CN117285536A - 一种乌帕替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种乌帕替尼中间体的制备方法，所述乌帕替尼中间体的制备方法是以手性化合物N‑{2‑[(3R,4S)‑4‑乙基吡咯烷‑2‑氧代乙基}‑N‑{5‑(4‑甲基苯磺酰基)‑5H吡咯并[2,3‑b]吡嗪‑2‑基}氨基甲酸乙酯为原料与全氟酸酐和有机碱、碱性的作用下合环和上保护基团、脱保护，再浓盐酸调至成盐，获得乌帕替尼关键中间体化合物1。本发明所述乌帕替尼中间体的制备方法可以缩短合成路线，提高收率，加快反应速率，提高原子利用率，在生产过程中避免了昂贵催化剂的使用，降低了生产成本，为乌帕替尼的合成提供了新的技术储备。
Description
技术领域
本发明涉及一种乌帕替尼中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
乌帕替尼是一种具有选择性的JAK抑制剂，适应症有类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎及特应性皮炎等。JAK是一种非受体蛋白络氨酸酶，JAK可介导细胞因子产生信号，并通过信号通路传递下去。信号通路正是目前已被证实的为数不多的免疫调节通路之一，它参与细胞的增值、分化以及细胞凋亡等。随着科学研究的深入，科学家们发现特应性皮炎、风湿性关节炎等疾病都与JAK信号通路的异常激活有关。JAK抑制剂通过选择性的抑制JAK激酶，阻断JAK信号通路外，同时使介导传递疾病的各路细胞因子受阻，从而抑制疾病的发生。进而JAK逐渐成为全球最火热的靶点之一。
乌帕替尼的药物骨架为8-[(3R,4S)-4-乙基-3-吡咯烷基]-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯[2,3-e]吡嗪，即如下化合物1结构：
；
对化合物1的结构进行修饰即得乌帕替尼，因此合成化合物1是制备乌帕替尼的关键部分。
已公开的该中间体的制备方法主要有以下几种：
中国专利CN108368121B报道的合成方法是以手性纯中间体(3R,4S)-3-(2-[(乙氧基)羰基[5-(4-甲基苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯在三氟乙酸酐条件下发生分子内环合，再使用碱处理脱去对甲苯磺酰基保护，然后再使用氢氧化钯加氢脱去苄氧羰基保护后，再用盐酸成盐，得到该中间体化合物1，具体合成路线如下，该路线反应条件较为温和，但操作较为繁琐且得到的为盐酸盐，而且需要用当昂贵的金属催化剂，生产成本较高。
。
中国专利申请CN109369659A中公开的是以手性化合物(3R,4S)-3-(2-[(叔丁氧基)羰基[5-(4-甲基苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯为起始物料，经过三氟乙酸脱保护，三氟乙酸酐成咪唑环，碱性条件下脱去Ts保护，经氢氧化钯/碳还原得到中间体化合物1未成盐的结构，具体合成路线如下。该反应所需原料不易得，并且涉及脱Boc保护过程，合成路线步骤较长，不利于工业化生产。
。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种乌帕替尼中间体的制备方法，所述制备方法缩短了乌帕替尼中间体的合成路线，并且收率高，反应速率快，提高了原子利用率，在生产过程中避免了昂贵催化剂的使用，降低了生产成本，为乌帕替尼的合成提供了新的技术储备。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种乌帕替尼中间体的制备方法，所述的制备方法为：
S1、惰性气体保护下，在有机溶剂中，化合物3在全氟酸酐和有机碱的共同作用下，发生合环、上全氟酰基保护反应，得到化合物2；
所述化合物3为；所述化合物2为/>；
R为或/>；
S2、惰性气体保护下，化合物2在碱作用下，进行脱Ts和全氟酰基保护的反应，然后加入盐酸，在盐酸作用得到化合物1，所述化合物1为所述的乌帕替尼中间体；
所述化合物1为。
进一步的，步骤S1中，所述全氟酸酐为三氟乙酸酐或五氟丙酸酐。
优选的，步骤S1中，所述全氟酸酐为三氟乙酸酐。
进一步的，步骤S1中，所述有机碱选自DMAP、DBU、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的至少一种。
优选的，步骤S1中，所述有机碱为吡啶。
进一步的，步骤S1中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、DCM、DMA中的至少一种。
优选的，步骤S1中，所述有机溶剂为乙腈。
进一步的，步骤S1中，所述合环、上全氟酰基保护反应的温度为40-60℃。
进一步的，步骤S1中，所述化合物3、全氟酸酐、有机碱的摩尔比为1：（5-8）：（5-8）。
进一步的，步骤S2中，所述的碱为有机碱或无机碱。
进一步的，所述有机碱选自TEA、DMAP、DBU、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
优选的，步骤S2中，所述碱为无机碱中的氢氧化钠。
进一步的，步骤S2中，所述脱Ts和全氟酰基保护的反应温度为30-40℃。
进一步的，步骤S2中，所化合物2和碱的摩尔比为1：（9-12）；步骤S2中，加入盐酸使体系内pH为1-2。
本发明的有益效果是：
本发明所述乌帕替尼中间体的制备方法是以手性化合物N-{2-[(3R,4S)-4-乙基吡咯烷-2-氧代乙基}-N-{5-(4-甲基苯磺酰基)-5H吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}氨基甲酸乙酯为原料与全氟酸酐和有机碱、碱性的作用下合环和上保护基团、脱保护，再浓盐酸调至成盐，获得乌帕替尼关键中间体化合物1。所述制备方法中，步骤S1进行的是酰化反应，通过控制全氟酸酐和有机碱的比例及用量，使得原料可以最大程度的反应完全，在合环的同时对裸露的胺基进行酰基保护，能够有效的减少杂质的产生，提高原料的转换率，增加产品的纯度。步骤S2进行一步脱双保护，通过控制碱的用量和浓度将全氟乙酰基和Ts保护基脱除，简化操作步骤，提高生产效率，避免其他杂质的产生，更好的提高化合物1的收率及纯度。
本发明所述乌帕替尼中间体的制备方法可以缩短合成路线，提高收率，加快反应速率，提高原子利用率，在生产过程中避免了昂贵催化剂的使用，降低了生产成本，为乌帕替尼的合成提供了新的技术储备。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做详细说明。本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。所使用的术语只为描述具体实施方式，不为限制本发明。
一种乌帕替尼中间体的制备方法，所述的制备方法为：
S1、惰性气体保护下，在有机溶剂中，化合物3在全氟酸酐和有机碱的共同作用下，发生合环、上全氟酰基保护反应，得到化合物2，反应原理式如下：
；
S2、惰性气体保护下，化合物2在碱作用下，进行脱Ts和全氟酰基保护的反应，然后加入盐酸，在盐酸作用得到化合物1，所述化合物1为所述的乌帕替尼中间体，反应原理式如下：
。
具体的，步骤S1中，所述全氟酸酐为三氟乙酸酐或五氟丙酸酐。
具体的，步骤S1中，所述有机碱选自DMAP、DBU、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的至少一种。
具体的，步骤S1中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、DCM、DMA中的至少一种。
具体的，步骤S1中，所述合环、上全氟酰基保护反应的温度为40-60℃。
具体的，步骤S1中，所述化合物3、全氟酸酐、有机碱的摩尔比为1：（5-8）：（5-8）。
具体的，步骤S2中，所述的碱为有机碱或无机碱。
具体的，所述有机碱选自TEA、DMAP、DBU、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
具体的，步骤S2中，所述脱Ts和全氟酰基保护的反应温度为30-40℃。
具体的，步骤S2中，所化合物2和碱的摩尔比为1：（9-12）；步骤S2中，加入盐酸使体系内pH为1-2。
具体的，所述化合物3的制备方法为：惰性气体保护下，化合物4与无机酸作用，进行脱Cbz反应得到体化合物3，反应原理式如下；
。
化合物3的具体制备工艺为：N2保护下，反应瓶中加入浓硫酸（2.81g，28.2mmol，所述浓硫酸的质量浓度为98.3%），加入化合物4（3.0g，4.7mmol），加毕后控制体系温度为-10~0℃，搅拌反应2小时，HPLC监控反应完成得到反应液，于另一反应瓶中加入水，降温至0~10℃，控温滴加反应液，并保持该温度搅拌1小时，反应体系过滤，滤饼用水淋洗，收集滤饼并于50~60℃真空干燥箱中干燥，得到白色固体化合物3。
实施例1
（1）化合物2的制备：
N2保护下，在250mL的三口瓶中加入化合物3（16.55g，33.15mmol）、吡啶（15.85g，198.92mmol）及乙腈82.75g，室温搅拌下加入三氟乙酸酐（41.78g，198.92mmol），此过程中需控制内温不超过35℃。加料完毕后，对反应体系加热控温至45-55℃，反应时间4h。将反应液减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃），向残余物中加入水100.00g，2-甲基四氢呋喃100.00g进行萃取，分液，水相再用2-甲基四氢呋喃100.00g进行两次萃取操作，合并有机相，将有机相减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃），得棕色油状物，直接用于下一步投料。
（2）化合物1的制备：
N2保护下，向干燥的500mL三口瓶中加入上述棕色油状物，再加入10%氢氧化钠水溶液130.00g，将反应体系升温至30-40℃，保温反应3h，然后将反应体系降温至室温后，再向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L）调节pH=1-2，室温搅拌1-2h，分液，水相进行减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃）。将所得残余物进行打浆处理，所用的溶剂为无水乙醇30.00g，乙酸乙酯60.00g，时间为0.5-1h，然后进行抽滤处理，滤饼放入真空干燥箱进行烘干（-0.09Mpa，40-60℃），烘干时间为10-12h。烘干完毕，得到类白色固体的化合物1，收率为87.69%，纯度为98.62%。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物1的结构：ESI-HRMS：C14H18N5[M + H]+：256.1554，found：256.1552.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 ) δ 13.32(s，1H)，10.12-9.97(m，2H)，9.65(s，1H)，8.67(s，1H)，7.63(t，J＝3.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝3.5，1.9Hz，1H)，4.98(q，J＝7.4Hz，1H)，3.95-3.76(m，1H)，3.56-3.27(m，2H)，3.20-3.01(m，1H)，2.65-2.43(m，1H)，1.54-1.34(m，1H)，1.00-0.86(m，1H)，0.68(t，J＝7.3 Hz，3H)。13C NMR (101MHz，DMSO-d 6 ) δ 143.8，136.5，130.0，126.8，125.1，123.9，113.6，97.5，49.8，47.9，42.6，39.8，20.8，12.5。
实施例2
（1）化合物2的制备：
N2保护下，在250mL的三口瓶中加入化合物3（16.55g，33.15mmol）、2,6-二甲基吡啶（17.74g，165.75mmol）及四氢呋喃90g，室温搅拌下加入三氟乙酸酐（34.81g，165.75mmol），此过程中需控制内温不超过35℃。加料完毕后，对反应体系加热控温至40-50℃，反应时间5h。将反应液减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃），向残余物中加入水100.00g，2-甲基四氢呋喃100.00g进行萃取，分液，水相再用2-甲基四氢呋喃100.00g进行两次萃取操作，合并有机相，将有机相减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃），得棕色油状物，直接用于下一步投料。
（2）化合物1的制备：
N2保护下，向干燥的500mL三口瓶中加入上述棕色油状物，再加入10%氢氧化钾溶液250.61g，将反应体系升温至30-35℃，保温反应2h，然后将反应体系降温至室温后，再向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L）调节pH=1-2，室温搅拌1-2h，分液，水相进行减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃）。将所得残余物进行打浆处理，所用的溶剂为无水乙醇30.00g，乙酸乙酯60.00g，时间为0.5-1h，然后进行抽滤处理，滤饼放入真空干燥箱进行烘干（-0.09Mpa，40-60℃），烘干时间为10-12h。烘干完毕，得到类白色固体的化合物1，收率为82.49%，纯度为97.75%。
实施例3
（1）化合物2的制备：
N2保护下，在250mL的三口瓶中加入化合物3（16.55g，33.15mmol）、DMAP（28.31g，232.05mmol）及2-甲基四氢呋喃100g，室温搅拌下加入五氟丙酸酐（71.94g，232.05mmol），此过程中需控制内温不超过35℃。加料完毕后，对反应体系加热控温至50-60℃，反应时间6h。将反应液减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃），向残余物中加入水100.00g，2-甲基四氢呋喃100.00g进行萃取，分液，水相再用2-甲基四氢呋喃100.00g进行两次萃取操作，合并有机相，将有机相减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，50-60℃），得棕色油状物，直接用于下一步投料。
（2）化合物1的制备：
N2保护下，向干燥的500mL三口瓶中加入上述棕色油状物，再加入30%甲醇钠的甲醇溶液71.60g，将反应体系升温至35-40℃，保温反应4h，然后将反应体系降温至室温后，再向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L）调节pH=1-2，室温搅拌1-2h，分液，水相进行减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃）。将所得残余物进行打浆处理，所用的溶剂为无水乙醇30.00g，乙酸乙酯60.00g，时间为0.5-1h，然后进行抽滤处理，滤饼放入真空干燥箱进行烘干（-0.09Mpa，40-60℃），烘干时间为10-12h。烘干完毕，得到类白色固体的化合物1，收率为79.34%，纯度为97.97%。
实施例4
（1）化合物2的制备：
N2保护下，在250mL的三口瓶中加入化合物3（16.55g，33.15mmol）、吡啶（20.95g，265.2mmol）及乙腈90g，室温搅拌下加入三氟乙酸酐（55.69g，265.2mmol），此过程中需控制内温不超过35℃。加料完毕后，对反应体系加热控温至40-50℃，反应时间4h。将反应液减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃），向残余物中加入水100.00g，2-甲基四氢呋喃100.00g进行萃取，分液，水相再用2-甲基四氢呋喃100.00g进行两次萃取操作，合并有机相，将有机相减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃），得棕色油状物，直接用于下一步投料。
（2）化合物1的制备：
N2保护下，向干燥的500mL三口瓶中加入上述棕色油状物，再加入10%氢氧化钠水溶液132.60g，将反应体系升温至30-40℃，保温反应2h，然后将反应体系降温至室温后，再向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L）调节pH=1-2，室温搅拌1-2h，分液，水相进行减压浓缩至无馏分（-0.095Mpa，45-55℃）。将所得残余物进行打浆处理，所用的溶剂为无水乙醇30.00g，乙酸乙酯60.00g，时间为0.5-1h，然后进行抽滤处理，滤饼放入真空干燥箱进行烘干（-0.09Mpa，40-60℃），烘干时间为10-12h。烘干完毕，得到类白色固体的化合物1，收率为86.34%，纯度为98.79%。
对比例1
采用实施例1相同的方法制备乌帕替尼中间体化合物1，不同之处在于：减少三氟乙酸酐的用量，本对比例中，三氟乙酸酐的用量为99.45mmol。
最终得到化合物1的收率为68.98%，纯度为93.28%。
从实施例1和对比例1的实验数据比对可以看出，乌帕替尼中间体化合物1制备过程中，步骤（1）里三氟乙酸酐的用量减少，会导致化合物1的收率和纯度下降。因为在步骤（1）中，三氟乙酸酐既参与了合环反应，又参与了上三氟乙酰基保护反应，如果三氟乙酸酐的用量减少，则会导致反应不完全，也会使体系中产生副产物，最终影响产品的收率和纯度。
对比例2
采用实施例1相同的方法制备乌帕替尼中间体化合物1，不同之处在于：增大三氟乙酸酐的用量，本对比例中，三氟乙酸酐的用量为331.5mmol。
最终得到化合物1的收率为81.12%，纯度为90.73%。
从实施例1和对比例1的实验数据比对可以看出，乌帕替尼中间体化合物1制备过程中，步骤（1）里三氟乙酸酐的用量过多，会导致化合物1的收率和纯度下降。因为全氟酸酐与碱的比例及用量对该反应影响较大，三氟乙酸酐浓度的增大会导致杂质的增多，在加热条件下，过多的酸酐则会影响反应的进行，形成较多副产物，并导致产物收率下降，从而影响终产品的收率和纯度。
对比例3
采用实施例1相同的方法制备乌帕替尼中间体化合物1，不同之处在于：减少吡啶的用量，本对比例中，吡啶的用量为99.46mmol。
最终得到化合物1的收率为79.38%，纯度为89.18%。
从实施例1和对比例1的实验数据比对可以看出，乌帕替尼中间体化合物1制备过程中，步骤（1）里吡啶的用量过少，会导致化合物1的收率和纯度下降。因为吡啶在反应中起到一定的催化作用，当吡啶的用量减少时，严重影响反应速度，导致产物的收率降低，剩余的原料会进一步发生反应，产生相应的副产物，致使终产物纯度降低。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合穷举，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
S1、惰性气体保护下，在有机溶剂中，化合物3在全氟酸酐和有机碱的共同作用下，发生合环、上全氟酰基保护反应，得到化合物2；
所述化合物3为 ；所述化合物2为/>；
R为或/>；
S2、惰性气体保护下，化合物2在碱作用下，进行脱Ts和全氟酰基保护的反应，然后加入盐酸，在盐酸作用得到化合物1，所述化合物1为所述的乌帕替尼中间体；
所述化合物1为。
2.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述全氟酸酐为三氟乙酸酐或五氟丙酸酐。
3.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机碱选自DMAP、DBU、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的至少一种。
4.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、DCM、DMA中的至少一种。
5.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述合环、上全氟酰基保护反应的温度为40-60℃。
6.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述化合物3、全氟酸酐、有机碱的摩尔比为1：（5-8）：（5-8）。
7.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述的碱为有机碱或无机碱。
8.根据权利要求7所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自TEA、DMAP、DBU、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
9.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述脱Ts和全氟酰基保护的反应温度为30-40℃。
10.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所化合物2和碱的摩尔比为1：（9-12）；步骤S2中，加入盐酸使体系内pH为1-2。
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