CN1172717C - 一种治疗艾滋病的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗艾滋病的药及其制备方法，本发明治疗艾滋病的药，排除仅由4次重复的人免疫缺陷病毒跨膜蛋白gp41上的ELDKWA表位为抗原制备的单克隆抗体组成的药物，它包括至少一种单克隆抗体，所述制备单克隆抗体的抗原是2-4次重复的ELDKWA表位或者是2-4次重复的ELDKWA表位的变异表位，所述变异表位为ELEKWA、ELNKWA或ELDEWA。本发明药的制备方法为(1)、人工合成至少一条分别含有2-4次重复的人免疫缺陷病毒跨膜蛋白gp41上的ELDKWA表位或者含有2-4次重复的ELDKWA表位的变异表位的表位多肽，所述变异表位为ELEKWA、ELNKWA或ELDEWA；但排除仅为含有4次重复的ELDKWA表位的一条表位多肽的情况；(2)、将上述多肽分别耦联到载体蛋白或载体多肽上；(3)、用上述耦联物免疫动物；(4)、制备杂交瘤；(5)、将得到的抗体配以药用佐剂，制成药物。
Description
本发明涉及用生物工程技术制备的治疗艾滋病的药物及其制备方法，特别是涉及用艾滋病病毒膜蛋白的单克隆抗体制备的治疗艾滋病的药物及其制备方法。
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一种免疫性疾病。由于其传播迅速、病死率极高，且目前尚无特效治疗方法，更无疫苗可以预防，因而有“20世纪瘟疫”之称。
现有的用于临床的抗艾滋病药物仅能推迟发病期和延长病人的生命，并且价格昂贵，毒性大。最近国外抗艾滋病药物临床研究结果证明，针对HIV-1膜蛋白gp160(膜蛋白gp120及跨膜蛋白gp41的前体蛋白)上的几个特定中和表位的中和抗体(其中包括ELDKWA-表位特异性的单克隆抗体2F5)在被动免疫治疗中的组合使用能抑制HIV-1病毒的粘膜传染以及母婴传播，并能清除血液中的HIV-1病毒(Nature Medicine 1999，5：204；Nature Medicine 2000，6：200；Nature Medicine1999，5：211)；人免疫缺陷病毒(HIV-1)跨膜蛋白gp41上的主要中和表位ELDKWA的表位特异性单克隆抗体能够体外抑制多种HIV-1病毒株感染靶细胞(J.Virology 1993，67：6642；AIDS Res.Human Retroviruses 1994，10：1651；AIDS1996，10：587)。
本发明的目的是提供一种有效的治疗艾滋病的药物，该药物可对付艾滋病病毒的变异。
本发明的另一个目的是提供一种制备上述治疗艾滋病的药物的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下设计方案：一种治疗艾滋病的药，排除仅由4次重复的人免疫缺陷病毒跨膜蛋白gp41上的ELDKWA表位为抗原制备的单克隆抗体组成的药物，它包括至少一种单克隆抗体，所述制备单克隆抗体的抗原是2-4次重复的ELDKWA表位或者是2-4次重复的ELDKWA表位的变异表位，所述变异表位为ELEKWA、ELNKWA或ELDEWA。
本发明治疗艾滋病的药物优选由以下组分组成：
4次重复的ELDKWA-表位特异性的单克隆抗体
4次重复的ELEKWA-表位特异性的单克隆抗体
4次重复的ELNKWA-表位特异性的单克隆抗体
4次重复的ELDEWA-表位特异性的单克隆抗体。
一种制备权利要求1-2所述的治疗艾滋病的药物的方法，基本上包括以下步骤：
(1)、人工合成至少一条分别含有2-4次重复的人免疫缺陷病毒跨膜蛋白gp41上的ELDKWA表位或者含有2-4次重复的ELDKWA表位的变异表位的表位多肽，所述变异表位为ELEKWA、ELNKWA或ELDEWA；但排除仅为含有4次重复的ELDKWA表位的一条表位多肽的情况；
(2)、将上述表位多肽分别耦联到载体蛋白或载体多肽上形成耦联物；
(3)、用上述耦联物分别配以可接受的佐剂免疫动物；
(4)、采用常规的细胞融合技术分别制备杂交瘤；
(5)、将自上述不同杂交瘤细胞系得到的抗体纯化，混合制成治疗艾滋病的药物。
研究表明，针对HIV-1膜蛋白上中和表位的抗体在艾滋病治疗中能降低病毒的载量，延缓疾病的进行。本发明治疗艾滋病的药物是含有2-4次重复的抗人免疫缺陷病毒跨膜蛋白gp41上的主要中和表位ELDKWA表位及其变异表位(如ELEKWA、ELNKWA、ELDEWA)的多种抗体的药物，即使在艾滋病病毒产生变异的情况下，注射了该药物的人体内也会有相应的抗体来杀灭变异的病毒。
本发明的药物不但无毒性，而且在提高艾滋病的免疫治疗效果的同时，还可降低艾滋病治疗成本。
本发明采用人工合成表位多肽的方法来诱导、制备预先确定的表位特异性的单克隆抗体，克服了需要利用天然蛋白或重组蛋白免疫，然后大量筛选和鉴定才能得到预先确定的表位特异性的单克隆抗体的诸多复杂工作。
根据本发明，可以按照艾滋病病毒的变异情况，很快生产出其相应类型的药物，不需进行长时间的试验，降低生产成本。该技术将对世界预防医学研究产生重大影响，并将带来巨大的经济效益和社会效益。
下面结合非限制性具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：由抗HIV-1 gp41上的中和表位ELDKWA的变异表位ELNKWA-表位特异性抗体为主要活性成分制成的治疗艾滋病的药物，由以下步骤生产：
(1)、人工合成一条含有人免疫缺陷病毒跨膜蛋白gp41上的4次重复的ELNKWA中和表位的表位多肽
CELNKWAGELNKWAGELNKWAGELNKWA；
(2)、利用MBS(m-maleimidobenzoyl-N-hydroxy succinimide ester)将上述表位多肽与载体蛋白BSA耦联；
(3)、将上述耦联物与福氏佐剂混合(两种物质的体积比为，耦联物∶福氏佐剂＝1∶1)免疫Balb/c小鼠。第一次用完全福氏佐剂，以后每两周免疫一次，用不完全福氏佐剂。每次免疫的抗原剂量为：含10微克表位多肽的耦联物/次/只，共免疫3次；
(4)、将免疫后的小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞系采用常规的细胞融合技术融合，并制备杂交瘤；
(5)、从上述杂交瘤细胞系中筛选出能产生预先定义的表位特异性的单克隆抗体的克隆，将提纯的抗体制成治疗艾滋病的药物。
该药物在实际应用中的使用剂量根据患者的病情来确定。
实施例二：由抗HIV-1 gp41上的中和表位ELDKWA及其变异表位ELNKWA、ELEKWA和ELDEWA的抗体为主要活性成分制成的治疗艾滋病的药物，由以下步骤生产：
(1)、人工合成4条分别含有人免疫缺陷病毒跨膜蛋白gp41上的中和表位ELDKWA及其变异表位ELNKWA、ELEKWA或ELDEWA的多肽：
C ELDKWA G ELDKWA G ELDKWA G ELDKWA
C ELNKWA G ELNKWA G ELNKWA G ELNKWA
C ELEKWA G ELEKWA G ELEKWA G ELEKWA
C ELDEWA G ELDEWA G ELDEWA G ELDEWA
(2)、利用戊二醛或MBS将上述多肽分别耦联到载体蛋白牛血清白蛋白上形成耦联物；
(3)、将上述耦联物分别与福氏佐剂混合(两种物质的体积比为，耦联物∶福氏佐剂＝1∶1)后，分别免疫Balb/c小鼠。第一次用完全福氏佐剂，以后每两周免疫一次，用不完全福氏佐剂。每次免疫的抗原剂量为：含10微克表位多肽的耦联物/次/只，共免疫3次；
(4)、将免疫后的小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞系采用常规的细胞融合技术融合，并制备杂交瘤；
(5)、从上述杂交瘤细胞系筛选出能产生预先定义的4种表位特异性的单克隆抗体的克隆。
(6)、自上述杂交瘤细胞系分别得到抗HIV-1 gp41上的中和表位ELDKWA及其变异表位ELNKWA、ELEKWA、ELDEWA的4种单克隆抗体，将上述抗体混合，制成治疗艾滋病的药物，其中，各种抗体的加入量由适用人群的统计学处理得出的各种表位的出现概率进行调整。
使用本发明的药物，可以明显抵抗艾滋病病毒的变异，降低艾滋病病毒的载量，延缓疾病的进行，最后达到治愈的目的。
Claims (3)
1、一种治疗艾滋病的药，排除仅由4次重复的人免疫缺陷病毒跨膜蛋白gp41上的ELDKWA表位为抗原制备的单克隆抗体组成的药物，它包括至少一种单克隆抗体，所述制备单克隆抗体的抗原是2-4次重复的ELDKWA表位或者是2-4次重复的ELDKWA表位的变异表位，所述变异表位为ELEKWA、ELNKWA或ELDEWA。
2、根据权利要求1所述的一种治疗艾滋病的药，其特征在于：它由以下组分组成：4次重复的ELDKWA-表位特异性的单克隆抗体
4次重复的ELEKWA-表位特异性的单克隆抗体
4次重复的ELNKWA-表位特异性的单克隆抗体
4次重复的ELDEWA-表位特异性的单克隆抗体。
3、一种制备权利要求1-2所述的治疗艾滋病的药物的方法，基本上包括以下步骤：
(1)、人工合成至少一条分别含有2-4次重复的人免疫缺陷病毒跨膜蛋白gp41上的ELDKWA表位或者含有2-4次重复的ELDKWA表位的变异表位的表位多肽，所述变异表位为ELEKWA、ELNKWA或ELDEWA；但排除仅为含有4次重复的ELDKWA表位的一条表位多肽的情况；
(2)、将上述表位多肽分别耦联到载体蛋白或载体多肽上形成耦联物；
(3)、用上述耦联物分别配以可接受的佐剂免疫动物；
(4)、采用常规的细胞融合技术分别制备杂交瘤；
(5)、将自上述不同杂交瘤细胞系得到的抗体纯化，混合制成治疗艾滋病的药物。
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