CN117263921A - 一种诃子次酸氨基酸三酯的制法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种诃子次酸氨基酸三酯，其结构通式为：，所述诃子次酸氨基酸三酯的制法，其特征是，包括如下步骤：S1、L‑组氨酸和L‑酪氨酸先进行羧基保护，再与诃子次酸反应制得诃子次酸‑氨基酸酯；S2、在离子条件下，再将氨基酸上的羧基保护基脱去，即得诃子次酸‑氨基酸三酯。本发明针对现有技术中存在的问题，利用L‑组氨酸和L‑酪氨酸对诃子次酸进行修饰，改善其在胃肠道的吸收问题和口感问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种诃子次酸氨基酸三酯的制法及应用，属于医药技术领域。
背景技术
诃子，学名Rhamnus cathartica，是使君子科榄仁树属植物，是被《中华人民共和国药典》收录的一种传统的医药品种，在我国产量丰富。诃子不仅是传统中医的常用药物，也是蒙药、藏药等民族医学的常用药物，素有“蒙药之王”之称。诃子应用广泛，其性平、味苦、酸涩，具有涩肠止泻、降火利咽、敛肺止咳等功效。诃子化学成分丰富，其主要包括鞣质类、酚酸类、三萜类等。诃子提取物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤等多种生物学活性。
诃子次酸是从诃子提取物中分离得到一种单体成分。诃子次酸属于多羟基酚类，其亲水性较强，但经胃肠道吸收较差，在成药方面受到一定的限制。另一方面，诃子次酸虽然具有一定的收敛作用，但口服时口感酸涩，也限制了其在成药方面的应用。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的问题，利用L-组氨酸和L-酪氨酸对诃子次酸进行修饰，改善其在胃肠道的吸收问题和口感问题。
本发明具体采用的技术方案是：
一种诃子次酸氨基酸三酯，其结构通式为：
。
其中，R为L-酪氨酸或L-组氨酸，其化学式分别是：
。
一种诃子次酸氨基酸三酯的制法，其特征是，包括如下步骤：
S1、L-组氨酸和L-酪氨酸先进行羧基保护（L-酪氨酸同时保护酚羟基），再与诃子次酸反应制得诃子次酸-氨基酸酯；
S2、在离子条件下，再将氨基酸上的羧基保护基脱去，即得诃子次酸-氨基酸三酯。
其中，步骤S1中，对L-组氨酸的羧基进行保护，包括如下步骤：
（1）在150mL三口烧瓶中加入50mL水和7.75g（0.05mol）L-组氨酸（物质1），搅拌溶解后，加热至90℃；
（2）滴加乙酸酐45ml（滴加速度1.5ml/min），滴加完毕后，在此温度下搅拌回流2h；反应结束后，溶液成淡黄色，自然降温至室温；减压蒸去除多余的乙酸和水，得到烧瓶内剩余淡黄色粘稠物；
（3）用50mL丙酮溶解上述粘稠物后，过滤除去未反应的L-酪氨酸；将滤液中的丙酮在40℃真空蒸发器中去除，得固体剩余物；
（4）向剩余物加入50mL水溶解，再加入0.1mol/L碳酸钡溶液，中和未除尽的乙酸，使溶液呈中性；再加19.93g氢氧化钡固体搅拌0.5h；在30～40℃下滴加12.6g硫酸二甲酯；然后将上述混合溶液在85～95℃回流2h；
（5）过滤去除不溶物，滤液缓缓倒入由10g浓硫酸（质量分数98%）与50mL水组成的沸腾溶液中，冷却，陈化过夜；过滤，滤去沉淀硫酸钡固体；置于冰箱4℃中冷却，结晶；析出化合物（3）片状或棒状晶体4.79g。
（6）另在100mL三颈烧瓶中加入3.0g化合物（3）和15 mL质量分数为18％盐酸溶液，搅拌回流2h；
（7）将烧瓶置于冰水混合物中冷却1小时；过滤得到固体，用冷的质量分数为18％稀盐酸洗涤，得到化合物（4）2.16g。
（8）另取20ml甲醇溶液（0℃），剧烈搅拌，向甲醇中滴加2.0mL亚硫酰氯后，加入2∙0g 化合物（4）搅拌回流3h；将上述反应混合物在30℃真空蒸发至恒重，得2∙0g白色固体化合物（5）；
（9） 步骤（8）的产物采用甲醇-氯仿（体积比10：1）重结晶得白色针状晶体；再以5-10ml水溶解反应（21）中晶体，用质量分数10％的氨水中和至中性；然后采用乙醚（50 mL）萃取3次，得化合物(6)1.59g。
上述步骤的化学反应式如下：
。
在上述技术方案的基础之上，步骤S1还包括如下步骤：
（1）将3.56g（0.01mol）诃子次酸(7)和6.00g（0.05mol）二氯亚砜投入200ml三孔烧瓶中，加入二甲基甲酰胺（DMF）50mL，室温回流反应约4h；反应结束后将溶剂蒸干（室温），得到化合物(8)2.83g；
（2）在0°C下，取干燥的化合物(8)（9.35g，0.05mol），溶于10ml二氯甲烷（DCM）中，加入三乙胺（Et-N）6.06g（0.06mol）和化合物（6）12.75g （0.075mol），将反应物在0℃~25℃下搅拌两小时；
（3）所得反应混合物用10ml二氯甲烷（DCM）稀释，用2mol/L的盐酸洗涤，过滤；然后用100ml饱和NaHCO3溶液洗涤，过滤；然后用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤；然后将所得溶液用硫酸钠（Na2SO4）固体干燥。
（4）上述步骤所得固体，用二氯甲烷/石油醚（体积比95∶5）纯化，获得白色固体化合物（9）；
（5）将化合物（9）40.45g（0.05 mol）,20mL离子液体（浓度0.1mol/L的溴酸吡啶PyHBr/三氯化铝混合溶液，摩尔比0.33：0.67）,2ml乙酸乙酯(EtOAc)置于装有回流冷凝器和干燥器的三孔圆底烧瓶中，加热至140℃，搅拌，反应3小时；
（6）将反应混合物冷却至室温将加入30 mL无水乙醚(Et2O)，分离有机相并用Na2SO4干燥；蒸发溶剂得粗产物，干燥结晶得到目标化合（10）30.10g；
上述步骤的化学反应式为：
。
其中，步骤S1中，对L-酪氨酸的羧基进行保护，包括如下步骤：
（1）在150mL 三口烧瓶中加入9.05g（0.05mol）L-酪氨酸（物质11）和50mL水，搅拌溶解后，加热至90℃；
（2）滴加乙酸酐45ml（滴加速度1.5ml/min），滴加完毕后，在此温度下搅拌回流2h；反应结束后，溶液成淡黄色，自然降温至室温；减压蒸去除多余的乙酸和水，得到烧瓶内剩余淡黄色粘稠物；
（3）用50 mL丙酮溶解上述粘稠物后，过滤除去未反应的L-酪氨酸；将滤液中的丙酮在40℃真空蒸发器中去除，得固体剩余物；向剩余物加入50 mL水溶解，再加入0.1mol/L碳酸钡溶液，中和未除尽的乙酸使溶液呈中性；再加入19.93g氢氧化钡固体搅拌0.5 h；
（4）在30～40℃下滴加12.6 g 硫酸二甲酯；然后将上述混合溶液在85～95℃回流2h；过滤去除不溶物；滤液缓缓倒入由10g浓硫酸（质量分数98%）与50 mL水组成的沸腾溶液中；冷却，陈化过夜；过滤，滤去沉淀硫酸钡固体；置于冰箱4℃中冷却，结晶；析出化合物（13）片状或棒状晶体5.9g；
（5）另在100mL 三颈烧瓶中加入3.3 g 化合物（13）和15 mL质量分数为18％盐酸溶液，搅拌回流2h；
（6）另在100mL 三颈烧瓶中加入3.0g 化合物（3）和15 mL质量分数为18％盐酸溶液，搅拌回流2h；将烧瓶置于冰水混合物中冷却1小时；过滤得到固体，用冷的质量分数为18％稀盐酸洗涤，得到化合物（4）2.16g；
（7）另取20ml甲醇溶液（0℃），剧烈搅拌，向甲醇中滴加2.0mL亚硫酰氯后，加入20g化合物（4）搅拌回流3h；将上述反应混合物在30℃真空蒸发至恒重，得2∙0g白色固体化合物（5），然后采用溶剂甲醇-氯仿（体积比10：1）重结晶得白色针状晶体；采用乙醚（50 mL）萃取3次，得化合物(16) 1.8g。
上述步骤的化学反应式如下：
。
在上述技术方案的基础之上，步骤S 1 还包括如下步骤：
（1）在°C下，取前述实验中获得的化合物(8)（9.35g，0.05mol），溶于10ml二氯甲烷（DCM）中，加入三乙胺（Et-N）6.06g（0.06mol）和化合物（16）15.675g（0.075mol），将反应物在0℃~25℃下搅拌两小时；
（2）所得反应混合物用10ml二氯甲烷（DCM）稀释，用2mol/L的盐酸洗涤，过滤；然后用100ml饱和NaHCO3溶液洗涤，过滤；然后用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤；然后将所得溶液用硫酸钠（Na2SO4）固体干燥；所得固体，用二氯甲烷/石油醚（体积比95∶5）纯化，获得白色固体化合物（19）；
（3）将化合物（19）46.5g（0.05 mol）,20 mL离子液体（浓度0.1mol/L的溴酸吡啶PyHBr/三氯化铝混合溶液，摩尔比0.33：0.67）,2ml乙酸乙酯(EtOAc)置于装有回流冷凝器和干燥器的三孔圆底烧瓶中，加热至140℃，搅拌，反应3小时；
（4）将反应混合物冷却至室温将加入30 mL无水乙醚(Et2O)，分离有机相并用Na2SO4干燥。
（5）蒸发溶剂得粗产物，干燥结晶得到目标化合（20）34.22g。
上述步骤的化学反应式如下：
。
本申请中，文字叙述部分“化合物（n），n代表化学反应式中化合物数字”，指代的是化学反应式中对应标号的原料或产物。
本发明所述诃子次酸氨基酸三酯的用途，用于制备治疗或辅助治疗腹泻的药物。
本发明中，诃子次酸-L组氨酸三酯含有-NH，改变了诃子次酸的酸碱性，改变了其口感；诃子次酸-L酪氨酸三酯含有苯环和酚羟基，改变了其脂溶性，更利于吸收。进一步研究发现，两种诃子次酸氨基酸三酯在治疗动物腹泻的效果和采食方面均比诃子次酸有较大的提高。
本发明的有益效果在于：
本发明的L-组氨酸能降低胃液酸度，缓和胃肠手术的疼痛，减轻妊娠期呕吐及胃部灼热感，抑制由植物神经紧张而引起的消化道溃烂，对过敏性疾病，如哮喘等也有功效。另外，L-组氨酸属于碱性氨基酸。L-酪氨酸是一种芳香族类氨基酸，在水中极微溶解，在临床上常用于营养补充剂。
附图说明
图 1 是目标化合物（10）13CNMR谱：
13C NMR (125 MHz, (CD3)2SO) δ 177.11, 174.39, 173.67, 168.45, 164.95,146.89, 145.33, 137.63 (s, 1H), 134.67, 127.36, 124.78, 123.59, 121.17,110.11, 77.33, 51.19, 48.86 (s, 2H), 44.71, 37.79, 28.50.
图 2 是（10）1H NMR谱：
1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.11 (s, 1H),7.05 – 6.94 (m, 4H), 6.94 – 6.84 (m, 2H), 6.79 – 6.61 (m, 6H), 6.56 (s, 1H),5.89 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.63 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 5.04 – 4.95 (m, 3H),4.66 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.88(dd, J = 36.1, 16.9 Hz, 4H), 2.63 (s, 1H).
图 3是目标化合物（20）13CNMR谱：
13C NMR (125 MHz, (CD3)2SO) δ 177.11, 174.49, 173.67, 168.45, 164.95,156.30, 146.89, 145.33, 137.63, 130.65, 129.65, 123.59, 121.17, 115.93,110.11, 77.33, 54.80, 48.86, 44.71 (s, 1H), 37.79 (s, 1H), 37.42.
图4是目标化合物（20）1H NMR谱：
1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.11 (s, 1H),7.05 – 6.94 (m, 4H), 6.94 – 6.84 (m, 2H), 6.79 – 6.61 (m, 6H), 6.56 (s, 1H),5.89 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.63 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 5.04 – 4.95 (m, 3H),4.66 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.88(dd, J = 36.1, 16.9 Hz, 4H), 2.63 (s, 1H).。
具体实施方式
实施例1：治疗小鼠腹泻
取7周龄的BALB/c小鼠125只（体重37±1g），雌雄各半，随机分为5组，每组25只，对照组，模型组，诃子次酸组（HZ组），诃子次酸-L-组氨酸酯组（HH组），诃子次酸-L-酪氨酸酯组(HT组)。
小鼠适应环境后，除对照组腹腔注射无菌生理盐水外，其他各组小鼠分别腹腔注射大肠杆菌悬液（菌液浓度1.0×109 CFU/mL），剂量0.1mL/10g。攻毒后4h，小鼠出现腹泻症状。各组小鼠口服给药，其中对照组和模型组给药口服生理盐水0.1ml/只，HZ组灌服诃子次酸0.1 ml/只（浓度10 mg/mL），HH组灌服诃子次酸-L-组氨酸酯0.1 ml/只（浓度10 mg/mL），HT组灌服诃子次酸-L-酪氨酸酯0.1 ml/只（浓度10 mg/mL）；每6小时给药1次，共给药3次。各组小鼠单独饲养，不交叉感染。记录并统计各组小鼠健康状况。观察指标：统计3天后小鼠腹泻率，小鼠存活率。（腹泻率（%）=[各组腹泻小鼠/各组小鼠总数]X100%，存活率（%）=[各组存活鼠/各组小鼠总数]X100%）。
表一：小鼠给药后3天腹泻率和存活率
| 组别 | 对照组 | 模型组 | HZ组 | HH组 | HT组 |
| 腹泻率% | 0% | 100% | 48% | 8% | 12% |
| 存活率% | 100% | 50% | 88% | 100% | 100% |
。
数据显示，HH组和HT组较HZ组，小鼠腹泻率显著降低，无小鼠死亡，说明改造后的药物在治疗大肠杆菌感染致腹泻方面比诃子次酸有非常显著提升。
实施例2：治疗大鼠腹泻
30日龄SD大鼠，100只，体重均在70±5g，雌雄各半，随机分为5组：对照组、模型组、诃子次酸组（HZ组）、诃子次酸-L-组氨酸组（HH组）、诃子次酸-L-酪氨酸组(HT组)，每组10只，雌雄各半。除对照组大鼠口服0.5ml/只无菌生理盐水外，其余各组大鼠口服番泻叶煎液（相当于生药浓度浓度0.3g/ml），每日口服一次，连续灌服3天。对照组和模型组大鼠在口服番泻叶煎液后6小时，各组大鼠口服给药，其中对照组和模型组给药口服生理盐水0.5ml/只，HZ组灌服诃子次酸0.5 ml/只（浓度10 mg/mL），HH组灌服诃子次酸-L-组氨酸酯0.5ml/只（浓度10 mg/mL），HT组灌服诃子次酸-L-酪氨酸酯0.5 ml/只（浓度10 mg/mL），每日相同时间给药，连续给药3天。各组大鼠单独饲养，不交叉感染。记录并统计各组大鼠健康状况。停药后1天，记录并统计各组大鼠健康状况。观察指标：统计停药1天后大鼠腹泻率。结果如表二所示。
表二：大鼠腹泻率
| 组别 | 对照组 | 模型组 | HZ组 | HH组 | HT组 |
| 腹泻率% | 0% | 100% | 45% | 5% | 0% |
。
数据显示，HH组和HT组较HZ组，大鼠腹泻率显著降低，说明改造后的药物在治疗大鼠番泻叶所致腹泻方面比诃子次酸有非常显著提升。
实施例3：治疗断奶仔猪腹泻
21日龄二元杂交健康阉割仔猪50头，体重均在6.5kg±0.5kg。仔猪体温、呼吸、心跳均正常。所有仔猪随机分为：随机分为5组：对照组、模型组、诃子次酸组（HZ组）、诃子次酸-L-组氨酸组（HH组）、诃子次酸-L-酪氨酸组(HT组)，每组10头。
各组仔猪于饲养的第2d进行相同的处理：各组仔猪口腔灌服ETEC5标准大肠杆菌1.0×1011 CFU/mL 5mL制作腹泻模型，对照组灌服相同体积无菌生理盐水。观察仔猪腹泻情况，腹泻评判标准如表三。
表三：断奶仔猪腹泻评判标准
| 粪便性状 | 评分 |
| 正常成形、颗粒状、含水量正常 | 0 |
| 软便、不成形 | 1 |
| 黄色水样 | 2 |
| 黑色水样 | 3 |
。
各组仔猪于攻毒后的第2天开始饲喂不同饲粮，连喂3天：对照组：饲喂添加相同质量葡萄糖饲粮，模型组：饲喂添加相同质量葡萄糖饲粮，诃子次酸（HZ）组：饲喂添加20mg/kg诃子次酸饲粮，诃子次酸-L-组氨酸组（HH组）：饲喂添加20mg/kg诃子次酸-L-组氨酸饲粮，诃子次酸-L-酪氨酸组(HT组)：饲喂添加20mg/kg诃子次酸-L-酪氨酸饲粮，各组仔猪分栏饲养，不交叉感染。
观察停药后第2天，各组仔猪腹泻指数（腹泻指数=腹泻评分之和/（实验头数X实验天数））。结果见表四。
| 组别 | 对照组 | 模型组 | HZ组 | HH组 | HT组 |
| 断奶仔猪腹泻评分 | 0.89±0.24 | 2.62±0.32 | 1.88±0.42 | 0.93±0.46 | 0.82±0.13 |
。
结果显示，HH组和HT组较HZ组，断奶仔猪腹泻指数明显降低，说明改造后的药物在治疗大肠杆菌感染致腹泻方面比诃子次酸有较高的改善。
实施案例4：对断奶仔猪饲料采食量的影响
30日龄二元杂交健康阉割仔猪30头，体重均在9.5kg±0.7kg。仔猪体温、呼吸、心跳均正常。所有仔猪随机分为：随机分为5组：对照组、诃子次酸组（HZ组）、诃子次酸-L-组氨酸组（HH组）、诃子次酸-L-酪氨酸组(HT组)，每组6头。
各组仔猪饲喂不同饲粮，连喂3天：对照组：饲料不添加任何药物，诃子次酸（HZ）组：饲喂添加20mg/kg诃子次酸饲粮，诃子次酸-L-组氨酸组（HH组）：饲喂添加20mg/kg诃子次酸-L-组氨酸饲粮，诃子次酸-L-酪氨酸组(HT组)：饲喂添加20mg/kg诃子次酸-L-酪氨酸饲粮，各组仔猪分栏饲养，每组给料5kg，饲喂20分钟后，收集各组剩余饲料，统计采食量。结果见表五。
| 组别 | 对照组/g | HZ组/g | HH组/g | HT组/g |
| 第1天 | 548±8.2 | 501±10.1 | 580±7.2 | 588±9.4 |
| 第2天 | 554±7.5 | 492±11.2 | 593±5.3 | 599±7.7 |
| 第3天 | 558±9.6 | 522±8.4 | 589±6.4 | 601±11.1 |
。
结果显示，HH组和HT组较HZ组，仔猪采食量显著提高，甚至高于对照组，说明诃子次酸-L-组氨酸酯和诃子次酸-L-酪氨酸酯具有促进断奶仔猪采食的效果。
实施例5：治疗犊牛腹泻
选取健康状况良好的荷斯坦犊牛（平均体重 43.21±1.13kg）60头，采用随机分组，随机分为五组，即对照组、模型组、诃子次酸组（HZ组）、诃子次酸-L-组氨酸组（HH组）、诃子次酸-L-酪氨酸组(HT组)，每组12头。各组犊牛按照牧场饲养管理模式进行。
各组犊牛于饲养的第5天进行如下处理：除对照组外，各组犊牛口腔灌服ETEC5标准大肠杆菌1.0×1011 CFU/mL 10mL制作腹泻模型，对照组犊牛灌服相同体积无菌生理盐水。从犊牛5日龄开始每天拍照并记录各组犊牛的粪便情况，据粪便评分标准，评分大于3分的判断为发生腹泻。
除正常饲喂外，各组犊牛在第6天分别进行如下处理：对照组：口服500ml生理盐水，模型组：口服500ml生理盐水；诃子次酸组（HZ组）：500ml含200mg诃子次酸的生理盐水溶液；诃子次酸-L-组氨酸组（HH组）：500ml含200mg诃子次酸-L-组氨酸的生理盐水溶液；诃子次酸-L-酪氨酸组(HT组)：500ml含200mg诃子次酸-L-酪氨酸的生理盐水溶液，连续服用5天。 同时记录犊牛腹泻天数、腹泻头数和腹泻持续时间，以首次观察到犊牛腹泻和随后首次观察到无腹泻时间的间隔作为腹泻持续时间。各组犊牛分栏饲养，不交叉感染。腹泻评判标准如表六。
表六：犊牛腹泻评判标准
| 感官 | 评分 |
| 粪便成条形或颗粒状 | 1 |
| 粪便成形，但质地较软 | 2 |
| 粪便不成形，且较稀 | 3 |
| 粪水分离明显，但颜色正常 | 4 |
| 粪水分离明显，且颜色异常 | 5 |
。
30日龄后，汇总实验结果。实验结果见表七。
表七 各组犊牛腹泻治愈情况
| 组别 | 对照组 | 模型组 | HZ组 | HH组 | HT组 |
| 5-30日龄腹泻评分 | 1.54±0.23 | 4.53±0.19 | 2.18±0.45 | 1.67±0.24 | 1.59±0.19 |
。
结果显示，HH组和HT组较HZ组，腹泻指数明显降低，说明改造后的药物在治疗大肠杆菌感染致犊牛腹泻方面比诃子次酸有较高的改善。
Claims (8)
1.一种诃子次酸氨基酸三酯，其结构通式为：
，其中，R为L-酪氨酸或L-组氨酸，其化学式分别是：
。
2.一种诃子次酸氨基酸三酯的制法，其特征是，包括如下步骤：
S1、L-组氨酸和L-酪氨酸先进行羧基保护，再与诃子次酸反应制得诃子次酸-氨基酸酯；
S2、在离子条件下，再将氨基酸上的羧基保护基脱去，即得诃子次酸-氨基酸三酯。
3.根据权利要求 2 所述的诃子次酸氨基酸三酯的制法，其特征是，步骤S1中，对L-组氨酸的羧基进行保护，包括如下步骤：
（1）在150mL三口烧瓶中加入50mL水和0.05molL-组氨酸（化合物1），搅拌溶解后，加热至90℃；
（2）滴加乙酸酐45ml，滴加完毕后，在此90°C下搅拌回流2h；反应结束后，溶液成淡黄色，自然降温至室温；减压蒸去除多余的乙酸和水，得到烧瓶内剩余淡黄色粘稠物；
（3）用50mL丙酮溶解上述粘稠物后，过滤除去未反应的L-酪氨酸；将滤液中的丙酮在40℃真空蒸发器中去除，得固体剩余物；
（4）向剩余物加入50mL水溶解，再加入0.1mol/L碳酸钡溶液，中和未除尽的乙酸，使溶液呈中性；再加19.93g氢氧化钡固体搅拌0.5h；在30～40℃下滴加12.6g硫酸二甲酯；然后将上述混合溶液在85～95℃回流2h；
（5）过滤去除不溶物，滤液缓缓倒入由10g浓硫酸与50mL水组成的沸腾溶液中，冷却，陈化过夜；过滤，滤去沉淀硫酸钡固体；置于冰箱4℃中冷却，结晶；析出化合物（3）片状或棒状晶体4.79g；
（6）另在100mL三颈烧瓶中加入3.0g化合物（3）和15mL质量分数为18％盐酸溶液，搅拌回流2h；
（7）将烧瓶置于冰水混合物中冷却1小时；过滤得到固体，用冷的质量分数为18％稀盐酸洗涤，得到化合物（4）2.16g；
（8）另取20ml甲醇溶液，剧烈搅拌，向甲醇中滴加2.0mL亚硫酰氯后，加入2∙0g化合物（4）搅拌回流3h；将上述反应混合物在30℃真空蒸发至恒重，得2∙0g白色固体化合物（5）；
（9）步骤（8）的产物采用甲醇-氯仿（体积比10：1）重结晶得白色针状晶体；再以5-10ml水溶解反应上述晶体，用质量分数10％的氨水中和至中性；然后采用乙醚萃取3次，得化合物(6)1.59g；
上述步骤的化学反应式如下：
。
4.根据权利要求3所述的诃子次酸氨基酸三酯的制法，其特征是，步骤S1还包括如下步骤：
（1）将3.56g诃子次酸(化合物7)和6.00g二氯亚砜投入200ml三孔烧瓶中，加入二甲基甲酰胺50mL，室温回流反应约4h；反应结束后将溶剂蒸干，得到化合物(8) 2.83g；
（2）在0°C下，取干燥的化合物(8)9.35g，溶于10ml二氯甲烷中，加入三乙胺6.06g和化合物（6）12.75g，将反应物在0℃~25℃下搅拌两小时；
（3）所得反应混合物用10ml二氯甲烷稀释，用2mol/L的盐酸洗涤，过滤；然后用100ml饱和NaHCO3溶液洗涤，过滤；然后用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤；然后将所得溶液用硫酸钠固体干燥，所得固体，用二氯甲烷/石油醚纯化，获得白色固体化合物（9）；
（4）将化合物（9）40.45g,20mL离子液体,2ml乙酸乙酯置于装有回流冷凝器和干燥器的三孔圆底烧瓶中，加热至140℃，搅拌，反应3小时；
（6）将反应混合物冷却至室温将加入30 mL无水乙醚，分离有机相并用Na2SO4干燥；蒸发溶剂得粗产物，干燥结晶得到目标化合（10）30.10g；
上述步骤的化学反应式为：
。
5.根据权利要求4所述的诃子次酸氨基酸三酯的制法，其特征是，步骤 4）所述离子液体是浓度0.1mol/L的溴酸吡啶和三氯化铝混合溶液，溴酸吡啶和三氯化铝摩尔比为0.33：0.67。
6.根据权利要求1所述的诃子次酸氨基酸三酯的制法，其特征是，步骤S1中，对L-酪氨酸的羧基进行保护，包括如下步骤：
（1）在150mL三口烧瓶中加入9.05gL-酪氨酸（化合物11）和50mL水，搅拌溶解后，加热至90℃；
（2）滴加乙酸酐45ml，滴加完毕后，在此温度下搅拌回流2h；反应结束后，溶液成淡黄色，自然降温至室温；减压蒸去除多余的乙酸和水，得到烧瓶内剩余淡黄色粘稠物；
（3）用50 mL丙酮溶解上述粘稠物后，过滤除去未反应的L-酪氨酸；将滤液中的丙酮在40℃真空蒸发器中去除，得固体剩余物；向剩余物加入50 mL水溶解，再加入0.1mol/L碳酸钡溶液，中和未除尽的乙酸使溶液呈中性；再加入19.93g氢氧化钡固体搅拌0.5 h；
（4）在30～40℃下滴加12.6 g 硫酸二甲酯；然后将上述混合溶液在85～95℃回流2h；过滤去除不溶物；滤液缓缓倒入由10g浓硫酸与50 mL水组成的沸腾溶液中；冷却，陈化过夜；过滤，滤去沉淀硫酸钡固体；置于冰箱4℃中冷却，结晶；析出化合物（13）片状或棒状晶体5.9g；
（5）另在100mL 三颈烧瓶中加入3.3 g 化合物（13）和15 mL质量分数为18％盐酸溶液，搅拌回流2h；
（6）另在100mL 三颈烧瓶中加入3.0g 化合物（3）和15 mL质量分数为18％盐酸溶液，搅拌回流2h；将烧瓶置于冰水混合物中冷却1小时；过滤得到固体，用冷的质量分数为18％稀盐酸洗涤，得到化合物（4）2.16g；
（7）另取20ml甲醇溶液（0℃），剧烈搅拌，向甲醇中滴加2.0mL亚硫酰氯后，加入20g 化合物（4）搅拌回流3h；将上述反应混合物在30℃真空蒸发至恒重，得2∙0g白色固体化合物（5），然后采用溶剂甲醇-氯仿重结晶得白色针状晶体；采用乙醚（50 mL）萃取3次，得化合物(16) 1.8g；
上述步骤的化学反应式如下：
。
7.根据权利要求6所述的诃子次酸氨基酸三酯的制法，其特征是，步骤S 1 还包括如下步骤：
（1）在°C下，取前述实验中获得的化合物(8)9.35g，溶于10ml二氯甲烷中，加入三乙胺6.06g和化合物（16）15.675g，将反应物在0℃~25℃下搅拌两小时；
（2）所得反应混合物用10ml二氯甲烷稀释，用2mol/L的盐酸洗涤，过滤；然后用100ml饱和NaHCO3溶液洗涤，过滤；然后用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤；然后将所得溶液用硫酸钠固体干燥；所得固体，用二氯甲烷和石油醚混合溶剂纯化，获得白色固体化合物（19）；
（3）将化合物（19）46.5g,20 mL离子液体,2ml乙酸乙酯置于装有回流冷凝器和干燥器的三孔圆底烧瓶中，加热至140℃，搅拌，反应3小时；所述离子液体是浓度0.1mol/L的溴酸吡啶和三氯化铝混合溶液，溴酸吡啶和三氯化铝的摩尔比为0.33：0.67；
（4）将反应混合物冷却至室温将加入30 mL无水乙醚，分离有机相并用Na2SO4干燥，蒸发溶剂得粗产物，干燥结晶得到目标化合（20）34.22g；
上述步骤的化学反应式如下：
。
8.权利要求 1-7 任一项所述的诃子次酸氨基酸三酯的用途，其特征是，所述诃子次酸氨基酸三酯用于制备治疗或辅助治疗腹泻的药物。
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