CN117257951A

CN117257951A - Hdac3抑制剂在制备治疗心肌肥厚靶向药物和抗肿瘤药物上的应用

Info

Publication number: CN117257951A
Application number: CN202311246169.0A
Authority: CN
Inventors: 孟庆勇; 刘晋
Original assignee: China Agricultural University
Current assignee: China Agricultural University
Priority date: 2023-09-25
Filing date: 2023-09-25
Publication date: 2023-12-22

Abstract

本发明公开了靶向Histone Deacetylase 3(HDAC3)在制备预防和/或治疗肥厚性心肌病靶向药物上的应用，具体涉及HDAC3抑制剂的应用，其对HDAC3具有抑制作用。经实验室研究表明，HDAC3抑制剂在细胞水平和动物水平上通过降低HDAC3的蛋白水平，进而降低下游的AKT和GSK3β的磷酸化水平，从而抑制心肌细胞的肥厚生长，最后达到治疗HCM的目的，同时在抗肿瘤发生发展中发挥重要作用，也证明HDAC3抑制剂具有心脏保护和抗肿瘤的双重作用。

Description

HDAC3抑制剂在制备治疗心肌肥厚靶向药物和抗肿瘤药物上的应用

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种HDAC3抑制剂在制备治疗心肌肥厚靶向药物和抗肿瘤药物上的应用。

背景技术

肥厚型心肌病(HCM)是一种常见的遗传性心脏病，其主要特征是左心室明显肥厚。全球约有2000万HCM患者，其中中国成人HCM患者人数可能已超过100万。该病严重影响患者的预后和生活质量，同时也给患者和家庭带来了巨大的经济负担。目前，药物治疗是HCM的首选治疗方式，常用的治疗药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道阻断剂(CCBs)和抗心律失常药丙吡胺等，然而这些药物只能在一定程度上缓解症状，无法阻止疾病的进展(Zhang et al.,2023)。长达40余年的时间里，全球HCM患者一直面临着没有新药可治疗的困境。尽管经典手术或介入治疗可以改善HCM的症状，但侵入性治疗增加了感染等并发症的风险，并且受到专业操作技术的限制，难以在全球范围内广泛应用。因此，迫切需要开发具有特异性靶点的新型治疗药物。

2022年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了首个针对HCM病理生理机制的心肌肌球蛋白变构抑制剂Mavacamten，为HCM药物治疗带来了革命性的突破(Ho et al.,2020)，但其价格昂贵，存在溢价问题。因此，迫切需要找到新的药物靶点来解决这一难题。在研究和开发新药物方面，研究者们正在积极寻找更多的潜在药物靶点。通过深入了解病理性心肌重塑的分子机制和该疾病的发病过程，这将使他们能够开发出更加针对性和高效的药物，以改善肥厚型心肌病患者的预后和生活质量。

去乙酰化酶(HDACs)是一类重要的酶，可以调节基因表达和染色质结构。HDAC3是HDAC家族中的一个成员，近年来，越来越多的研究表明HDAC3在心肌肥厚的发生和发展中起着重要的调节作用。HDAC3过度激活可以导致心肌细胞肥大、纤维化和心室功能异常。相反，HDAC3的抑制能够减轻心肌肥厚，并改善心室功能(Chen et al.,2018)。然而，靶向HDAC3的抗心肌肥厚的治疗效果及分子机制仍需深入研究。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种HDAC3抑制剂在制备治疗心肌肥厚靶向药物和抗肿瘤药物上的应用，包括HDAC3蛋白的抑制剂、HDAC3基因的抑制剂、HDAC3药物抑制剂。另一方面，HDAC3抑制剂的抑制作用在抗肿瘤发生发展中发挥重要作用，也证明HDAC3抑制剂具有心脏保护和抗肿瘤的双重作用。所述HDAC3蛋白的抑制剂选自HDAC3蛋白的抗体和/或HDAC3蛋白的结合蛋白。所述HDAC3基因的抑制剂选自HDAC3基因特异性的RNAi、HDAC3基因特异性的microRNA、或抑制HDAC3基因启动子的抑制剂中的一种或多种，以及抑制HDAC3蛋白合成的阻断剂和干扰素。所述药物包括药学上可接受的载体和有效量的活性成分，其中所述的活性成分为HDAC3蛋白的抑制剂。

本研究以HDAC3药物抑制剂RGFP966为例，说明靶向HDAC3的抗心肌肥厚的治疗效果。RGFP966是一种HDAC3高选择性抑制剂(Leus et al.,2016)。已有研究表明，RGFP966可以减少小鼠淋巴和髓系恶性肿瘤的增殖和诱导分化(Wells et al.,2013)。除了抗肿瘤研究，RGFP966也引起了神经系统疾病研究领域的关注。一项研究发现，RGFP966在大鼠中能够增强海马区的可塑性，改善学习和记忆功能(Bieszczad et al.,2015)。

另外，还有研究显示RGFP966能够减轻焦虑和抑郁行为，这可能与其对神经系统中HDAC3的调节作用有关(Malvaez et al.,2013)。将同一个化合物应用于不同疾病的治疗中，具有很高的经济效益和研发的便捷性。RGFP966作为抗肿瘤药物已进入临床Ⅱ期研发阶段。但是，RGFP966在肥厚性心肌病模型中的治疗效果还有待确定。

因此，本申请旨在揭示靶向HDAC3(HDAC3)在治疗心肌肥厚中的功能及应用。具体以HDAC3抑制剂RGFP966为例，研究其在心肌肥厚发生发展中的调节作用，以实现心肌肥厚的治疗和预防。通过本申请的研究方案，将为心肌肥厚的治疗提供新的思路和方法，为患者提供更好的治疗选择，并为相关药物的研发提供了理论支持。

较为完整的，本发明提出的主要技术思路如下：

本申请研究HDAC3药物抑制剂(RGFP966)对肥厚性心肌病治疗过程中蛋白水平的一个作用机理，获得HDAC3抑制剂作为HCM治疗的新策略。

较为具体地，本发明第一方面提供了HDAC3抑制剂在制备预防和/或治疗肥厚性心肌病靶向药物上的应用。

作为第一方面的一种具体实施方案，其中，HDAC3抑制剂在细胞水平和动物水平上通过降低HDAC3的蛋白水平，进而降低下游的AKT和GSK3b的磷酸化水平，从而抑制心肌细胞的肥厚生长。

上述技术方案中，所述HDAC3的抑制剂包括作用于HDAC3生物合成过程中的小分子抑制剂，其包含DNA复制、RNA转录和翻译的过程。

具体的，所述药物包括药学上可接受的载体和有效量的活性成分，其中所述的活性成分为HDAC3蛋白抑制剂或HDAC3基因抑制剂。

作为进一步的实现的一种手段，HDAC3蛋白抑制剂选自HDAC3蛋白的抗体和/或HDAC3蛋白的结合蛋白。

为了验证HDAC3抑制剂的抑制效果，HDAC3蛋白抑制剂选用RGFP966，化学式为C₂₁H₁₉FN₄O。

作为进一步的实现的另一种手段，HDAC3基因的抑制剂选自HDAC3基因特异性的RNAi、HDAC3基因特异性的microRNA、或抑制HDAC3基因启动子的抑制剂中的一种或多种，以及抑制HDAC3蛋白合成的阻断剂和干扰素。

较为具体地，本发明第二方面提供了HDAC3抑制剂在制备预防和/或抗肿瘤靶向药物上的应用。

作为第二方面的一种具体实施方案，HDAC3抑制剂减少淋巴和髓系恶性肿瘤的增殖和诱导分化。

较为具体地，本发明第三方面提供了一种体外非治疗性的抗肿瘤治疗方法，其中，在HDAC3抑制剂存在的条件下，培养肿瘤细胞，从而抑制肿瘤细胞。

需要说明的是：需要说明的是，术语“有效量”或“有效剂量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。

术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即具有合理的效益/风险比的物质。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。

本发明所述的活性成分的有效量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药途径等。

综上所述，本发明主要具有以下有益效果：

1、HDAC3抑制剂作为一种新型药物，具有潜在的治疗HCM的潜力。在本研究中，HDAC3抑制剂能够有效降低HDAC3的蛋白水平，从而抑制心肌细胞的肥厚生长，进而改善HCM的病情。

2、RGFP966能够抑制HDAC3的去乙酰化活性，这是已经报道过的。但是在本研究中，需要注意的是，RGFP966能够降低HDAC3的蛋白水平，导致HDAC3下游的信号AKT和GSK3β的磷酸化降低，进而发挥的抗心肌肥厚的作用。除了RGFP966，其他HDAC3抑制剂(包括HDAC3蛋白的抑制剂、HDAC3基因的抑制剂、HDAC3药物抑制剂)，降低HDAC3的蛋白水平，具有潜在的抗心肌肥厚的作用。

3、证明了RGFP966的安全性和可行性，为临床前研究提供了支持。

4、同时本申请的结果可以作为未来进一步探索HDAC3抑制剂与其他治疗肥厚性心肌病的药物的联合应用的基础，以提高治疗效果。

5、另一方面，HDAC3抑制剂的抗肿瘤发生发展中发挥重要作用，也证明HDAC3抑制剂具有心脏保护和抗肿瘤的双重作用。

因此，本申请的HDAC3抑制剂有望成为一种新的治疗HCM的药物，为HCM患者提供一种新的治疗方案。

附图说明

图1为原代心肌细胞中加入PE建立HCM细胞模型，在细胞水平评估RGFP966对HCM的治疗潜力的技术图。PE的诱导浓度为100μM诱导肥厚48小时后收样。

图2为HCM细胞模型中，DMSO组和PE组的HDAC3蛋白表达情况，GAPDH作为内参，PE诱导细胞肥厚后，HDAC3蛋白表达上调。

图3为HCM细胞模型中，PE组和PE/RGFP966双处理组的磷酸化的AKT、GSK3β蛋白表达情况及统计图，PE/RGFP966双处理组的磷酸化AKT、GSK3β蛋白表达量下调(*:p<0.05)。

图4为HCM细胞模型中，DMSO组、RGFP966组、PE组和PE/RGFP966双处理组的免疫荧光及细胞表面面积的统计图(NS：p>0.05；***：p<0.001)。

图5为在小鼠中进行主动脉弓缩窄手术建立HCM动物模型，评估RGFP966对HCM的治疗潜力的技术图。野生型C57BL/6小鼠分别进行假手术(sham)和主动脉弓缩窄手术(TAC)6周，在最后两周分别用对照溶剂组和RGFP966进行腹腔注射治疗。

图6为HCM动物模型中，假手术组和手术组的HDAC3蛋白表达情况，GAPDH作为内参，TAC手术后HDAC3蛋白表达上调。

图7为HCM动物模型中，TAC手术并注射对照溶剂或RGFP966后的HDAC3蛋白表达检测(左)；TAC手术并注射对照溶剂或RGFP966后的AKT和GSK3β的磷酸化表达检测(右)。

图8a为小鼠采用TAC手术建立致心肌肥厚模型并用对照溶剂和RGFP966治疗后的心脏图片；

图8b为HW、BW、HW/BW、及HW/HL的统计柱状图(NS：p>0.05；*：p<0.05；**：p<0.01)。

图9为超声检测小鼠采用TAC手术建立致心肌肥厚模型6周用对照溶剂和RGFP966治疗后的左心室功能检测图；其中LVIDd为左室舒张末期内径，LVIDs为左室收缩末期内径，FS为短轴缩短率，EF为射血分数(*:p<0.05；**:p<0.01)。

图10a为小鼠采用TAC手术建立致心肌肥厚模型6周用对照溶剂和RGFP966治疗后的心室横截面的HE染色图；

图10b为小鼠心室横截面的WGA染色和横截面积统计图；

图10c为小鼠心室横截面马松染色及胶原面积统计柱状图(*：p<0.05；****：p<0.0001)。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本研究将采用细胞学和动物模型来探究RGFP966对HDAC3的蛋白水平的影响，并评估其对HCM的治疗潜力。

目标一：研究RGFP966对HDAC3的蛋白水平的抑制程度。以及对HDAC3的下游信号AKT-GSK3β活性的影响。

目标二：评估RGFP966对HCM的治疗潜力。我们将使用HCM细胞模型和HCM动物模型来评估RGFP966对HCM的治疗潜力。

实施例1：

HCM细胞模型的建立

新生1天WT乳鼠8只，颈部以下75％洒精消毒，用眼科剪和显微镊取下心脏，放在盛有5ml的HBSS的玻璃平皿。再取另一只，重复以上过程。

用HBSS清洗心脏，并将心脏剪成1—2mm³的碎片。吸去HBSS，加入5ml胰酶消化液，胰蛋白酶浓度是50μg/ml。4度冷消化20小时。

弃去胰酶消化液,加入胶原酶消化液5ml，将试管置于37℃下缓慢旋转或摇动(2-4rpm)的仪器上，孵育30-45min。

用标准的10ml塑料移液管，吹吸大约10次来分散细胞。用1ml L-15培养基冲洗细胞过滤器。让组织残渣静置3-4min，然后(用同样的移液管)通过细胞过滤器，将上清液过滤到一个新的15ml离心管中，用2ml的L15培养基轻轻冲洗干净。

轻轻旋转细胞，如果没有结块形成，且外观均匀，则以50-100g沉淀细胞5min(足以使肌细胞和部分红细胞沉淀)。

每cm²培养孔约铺125,000个心肌细胞，在塑料表面涂上胶原蛋白改善其附着力。接种后，立即将培养皿或培养瓶放入37℃的培养箱中24h。24h后换用含DMSO或PE(100μM)的培养基继续培养48h后收样。细胞分离过程及诱导过程如图1所示。

经PE诱导的心肌细胞肥大后HDAC3蛋白的表达变化按图1的方法，新生小鼠心室肌细胞(NMVMs)从1日龄的野生型乳鼠中分离并用PE(100μM)处理48小时诱导细胞肥大，对照组用DMSO处理，将收集的DMSO组和PE组细胞提取蛋白进行SDS-PAGE-免疫印记试验(Western blot)，结合特异性识别HDAC3蛋白(Santa,sc-376957)，GAPDH作为内参(CST，2118)。检测结果如图2所示，PE组的HDAC3的蛋白水平显著高于DMSO组，表明在细胞水平发生心肌肥厚的HDAC3的表达上调。

HCM细胞模型中，RGFP966调控AKT、GSK3β蛋白的磷酸化水平新生小鼠心室肌细胞(NMVMs)从1日龄的野生型乳鼠中分离，分别用PE(100μM)、PE(100μM)和RGFP9669(30μM)联合处理48h，将收集的细胞进行SDS-PAGE-免疫印记试验(Western blot)。检测结果如图3所示，相比于PE组，PE/RGFP966双处理组的磷酸化AKT、GSK3β蛋白表达量显著下调，说明HDAC3是AKT-GSK3β的上游调控因子，RGFP966抑制HDAC3的表达和活性后影响AKT、GSK3β蛋白的磷酸化。

RGFP966对经PE诱导的心肌细胞肥大模型的影响

新生小鼠心室肌细胞(NMVMs)从1日龄的野生型乳鼠中分离，分别用DMSO、PE(100μM)、RGFP9669(30μM)、PE(100μM)和RGFP9669(30μM)处理48h，将收集的细胞进行免疫荧光试验。心肌细胞结合特异性识别抗体cTnT(Abcam)。检测结果如图3所示，PE组的心肌细胞表面面积较DMSO组增加，说明诱导肥厚体系成功建立；而RGFP966和PE双处理组的心肌细胞表面面积则比PE组明显减少(图4)，即RGFP966抑制HDAC3的表达和活性可抵抗心肌细胞肥大。

HCM动物模型的建立

TAC手术组：取右侧卧位，小鼠左前肢置于右前肢上方，并用医用胶带将两前肢固定。右胸部下方垫入棉签，抬高胸廓，用75％洒精对手术区域皮肤消毒。左手持眼科镊将左胸部皮肤捏起，右手持眼科剪剪开皮肤约1cm，依次分离肌肉及软组织，于第2—3肋水平打开胸腔，用棉签稍拨开左肺，游离主动脉弓降支，将6—0手术缝线穿过血管，并在血管上方平行放置27G注射器针头，将血管和针头一起结扎，再抽出针头即可达到相应程度的血管缩窄。结扎完毕后依次缝合，关闭胸腔，缝合皮肤切口。

假手术组(sham)：在游离出主动脉降支后只穿线不结扎，其余步骤同TAC手术组。

将小鼠放入装有高压灭菌过的垫料、饲料和饮用水的饲养笼内，饲养室继续饲养4周。随后每天10mg/kg/d的浓度注射RGFP966(生理盐水稀释),连续注射两周，对照组注射生理盐水，手术及给药注射过程如图5所示。

TAC建立小鼠心肌肥大后HDAC3蛋白的表达变化

将小鼠分别进行TAC手术和sham假手术，6周后取出心脏，提取蛋白进行SDS-PAGE-免疫印记试验(Western blot)，结合特异性识别HDAC3蛋白(Santa,sc-376957)，GAPDH作为内参(CST，2118)。检测结果如图6所示，相比于假手术组，TAC手术组的HDAC3的蛋白水平显著升高，表明在活体水平发生心肌肥厚后HDAC3的表达上调。

HCM动物模型中，RGFP966调控AKT、GSK3β蛋白的磷酸化水平将小鼠进行TAC手术后4周，分别注射RGFP966或生理盐水，腹腔注射持续给药两周，取出心脏，提取蛋白进行SDS-PAGE-免疫印记试验(Western blot)。检测结果如图7所示，相比于生理盐水组，RGFP96组的磷酸化AKT、GSK3β蛋白表达量显著下调，在活体水平上也证明RGFP966抑制HDAC3的表达和活性后影响AKT、GSK3β蛋白的磷酸化。不论是细胞还是活体水平，都证明了HDAC3是AKT-GSK3β的上游调控因子，

取材

将小鼠进行TAC手术后4周，分别注射RGFP966或生理盐水，腹腔注射持续给药两周，进行取材。打开分析天平，调零备用。再称重处死小鼠。眼科弯镊夹住心耳下方的血管，剪下心脏，迅速置于灭菌纱布上，轻轻挤压心腔内液体，蘸干表面液体后，称重并记录，剪开胫骨处皮肤，测量并记录胫骨长度。计算心重与体重的比值(HW/BW)以及心重与胫骨长度的比值(HW/TL)。如图8所示，生理盐水组中小鼠和RGFP966组小鼠的BW和HW/BW之间的差异均无统计学意义，RGFP966组小鼠体重有下降趋势进而影响了HW/BW的比值；但是，生理盐水组中小鼠的HW和HW/HL都显著低于RGFP966组小鼠，说明RGFP966抑制HDAC3的表达和活性后，可抵抗TAC手术所带来的心脏重量的增加(图8a、图8b)。

超声检测心功能

麻醉机准备：先连接氧气瓶和麻醉机上的进气接口，再拧开麻醉机上加药口密封盖，迅速加入异氟烷至安全刻度后拧紧密封盖。拧开氧气瓶上总阀门，调整流量控制阀的旋钮。

待测小鼠准备：待检测小鼠用异氟烷迅速麻醉后，左胸前区剃毛，将处理好的小鼠头部伸入麻醉剂导管套头内，以1.5—2.0％异氟烷维持小鼠稳定的麻醉状态。

心功能检测：小鼠取左侧卧位或仰卧位，并在剃毛区均匀涂抹超声耦合剂(天津成信公司)。采高频超声诊断仪，频率为30MHz，选取标准左心室乳头肌短轴切面，测量左室舒张末期内径(LVIDd)、左室收缩末期内径(LVIDs)、短轴缩短率(FS)及短轴射血分数(EF)。

图9是RGFP966组和对照组采用TAC手术建立心肌肥厚模型后心功能的检测结果。与对照组相比，RGFP966组小鼠TAC手术后6周表现出抵抗TAC手术所导致的心功能减弱和心肌肥厚，主要表现为心肌肥厚的指标LVIDd、LVIDs均低于对照组，而反映心功能的指标FS和EF则高于对照组。这些结果说明RGFP966抑制HDAC3的表达及活性后，可抵抗小鼠的心肌肥厚。

病理学检测

石蜡标本切片：主要操作程序包括修剪心脏-包埋框处理-流水冲洗-脱水-透明-浸蜡-包埋-切片-摊片－晾干或烘烤后备用。

苏木精—伊红(HE)染色：石蜡切片脱蜡至水，依次将切片放入二甲苯Ⅰ15min-二甲苯Ⅱ15min-无水乙醇Ⅰ5min-无水乙醇Ⅱ5min-85％酒精5min-75％酒精5min-蒸馏水洗-苏木素溶液(碧云天)5min-水洗lmin-95％酒精洗lmin-伊红溶液(碧云天)1min-100％洒精lmin,3次-二甲苯2min,3次-封片-通风橱内吹干-显微镜拍照。

WGA染色：麦胚凝集素(WGA)是从谷物中提取出来，可以特异性的结合心肌细胞膜上的一种糖蛋白，二者结合起来可以将心肌细胞膜染出来。石蜡切片脱蜡至水。切片稍甩干后用组化笔在组织周围画圈(防止抗体流走)，在圈内滴加稀释好的WGA染液(Thermo公司)，避光恒温箱37°孵育30min。封片拍照。

马松染色：石蜡切片脱蜡至水，用Bouins固定液室温过夜处埋-用配制好的Weigert铁苏木素染色液染色5min-l0min-酸性乙醇分化液分化5-15s,水洗-Masson蓝化液返蓝3-5min,水洗。蒸馏水洗1min-丽春红品红染色液染色5-10min-在上述操作过程中按蒸馏水：弱酸溶液＝2:1比例配置弱酸工作液，用弱酸工作液洗1min-磷钼酸溶液洗1-2min，用配置好的弱酸工作液洗1min-直接放入苯胺蓝染色液中染色1-2min，用配置好的弱酸工作液洗1min-95％乙醇快速脱水2-3s,无水乙醇脱水3次，每次5-10s-二甲苯透明3次，每次1-2min,中性树胶封固后拍照。

HE染色可观察到，TAC术后生理盐水组小鼠心室肥大的程度远大于RGFP966组小鼠；WGA染色可观察到，TAC术后生理盐水组小鼠单个心肌细胞肥大的程度远大于RGFP966组小鼠。马松染色可见，TAC术后生理盐水组小鼠心肌间质胶原含量及血管周围胶原含量远多于RGFP966组小鼠。以上结果均说明经TAC手术建模后，小鼠会发生明显的心肌肥厚，RGFP966组小鼠的心肌肥厚及纤维化程度小于生理盐水组的小鼠(图10a、图10b、图10c)。

由以上结果可知，在主动脉弓缩窄引起的心肌肥厚疾病模型中，RGFP966显著抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。因此HDAC3的抑制剂具有保护心功能和抑制心肌肥厚及纤维化的作用。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

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Claims

1.HDAC3抑制剂在制备预防和/或治疗肥厚性心肌病靶向药物上的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其中，HDAC3抑制剂在细胞水平和动物水平上通过降低HDAC3的蛋白水平，进而降低下游的AKT和GSK3b的磷酸化水平，从而抑制心肌细胞的肥厚生长。

3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述HDAC3的抑制剂包括作用于HDAC3生物合成过程中的小分子抑制剂，其包含DNA复制、RNA转录和翻译的过程。

4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物包括药学上可接受的载体和有效量的活性成分，其中所述的活性成分为HDAC3蛋白抑制剂或HDAC3基因抑制剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其中，HDAC3蛋白抑制剂选自HDAC3蛋白的抗体和/或HDAC3蛋白的结合蛋白。

6.根据权利要求5所述的应用，其中，HDAC3蛋白抑制剂为RGFP966，化学式为C₂₁H₁₉FN₄O。

7.根据权利要求4所述的应用，其中，HDAC3基因的抑制剂选自HDAC3基因特异性的RNAi、HDAC3基因特异性的microRNA、或抑制HDAC3基因启动子的抑制剂中的一种或多种，以及抑制HDAC3蛋白合成的阻断剂和干扰素。

8.HDAC3抑制剂在制备预防和/或抗肿瘤靶向药物上的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其中，HDAC3抑制剂减少淋巴和髓系恶性肿瘤的增殖和诱导分化。

10.一种体外非治疗性的抗肿瘤治疗方法，其中，在HDAC3抑制剂存在的条件下，培养肿瘤细胞，从而抑制肿瘤细胞。