CN117247427A - 一种肽类化合物、组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，所述肽类化合物稳定性好，细胞毒性弱，具有美白、抑制黑色素生成、祛斑、淡化色斑、抗皱、抗衰老、抗光老化、保湿、抗炎、抗氧化、皮肤光损伤后组织再生和修复、促进胶原合成、细胞修复、促细胞粘附的功效。
Description
技术领域
本发明属于多肽合成技术领域，具体涉及一种具有抗光老化和美白功效的肽类化合物、组合物及其应用。
背景技术
根据中国香精香料化妆品工业协会发布数据表明，目前女性最关心、最热门的项目服务依次是：抗衰老保养、祛斑、增白；其中抗衰老提及率达72.2%，从抗衰老消费人群的基本属性上可以看到，目前以女性消费群体为主，占比高达72%； 从消费人群年龄上，31-40岁的人群占比最为突出，其次是24-30岁，抗衰理念逐步年轻化。随着抗衰理念逐步年轻化，抗衰消费者年龄结构向两端延伸，对抗不同等级衰老症状的需求将持续增长。皮肤衰老是指皮肤组织在内外环境的不断作用下细胞结构和功能发生退化，出现皮肤质地改变（如弹性、张力等）、色素改变、血管萎缩或增生的生理现象，通常分为内源性老化（自然老化）和外源性老化（光老化等）。
阳光对皮肤的影响是深远的，被认为占外源性皮肤老化的90%。周期性和持续暴露于紫外线（UV）辐射是导致皮肤老化的经典和关键因素，称为光老化。光老化的特征是皱纹、炎症、色素沉着、下垂和干燥。虽然UVB仅占总紫外线辐射的一小部分，但它在损伤皮肤表皮和真皮方面最活跃。一些研究报告了UVB照射会增加细胞内活性氧（ROS），例如超氧阴离子，羟基自由基和过氧化氢。ROS刺激各种信号通路并启动生物过程，包括细胞死亡、细胞衰老和炎症。据报道，天然来源的多肽分子具有抗氧化作用，并应用于皮肤护理及治疗，这为开发多肽分子应用于抗光老化领域提供了可能。
发明内容
在上述背景的基础上，本发明通过固相合成手段获取了一种通式I所示的多肽小分子，并且发明人通过体外生物测试手段筛选并获取了具有抗氧化活性、抗光老化、美白等功效的多肽，填充并拓展了多肽分子在抗光老化中的应用前景。
第一方面，本发明提供一种肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其特征在于，所述肽类化合物的氨基酸序列选自下述中的一种：
（1）如式I所示的氨基酸序列：
XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10（I）；
（2）与式I所示的氨基酸序列的差异不超过5、4、3、2或1个氨基酸；
（3）与式I所示的氨基酸序列具有至少80%的同一性程度的序列；
（4）是式I所示的氨基酸序列的变体，所述变体与式I所示的氨基酸序列的差异包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的序列或至少一个N-/C-末端延伸。
在式I所示的氨基酸序列中，
XX1选自Tyr、Phe、Trp、D-Tyr、D-Trp或D-Phe；
XX2选自Leu、Ile、Gly、Aib、Met、Ala、Pro、D-Pro、D-Leu、D-Ile、D-Gly、D-Met或D-Ala；
XX3选自Ser、Thr、Cys、D-Ser、D-Thr或D-Cys；
XX4选自Ser、Thr、Cys、D-Ser、D-Thr或D-Cys；
XX5选自Leu、Ile、Gly、Aib、Met、Ala、Pro、D-Pro、D-Leu、D-Ile、D-Gly、D-Met或D-Ala；
XX6选自Asp、Asn、Glu、Gln、D-Asp、D-Asn、D-Glu或D-Gln；
XX7选自Leu、Ile、Gly、Aib、Met、Ala、Pro、D-Pro、D-Leu、D-Ile、D-Gly、D-Met或D-Ala；
XX8选自Cys、Met、D-Cys或D-Met；
XX9选自Leu、Ile、Gly、Aib、Met、Ala、Pro、D-Pro、D-Leu、D-Ile、D-Gly、D-Met或D-Ala；
XX10选自Cys、Met、D-Cys或D-Met。
更优选的，在式I所示的氨基酸序列中，
XX1选自Phe、Trp、D-Trp或D-Phe；
XX2选自Leu、Ile、D-Leu或D-Ile；
XX3选自Ser、Cys、D-Ser或D-Cys；
XX4选自Thr、Cys、D-Thr或D-Cys；
XX5选自Pro或D-Pro；
XX6选自Glu、Asp、D-Asp或D-Glu；
XX7选自Gly、Pro、D-Pro或D-Gly；
XX8选自Cys、Met、D-Cys或D-Met；
XX9选自Ala、Pro、D-Pro或D-Ala；
XX10选自Cys、Met、D-Cys或D-Met。
优选的，所述肽类化合物XX1端为氨基，或所述氨基与乙酰基、甲酰基或甲磺酰基形成酰胺键。
优选的，所述肽类化合物XX10端为羧基，或所述羧基与胺类化合物缩合形成酰胺键，所述胺类化合物包括但不限于NH3、MeNH2、Me2NH、EtNH2、Et2NH。
优选的，所述肽类化合物中氨基酸的氨基可被一个C1-C4烷基取代，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的优选实施方式中，所述肽类化合物结构如下：
分子1：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子2：H-Phe-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子3：H-Trp-Ile-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子4：H-Trp-Leu-Cys-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子5：H-Trp-Leu-Ser-Cys-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子6：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Asp-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子7：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Gly-Met-Pro-Met-NH2
分子8：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Cys-Pro-Met-NH2
分子9：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Ala-Met-NH2
分子10：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Cys-NH2
分子11：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
分子12：H-Phe-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
分子13：H-Trp-Ile-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
分子14：H-Trp-Leu-Cys-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
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分子17：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Gly-Met-Pro-Met-OH
分子18：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Cys-Pro-Met-OH
分子19：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Ala-Met-OH
分子20：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Cys-OH
上述结构中的-H表示氨基端，- NH2表示形成酰胺键，-OH表示羧基端。
第二方面，本发明提供一种组合物，所述组合物中包含上述氨基酸序列的肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物。
优选的，所述组合物中还包括药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料包括但不限于粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、螯合剂、防腐剂、矫味剂。
第三方面，本发明提供一种上述肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，上述组合物在制备药品和/或化妆品中的应用，所述药品和/或化妆品具有美白、抑制黑色素生成、祛斑、淡化色斑、抗皱、抗衰老、抗光老化、保湿、抗炎、抗氧化、皮肤光损伤后组织再生和修复、促进胶原合成、细胞修复、促细胞粘附功效中的至少一种。
本发明提供的肽类化合物为固相合成的活性肽，具有稳定性好，细胞毒性弱，易制备等优点。本发明提供的肽类化合物添加到细胞培养基中，测定多肽处理后被UVB辐射细胞的ROS释放量，结果表明所述多肽均表现出显著抑制ROS释放的能力，表明本发明提供的多肽化合物具有潜在抗光老化功效。本发明提供的多肽具有显著抑制酪氨酸酶活性功效，具有潜在的美白功效。本发明提供的多肽具有抑制细胞凋亡的功效。本发明提供的多肽具有促进胶原蛋白I、胶原蛋白III型和纤连蛋白生成的作用。所以，本发明提供的肽类化合物具有抗光老化、抗氧化、抗衰老和美白功效，在制备具有抗光老化功效的药物和/或护肤品中具有较大的应用前景。
附图说明
图1 分子1多肽化合物HPLC图。
图2 分子11多肽化合物HPLC图。
图3 分子1多肽酪氨酸酶活性抑制结果统计图。
图4 分子1多肽抑制ROS释放结果统计图。
图5 分子1多肽抗细胞凋亡结果细胞成像图。
图6 分子1多肽抗细胞凋亡结果统计图。
图7 分子1多肽促I型胶原蛋白生成细胞成像图。
图8 分子1多肽促I型胶原蛋白生成统计图。
图9 分子1多肽促III型胶原蛋白生成细胞成像图。
图10 分子1多肽促III型胶原蛋白生成统计图。
图11 分子1多肽促纤连蛋白生成细胞成像图。
图12 分子1多肽促纤连蛋白生成统计图。
实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 分子1 H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
步骤一、合成Fmoc-Met-树脂1
脱Fmoc保护基团：将Rink Amide MBHA Resin（0.58mmol/g，1.723g）用DCM(20ml）在多肽合成管中室温条件下溶胀15分钟，排干溶剂，加入哌啶/DMF（体积比1/4，20mL），室温下反应5分钟，抽干，再次加入哌啶/DMF（体积比1/4，20mL）室温下反应5分钟。反应完成排干反应液，并用DMF（20mL）洗涤6次，排干等待下一步反应。
偶联氨基酸：将HOBT（268mg，2mmol）、HBTU（767mg，2mmol）和DIEA(399mg，3mmol）分别加入Fmoc-Met-OH(744mg,2mmol)的DMF（20ml）溶液中，冰浴下活化反应15分钟；活化完成后将活化液加入上述制备的树脂中，室温条件下反应1小时；排干反应液，用DMF（20mL）洗涤树脂6次，得到Fmoc-Met-树脂1。
重复以上操作逐个依次偶联氨基酸Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu（OtBu）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Thr（tBu）-OH、Fmoc-Ser（tBu）-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp（Boc）-OH，得到Fmoc-Trp（Boc）-Leu-Ser（tBu）-Thr（tBu）-Pro-Glu（OtBu）-Pro-Met-Pro-Met-树脂1。
脱Fmoc保护基：向上述制备的树脂中加入哌啶/DMF（体积比1/4，20ml），室温下反应5分钟，抽干，再次加入哌啶/DMF（体积比1/4，20mL）室温下反应5分钟。反应完成排干反应液，并用DMF(20mL）洗涤6次，再用DCM（20mL）和MeOH(20mL）交替洗涤2次，最后用MeOH(20mL）洗涤两次；将得到的树脂在真空干燥箱中30℃下干燥3h，得到H-Trp（Boc）-Leu-Ser（tBu）-Thr（tBu）-Pro-Glu（OtBu）-Pro-Met-Pro-Met-树脂1（3.677g）。
步骤二、合成H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2（分子1）
将上述制备的H-Trp（Boc）-Leu-Ser（tBu）-Thr（tBu）-Pro-Glu（OtBu）-Pro-Met-Pro-Met-树脂1（3.677g）和TFA:TIS:H2O（体积比95:2.5:2.5,36ml）混合溶液分别加入100ml反应瓶中，室温条件下反应3h；反应结束后过滤，并用10ml的TFA洗涤三次，合并溶液并浓缩到5ml左右；将浓缩液滴加入50ml的甲基叔丁基醚中，在冰浴下沉降30分钟，离心，并用甲基叔丁基醚（30ml）洗涤3次，将固体放入真空干燥箱中干燥过夜，得到白色固体432mg，直接通过Pre-HPLC纯化得到纯化液，浓缩并冻干，得到白色固体7.20mg，纯度99.61%（HPLC如图1所示）。
MS(ESI):m/z M+H+ =1187.6，(M+2H+)/2=594.5，M+Na+=1209.6
碳端末端为酰胺的化合物（如分子2~分子10）的制备方法均与分子1制备方法一致。
实施例2 分子11 H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
步骤一、合成Fmoc-Met-树脂
将2-CTC Resin（0.512g，0.5mmol）的树脂用DCM(5ml）在多肽合成管中室温条件下溶胀15分钟，排干溶剂，加入Fmoc-Met-OH(372mg,1mmol)和DIEA(191mg,1.5mmol）的DCM(5mL)混合溶液，室温下用氮气鼓吹反应2小时；反应时间到后，加入0.5ml甲醇和0.3ml的DIEA继续反应15分钟，排干反应液，用DCM（5mL）洗涤三次，最后用DMF(5mL）洗涤3次，排干溶剂，得到Fmoc-Met-树脂，直接使用于下一步反应。
步骤二、合成H-Trp（Boc）-Leu-Ser（tBu）-Thr（tBu）-Pro-Glu（OtBu）-Pro-Met-Pro-Met-树脂
脱Fmoc保护基团：向上述得到的Fmoc-Met-树脂加入哌啶/DMF（体积比1/4，5mL），室温下反应5分钟，抽干，再次加入哌啶/DMF（体积比1/4，5mL）室温下反应5分钟。反应完成排干反应液，并用DMF(5mL）洗涤6次，排干等待下一步反应。
偶联氨基酸：将HOBT(134mg，1mmol）、HBTU（380mg，1mmol）和DIEA(196mg，1.5mmol）分别加入Fmoc-Pro-OH（378mg，1mmol）的DMF（5ml）溶液中，冰浴下活化反应15分钟；活化完成后将活化液加入上述制备的树脂中，室温条件下反应1小时；排干反应液，用DMF(5mL）洗涤树脂6次，得到Fmoc-Pro-Met-树脂。
重复以上操作逐个依次偶联氨基酸Fmoc-Met-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu（OtBu）-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Thr（tBu）-OH、Fmoc-Ser（tBu）-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp（Boc）-OH，得到Fmoc-Trp（Boc）-Leu-Ser（tBu）-Thr（tBu）-Pro-Glu（OtBu）-Pro-Met-Pro-Met-树脂。
脱Fmoc保护基：向上述制备的树脂中加入哌啶/DMF（体积比1/4，5ml），室温下反应5分钟，抽干，再次加入哌啶/DMF（体积比1/4，5mL）室温下反应5分钟。反应完成排干反应液，并用DMF(5mL）洗涤6次，再用DCM（5mL）和MeOH(5mL）交替洗涤2次，最后用MeOH(5mL）洗涤两次；将得到的树脂在真空干燥箱中30℃下干燥3h，得到H-Trp（Boc）-Leu-Ser（tBu）-Thr（tBu）-Pro-Glu（OtBu）-Pro-Met-Pro-Met-树脂1.421g。
步骤三、合成H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH（分子11）
将上述制备的H-Trp（Boc）-Leu-Ser（tBu）-Thr（tBu）-Pro-Glu（OtBu）-Pro-Met-Pro-Met-树脂（1.421g）和TFA:TIS:H2O（体积比95:2.5:2.5,14ml）混合溶液分别加入50ml反应瓶中，室温条件下反应2h；反应结束后过滤，并用5ml的TFA洗涤三次，合并溶液并浓缩到2ml左右；将浓缩液滴加入40ml的甲基叔丁基醚中，在冰浴下沉降30分钟，离心，并用甲基叔丁基醚（10ml）洗涤3次，将固体放入真空干燥箱中干燥过夜，得到白色固体215mg，直接通过Pre-HPLC纯化得到纯化液，浓缩并冻干，得到白色固体15.3mg，纯度93.60%（HPLC如图2所示）。
MS(ESI):m/z 594.7[M/2+H]+，1188.5[M+H]+
碳端末端为羧酸的化合物（如分子12~分子20）的制备方法均与分子11制备方法一致。
本发明实施例制备得到的分子1-20的化合物信息如下表所示：
实施例
效果例1 黑色素抑制实验
取对数生长期的B16F10细胞，接种到96孔板(Costar 3599)中，达到每孔2w个细胞，培养24h，弃去旧培养基，空白对照组加入100ul空白培养基（1640基础培养基gibco8121693），阳性药组则加入含有40μM Deoxyarbutin的基础培养基，其他孔加入含分子1的基础培养基，其化合物剂量为40μM，设3个副孔，孵箱培养48h后，用胰酶消化液(青霉素-链霉素溶液（Biosharp-BL505A）)50μL消化细胞后，加入50μL的PBS(Biosharp22305954)重悬，将整块96孔板转移到-80°C中，细胞冻结后，然后在室温复融，反复3次，2500rpm，离心10min，取上清40 μL加入到新的96孔板中，加入40 μL 9mM的L-DOPA(Solarbio59-92-7)，450nm处检测吸光度，37°C反应90min后检测。
如图3所示，在40μM浓度下，合成的多肽显著抑制酪氨酸酶活性（P<0.01），表明分子1多肽具有潜在的美白作用。
效果例2 抗光老化实验
取对数生长HaCa T细胞接种到黑边透明底的孔板中，达到每孔2×104个细胞，在完全培养基（4.5ml FBS(Sigma-F8318)+45ml MEM基础培养基(gibco-C11095500BT )+0.5ml青霉素-链霉素溶液（Biosharp-BL505A））环境下置于37℃、5%CO2浓度的二氧化碳培养箱中培养24 h。弃去旧培养基，每孔加入100 μL的HEPES，将板移至UVB设备下方辐照45mJ后，Control组（即空白未处理），Rosup组（化学诱导ROS释放参照组），模型组（UVB辐射组）弃去液体更换空白基础培养基，其他孔加入含分子1的基础培养基（MEM基础培养基(gibco-C11095500BT )），分子1的剂量分别为22 μM，33 μM，49 μM，74 μM，167 μM，250 μM，培养24h。在检测开始前40分钟，在Rosup组（化学诱导ROS释放参照组）加入100 μg/mL的ROSup (溶媒DMSO，ROSup∶空白培养基=1∶1000使用），放置培养箱中培养40 min；预先配置1:1000稀释DCFH-DA，弃去液体，装载探针后，将96孔板放入培养箱中，孵育40 min；PBS清洗4次，每次3min（振荡仪中低速振荡）；换上新PBS后用酶标仪检测495 nm处信号值，得到结果如图4所示，在75μM左右浓度下，合成的多肽显著抑制ROS释放（P<0.01），表明所述分子1多肽具有较强的抗光老化功效。
效果例3 抗凋亡实验
取对数生长HaCaT细胞接种到黑边透明底的孔板中，达到每孔2×104个细胞，在完全培养基（4.5ml FBS(Sigma-F8318)+45ml MEM基础培养基(gibco-C11095500BT )+0.5ml青霉素-链霉素溶液（Biosharp-BL505A））环境下置于37℃、5％CO2浓度的二氧化碳培养箱中培养24h。弃去旧培养基，每孔加入100 μL的HEPES，将板移至UVB设备下方辐照45 mJ后，Control组（即空白未处理），模型组（UVB辐射组）弃去液体更换空白基础培养基，其他孔加入含分子1的基础培养基，化合物剂量分别为40 μM，80 μM，对照品为棕榈酰五肽（0.002wt%、0.008wt%（文献参考浓度），图中以“ZLXWT”作为指代），培养24h。PBS清洗两次每次3min，然后用多聚甲醛固定30min，PBS清洗3次每次3min，BSA封闭1h后，孵育Hochest染料30min，PBS清洗3次每次3min，使用Pekin Elmer 的高通量细胞成像系统进行成像及分析，得到结果如图5和图6所示，在40μM、80μM浓度下，与Model组相比，合成的多肽显著抑制细胞凋亡维持细胞活力（P<0.01），表明所述分子1多肽的抗光老化功效主要是抑制细胞凋亡。
效果例4 抗胶原流失实验
取对数生长HaCaT细胞接种到黑边透明底的孔板中，达到每孔2x104个细胞，在完全培养基环境下置于37℃、5％CO2浓度的二氧化碳培养箱中培养24h。弃去旧培养基，每孔加入100μL的HEPES，将板移至UVB设备下方辐照45mJ后，Control组（即空白未处理），模型组（UVB辐射组）弃去液体更换空白基础培养基，其他孔加入含分子1的基础培养基，化合物剂量分别为4nM、40nM、400nM、4μM、40μM与400μM，对照品为Type I猪胶原蛋白（佳纷胶媛，剂量为4nM、40nM、400nM、4μM、40μM与100μM，图中以“Type I”指代），培养24h。PBS清洗两次每次3min，然后用多聚甲醛固定30min，PBS清洗3次每次3min，BSA封闭1h后，孵育一型胶原蛋白/三型胶原蛋白/纤连蛋白抗体，4℃过夜，第二天PBS清洗三遍每遍3min，孵育Alex 488和Hochest染料 30min，PBS清洗3次每次3min，使用Pekin Elmer 的高通量细胞成像系统进行成像及分析。
如图7和图8所示，其中25为分子1，与Model组相比，分子1多肽显著抑制细胞凋亡促进胶原表达（P<0.01），与对照品相比，分子1在40μM发挥促I型胶原表达的效果优于TypeI胶原，在40μM仍保持较好活性和细胞活力，安全性优于Type I胶原。
如图9和图10所示，与Model组相比，合成的分子1显著抑制细胞凋亡促进胶原表达（P<0.05），与对照品相比，分子1在40μM发挥促III型胶原表达的效果优于Type I胶原，且促进细胞活力，安全性优于Type I胶原。
如图11和图12所示，与Model组相比，合成的分子1显著抑制细胞凋亡促进纤连蛋白表达（P<0.05），与对照品相比，分子1在4 μM发挥促纤连蛋白表达的效果优于Type I胶原，在40 μM仍保持较高活性和细胞活力，安全性远优于Type I胶原。
结论：在抗胶原流失实验中，分子1和Type I均进行了胶原蛋白I、胶原蛋白III型和纤连蛋白三个指标的测试，测试结果表明分子1和Type I均具有促进胶原蛋白I、胶原蛋白III型和纤连蛋白生成，且分子1优于Type I。
通过以上实施例数据得出，分子1类型的多肽具有抗氧化损伤、低毒性、促进胶原蛋白I、胶原蛋白III型和纤连蛋白生成作用。此类分子可用于细胞抗光老化的药品或化妆品、细胞修复的药品或化妆品(护肤品)或细胞培养基质、促细胞胶原生成的药品或化妆品(护肤品)或细胞培养基质和皮肤光老化损伤的组织再生和修复方面的产品中的应用。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其特征在于，所述肽类化合物的氨基酸序列选自下述中的一种：
（1）如式I所示的氨基酸序列：
XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10（I）；
（2）与式I所示的氨基酸序列的差异不超过5、4、3、2或1个氨基酸；
（3）与式I所示的氨基酸序列具有至少80%的同一性程度的序列；
（4）是式I所示的氨基酸序列的变体，所述变体与式I所示的氨基酸序列的差异包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的序列或至少一个N-/C-末端延伸。
2.根据权利要求1所述的肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其特征在于，在式I所示的氨基酸序列中，
XX1选自Tyr、Phe、Trp、D-Tyr、D-Trp或D-Phe；
XX2选自Leu、Ile、Gly、Aib、Met、Ala、Pro、D-Pro、D-Leu、D-Ile、D-Gly、D-Met或D-Ala；
XX3选自Ser、Thr、Cys、D-Ser、D-Thr或D-Cys；
XX4选自Ser、Thr、Cys、D-Ser、D-Thr或D-Cys；
XX5选自Leu、Ile、Gly、Aib、Met、Ala、Pro、D-Pro、D-Leu、D-Ile、D-Gly、D-Met或D-Ala；
XX6选自Asp、Asn、Glu、Gln、D-Asp、D-Asn、D-Glu或D-Gln；
XX7选自Leu、Ile、Gly、Aib、Met、Ala、Pro、D-Pro、D-Leu、D-Ile、D-Gly、D-Met或D-Ala；
XX8选自Cys、Met、D-Cys或D-Met；
XX9选自Leu、Ile、Gly、Aib、Met、Ala、Pro、D-Pro、D-Leu、D-Ile、D-Gly、D-Met或D-Ala；
XX10选自Cys、Met、D-Cys或D-Met。
3.根据权利要求1所述的肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其特征在于，所述肽类化合物XX1端为氨基，或所述氨基与乙酰基、甲酰基或甲磺酰基形成酰胺键。
4.根据权利要求1所述的肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其特征在于，所述肽类化合物XX10端为羧基，或所述羧基与胺类化合物缩合形成酰胺键。
5.根据权利要求4所述的肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其特征在于，所述胺类化合物选自NH3、MeNH2、Me2NH、EtNH2、Et2NH。
6.根据权利要求1所述的肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其特征在于，所述肽类化合物中氨基酸的氨基可被一个C1-C4烷基取代，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
7.根据权利要求1所述的肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，其特征在于，所述肽类化合物结构如下：
分子1：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子2：H-Phe-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子3：H-Trp-Ile-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子4：H-Trp-Leu-Cys-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子5：H-Trp-Leu-Ser-Cys-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子6：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Asp-Pro-Met-Pro-Met-NH2
分子7：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Gly-Met-Pro-Met-NH2
分子8：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Cys-Pro-Met-NH2
分子9：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Ala-Met-NH2
分子10：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Cys-NH2
分子11：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
分子12：H-Phe-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
分子13：H-Trp-Ile-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
分子14：H-Trp-Leu-Cys-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
分子15：H-Trp-Leu-Ser-Cys-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Met-OH
分子16：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Asp-Pro-Met-Pro-Met-OH
分子17：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Gly-Met-Pro-Met-OH
分子18：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Cys-Pro-Met-OH
分子19：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Ala-Met-OH
分子20：H-Trp-Leu-Ser-Thr-Pro-Glu-Pro-Met-Pro-Cys-OH。
8.一种组合物，所述组合物中包含权利要求1-7任一所述的肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还包括药学上可接受的辅料。
10.一种权利要求1-7任一所述的肽类化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物，以及权利要求8-9任一所述的组合物在制备药品和/或化妆品中的应用，所述药品和/或化妆品具有美白、抑制黑色素生成、祛斑、淡化色斑、抗皱、抗衰老、抗光老化、保湿、抗炎、抗氧化、皮肤光损伤后组织再生和修复、促进胶原合成、细胞修复、促细胞粘附功效中的至少一种。
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