CN117247390A - 蓼蓝中的喹唑啉生物碱对映异构体及其制备方法和应用 - Google Patents

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黄肖宵
姜爽
杨培源
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及从蓼科蓼属植物蓼蓝(Polygonum tinctorium Ait.)中提取分离的一对喹唑啉类生物碱对映异构体化合物，其具有喹唑啉骈吡咯烷生物碱6/6/5三环母核。本发明还涉及所述化合物的制备方法，以及其在制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途。本发明制备方法简单易行，重现性比较好，纯度较高。获得的化合物具有良好的神经保护作用。

Description

蓼蓝中的喹唑啉生物碱对映异构体及其制备方法和应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，尤其涉及植物蓼蓝中制备新喹唑啉生物碱对映异构体的方法及这类化合物在神经保护方面的应用。
背景技术：
蓼蓝：蓼蓝[Polygonum tinctoriumAit.]，属于蓼科蓼属植物，一年生草本，在全国各地均有栽培或为半野生状态。蓼蓝叶在我国用药历史悠久，干燥叶作蓼大青叶入药。性寒，味苦，具有清热解毒，凉血消斑的功效。
随着全球人口老龄化的进程，神经退行性疾病受到越来越多的关注，其中阿尔茨海默氏症和帕金森症等正成为导致中老年人死亡的主要杀手。近年来的研究表明，SH-SY5Y细胞系对于氧自由基的变化非常敏感常被用于研究神经元细胞受氧化应激影响的机制。氧化应激介导了多种神经退行性疾病中的细胞损伤。因此，抗氧化应激被认为是一种有效的神经退行性疾病的治疗策略，对于治疗神经退行性疾病有着很好的前景。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种从蓼蓝中制备新喹唑啉生物碱对映异构体，以及其在神经保护方面的应用。
本发明所述一种从蓼科蓼属植物蓼蓝[Polygonum tinctorium Ait.]中分离得到的新喹唑啉生物碱对映异构体的结构如图所示：
本发明的制备技术方案包括如下步骤：
取蓼蓝的干燥叶以乙醇提取，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏采用二氯甲烷萃取并将所得组分经硅胶柱色谱，以二氯甲烷-甲醇系统100:0-0:100进行等度梯度洗脱，共收集到4个组分(A-D)。
组分A经聚酰胺柱色谱，以乙醇-水系统0:100-100:0进行梯度洗脱，得两个组分A1和A2。
利用HP20柱色谱将组分A1以乙醇-水系统30:70-90:10进行梯度洗脱，得三个组分(A1-1-A1-3)。
利用ODS柱色谱将组分A1-2以乙醇-水系统30:70-90:10进行梯度洗脱，得四个组分(a-b)。
所得组分a经硅胶柱色谱以二氯甲烷-甲醇系统50:1-10:1在TLC分析的基础上得到四个亚组分(a1-a4)。
在制备性反相高效液相色谱上使用甲醇-水的流动相来分离亚组分a3得到了化合物1。
在ChiralpakAD-H手性色谱柱使用正己烷-异丙醇流动相对化合物1进行拆分，得到化合物1a和化合物1b，
所述步骤中，采用的蓼蓝为蓼科蓼属植物蓼蓝[Polygonum tinctorium Ait.]的干燥叶。
所述步骤中，取蓼蓝的干燥叶以70-80％工业乙醇回流提取2-3次，每次2-3h。
所述步骤中，在制备性反相高效液相色谱上以60:40的甲醇-水流动相分离a3。
所述步骤中，在ChiralpakAD-H手性色谱柱以2:1的正己烷-异丙醇流动相分离化合物1。
所得化合物经过系统结构鉴定结果如下：
利用高分辨质谱，一维NMR、二维NMR对化合物1的结构鉴定。相关结构表征结果见表1以及图1至图10。
化合物1，白色粉末(甲醇)。HRESIMS给出准分子离子峰298.1161[M+Na]+(calcd.for C14H17N3O3Na,298.1162)，结合1H和13C-NMR数据确定其分子式为C14H17N3O3，不饱和度为8。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)谱中，δH7.74(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),7.02(1H,t,J＝8.0Hz,H-6),7.41(1H,t,J＝8.0Hz,H-7),7.27(1H,d,J＝8.0Hz,H-8)提示存在一个1,2-二取代苯环。δH8.01(1H,t,J＝5.2Hz,H-10)提示存在氮活泼氢。δH3.35(1H,m,H-11a),3.12(1H,m,H-11b),3.54(1H,m,H-12a),3.49(1H,overlapped,H-12b),3.59(1H,m,H-13a),3.49(1H,overlapped,H-13b),1.98(1H,m,H-14a),1.83(1H,overlapped,H-14b),2.60(1H,m,H-15a),1.89(1H,overlapped,H-15b)为5组亚甲基氢信号。δH5.02(1H,dd,J＝8.5,5.0Hz,H-2)为次甲基氢信号。δH4.75(1H,t,J＝5.3Hz,12-OH)为羟基氢信号。13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)谱共给出14个碳信号。δC120.1,127.2,121.2,132.7,116.7,144.4提示为苯环碳信号，δC160.5(C-4),155.3(C-9)提示为两个羰基碳信号，5个亚甲基碳信号δC42.8(C-11),59.4(C-12),44.2(C-13),21.0(C-14),32.7(C-15)，一个次甲基碳信号δC71.4(C-2)。结合化合物的分子式与不饱和度，除了苯环、两个羰基之外，结构中还应存在两个环。
在HMBC谱中，H-5与C-7,C-8a存在相关，H-6与C-4a相关，H-7与C-8a相关，H-8与C-6相关，H-5与C-4相关，确定了4-喹唑啉酮片段的存在。此外还可以观察到HMBC谱中，H-10与C-9相关，H-11与C-9相关，H-12与C-11相关，12-OH与C-11,C-12相关，结合1H-1H COSY谱中观察到H-10/H-11/H-12/12-OH之间的相关信号，提示羟乙基与酰胺基团相连。HMBC谱中，H-13与C-2,C-15存在相关，H-14与C-2相关，同时还观察到H-13/H-14/H-15/H-2之间存在1H-1HCOSY相关信号，因此确定了四氢吡咯环片段的存在并骈合在4-喹唑啉酮片段的N-1与C-2。因此，确定了该化合物的平面结构。
通过ChiralpakAD-H手性色谱柱对化合物1进行拆分，得到1a和1b，比例约为1:1，它们的CD谱呈镜像关系。它们的绝对构型是通过比较计算和实测ECD来确定的。1a和1b的实验CD曲线分别与预设为2S和2R构型的计算ECD曲线吻合。因此确定了1a和1b的绝对构型分别为2S和2R。
表1化合物1的1H(600MHz)和13C(150MHz)数据(DMSO-d6)
对发明所述一对新对映体的神经保护活性进行了考察，其中在过氧化氢(H2O2)诱导人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞损伤模型中，化合物1a和化合物1b显示出了明显的体外神经细胞保护作用与阳性对照药相当，因此本发明所述的新喹唑啉生物碱对映异构体具有进一步开发预防和治疗神经炎症药物的前景。
一种药物组合物，包含上述从蓼蓝中制备得到的喹唑啉生物碱对映异构体或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
一种蓼蓝提取物，包含上述喹唑啉生物碱对映异构体。
本发明还提供所述从蓼蓝中制备得到的喹唑啉生物碱对映异构体或包含上述对映异构体的药物组合物在制备具有神经保护活性的药物中的应用。
本发明还提供所述从蓼蓝中制备得到的喹唑啉生物碱对映异构体或包含上述对映异构体的药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
本发明的优点在于，所述化合物均为新化合物，结构新颖，同时其抗神经炎症活性强，具有进一步开发的价值。
附图说明：
图1化合物1的UV谱；
图2化合物1的HR-ESIMS谱；
图3化合物1的1H-NMR谱(600MHz,DMSO-d6)；
图4化合物1的13C-NMR谱(150MHz,DMSO-d6)；
图5化合物1的HSQC谱(600MHz,DMSO-d6)；
图6化合物1的HMBC谱(600MHz,DMSO-d6)；
图7化合物1的1H-1H COSY谱(600MHz,DMSO-d6)；
图8化合物1的手性拆分色谱图；
图9化合物1a/1b的CD谱；
图10化合物1a/1b的计算ECD谱。
具体实施方式：
下面所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
喹唑啉生物碱对映异构体的制备，具体操作如下：
取蓼蓝的干燥叶以70％工业乙醇回流提取3次，每次2h，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏采用二氯甲烷萃取并将所得组分经硅胶柱色谱，以二氯甲烷-甲醇系统100:0-0:100进行等度梯度洗脱，共收集到4个组分(A-D)。
组分A经聚酰胺柱色谱，以乙醇-水系统0:100-100:0进行梯度洗脱，得两个组分A1和A2。
利用HP20柱色谱将组分A1以乙醇-水系统30:70-90:10进行梯度洗脱，得三个组分(A1-1-A1-3)。
利用ODS柱色谱将组分A1-2以乙醇-水系统30:70-90:10进行梯度洗脱，得四个组分(a-b)。
所得组分a经硅胶柱色谱以二氯甲烷-甲醇系统50:1-10:1在TLC分析的基础上得到四个亚组分(a1-a4)。
在制备性反相高效液相色谱上使用甲醇-水(60:40，v/v)的流动相来分离亚组分a3得到化合物1。
在ChiralpakAD-H手性色谱柱使用正己烷-异丙醇(2:1，v/v)的流动相对化合物1进行拆分，得到化合物1a和化合物1b。
实施例2：
化合物1的抗神经炎症的活性考察。
SH-SY5Y培养细胞，每组3个复孔。H2O2模型组：细胞传代进行常规培养后，用含血清DMEM制成细胞悬液后接种于96孔板，在37℃、5％CO2培养箱中静置培养12h至细胞贴壁，给药组加入12.5、25、50μM药物预处理1h，后加入终浓度为200μM的H2O2作用4h后每孔加入200mL MTT，孵育4h后用酶标仪在490nm下测试吸光度值。存活率(％)＝[A490(给药组)-A490(空白对照)]/[A490(阴性对照)-A490(空白对照)]×100％。
表2化合物1a和1b的神经保护活性
a以脂溶性维生素E作为阳性对照药。
以上描述仅为本公开内容的较佳实施例以及对所运用技术原理的说明。本领域技术人员应当理解，本公开内容中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征的特定组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离所述发明构思的情况下，由上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其他技术方案。例如上述特征与本公开内容中公开的(但不限于)具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。

Claims (10)

1.一种蓼蓝中喹唑啉生物碱对映异构体，其特征在于，所述对映异构体具有如下结构所示结构中任一种：
2.根据权利要求1所述的蓼蓝中喹唑啉生物碱对映异构体，其特征在于，所述蓼蓝是指蓼科蓼属植物蓼蓝[Polygonum tinctorium Ait.]。
3.一种权利要求1或权利要求2所述蓼蓝中喹唑啉生物碱对映异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取蓼蓝的干燥叶以乙醇回流提取，合并提取液浓缩得浸膏，浸膏采用二氯甲烷萃取并将所得组分经硅胶柱色谱，以二氯甲烷-甲醇系统100:1-0:100进行等度梯度洗脱，共收集到4个组分A-D；
组分A经聚酰胺柱色谱，以乙醇-水系统0:100-100:0进行梯度洗脱，得两个组分A1和A2；
利用HP20柱色谱将组分A1以乙醇-水系统30:70-90:10进行梯度洗脱，得三个组分A1-1-A1-3；
利用ODS柱色谱将组分A1-2以乙醇-水系统30:70-90:10进行梯度洗脱，得四个组分a-b；
所得组分a经硅胶柱色谱以二氯甲烷-甲醇系统50:1-10:1在TLC分析的基础上得到四个亚组分a1-a4；
在制备性反相高效液相色谱上使用甲醇-水的流动相来分离亚组分a3得到了化合物1；
在ChiralpakAD-H手性色谱柱使用正己烷-异丙醇流动相对化合物1进行拆分，得到化合物1a和化合物1b。
4.根据权利要求3所述的蓼蓝中喹唑啉生物碱对映异构体的制备方法，其特征在于，采用的蓼蓝是指蓼科蓼属植物蓼蓝[Polygonumtinctorium Ait.]。
5.据权利要求4所述的蓼蓝中喹唑啉生物碱对映异构体的制备方法，
其特征在于，取干燥的蓼蓝的干燥叶以70-80％乙醇回流提取2-3次，每次2-3h。
6.根据权利要求4所述的蓼蓝中喹唑啉生物碱对映异构体的制备方法，其特征在于，以60:40的甲醇-水流动相分离亚组分a3，以2:1的正己烷-异丙醇流动相分离化合物1。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是以权利要求1或权利要求2所述的蓼蓝中喹唑啉生物碱对映异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，与药学上可接受的赋形剂混合制备成的组合物，并制备成药学上可接受的剂型，所述赋形剂是指能够用于药物领域的稀释剂、辅助剂或载体，所述剂型为注射剂、片剂或胶囊剂。
8.权利要求1或权利要求2所述的蓼蓝中喹唑啉生物碱对映异构体或其药学上可接受的盐在制备具有神经保护活性的药物中的应用。
9.权利要求7所述的药物组合物在制备具有神经保护活性的药物中的应用。
10.权利要求1或权利要求2所述的蓼蓝中喹唑啉生物碱对映异构体或其药学上可接受的盐或者权利要求7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
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