CN117242069A - 4h-吡喃-4-酮结构化cyp11a1抑制剂的新型盐形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑(异吲哚啉‑2‑基‑甲基)‑5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)甲氧基)‑4H‑吡喃‑4‑酮(I)的新型盐，具体为晶体盐，所述盐特别适合于在药物组合物的生产中使用。此外，本发明涉及包含这些新型盐的药物组合物。化合物(I)是CYP11A1酶的选择性抑制剂并且可用于治疗受激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌。
Description
技术领域
本发明涉及2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的新型盐并且涉及其制备。此外，本发明涉及包含这些新型盐的药物组合物。
背景技术
已在WO 2018/115591中公开了式(I)所示的化合物2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮及其衍生物。式(I)所示的化合物是CYP11A1酶的选择性抑制剂并且在治疗受激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌中有用。
通常，为了使得能够有效开发固体剂型，要寻找具有所期望的性质，如结晶度、多晶型的缺少、高熔点、固态稳定性、可压缩性和吸湿性的缺少以及令人满意的溶解度的平衡的活性成分形式。例如，期望具有必要的生物利用度的活性成分形式也具有足够的稳定性，从而它在药物组合物的生产或储存期间不降解或转化为具有不同性质的不同形式。
因此，具有允许大规模生产适合于治疗癌症等疾病的适销药物产品的性质和稳定性的化合物(I)的一种或多种形式是所期望的。
发明概述
已发现化合物(I)可以以一种或多种具有所必需的性质，包括稳定性和可加工性的结晶盐形式存在，所述性质允许它们在药物产品，如片剂或胶囊剂的大规模生产中使用。
在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与p-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、氢溴酸、硝酸、苯磺酸、盐酸、马来酸、1,2-乙烷二磺酸、草酸、乙烷磺酸、硫酸和甲磺酸的盐。
在另一个方面，本发明公开提供了处于晶体形式的上述的盐。
具体地，本发明公开提供了化合物(I)的p-甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐和氢溴酸盐。这些盐是晶体并且显示出特别高的熔点、多晶型的缺少、在加热期间干耗的减少以及在片剂等药物剂型中优良的固态稳定性。
在另一个方面，本发明公开提供了其中期望CYP11A1抑制，具体地，在前列腺癌和乳腺癌等受激素调节的癌症的治疗中期望CYP11A1抑制的疾病治疗方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的化合物(I)的任何上述的盐或其晶体形式。
在另一个方面，本发明公开提供了药物组合物，具体为处于片剂或胶囊剂形式的药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)的任何上述的盐或其晶体以及一种或多种赋形剂。在另一个方面，本发明公开提供了用于治疗前列腺癌和乳腺癌等受激素调节的癌症的这些组合物。
附图说明
图1显示了化合物(I)的p-甲苯磺酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图2显示了化合物(I)的p-甲苯磺酸盐的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图3显示了化合物(I)的2-萘磺酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图4显示了化合物(I)的2-萘磺酸盐的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图5显示了化合物(I)的1,5-萘二磺酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图6显示了化合物(I)的1,5-萘二磺酸盐的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图7显示了化合物(I)的氢溴酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图8显示了化合物(I)的氢溴酸盐的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图9显示了化合物(I)的硝酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图10显示了化合物(I)的硝酸盐的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图11显示了化合物(I)的苯磺酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图12显示了化合物(I)的苯磺酸盐的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图13显示了化合物(I)的盐酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图14显示了化合物(I)的盐酸盐的晶体形式2的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图15显示了化合物(I)的盐酸盐的晶体形式3的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图16显示了化合物(I)的盐酸盐的晶体形式3的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图17显示了化合物(I)的马来酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图18显示了化合物(I)的马来酸盐的晶体形式2的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图19显示了化合物(I)的马来酸盐的晶体形式3的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图20显示了化合物(I)的马来酸盐的晶体形式3的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图21显示了化合物(I)的1,2-乙烷二磺酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图22显示了化合物(I)的1,2-乙烷二磺酸盐的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图23显示了化合物(I)的草酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图24显示了化合物(I)的草酸盐的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图25显示了化合物(I)的草酸盐的晶体形式2的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图26显示了化合物(I)的乙烷磺酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图27显示了化合物(I)的硫酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图28显示了化合物(I)的硫酸盐的晶体形式2的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图29显示了化合物(I)的硫酸盐的晶体形式2的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图30显示了化合物(I)的甲磺酸盐的晶体形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图31显示了化合物(I)的甲磺酸盐的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
发明详述
如本文所使用的，术语“可变水合物”是指可以引入多种数目的水分子而不会破坏晶格的晶体形式。因此，这种晶体形式可以在其晶格结构内引入化学计量的或非化学计量的量的水分子。
与p-甲苯磺酸的盐
在一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与p-甲苯磺酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
可以(例如)通过将化合物(I)和p-甲苯磺酸一水合物，例如，以当量摩尔量在适当溶剂中溶解来制备与p-甲苯磺酸的盐。适当溶剂包括(例如)乙腈和水的混合物，例如以约10：1的比例的混合物，或者乙醇、水和乙腈的混合物，其中每溶剂体积，乙醇的量适当地为约50-60％，水的量为约30-40％并且乙腈的量为约10-15％。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物加热(例如)至约50-80℃，适当地约70-80℃的温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。在(例如)约2-5小时期间内，搅拌所得溶液，并使其缓慢冷却(例如)至约0℃。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。
化合物(I)与p-甲苯磺酸的盐似乎以单一晶体形式沉淀，在本文中将其称为晶体形式1。对于p-甲苯磺酸盐，未发现其它晶体形式。
已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了化合物(I)与p-甲苯磺酸的盐的晶体形式。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与p-甲苯磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约4.4、15.2、18.4、19.1、20.8和22.4度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与p-甲苯磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约4.4、8.8、11.4、15.2、16.5、17.1、18.4、19.1、20.8和22.4度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图1所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与p-甲苯磺酸的盐的晶体形式1。在另一个方面，所述晶体形式1处于可变水合物形式。因此，图1中所示的峰位置可以存在小的变化，其与嵌入可变水合物晶体结构中的可变、非化学计量的含水量有关。
与2-萘磺酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与2-萘磺酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
可以(例如)通过将化合物(I)和2-萘磺酸，例如，以当量摩尔量在适当溶剂，如乙醇中溶解来制备与2-萘磺酸的盐。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并冷却(例如)至约室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。如果需要，可以通过(例如)在乙醇和水的混合物(例如以30：7的比例)中，适当地在回流温度下溶解产物，随后冷却(例如)至室温使产物重结晶。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。
化合物(I)与2-萘磺酸的盐似乎以单一晶体形式沉淀，在本文中将其称为晶体形式1。对于2-萘磺酸盐，未发现其它晶体形式。
已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了化合物(I)与2-萘磺酸的盐的晶体形式。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与2-萘磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约4.3、8.7、13.0、18.8和27.1度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与2-萘磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约4.3、8.7、13.0、18.8、21.7、27.1和35.8度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图3所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与2-萘磺酸的盐的晶体形式1。
与1,5-萘二磺酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与1,5-萘二磺酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
可以(例如)通过将化合物(I)和1,5-萘二磺酸，例如，以当量摩尔量在适当溶剂中溶解来制备与1,5-萘二磺酸的盐。适当溶剂包括(例如)乙醇、乙醇和水的混合物或者乙腈和水的混合物。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并缓慢冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。
化合物(I)与1,5-萘二磺酸的盐似乎以单一晶体形式沉淀，在本文中将其称为晶体形式1。对于1,5-萘二磺酸盐，未发现其它晶体形式。
已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了化合物(I)与1,5-萘二磺酸的盐的晶体形式。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与1,5-萘二磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约10.6、17.6、20.2、20.4、22.8和24.8度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与1,5-萘二磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.9、9.2、10.6、15.5、17.1、17.6、20.2、20.4、22.8和24.8度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图5所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与1,5-萘二磺酸的盐的晶体形式1。
与氢溴酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与氢溴酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
可以(例如)通过将化合物(I)和氢溴酸，例如，在乙醇中的发烟氢溴酸，在适当溶剂中溶解来制备与氢溴酸的盐。适当溶剂包括(例如)乙醇，或者水与乙醇或异丙醇的混合物。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并缓慢冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。
化合物(I)与氢溴酸的盐似乎以单一晶体形式沉淀，在本文中将其称为晶体形式1。对于氢溴酸盐，未发现其它晶体形式。
已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了化合物(I)与氢溴酸的盐的晶体形式。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与氢溴酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.3、10.5、13.6、18.3、21.4和26.9度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与氢溴酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.3、10.5、13.6、16.9、18.3、18.8、21.4、22.6和26.9度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图7所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与氢溴酸的盐的晶体形式1。
与硝酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与硝酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
可以(例如)通过将化合物(I)和硝酸在适当溶剂中溶解来制备与硝酸的盐。适当溶剂包括(例如)乙醇或者水与乙醇、甲醇或异丙醇的混合物。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并缓慢冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。
化合物(I)与硝酸的盐似乎以单一晶体形式沉淀，在本文中将其称为晶体形式1。对于硝酸盐，未发现其它晶体形式。
已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了化合物(I)与硝酸的盐的晶体形式。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与硝酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约10.7、17.3、17.9、20.3、20.8和22.1度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与硝酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约10.7、17.3、17.6、17.9、18.4、20.3、20.8、21.4、22.1和22.7度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图9所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与硝酸的盐的晶体形式1。
与苯磺酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与苯磺酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
可以(例如)通过将化合物(I)和苯磺酸在适当溶剂中溶解来制备与苯磺酸的盐。适当溶剂包括(例如)2-丙醇或者乙醇和水的混合物。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并缓慢冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。
化合物(I)与苯磺酸的盐似乎以单一晶体形式沉淀，在本文中将其称为晶体形式1。对于苯磺酸盐，未发现其它晶体形式。
已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了化合物(I)与苯磺酸的盐的晶体形式。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与苯磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约4.6、9.1、13.7和19.7度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，，本发明公开提供了化合物(I)与苯磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约4.6、9.1、13.7、15.5、19.7、22.9、24.0和27.5度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图11所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与苯磺酸的盐的晶体形式1。
与盐酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与盐酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
已发现与盐酸的盐以三种晶体形式存在，在本文中将其称为晶体形式1、2和3。已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了这些晶体形式。
可以(例如)通过将化合物(I)和盐酸，例如在二乙醚中的盐酸，在2-丙醇中溶解来制备盐酸盐晶体形式1。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并缓慢冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得盐酸盐晶体形式1。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与盐酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约4.7、9.3、13.9、16.0、16.6和17.8度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与盐酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约4.7、9.3、13.9、16.0、16.6、17.8、21.1、22.2、23.3、24.7和26.8度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图13所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与盐酸的盐的晶体形式1。
可以(例如)通过首先将化合物(I)和盐酸，例如在环戊基甲醚或二乙醚中的盐酸，在适当溶剂，如乙醇或2-丙醇中溶解来制备盐酸盐晶体形式2。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的盐，清洗并减压，例如在真空下在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。通过在适当溶剂，例如2-丙醇和水的混合物(例如以约5：4的比例)中溶解，使产物重结晶。将所述混合物适当加热(例如)至回流温度直至固体已溶解。搅拌所得溶液并冷却，例如在冰浴中冷却。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得盐酸盐晶体形式2。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与盐酸的盐的晶体形式2，其具有包含位于约4.9、7.3、9.7和14.5度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与盐酸的盐的晶体形式2，其具有包含位于约4.9、7.3、9.7、14.5、16.9和24.3度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图14所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与盐酸的盐的晶体形式2。
可以(例如)通过首先将化合物(I)和盐酸，例如在水中的盐酸，在适当溶剂，如乙醇中溶解来制备盐酸盐晶体形式3。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并使其冷却，例如冷却至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。通过在适当溶剂，例如乙醇和水的混合物(例如以约5：1的比例)中溶解，使产物重结晶。将所述混合物适当加热(例如)至回流温度直至固体已溶解。搅拌所得溶液并冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得盐酸盐晶体形式3。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与盐酸的盐的晶体形式3，其具有包含位于约15.8、19.1、21.0、22.5、29.8和32.5度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与盐酸的盐的晶体形式3，其具有包含位于约15.8、19.1、20.2、21.0、22.5、23.9、29.8、32.5和34.1度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图15所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与盐酸的盐的晶体形式3。
与马来酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与马来酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
已发现与马来酸的盐以三种晶体形式存在，在本文中将其称为晶体形式1、2和3。已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了这些晶体形式。
可以(例如)通过将化合物(I)和马来酸在2-丙醇中溶解来制备马来酸盐晶体形式1。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并缓慢冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得马来酸盐晶体形式1。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与马来酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.5、10.9、13.7、16.4、21.3和21.9度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与马来酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.5、10.9、11.2、13.7、16.4、17.7、18.8、19.6、21.3和21.9度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图17所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与马来酸的盐的晶体形式1。
可以(例如)通过将化合物(I)和马来酸在乙醇中溶解来制备马来酸盐晶体形式2。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并缓慢冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得马来酸盐晶体形式2。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与马来酸的盐的晶体形式2，其具有包含位于约7.4、10.7、13.4、14.9和22.4度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与马来酸的盐的晶体形式2，其具有包含位于约7.4、10.7、13.4、14.9、18.3、19.4和22.4度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图18所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与马来酸的盐的晶体形式2。
可以(例如)通过首先将化合物(I)和马来酸在乙醇中溶解来制备马来酸盐晶体形式3。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并使其冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。通过在适当溶剂，例如乙醇和水的混合物(例如以约33：5的比例)中溶解，使产物重结晶。将所述混合物适当加热(例如)至回流温度直至固体已溶解。搅拌所得溶液并使其冷却，例如冷却至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得马来酸盐晶体形式3。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与马来酸的盐的晶体形式3，其具有包含位于约5.9、11.4、14.5、16.2、23.0和23.7度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与马来酸的盐的晶体形式3，其具有包含位于约5.9、11.4、11.8、14.5、16.2、17.7、22.7、23.0、23.7和28.5度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图19所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与马来酸的盐的晶体形式3。
与1,2-乙烷二磺酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与1,2-乙烷二磺酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
可以(例如)通过将化合物(I)和1,2-乙烷二磺酸在适当溶剂中溶解来制备与1,2-乙烷二磺酸的盐。适当溶剂包括(例如)乙醇或者水与乙醇、甲醇、异丙醇或乙腈的混合物。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时。
化合物(I)与1,2-乙烷二磺酸的盐似乎以单一晶体形式沉淀，在本文中将其称为晶体形式1。对于1,2-乙烷二磺酸盐，未发现其它晶体形式。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与1,2-乙烷二磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约7.9、9.1、10.7、14.9、16.8和23.7度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与1,2-乙烷二磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约7.9、9.1、10.7、14.9、15.2、16.8、20.5和23.7度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图21所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与1,2-乙烷二磺酸的盐的晶体形式1。
与草酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与草酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
已发现与草酸的盐以两种晶体形式存在，在本文中将其称为晶体形式1和2。已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了这些晶体形式。
可以(例如)通过将化合物(I)和草酸在乙醇中溶解来制备草酸盐晶体形式1。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并缓慢冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得草酸盐晶体形式1。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与草酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约6.1、11.7、17.0、18.7、19.3和25.2度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与草酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约6.1、6.6、11.7、13.2、17.0、18.7、19.3、22.2和25.2度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图23所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与草酸的盐的晶体形式1。
可以(例如)通过将化合物(I)和草酸在乙腈中溶解来制备草酸盐晶体形式2。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并缓慢冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得草酸盐晶体形式2。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与草酸的盐的晶体形式2，其具有包含位于约4.2、5.4、6.4、11.1和15.3度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与草酸的盐的晶体形式2，其具有包含位于约4.2、5.4、6.4、11.1、15.3、19.5、18.9、20.2和22.2度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图25所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与草酸的盐的晶体形式2。
与乙烷磺酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与乙烷磺酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
可以(例如)通过将化合物(I)和乙烷磺酸在乙醇中溶解来制备乙烷磺酸盐晶体形式1。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得乙烷磺酸盐晶体形式1。
化合物(I)与乙烷磺酸的盐似乎以单一晶体形式沉淀，在本文中将其称为晶体形式1。对于乙烷磺酸盐，未发现其它晶体形式。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与乙烷磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约10.4、12.3、15.6、18.7和28.1度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与乙烷磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.2、10.4、12.3、15.6、18.7、21.4、26.0、26.9和28.1度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图26所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与乙烷磺酸的盐的晶体形式1。
与硫酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与硫酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
已发现与硫酸的盐以两种晶体形式存在，在本文中将其称为晶体形式1和2。已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了这些晶体形式。
可以(例如)通过将化合物(I)和硫酸，例如在乙醇中的硫酸，在乙腈的混合物或者乙腈和水的混合物(例如以25：2的比例)中溶解来制备硫酸盐晶体形式1。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得硫酸盐晶体形式1。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与硫酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.5、11.1、17.5、20.8和22.1度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与硫酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.5、11.1、17.5、17.8、20.8、21.3、22.1和23.4度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图27所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与硫酸的盐的晶体形式1。
可以(例如)通过将化合物(I)和硫酸，例如，在乙醇中的硫酸，在乙醇中溶解来制备硫酸盐晶体形式2。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。搅拌所得溶液并冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐，清洗并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得硫酸盐晶体形式2。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与硫酸的盐的晶体形式2，其具有包含位于约5.1、15.9、19.1、20.7和23.3度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与硫酸的盐的晶体形式2，其具有包含位于约5.1、15.9、19.1、20.7、23.3、24.5和26.2度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图28所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与硫酸的盐的晶体形式2。
与甲磺酸的盐
在另一个方面，本发明公开提供了2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与甲磺酸的盐，具体为处于晶体形式的盐。
可以(例如)通过首先将化合物(I)和甲磺酸，例如，在乙醇中的甲磺酸，在适当溶剂，如乙醇中溶解来制备甲磺酸盐晶体形式1。如果需要，可以将活性炭和/或胺官能化的二氧化硅添加至所述混合物。可以将所述混合物适当加热(例如)至回流温度。如果使用活性炭和/或二氧化硅，此后应过滤所述混合物。可以真空除去所得溶液的溶剂。然后，可以通过在适当溶剂，例如乙腈和水的混合物(例如以约125：6的比例)中溶解，使剩余产物重结晶。将所述混合物适当加热(例如)至回流温度直至固体已溶解。搅拌所得溶液并冷却(例如)至室温。然后，可以(例如)通过过滤分离沉淀的结晶盐并在减压条件下，例如在真空下，在约40-60℃干燥(例如)约10-20小时，以获得甲磺酸盐晶体形式1。
化合物(I)与甲磺酸的盐似乎以单一晶体形式沉淀，在本文中将其称为晶体形式1。对于甲磺酸盐，未发现其它晶体形式。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与甲磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.2、10.3、19.3和24.2度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)与甲磺酸的盐的晶体形式1，其具有包含位于约5.2、10.3、17.2、18.1、19.3和24.2度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，如图30所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了化合物(I)与甲磺酸的盐的晶体形式1。
以上XRPD峰位置表示当使用CuKα辐射测量时的值。技术人员认识到根据多种因素，如温度、样品处理和所使用的仪器，在本文中所提及的X射线粉末衍射谱图峰位置会出现±0.2度2-θ的变化。
可以将以上化合物(I)的结晶盐与本领域中已知的赋形剂一起配制成药物剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂或混悬液。
因此，在一个方面，本发明公开提供了包含任何上述化合物(I)的盐或其晶体形式以及一种或多种赋形剂的药物组合物，具体地，其处于片剂或胶囊的形式。
在另一个方面，本发明公开提供了如以上所公开的，化合物(I)的盐的基本纯的晶体形式，其中每重量所述化合物(I)的盐至少90％，优选地至少95％，更优选地至少98％以所述晶体形式存在。
通过以下非限制性实例进一步说明了本发明。
分析方法
在室温下，使用填充铜的X射线管(45kV×40mA)作为X射线源，1°固定反散射狭缝，具有10mm辐照长度的可编程发散狭缝和实时多带检测器X’Celerator，通过X射线粉末衍射仪PANalytical X’Pert PRO进行XRPD测量。以0.1°/s的扫描速度在3-40°2θ的范围内以0.017°步长进行数据收集。
在氮气流下(50ml/min)，以10℃/min恒定加热速率，在高压样品坩埚中，在TAInstruments Discovery DSC上进行差示扫描量热法(DSC)。
以10℃/min的加热速率，在开放室内，在高温显微期间，通过观察相变确定熔点。
通过在TGA设备(TA Instruments)上收集的热重分析(TGA)温谱图确定加热期间盐的重量减轻。加热速率10℃/min，25-300℃，开放式坩埚。
在Rigaku Oxford Diffraction SuperNova双波长衍射仪上，以运行镜面单色CuKα或者Mo Kα辐射模式/>收集单晶衍射数据。监测X射线数据收集，并且使用CrysAlisPro程序，将所有数据对于洛伦兹、极化和吸收效应进行修正。将Olex2程序用于晶体结构解析和精修，将SHELXS97用于结构解析，并且将SHELXL用于对F2进行完全矩阵最小二乘法精修。
实施例1.p-甲苯磺酸盐晶体形式1
在氮气下，向反应器添加乙醇(117ml)、水(74ml)、乙腈(25ml)、2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(20g)、p-甲苯磺酸一水合物(9.5g)、活性炭(Norit SX ultra，2g)和胺官能化的二氧化硅(SiliaMetSTriamine，1g)。将混合物加热至约75℃并搅拌1h。通过深度过滤器将混合物过滤至干净的反应器中。用1：1MeCN/水(10ml)的预热混合物清洗滤饼。将滤液温度调节至55±5℃并添加晶种。将混合物搅拌约30分钟并使其在3小时内冷却至0±5℃。将物质搅拌1小时，然后过滤。用无水乙醇(60ml)清洗产物并在40-60℃真空干燥，以获得23.9g(84.7％)化合物(I)的p-甲苯磺酸盐的纯白色片状晶体。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1(表1)。图1显示了形式1的X射线粉末衍射谱图并且图2显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.21-1.38(m,2H),1.78-1.91(m,3H),2.28(s,3H),2.66-2.77(m,2H),2.86(s,3H),3.54-3.64(m,2H),3.71-3.77(m,2H),4.60-4.80(m,4H),6.65(s,1H),7.04-7.13(m,2H),7.34-7.43(m,4H),7.44-7.49(m,2H),8.24(s,1H),10.90-11.59(m,1H)。
表1.p-甲苯磺酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例2.p-甲苯磺酸盐晶体形式1(替代方法)
将p-甲苯磺酸一水合物(3.9mmol，1eq.)加入在33ml乙腈：水(10：1)中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(3.9mmol，1eq.)溶液中。将浆液在回流温度下搅拌直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温，随后在冰浴中搅拌。过滤沉淀固体，用乙腈清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的p-甲苯磺酸盐(1.5g，66％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1(表1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.21-1.38(m,2H),1.78-1.91(m,3H),2.28(s,3H),2.66-2.77(m,2H),2.86(s,3H),3.54-3.64(m,2H),3.71-3.77(m,2H),4.60-4.80(m,4H),6.65(s,1H),7.04-7.13(m,2H),7.34-7.43(m,4H),7.44-7.49(m,2H),8.24(s,1H),10.90-11.59(m,1H)。
实施例3.2-萘磺酸盐晶体形式1
在回流温度下，将在5ml乙醇中的2-萘磺酸(1.741g，5.85mmol)加入在15ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(2.45g，5.85mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀的固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h。然后，在回流温度下将产物溶于60ml乙醇：水(30：7)中。将混合物冷却至室温。通过过滤分离沉淀的固体，用乙醇：水(30：7)清洗并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的2-萘磺酸盐(4.24g，116％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1(表2)。图3显示了形式1的X射线粉末衍射谱图并且图4显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.20-1.38(m,2H),1.77-1.91(m,3H),2.73(td,2.11Hz,3H),2.87(s,3H),3.59(br d,2H),3.74(d,2H),4.58-4.86(m,4H),6.64(s,1H),7.39(br d,4H),7.49-7.56(m,2H),7.70(dd,1H),7.86(d,1H),7.88-7.93(m,1H),7.94-7.99(m,1H),8.13(d,1H),8.24(s,1H),10.86-11.70(m,1H)。
表2.2-萘磺酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>
实施例4.1,5-萘二磺酸盐晶体形式1
在回流温度下，将在5ml乙醇中的1,5-萘二磺酸(0.723g，2.509mmol)加入在15ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(2g，4.78mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的1,5-萘二磺酸盐(2.13g，79％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1(表3)。图5显示了形式1的X射线粉末衍射谱图并且图6显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.21-1.37(m,2H),1.78-1.91(m,3H),2.66-2.76(m,2H),2.84-2.88(m,3H),3.53-3.63(m,2H),3.70-3.77(m,2H),4.55-4.75(m,4H),6.64(s,1H),7.28-7.40(m,4H),7.42(s,1H),7.91(dd,1H),8.23(s,1H),8.70-8.96(m,1H),10.88-11.54(m,1H)。
表3.1,5-萘二磺酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例5.氢溴酸盐晶体形式1
在回流温度下，将在5ml乙醇中的发烟氢溴酸(0.690ml，5.97mmol)加入在15ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(2g，4.78mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的氢溴酸盐(2.2g，93％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1(表4)。图7显示了形式1的X射线粉末衍射谱图并且图8显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.31(br s,2H),1.77-1.92(m,3H),2.67-2.77(m,2H),2.87(s,3H),3.59(br d,2H),3.75(d,2H),4.62(br dd,4H),6.64(s,1H),7.26-7.48(m,4H),8.24(s,1H),10.87-11.59(m,1H)。
表4.氢溴酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例6.硝酸盐晶体形式1
在回流温度下，将在5ml乙醇中的硝酸(0.198ml，4.78mmol)加入在15ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(2g，4.78mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的硝酸盐(1.85g，80％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1。图9显示了形式1的X射线粉末衍射谱图并且图10显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.21-1.37(m,2H),1.79-1.90(m,3H),2.68-2.77(m,2H),2.86(s,3H),3.54-3.68(m,2H),3.68-3.81(m,2H),4.46-4.70(m,4H),6.49-6.70(m,1H),7.38(br d,4H),8.24(s,1H),10.86-11.57(m,1H)。
表5.硝酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例7.苯磺酸盐晶体形式1
在回流温度下，将在0.2ml 2-丙醇中的苯磺酸(0.040g，0.260mmol)加入在0.8ml2-丙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(0.1g，0.239mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用2-丙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的苯磺酸盐(0.090g，65％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1。图11显示了形式1的X射线粉末衍射谱图并且图12显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm1.19-1.38(m,2H),1.68-1.95(m,3H),2.64-2.74(m,2H),2.78-2.88(m,3H),3.57(br s,2H),3.65-3.78(m,2H),4.57-4.81(m,4H),6.49-6.73(m,1H),7.22-7.43(m,7H),7.48-7.63(m,2H),8.08-8.33(m,1H),11.02-11.51(m,1H)。
表6.苯磺酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>
实施例8.盐酸盐晶体形式1
在80℃，将盐酸(1M，置于二乙醚中，0.358ml，0.358mmol)加入在7.5ml 2-丙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)
(0.15g，0.358mmol)溶液中，然后加热。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的盐酸盐(0.14g，87％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1。图13显示了形式1的X射线粉末衍射谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.22-1.38(m,2H),1.78-1.93(m,3H),2.66-2.78(m,2H),2.86(s,3H),3.53-3.64(m,2H),3.71-3.80(m,2H),4.58-4.81(m,4H),6.72(s,1H),7.20-7.49(m,4H),8.23(s,1H),11.37-13.72(m,1H)。
表7.盐酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例9.盐酸盐晶体形式2
在回流温度下，将盐酸(3M，置于环戊基甲醚中，0.219ml，0.657mmol)加入在4ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(0.22g，0.526mmol)溶液中，并且回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀的固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h。然后，通过加热将固体溶解至0.9ml 2-丙醇：水(5：4)，随后在冰浴中冷却，使产物重结晶。通过过滤分离所得沉淀物，用异丙醇清洗并如上所述干燥以获得化合物(I)的盐酸盐(0.11g，46％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式2。图14显示了形式2的X射线粉末衍射谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.22-1.38(m,2H),1.78-1.93(m,3H),2.66-2.78(m,2H),2.86(s,3H),3.53-3.64(m,2H),3.71-3.80(m,2H),4.58-4.81(m,4H),6.72(s,1H),7.20-7.49(m,4H),8.23(s,1H),11.37-13.72(m,1H)。
表8.盐酸盐晶体形式2的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>
实施例10.盐酸盐晶体形式3
在回流温度下，将盐酸(6M，1.374ml，8.24mmol)加入在15ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(3.0g，0.717mmol)溶液中，并回流5分钟。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀的固体，用乙醇清洗并在40℃真空干燥16h。然后，在回流温度下搅拌10分钟，使该产物溶于35ml EtOH：水(5：1)。使混合物冷却。通过过滤分离所得固体并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的盐酸盐(2.0g，61％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式3。图15显示了形式3的X射线粉末衍射谱图并且图16显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.22-1.38(m,2H),1.78-1.93(m,3H),2.66-2.78(m,2H),2.86(s,3H),3.53-3.64(m,2H),3.71-3.80(m,2H),4.58-4.81(m,4H),6.72(s,1H),7.20-7.49(m,4H),8.23(s,1H),11.37-13.72(m,1H)。
表9.盐酸盐晶体形式3的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>
实施例11.马来酸盐晶体形式1
在80℃下，将马来酸(0.014g，0.119mmol)和2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(0.050g，0.119mmol)的混合物在2.5ml的2-丙醇中加热。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用2-丙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的马来酸盐(0.049g，77％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1。图17显示了形式1的X射线粉末衍射谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm1.24-1.36(m,2H),1.79-1.90(m,3H),2.69-2.77(m,2H),2.86(s,3H),3.56-3.61(m,2H),3.71-3.81(m,2H),4.07-4.10(m,1H),4.15-4.32(m,4H),6.18(s,2H),6.41-6.54(m,1H),7.22-7.35(m,4H),8.14-8.24(m,1H)。
表10.马来酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>
实施例12.马来酸盐晶体形式2
在回流温度下，将马来酸(0.139g，1.195mmol)加入在乙醇(8ml)中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(0.5g，1.195mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的马来酸盐(0.61g，95％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式2。图18显示了形式2的X射线粉末衍射谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.24-1.36(m,2H),1.79-1.90(m,3H),2.69-2.77(m,2H),2.86(s,3H),3.56-3.61(m,2H),3.71-3.81(m,2H),4.07-4.10(m,1H),4.15-4.32(m,4H),6.18(s,2H),6.41-6.54(m,1H),7.22-7.35(m,4H),8.14-8.24(m,1H)。
表11.马来酸盐晶体形式2的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例13.马来酸盐晶体形式3
在回流温度下，将在15ml乙醇中的马来酸(0.832g，0.717mmol)加入在15ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(3g，0.717mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀的固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h。在回流温度下，将该产物在36ml EtOH：水(33：5)中搅拌直至所有固体溶解。使混合物冷却。通过过滤分离所得固体并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的马来酸盐(2.48g，65％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式3。图19显示了形式3的X射线粉末衍射谱图并且图20显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.24-1.36(m,2H),1.79-1.90(m,3H),2.69-2.77(m,2H),2.86(s,3H),3.56-3.61(m,2H),3.71-3.81(m,2H),4.07-4.10(m,1H),4.15-4.32(m,4H),6.18(s,2H),6.41-6.54(m,1H),7.22-7.35(m,4H),8.14-8.24(m,1H)。
表12.马来酸盐晶体形式3的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例14.1,2-乙烷二磺酸盐晶体形式1
在回流温度下，将在5ml乙醇中的1,2-乙烷二磺酸(0.389g，2.044mmol)加入在15ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(2g，3.89mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的1,2-乙烷二磺酸盐(2.07g，104％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1。图21显示了形式1的X射线粉末衍射谱图并且图22显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.21-1.37(m,2H),1.85(br d,3H),2.63(s,2H),2.73(td,2H),2.87(s,3H),3.59(br d,2H),3.75(d,2H),4.59-4.86(m,4H),6.65(s,1H),7.18-7.49(m,4H),8.26(s,1H),10.90-11.63(m,1H)。
表13.1,2-乙烷二磺酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例15.草酸盐晶体形式1
将草酸(0.022g，0.239mmol)和2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(0.1g，0.239mmol)的混合物在乙醇(1ml)中回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的草酸盐(0.063g，52％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1。图23显示了形式1的X射线粉末衍射谱图并且图24显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.22-1.35(m,2H),1.70-1.96(m,3H),2.68-2.76(m,2H),2.86(s,3H),3.50-3.60(m,2H),3.63-3.74(m,2H),3.89-3.90(m,1H),4.05(s,4H),6.35-6.50(m,1H),7.08-7.34(m,4H),8.02-8.24(m,1H)。
表14.草酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例16.草酸盐晶体形式2
在回流温度下，将草酸(0.022g，0.239mmol)加入在1ml乙腈中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(0.1g，0.239mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙腈清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的草酸盐(0.087g，72％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式2。图25显示了形式2的X射线粉末衍射谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.22-1.35(m,2H),1.70-1.96(m,3H),2.68-2.76(m,2H),2.86(s,3H),3.50-3.60(m,2H),3.63-3.74(m,2H),3.89-3.90(m,1H),4.05(s,4H),6.35-6.50(m,1H),7.08-7.34(m,4H),8.02-8.24(m,1H)。
表15.草酸盐晶体形式2的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例17.乙烷磺酸盐晶体形式1
在回流温度下，将在5ml乙醇中的乙烷磺酸(0.585ml，7.17mmol)加入在15ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(3g，7.17mmol)溶液中。真空除去溶剂，然后在96％的乙醇中重结晶以获得化合物(I)的乙烷磺酸盐(1.31g，34％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1。图26显示了形式1的X射线粉末衍射谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.04(t,3H),1.23-1.38(m,2H),1.76-1.92(m,3H),2.32-2.40(m,2H),2.70-2.80(m,2H),2.87(s,3H),3.54-3.61(m,2H),3.68-3.78(m,2H),4.59-4.83(m,4H),6.55-6.73(m,1H),7.31-7.46(m,4H),8.25(s,1H),11.00-11.64(m,1H)。
表16.乙烷磺酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例18.硫酸盐晶体形式1
在回流温度下，将在0.2ml乙醇中的硫酸(0.023g，0.239mmol)加入在0.8ml乙腈中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(0.1g，0.239mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙腈清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的硫酸盐(0.070g，57％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1。图27显示了形式1的X射线粉末衍射谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.21-1.38(m,2H),1.86(br s,3H),2.73(br d,2H),2.86(s,3H),3.59(br d,2H),3.75(d,2H),4.60-4.80(m,4H),6.65(s,1H),7.39(br d,4H),8.24(s,1H),10.70-11.78(m,1H)。
表17.硫酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例19.硫酸盐晶体形式2
在回流温度下，将在0.2ml乙醇中的硫酸(0.028g，0.239mmol)加入在0.8ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(0.1g，0.239mmol)溶液中并回流直至所有固体溶解。搅拌混合物并使其冷却至室温。过滤沉淀固体，用乙醇清洗两次并在40℃真空干燥16h以获得化合物(I)的硫酸盐(0.016g，13％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式2。图28显示了形式2的X射线粉末衍射谱图并且图29显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.21-1.38(m,2H),1.86(br s,3H),2.73(br d,2H),2.86(s,3H),3.59(br d,2H),3.75(d,2H),4.60-4.80(m,4H),6.65(s,1H),7.39(br d,4H),8.24(s,1H),10.70-11.78(m,1H)。
表18.硫酸盐晶体形式2的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例20.甲磺酸盐晶体形式1
在回流温度下，将在5ml乙醇中的甲磺酸(0.919g，9.56mmol)加入在20ml乙醇中的2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)(4g，9.56mmol)溶液中。真空除去溶剂，随后重结晶(ACN：水，125：6，26.2ml)以获得化合物(I)的甲磺酸盐(3.01g，61％)。通过XRPD分析产物并确定产物为晶体形式1。图30显示了形式1的X射线粉末衍射谱图并且图31显示了差示扫描量热法(DSC)温谱图。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.25-1.36(m,2H),1.78-1.92(m,3H),2.30(s,3H),2.67-2.78(m,2H),2.87(s,3H),3.52-3.62(m,2H),3.68-3.78(m,2H),4.60-4.84(m,4H),6.55-6.72(m,1H),7.28-7.50(m,4H),8.14-8.28(m,1H),10.57-11.62(m,1H)。
表19.甲磺酸盐晶体形式1的X射线粉末反射(多至40°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位为/>/>
实施例21.p-甲苯磺酸盐的单晶X射线衍射数据
根据单晶X射线衍射数据确定了化合物(I)的晶体p-甲苯磺酸盐的单位晶胞参数并且总结如下：T＝293(2)K，辐射波长CuKα晶体尺寸0.3×0.3×0.05mm3，结构式C28H34N2O8S2。由于将晶体形式确定为可变水合物，因此当包括水时，发现了多至约4％的单位晶胞体积扩大。/>
实施例22.化合物(I)的盐的熔点
通过在开放室内利用高温显微技术观察相变，确定了化合物(I)的每种盐的熔点。加热速率10℃/min。结果如表20所示。具有高熔点的结晶固体倾向于易于通过重结晶纯化并且储存时稳定。
表20.通过高温显微所观察的化合物(I)的盐的熔点
| 化合物(I)的盐形式 | 熔点 |
| 1,5-萘二磺酸盐 | 278℃ |
| 2-萘磺酸盐 | 255℃ |
| p-甲苯磺酸盐 | 255℃* |
| 氢溴酸盐 | 221℃ |
| 硝酸盐 | 199℃ |
| 苯磺酸盐 | 210℃ |
| 盐酸盐(形式3) | 190℃ |
| 马来酸盐(形式3) | 170℃(分解) |
| 1,2-乙烷二磺酸盐 | 133℃(在75℃变黑) |
| 草酸盐(形式1) | 170℃ |
| 乙烷磺酸盐 | 190℃ |
| 硫酸盐(形式2) | 100℃ |
| 甲磺酸盐 | 190℃(在65℃变黑) |
*来自DSC的熔点
实施例23.在加热期间化合物(I)的盐的重量减轻
通过在TGA设备(TA Instruments)上收集的热重分析(TGA)温谱图确定加热期间化合物(I)的每种盐的重量减轻。加热速率10℃/min，25-300℃，开放式坩埚。结果如表21所示。
表21.化合物(I)的盐在加热期间的重量减轻
| 化合物(I)的盐形式 | 重量减轻 |
| 1,5-萘二磺酸盐 | 0.3％(25-220℃) |
| 2-萘磺酸盐 | <0.1％(25-225℃) |
| p-甲苯磺酸盐 | 0.2％(30-200℃)* |
| 氢溴酸盐 | 0.1％(25-220℃) |
| 硝酸盐 | 0.9％(25-205℃) |
| 苯磺酸盐 | 0.3％(25-220℃) |
| 盐酸盐(形式3) | 0.5％(25-190℃) |
| 马来酸盐(形式3) | 3.2％(25-120℃) |
| 1,2-乙烷二磺酸盐 | 9.9％(25-100℃) |
| 草酸盐(形式1) | 0.4％(25-175℃) |
| 乙烷磺酸盐 | <0.3％(25-190℃) |
| 硫酸盐(形式2) | 8％(25-100℃) |
| 甲磺酸盐 | 5％(25-75℃) |
*方法：加热速率10℃/min，30-250℃，开放式坩埚。
实施例24.所述盐的化学稳定性
通过在多种不同温度和相对湿度条件下储存样品的加速稳定性研究测量决定降解产物2-[(5-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-氧-4H-吡喃-2-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(降解产物A)的货架寿命的量，确定化合物(I)的多种盐的降解速率。每种样品由含有恒定量的测试盐以及常规赋形剂的压片片剂组成。使用以下参数，通过软件计算5年后降解产物A的预测升高(Δ％)：
瓶体积和材料：100ml(HDPE HIS)
干燥剂：二氧化硅(1g)
片剂的量：60
条件：25℃/60％ RH
表22显示了对于每种所测试的化合物(I)的盐，在5年后降解产物A的预测升高(Δ％)。
表22. 5年后降解产物A的预测升高
| 化合物(I)的盐形式 | 5年后降解产物A的升高(Δ％) |
| 1,5-萘二磺酸盐 | 0.01 |
| 2-萘磺酸盐 | 0.03 |
| p-甲苯磺酸盐 | 0.07 |
| 氢溴酸盐 | 0.11 |
| 硝酸盐 | 0.19 |
| 苯磺酸盐 | 0.28 |
| 盐酸盐(形式3) | 0.34 |
| 马来酸盐(形式3) | 0.39 |
| 1,2-乙烷二磺酸盐 | 0.60 |
| 草酸盐(形式1) | 3.41 |
| 乙烷磺酸盐 | 4.53 |
| 硫酸盐(形式2) | 7.38* |
| 甲磺酸盐 | 10.05* |
*观察到非阿勒尼乌斯行为
Claims (25)
1.2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与选自下列的酸的盐：
—p-甲苯磺酸，
—2-萘磺酸，
—1,5-萘二磺酸，
—氢溴酸，
—硝酸，
—苯磺酸，
—盐酸，
—马来酸，
—1,2-乙烷二磺酸，
—草酸，
—乙烷磺酸，
—硫酸，和
—甲磺酸。
2.根据权利要求1所述的盐，其是2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)与选自下列的酸的盐：
—p-甲苯磺酸，
—2-萘磺酸，
—1,5-萘二磺酸，和
—氢溴酸。
3.根据权利要求1或2所述的盐，其是晶体。
4.根据权利要求2或3所述的盐，其是2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的晶体p-甲苯磺酸盐。
5.根据权利要求4所述的盐，其是具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的4.4、15.2、18.4、19.1、20.8和22.4处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图的晶体形式1。
6.根据权利要求5所述的盐，其中所述晶体形式1具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的4.4、8.8、11.4、15.2、16.5、17.1、18.4、19.1、20.8和22.4处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的盐，其中所述晶体形式1在T＝293(2)K具有以下单位晶胞参数：
8.根据权利要求2或3所述的盐，其是2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的晶体2-萘磺酸盐。
9.根据权利要求8所述的盐，其是具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的4.3、8.7、13.0、18.8和27.1处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图的晶体形式1。
10.根据权利要求9所述的盐，其中所述晶体形式1具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的4.3、8.7、13.0、18.8、21.7、27.1和35.8处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
11.根据权利要求2或3所述的盐，其是2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的晶体1,5-萘二磺酸盐。
12.根据权利要求11所述的盐，其是具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的10.6、17.6、20.2、20.4、22.8和24.8处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图的晶体形式1。
13.根据权利要求12所述的盐，其中所述晶体形式1具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的5.9、9.2、10.6、15.5、17.1、17.6、20.2、20.4、22.8和24.8处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
14.根据权利要求2或3所述的盐，其是2-(异吲哚啉-2-基-甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的晶体氢溴酸盐。
15.根据权利要求14所述的盐，其是具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的5.3、10.5、13.6、18.3、21.4和26.9处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图的晶体形式1。
16.根据权利要求15所述的盐，其中所述晶体形式1具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的5.3、10.5、13.6、16.9、18.3、18.8、21.4、22.6和26.9处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
17.制备根据权利要求4至7中任一项所述的晶体盐的方法，其包括将化合物(I)和p-甲苯磺酸在乙腈和水的混合物中溶解，冷却所述混合物并分离所述晶体产物。
18.制备根据权利要求8至10中任一项所述的晶体盐的方法，其包括将化合物(I)和2-萘磺酸在乙醇或者乙醇和水的混合物中溶解，冷却所述混合物并分离所述晶体产物。
19.制备根据权利要求11至13中任一项所述的晶体盐的方法，其包括将化合物(I)和1,5-萘二磺酸在乙醇、乙醇和水的混合物或者乙腈和水的混合物中溶解，冷却所述混合物并分离所述晶体产物。
20.制备根据权利要求14至16中任一项所述的晶体盐的方法，其包括将化合物(I)和氢溴酸在乙醇或者水与乙醇或异丙醇的混合物中溶解，冷却所述混合物并分离所述晶体产物。
21.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至16中任一项所述的盐以及一种或多种赋形剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其处于片剂、胶囊、颗粒剂、粉末或混悬剂的形式。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其处于片剂或胶囊的形式。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其处于片剂的形式。
25.根据权利要求1至16中任一项所述的盐，可用于治疗受激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌。
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