CN117241877A - 用于混合流体和产生流体混合物的设备和方法 - Google Patents

用于混合流体和产生流体混合物的设备和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117241877A
CN117241877A CN202280029873.8A CN202280029873A CN117241877A CN 117241877 A CN117241877 A CN 117241877A CN 202280029873 A CN202280029873 A CN 202280029873A CN 117241877 A CN117241877 A CN 117241877A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluid
mixing chamber
inflow
inflow opening
channel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280029873.8A
Other languages
English (en)
Inventor
贝恩哈德·博布施
延斯·赫尔曼·温特林
奥利佛·克鲁格
埃卡特·乌尔曼
克里斯托夫·海因
格雷戈尔·迪雷
安妮卡·布雷默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
FDX Fluid Dynamix GmbH
Original Assignee
Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
FDX Fluid Dynamix GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV, FDX Fluid Dynamix GmbH filed Critical Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Publication of CN117241877A publication Critical patent/CN117241877A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/30Injector mixers
    • B01F25/31Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows
    • B01F25/314Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows wherein additional components are introduced at the circumference of the conduit
    • B01F25/3141Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows wherein additional components are introduced at the circumference of the conduit with additional mixing means other than injector mixers
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/30Injector mixers
    • B01F25/31Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows
    • B01F25/314Injector mixers in conduits or tubes through which the main component flows wherein additional components are introduced at the circumference of the conduit
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41Emulsifying
    • B01F23/4105Methods of emulsifying
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/45Mixing liquids with liquids; Emulsifying using flow mixing
    • B01F23/451Mixing liquids with liquids; Emulsifying using flow mixing by injecting one liquid into another
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/40Static mixers
    • B01F25/42Static mixers in which the mixing is affected by moving the components jointly in changing directions, e.g. in tubes provided with baffles or obstructions
    • B01F25/43Mixing tubes, e.g. wherein the material is moved in a radial or partly reversed direction
    • B01F25/433Mixing tubes wherein the shape of the tube influences the mixing, e.g. mixing tubes with varying cross-section or provided with inwardly extending profiles
    • B01F25/4331Mixers with bended, curved, coiled, wounded mixing tubes or comprising elements for bending the flow
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/40Static mixers
    • B01F25/42Static mixers in which the mixing is affected by moving the components jointly in changing directions, e.g. in tubes provided with baffles or obstructions
    • B01F25/43Mixing tubes, e.g. wherein the material is moved in a radial or partly reversed direction
    • B01F25/433Mixing tubes wherein the shape of the tube influences the mixing, e.g. mixing tubes with varying cross-section or provided with inwardly extending profiles
    • B01F25/4337Mixers with a diverging-converging cross-section
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/30Micromixers
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/80Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/81Combinations of similar mixers, e.g. with rotary stirring devices in two or more receptacles
    • B01F33/811Combinations of similar mixers, e.g. with rotary stirring devices in two or more receptacles in two or more consecutive, i.e. successive, mixing receptacles or being consecutively arranged
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/80Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/82Combinations of dissimilar mixers
    • B01F33/821Combinations of dissimilar mixers with consecutive receptacles
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/71Feed mechanisms
    • B01F35/717Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer
    • B01F35/71755Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer using means for feeding components in a pulsating or intermittent manner
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F2101/00Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
    • B01F2101/22Mixing of ingredients for pharmaceutical or medical compositions
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F2101/00Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
    • B01F2101/2202Mixing compositions or mixers in the medical or veterinary field
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01FMIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F2101/00Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
    • B01F2101/23Mixing of laboratory samples e.g. in preparation of analysing or testing properties of materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Accessories For Mixers (AREA)
  • Mixers With Rotating Receptacles And Mixers With Vibration Mechanisms (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于混合流体和用于产生流体混合物的设备(1),所述设备包括:‑具有第一流入开口(201)、第二流入开口(2011)和流出开口(202)的混合腔室(20),第一流体(7)可以经由所述第一流入开口导入到混合腔室(20)中,第二流体(8)可以经由所述第二流入开口导入到混合腔室(20)中,包括第一流体(7)和第二流体(8)的流体混合物(9)可以经由所述流出开口导出;‑第一输送设备(40),所述第一输送设备经由第一流入开口(201)与混合腔室(20)流体连接,并且构成为将第一流体(7)沿着第一流体流方向(F1)引导到混合腔室(20)中;以及‑第二输送设备(50),所述第二输送设备经由第二流入开口(2011)与混合腔室(20)流体连接,并且构成为将第二流体(8)沿着第二流体流方向(F2)引导到混合腔室(20)中。第一输送设备(40)包括流体构件(10),所述流体构件具有:流出开口(102),所述流出开口与混合腔室(20)的第一流入开口(201)流体连接;以及至少一个用于第一流体(7)的有针对性的方向改变的机构(104a,104b),所述第一流体穿流流体构件(10),所述机构尤其用于在流出开口(102)处构成所述流体(7)的空间振荡。

Description

用于混合流体和产生流体混合物的设备和方法
技术领域
本发明涉及一种用于混合流体和用于产生流体混合物的设备以及一种对应的方法。流体混合物的产生例如在化学、微生物学、生物化学、药物学、医学技术和食品技术中有重要意义。在此尤其有意义的是,所产生的流体混合物具有限定的特性。如果在混合过程中例如产生(在纳米范围中的)颗粒,则通常结合限定的尺寸分布力求特定的颗粒尺寸。根据本发明的设备以及根据本发明的方法也适用于产生(纳米)颗粒。
背景技术
从现有技术中为了产生流体混合物或(纳米)颗粒已知微流体系统,所述微流体系统以纳升规模工作并且需要精确地控制温度、停留时间和溶质的浓度。所述系统具有流动通道,所述流动通道与其横截面相比具有大的长度,使得流动方面的阻力相对高。所述系统一方面是昂贵的,并且另一方面易于堵塞。在批量生产中应用所述系统也是困难的,甚至是不可能的。
发明内容
本发明基于如下目的:实现用于混合流体和用于产生流体混合物的设备和方法,所述设备和方法更不易受干扰,并且也适用于批量生产具有限定的特性的流体混合物或颗粒。尤其地,目的也在于,借助同一混合技术不仅在实验室规模(即每分钟几纳升)和批量生产(即每分钟数升)中混合流体,并且产生流体混合物。
所产生的流体混合物例如可以是用于胃肠外给养的溶液或用于口服或外用的药物。
根据本发明,所述目的通过具有权利要求1的特征的设备来实现。本发明的设计方案在从属权利要求中给出。
对此,用于混合流体和用于产生流体混合物的设备首先包括具有第一流入开口、第二流入开口和流出开口的混合腔室,第一流体可以经由所述第一流入开口导入到混合腔室中,第二流体可以经由所述第二流入开口导入到混合腔室中,包括第一流体和第二流体的流体混合物可以经由所述流出开口导出。此外,设备包括:第一输送设备,所述第一输送设备经由第一流入开口与混合腔室流体连接,并且构成为将第一流体沿着第一流体流方向引导到混合腔室中;以及第二输送设备,所述第二输送设备经由第二流入开口与混合腔室流体连接,并且构成为将第二流体沿着第二流体流方向引导到混合腔室中。
在此,第一输送设备包括流体构件,所述流体构件具有流出开口,所述流出开口与混合腔室的第一流入开口流体连接。尤其地,所述流体构件的流出开口对应于混合腔室的第一流入开口。
流体构件的特征在于设有至少一个用于第一流体的有针对性的方向改变的机构,所述第一流体穿流流体构件。为了进行有针对性的方向改变,可以使用例如通过流体构件内的碰撞的流体流或通过流体构件内的干扰体产生的交替的涡流。在这种类型的用于产生有针对性的方向改变的机构中,必须设有用于产生和随后消除(Abbau)涡流结构的足够的空间。尤其地,所述至少一个机构设为和构成用于在流出开口处构成第一流体的空间振荡。
因此,第一流体并非作为(准)静态的流、而是作为振荡的流体流被引导到混合腔室中。除了纵向流动分量之外,第一流体也具有随时间改变的横向的流动分量。由此可以在混合腔室中产生紊流,使得可以在混合腔室中实现高的混合质量。因此,设备的特征在于,第一流体振动地或动态地从第一输送设备进入混合腔室。由此,第一流体获得横向于其主要流动方向的不断改变的流动速度分量。进入混合腔室的、振荡的第一流体在此可以具有大于600、大约1000或甚至大于1000的雷诺数。振荡的第一流体的振动频率可以为至少100Hz,通常为高于2000Hz。
在根据本发明的设备中有利的是,流动阻力相对小。因此,根据本发明的设备可以用于最小量的例如微升范围中的混合过程,而且可以用于批量生产(例如每分钟数升)中的混合过程。
根据一个实施方式提出,流体构件包括流动腔室,所述流动腔室除了已经提及的流出开口之外也具有流入开口并且可以由第一流体穿流,所述第一流体通过流入开口进入流动腔室并且通过流出开口从流动腔室中离开。根据一个实施方式,流体构件的流入开口和流出开口可以具有不一样大的宽度。尤其地,流动腔室具有将流动腔室(或流体构件)的流入开口与流动腔室(或流体构件)的流出开口彼此连接的主流通道以及至少一个副流通道作为用于第一流体的有针对性的方向改变的机构。在根据本发明的设备中,可以省去用于产生振荡的可运动的部件,使得不产生由此引起的成本和耗费。此外,通过省去可运动的部件,振动和噪音发展相对小。
作为用于第一流体的有针对性的方向改变的机构,流动腔室可以具有已经提及的至少一个副流通道。副流通道可以由第一流体的一部分,即副流穿流。第一流体的不进入副流通道而是从流体构件中离开的部分称为主流。至少一个副流通道可以具有处于流体构件的流出开口附近的入口和处于流体构件的流入开口附近的出口。沿着第一流体流方向(从流入开口至流出开口)观察,至少一个副流通道可以设置在主流通道旁边(不是后方或前方)。尤其地,可以设有两个副流通道,这两个副流通道(沿着第一流体流方向观察)在主流通道旁边侧向地延伸,其中主流通道设置在这两个副流通道之间。根据一个优选的实施方式,副流通道和主流通道横向于第一流体流方向成排地设置,并且分别沿着第一流体流方向延伸。
优选地,至少一个副流通道通过块与主流通道分离。所述块可以具有不同的形状。因此,沿着第一流体流方向(从流入开口至流出开口)观察,块的横截面可以渐尖。此外,块可以具有倒圆的棱边。在块处尤其在流入开口和/或流出开口附近可以设有尖锐的棱边。
根据一个实施方式,至少一个副流通道可以具有大于或小于主流通道的深度。(在此,深度是横向于第一流体的振荡平面的扩展)。由此,可以影响从流体构件中离开的第一流体的振荡频率。当其余参数基本上保持不变时,通过(与主流通道相比)减小至少一个副流通道的区域中的构件深度,振荡频率降低。对应地,当(与主流通道相比)增大至少一个副流通道的区域中的构件深度并且其余参数基本上保持不变时,振荡频率提高。
影响从流体构件中离开的第一流体的振荡频率的另一可行性可以通过优选地设置在至少一个副流通道的入口处的至少一个分离器来实现。分离器支持将副流与第一流体的流分开。在此,分离器应理解为(横向于存在于副流通道中的流动方向)在至少一个副流通道的入口处伸入到流动腔室中的元件。分离器可以设为副流通道壁的变形(尤其凹部),或设为以其他方式构成的突起。因此,分离器可以(圆)锥形地或金字塔形地构成。除了影响振荡频率之外,使用这种分离器也可以实现改变所谓的振荡角度。振荡角度是振荡的流体束(在其两个最大偏转之间)掠过的角度。如果设有多个副流通道,则可以为副流通道中的每个副流通道或仅为一部分副流通道设置分离器。
设备的各个流入开口和流出开口的横截面可以具有任意形状,例如正方形、长方形、多边形、圆形、卵形等。
根据一个实施方式,一方面第一输送设备和混合腔室的第一流入开口以及另一方面第二输送设备和混合腔室的第二流入开口相对于彼此设置成,使得第一流体流方向和第二流体流方向围成0°至90°的角度。优选地,所述角度处于35°至55°的范围内。尤其优选的是基本上45°的角度。由此,可以正面地影响混合质量和混合路径长度或混合持续时间。出于生产方面的原因,角度也可以基本上为90°。
只要用于第一流体的有针对性的方向改变的机构构成为引起第一流体在振荡平面中的振荡,第二输送设备和混合腔室的第二流入开口就可以设置为,使得第二流体流方向和第一流体的振荡平面在横向于第一流体流方向的平面中围成为30°至150°的角度。优选地,所述角度基本上为90°。
混合腔室可以具有纵轴线,所述纵轴线定义为,其沿着第一流体流方向延伸。根据一个实施方式提出,混合腔室的横向于纵轴线的横截面沿着纵轴线改变。因此,横截面可以在混合腔室的纵轴线的伸展中变大和/或变小。横截面的尺寸发展在此尤其可以设计成,使得可以避免在混合腔室中构成所谓的死水区域(Totwassergebiet)。例如,从混合腔室的第一流入开口开始,横截面可以在混合腔室的上游的端部部段中随着距第一流入开口的间距的增大而增大,和/或在混合腔室的下游的端部部段中随着距第一流入开口的间距的增大而减小。因此,上游的端部部段可以形成混合腔室的(在下游扩宽的)流入通道,并且下游的端部部段可以形成(在下游渐尖的)流出通道。在此,流出通道可以直接连接到流入通道上。替选地,在流入通道与流出通道之间可以设有混合腔室的中间部段,在所述中间部段中,混合腔室的横截面是基本上恒定的。
只要用于第一流体的有针对性的方向改变的机构构成为引起第一流体在振荡平面中的振荡,那么从混合腔室的第一流入开口开始,混合腔室的在振荡平面中并且横向于纵轴线的扩展在流入通道中随着距第一流入开口的间距的增大而增大,或混合腔室的在振荡平面中并且横向于纵轴线的扩展在流出通道中随着距第一流入开口的间距的增大而减小。因此,在流入通道中,混合腔室(在振荡平面中观察)的限界壁围成如下角度:所述角度优选地遵循振荡的第一流体的振荡角度。所述角度可以比振荡角度小直至10°或大直至10°,或采用这两个值之间的值。特别优选的是,所述角度比振荡角度小直至5°或大直至5°,或采用这两个值之间的值。因此可以避免第一流体在混合腔室中的振荡受到不利影响。第一流体的振荡角度可以为至少5°、优选地为至少25°,尤其优选地为至少40°。对于许多应用情况,25°和50°之间、尤其30°和45°之间的振荡角度是合适的。用于振荡角度的典型的最大值是75°。在流出通道中,混合腔室(在振荡平面中观察)的限界壁也围成如下角度:所述角度优选地小于流入通道中的混合腔室的限界壁之间的角度。特别优选的是,流出通道的角度比流入通道的角度小直至15°。附加地,混合腔室的横向于振荡平面的扩展也可以在流入通道中随着距第一流入开口的间距的增大而增大,或者混合腔室的横向于振荡平面的扩展可以在流出通道中随着距第一流入开口的间距的增大而减小。
混合腔室的流入通道和流出通道的(相对)尺寸可以根据应用来设计。
根据一个实施方式,混合腔室的第二流入开口相对于混合腔室的第一流入开口沿着混合腔室的纵轴线错开。优选地,第二流入开口在此在流入通道内(即在流入通道的限界壁中)构成。沿着纵轴线观察,在第一流入开口与第二流入开口之间的间距可以至少对应于混合腔室的第一流入开口的一半宽度,其中宽度平行于第一流体的振荡平面并且横向于混合腔室的纵轴线限定。
混合腔室的第一流入开口和流出开口可以在混合腔室的彼此相对置的侧上构成。因此,第一流入开口可以形成混合腔室的上游端部,并且流出开口可以形成下游端部。尤其地,第一流入开口和流出开口可以处于纵轴线上。
此外可设想,混合腔室具有如下体积:所述体积大于流体构件的体积或流体构件的流动腔室的体积。在此尤其地,不仅混合腔室的宽度(横向于混合腔室的纵轴线且在第一流体的振荡平面中的扩展)而且长度(沿着纵轴线的扩展)可以大于流体构件的流动腔室的宽度(横向于第一流体流方向且在第一流体的振荡平面中的扩展)或长度(沿着第一流体流方向的扩展)。通过所述体积关系可以避免在混合腔室中形成不期望地高的压力。替选地,混合腔室的体积可以小于流体构件的流动腔室的体积。在此,混合腔室的宽度和/或长度可以小于流体构件的流动腔室的宽度或长度。
关于第二输送设备可以提出,所述第二输送设备设为和构成为将第二流体作为(准)静态的流引导到混合腔室中。因此,第二输送设备例如可以构成为管,所述管的纵轴线(或所述管的下游的长形的端部部段)预设流体的第二流体流方向。借助于泵设备可以将第二流体通过管和第二流入开口引导到混合腔室中。
替选地,第二输送设备(与已经提及的第一输送设备一样)同样可以包括流体构件。所述流体构件可以根据与第一输送设备的流体构件相同的原理工作。因此,所述流体构件可以具有至少一个用于第二流体的有针对性的方向改变的机构,所述第二流体穿流流体构件,所述机构尤其用于在流出开口处构成所述流体的空间振荡。第一输送设备的流体构件的其余特征也可以转用到第二输送设备的流体构件上。因此,在混合腔室中,振荡的第一流体和振荡的第二流体彼此相遇。第二输送设备的流体构件可以具有比第一输送设备的流体构件更小的振荡角度。两个振荡角度也可以一样大。
可以将第一流体或第二流体分别借助于泵设备输送给第一输送设备和第二输送设备。优选地,泵设备提供恒定的体积流。例如,泵设备可以构成为注射泵或循环泵(Umlagepumpen)。替选于注射泵可以使用HPLC泵或隔膜泵。
根据另一实施方式,除了已经提及的(第一)混合腔室之外,设备具有第二混合腔室。第二混合腔室(与已经提及的第一混合腔室一样)包括第一流入开口、第二流入开口和流出开口。第二混合腔室与第一混合腔室流体连接。尤其地,第二混合腔室在下游连接到第一混合腔室的流出开口上。在此,第二混合腔室的第一流入开口可以对应于上游的第一混合腔室的流出开口。因此,第一混合腔室和第二混合腔室直接彼此连接,并且未利用附加的(例如软管状的)传导件。第二混合腔室可以用于将另一(第三)流体引入到在第一混合腔室中产生的流体混合物中。如果使用根据本发明的设备来在混合过程期间产生颗粒,那么所述颗粒可以借助于第二混合腔室逐层地构造,其中第三流体例如形成颗粒的最外层。(上游的)第一混合腔室的关于第一流入开口和第二流入开口的相对设置和形状(流入通道、流出通道)的特征也可以转用到第二混合腔室上。第二混合腔室的体积(以及宽度和长度)可以比在第一混合腔室的情况下更大。
另一实施方式提出,交互通道在下游连接到第一混合腔室的或第二混合腔室的流出开口上,所述交互通道具有至少一个弯曲部。通过至少一个弯曲部可以防止构成所谓的死水区域。交互通道可以管状地设计。交互通道可以用于在混合腔室的流出开口的下游继续混合过程;并且当在混合过程中产生颗粒时,所述颗粒可以(以通过交互通道的长度控制的方式)在交互通道中生长。
根据本发明的设备可以实现使待混合的流体相对紧凑地以一定角度彼此相遇。在此,至少第一流体在平面中局部地来回运动,使得第一流体也可以被描述为是振荡的。第二流体与运动的(振荡的)流体以一定角度碰撞。为了更好地控制混合和收集所产生的流体混合物,有利的是,在相对小的体积中执行混合过程。
此外,本发明涉及一种用于混合流体和用于产生流体混合物的方法。利用根据本发明的设备实施所述方法。为了执行所述方法,首先提供根据本发明的设备、第一流体和第二流体。将第一流体以第一体积流经由第一输送设备导入到混合腔室中。同时,将第二流体以第二体积流经由第二输送设备导入到混合腔室中。在混合腔室中,为第一流体和第二流体提供混合并且在此在必要时形成颗粒的机会。在此,流体在混合腔室中的停留时间可以根据应用情况不同。随后,将包括第一流体和第二流体的流体混合物从混合腔室经由其流出开口导出。
只要在混合过程中产生颗粒,那么所述颗粒的尺寸以及尺寸分布可能通过第一流体和第二流体的化学物质的选择、通过振荡的第一流体的振动频率和通过用于混合过程的设备的几何形状来影响。
只要交互通道在下游连接到混合腔室的流出开口上,那么混合过程可以在交互通道中继续进行。如果在混合过程中产生颗粒,则所述颗粒可以在交互通道中继续生长。
根据一个实施方式,第一体积流大于第二体积流。然而,根据应用,第一体积流和第二体积流可以一样大。可设想,在混合过程的持续时间内,第一体积流和第二体积流分别是恒定的。优选地,在混合过程期间,将第一流体和第二流体分别连续地导入到混合腔室中。
第一流体和第二流体的体积流通过泵设备控制,所述泵设备经由第一或输送设备将第一流体和第二流体泵送到混合腔室中。导入的流体的压力可以根据应用(相对于环境压力)处于几毫巴(mbar)直至数百bar的范围中。对于在批量生产中的应用,入口压力可以高于2bar。优选地,压力范围在2bar和350bar之间、尤其优选地在10bar和220bar之间。
使用的流体可以包括仅一种化学物质或者由两种或更多种化学物质构成的混合物。混合物也可以包含溶剂。可以利用不同的第一流体和第二流体来执行所述方法。两种不同的流体可以在其化学组成和/或单个组成部分的浓度方面不同。在悬浮液的情况下,两种流体也可以在颗粒尺寸方面不同。然而也可设想,第一流体和第二流体是相同的,即在上述特性方面彼此没有区别。通过在混合腔室中存在的湍流,在相同的悬浮液(作为第一流体和第二流体)的情况下,例如悬浮液中的颗粒的尺寸可以改变。在此也可以影响颗粒的尺寸分布或所谓的封装率。
根据一个实施方式,借助液体或悬浮液作为第一流体执行所述方法。悬浮液在此应理解为由液体和在其中分布的颗粒构成的混合物。第二流体也要么是液体要么是悬浮液。然而也可设想,流体中的至少一种流体是气态的。
第一流体例如可以包括溶剂和制药学或治疗成分。第二流体可以是液体,所述液体适合于在混合过程期间包围第一流体的制药学或治疗成分,并且在如此获得的流体混合物中作用为用于制药学或治疗成分的载体或介质(Vehikel)。因此可设想,第一流体是包括核酸的悬浮液,而第二流体包括脂质混合物。核酸可以是DNA、RNA或mRNA。
用于所述方法的液体典型地可以是含水溶液。此外,可以使用亲脂和亲水助剂(乳化剂、表面活性剂)以及脂质,例如甘油三酸酯、甘油单酯和甘油二酯、偏甘油酯或半合成蜡或合成蜡。此外,设备也适用于使用聚乙二醇(PEG)作为第一流体或第二流体。
对于一些混合过程,使用水溶性和/或非水溶性有机溶剂(例如乙醇)是必需的。所述溶剂可以作为第一流体或第二流体使用或包含在第一流体或第二流体中。在用于净化所产生的流体混合物的方法步骤中,所述溶剂可以绝大部分被再次去除。
在此提出的用于混合流体的设备和利用所述设备的方法可以用于自组织结构形成过程、多级颗粒形成过程、结晶过程、多级生化结构形成过程和多壳颗粒的形成和加载(Beladung),以及沉淀过程和产生分散体(尤其悬浮液和乳液)。此外,所述设备和方法适用于产生液晶纳米颗粒,例如核糖体(Kubosomen)或六聚体(Hexosomen)。所产生的物质例如可以应用于制药学、方法技术、化妆品或食品生产。
根据本发明的设备可以借助于切削或剥蚀生产方法,复制方法,例如借助于注塑成型的复制方法,或增材方法(3D打印)来生产。借助特定的刀具的方法(例如铣削)或剥蚀方法(例如电蚀)同样适用于生产。
根据本发明的设备可以由多种材料生产。作为材料考虑塑料(PEEK、PVDF、COC)、金属或合金(不锈钢、铝)、玻璃或陶瓷。
设备可以借助于密封系统流体密封地和抗压地构成。密封系统可以包括直接密封的盖结构、密封中间结构或轮廓跟随的结构化的密封件。直接密封的盖结构和密封中间结构的密封面可以有利地由具有Ra≤200nm的表面粗糙度和E≤5μm的平面度的材料制成。特别有利的是Ra≤50nm的表面粗糙度和E≤1μm的平面度。为了实现具有给定的粗糙度或平面度的密封面,表面特性可以直接产生或通过后处理(磨削、抛光或超精密加工)设定。
设备的引导流体的组成部分可以具有限定的表面微观几何结构,所述表面微观几何结构有利地影响流过组成部分的流体的流动表现。因此,引导流体的组成部分的材料可以具有Ra≤0.5μm、特别优选地Ra≤0.38μm的表面粗糙度,以便避免流体的成分积聚在引导流体的组成部分处。在一个实施方式中,引导流体的组成部分的表面以β≤90°的接触角是亲水的。如下角度称为接触角:固体的表面上的液滴相对于所述表面形成所述角度。通过选择材料(不锈钢、PEEK或COC)以及借助于表面功能化(等离子体处理、化学功能化或微结构化)可以设定引导流体的组成部分的表面特性。
附图说明
下面结合附图根据实施例详细阐述本发明。
附图示出:
图1示出根据一个实施方式的用于混合流体和用于产生流体混合物的设备的横截面;
图2-4示出图1中的设备沿着线A’-A”、B’-B”或C’-C”的剖面图;
图5示出贯穿根据另一实施方式的用于混合流体和用于产生流体混合物的设备的横截面;
图6示出贯穿根据另一实施方式的用于混合流体和用于产生流体混合物的设备的横截面;
图7示出贯穿根据另一实施方式的用于混合流体和用于产生流体混合物的设备的横截面;
图8示出作为用于混合流体和用于产生流体混合物的设备的一部分的根据一个实施方式的交互通道的示意图;
图9示出振荡的第一流体在进入用于混合流体和用于产生流体混合物的设备的混合腔室时与时间相关的偏转;
图10示出用于混合流体和用于产生流体混合物的方法的示意图;
图11a)-c)示出借助图10中的方法利用图5中的设备在不同的体积流的情况下获得的流体混合物的测量值;
图12示出贯穿根据另一实施方式的用于混合流体和用于产生流体混合物的设备的横截面;
图13示出图12中的设备沿着线D’-D”的剖面图;以及
图14示出用于混合流体和用于产生流体混合物的方法的示意图。
具体实施方式
在图1中示意性地示出根据本发明的一个实施方式的用于混合流体和用于产生流体混合物的设备1。图2至图4分别示出所述设备1沿着线A’-A”、B’-B”和C’-C”的剖面图。
设备1包括混合腔室20、第一输送设备40、第二输送设备50和交互通道30。
混合腔室20在此形成设备1的中央元件。混合腔室20具有第一流入开口201、第二流入开口2011和流出开口202。可以经由第一流入开口201将第一流体7导入到混合腔室20中,并且可以经由第二流入开口2011将第二流体8导入到混合腔室20中。第一流体和第二流体7、8在混合腔室20中形成流体混合物9,所述流体混合物可以经由混合腔室20的流出开口202导出。
第一输送设备40经由第一流入开口201与混合腔室20(流体)连接并且用于将第一流体7导入到混合腔室20中。第二输送设备50经由第二流入开口2011与混合腔室20(流体)连接并且用于将第二流体8导入到混合腔室20中。交互通道30在下游连接到流出开口202上。交互通道30的一个示例性的实施方式在图8中示出并且在更下文中阐述。
第一输送设备40包括流体构件10,所述流体构件具有两个副流通道(反馈通道)104a、104b作为用于产生空间上和/或时间上可运动的第一流体7并且尤其用于构成第一流体7的空间振荡的机构。
用于产生空间上和/或时间上可运动的流体束的能量从第一流体7(也称为第一相A)的输入压力P10IN得出。使用流体构件10具有如下优点:不必使用附加的能量源,从而可以减小设备的复杂性和易出错性。此外因此可以确保,不将附加的外部能量输入到穿流流体构件10的流体7中。应避免输入附加的能量。否则,流体的敏感的组成部分(例如长链分子)可能通过输入附加的能量被破坏。
在图1中所示出的具有副流通道104a、104b的流体构件10仅是示例性的。原则上,也可以使用其他流体构件,例如所谓的无反馈构件。
流体构件10包括可以由第一流体(流)7穿流的流动腔室100。流体构件10具有引起第一流体7的振荡的功能,使得第一流体7在通过混合腔室20的第一流入开口201进入混合腔室时在时间上和/或在位置上振荡。
流动腔室100包括流入开口101和流出开口102,所述流入开口具有流入宽度b101,第一流体流7经由所述流入开口进入流动腔室100,所述流出开口具有流出宽度b102,第一流体流7经由所述流出开口从流动腔室100中离开。流入开口101和流出开口102分别在如下位置限定,在那里流体构件10的由流体流在其进入流动腔室100或再次从流动腔室100中离开时所经过的(横向于流体流方向的)横截面分别是最小的。流入开口或流出开口101、102的宽度b101和b102对应于流入开口或流出开口101、102的横向于流体流方向并且在第一流体7的(随后阐述的)振荡平面内的扩展。
流体构件10的流动腔室100的流出开口102在此对应于混合腔室20的第一流入开口201。
流入宽度b101可以具有0.5μm至5000μm的大小。设备1中的流体构件10内的最窄的横截面的尺寸(流出开口102的横截面A102或在主流通道103中在内部块11a、11b之间的最小的横截面A11)可以根据所期望的体积流来选择。在输入压力P10IN保持不变的情况下,体积流越大,例如流入宽度b101和/或流入高度h101的大小就必须越大。典型的尺度是100μm至3500μm、优选地为200μm至1500μm。
流入开口101和流出开口102设置在流体构件10的在流动方面相对置的两侧上。流动腔室100、更确切地说流动腔室100的主流通道103将流入开口101和流出开口102无阻碍地彼此连接。在一个未示出的实施变型方案中,流入开口101和流出开口可以借助于非无阻碍的流动腔室100连接。
第一流体流7在流动腔室10中基本上沿着流体构件1的纵轴线A(所述纵轴线将流入开口101与流出开口102彼此连接)从流入开口101运动到流出开口102。纵轴线A形成流体构件1的对称轴线。纵轴线A处于彼此垂直的两个对称平面S1和S2中,流体构件1相对于所述对称平面是镜对称的。替选地,流体构件1可以非(镜)对称地构造。
为了对流体流进行有针对性的方向改变,流动腔室100除了主流通道103之外还包括两个副流通道104a、104b。主流通道103和两个副流通道104a、104b基本上沿着流体构件10的纵轴线A延伸,其中主流通道103(横向于纵轴线A观察)设置在两个副流通道104a、104b之间。直接在流入开口101的下游,流动腔室10分成主流通道103和两个副流通道104a、104b,其随后紧邻流出开口102的上游再次汇合。在此处示出的实施方式中,两个副流通道104a、104b关于对称平面S2对称地设置(图3)。根据一个未示出的替选方案,副流通道可以非对称地设置。所述副流通道也可以定位在所示出的流动平面之外。所述通道例如可以借助于也处于对称平面S1之外的软管实现,或伸展通过相对于流动平面(对称平面S1)成角度的通道。
主流通道103基本上直线地将流入开口101与流出开口102彼此连接,使得流体流7基本上沿着流体构件1的纵轴线A流动。主流通道103典型地可以容纳0.08mm3至260mm3的体积。特别优选的是主流通道103的0.3mm3至120mm3的体积。在所示出的实施方式中,主流通道103的体积为大约0.67mm3。流体构件10具有在0.5mm3和1.2mm3之间的容纳流体的体积,其中流出开口102处的最小的横截面积A102为大约0.09mm2。在所示出的实施方式中,流入开口101处的横截面积A101为大约0.12mm2
副流通道104a、104b从流入开口101开始在第一部段中分别首先以相对于纵轴线A基本上90°的角度在相反的方向上延伸。随后,副流通道104a、104b弯曲,使得所述副流通道分别基本上平行于纵轴线A(朝向流出开口102)延伸(第二部段)。为了使副流通道104a、104b和主流通道103再次汇合,副流通道104a、104b在第二部段结束处再次改变其方向,使得所述副流通道分别基本上指向纵轴线A的方向(第三部段)。在图1的实施方式中,在从第二部段过渡到第三部段中时,副流通道104a、104b的方向以大约120°的角度变化。然而,对于在副流通道104a、104b的所述两个部段之间的方向改变也可以与在此提及的角度不同地选择或甚至跟随完全不同的伸展。
副流通道104a、104b是用于影响穿流流动腔室100的第一流体流7的方向的机构。为此,副流通道104a、104b分别具有通过副流通道104a、104b的朝向流出开口102的端部形成的入口104a1、104b1,以及通过副流通道104a、104b的朝向流入开口101的端部形成的出口104a3、104b3。通过入口104a1、104b1,第一流体流7的一小部分、副流流到副流通道104a、104b中。第一流体流7的剩余部分(所谓的主流)经由流出开口102从流体构件10中离开。副流在出口104a3、104b3处从副流通道104a、104b中离开,在那里,所述副流可以将侧向(横向于纵轴线A)的冲量施加到通过流入开口101进入的第一流体流7上。在此,影响第一流体流7的方向,使得在流出开口102处离开的主流在空间上振荡,更确切地说在其中设置有主流通道103和副流通道104a、104b的平面中振荡。主流在其中振荡的平面也称为振荡平面,并且基本上对应于对称平面S1或平行于对称平面S1。
在此处示出的实施方式中,副流通道104a、104b分别具有在副流通道104a、104b的整个长度(从入口104a1、104b1直至出口104a2、104b2)的范围中近似恒定的横截面积。与此相对地,主流通道103的横截面积的尺寸在主流的流动方向上(即在从流入开口101至流出开口102的方向上)基本上连续增大。在此,主流通道103的形状在此示例性地相对于对称平面S1和S2镜对称。
但是,主流通道103的横截面积原则上也可以向下游减小。
主流通道103通过块11a、11b与每个副流通道104a、104b分离。在该实施方式中,两个块11a、11b关于镜平面S2对称地设置。然而,原则上,所述块也可以不同地构成并且不对称地定向。在不对称的定向中,主流通道103的形状也相对于镜平面S2不对称。两个块11a、11b的对称的实施方式是优选的。
在图1中示出的块11a、11b的形状是仅示例性的并且可以改变。图1中的块11a、11b具有倒圆的棱边。尖锐的棱边也是可行的。具有倒圆的棱边的实施变型方案是优选的。
在流动腔室10的流入开口101上游连接有漏斗形的延长部106,延长部朝向流入开口101的方向(向下游)渐尖。原则上,如下延长部106也是可行的:所述延长部具有基本上恒定的横截面或部段地具有扩宽的横截面积。所述漏斗形的延长部也可以称为流入通道。流动腔室100也渐尖,更确切地说在内部块11a、11b下游的流出开口102的区域中渐尖。渐尖部由流出通道107形成,并且在副流通道入口104a1、104b1处开始。在此,延长部106和流出通道107渐尖,使得仅其宽度、即其在对称平面S1中垂直于纵轴线A的扩展分别向下游减小。在所述实施方式中,渐尖不影响延长部106和流出通道107的深度(即在对称平面S2中的垂直于纵轴线A的扩展)(图2)。替选地,延长部106和流出通道107也可以分别在宽度和深度上渐尖。此外,延长部106可以仅在深度或宽度上渐尖,而流出通道107可以不仅在宽度上、而且在深度上渐尖,并且反之亦然。延长部106和流出通道107的形状在图1中仅示例性地示出。在此,其宽度分别向下游线性减小,其中延长部106和流出通道107的限界壁(分别在振荡平面中观察)围成角度ε或渐尖部的其他形状是可行的。在所述实施方式中,流入通道或在所述示例中漏斗形的延长部106的长度l106对应于流入宽度b101的至少1.5倍,即适用l106≥1.5×b101。根据一个优选的实施方式,漏斗形的延长部106的长度l106大于宽度b101的3倍。在宽度b101给定且固定的值的情况下适用:角度ε越小,流入开口106就应越长。
流入开口101和流出开口102分别具有理想化的矩形的横截面积。所述流入开口和流出开口分别具有相同的深度(在对称平面S2中的垂直于纵轴线A的扩展,图2),然而其宽度b101、b102(在对称平面S1中的垂直于纵轴线A的扩展,图2)不同。原则上,横截面的角部可以是倒圆的,并且对流入开口或流出开口101、102限界的相对置的面并非必须平行地伸展。在极端情况下,流入开口101和流出开口102也可以具有圆形的或椭圆的横截面。
在此,流体构件10的流动腔室100的流出开口102对应于混合腔室20的第一流入开口201。有利的是,流出开口102的横截面积A102通常(即对于所有实施方式而言)是横截面积A101、A11和A102中的最小的横截面积或等于最小的横截面积,即以下适用:A102≤min(A101、A11),尤其当流出开口102的横截面积A102是流体构件10的流动腔室100的最小横截面积时如此。流出开口102的横截面积A102和第一流入开口201的横截面积A201一样大,同样地,宽度b102和宽度b201以及高度h102和高度h201相同。在流出开口102或第一流入开口201处,流体构件10的渐尖的流出通道107和混合腔室20的随后阐述的、变宽的流入通道206彼此相遇,使得在所述过渡区域中构成棱边。所述过渡区域可以是倒圆的。倒圆部可以具有小于b101(流入开口101的宽度)和b11(在主流通道103中在内部块11a、11b之间的最小的横截面A11的所属的宽度)的最小宽度的半径109。由此产生尖棱的流出口102的极值是为零的半径。由于机械稳定性较高,半径109是优选的。
在混合腔室20的第一流入开口201的下游连接有流入通道206。流入通道206具有向下游变大的横截面(横向于第一流体流方向或混合腔室20的纵轴线L)。在此,流入通道206的宽度(在振荡平面中以及横向于纵轴线L的扩展)向下游增大。宽度在此线性地增大。然而,宽度的增大也可以遵循多项式。在振荡平面中观察,对流入通道206限界的壁围成角度δ。所述角度δ可以具有不同的量度。有利的是如下角度δ,所述角度与振荡角度α相关地选择。在此,振荡角度α的+10°和-10°的偏差、即α-10°<δ<α+10°是可行的。用于角度δ的特别优选的值是为α-5°<δ<α+5°。振荡角度α在此对应于在不存在流入通道206和混合腔室20的情况下出现的自然的振荡角度。
在流入通道206中,混合腔室20的横截面A200(横向于纵轴线L)持续增大。在此,流入开口201处的横截面积例如为0.09mm2,并且沿着纵轴线L直至第二流入开口2011的中心点增大到多于两倍。在第二流入开口2011的中心点中,横截面积具有值0.26mm2。在所述实施变型方案中,第二流入开口2011的横截面积A2011小于第一流入开口201的横截面积并且具有值0.07mm2
在图1的实施方式中,混合腔室20的宽度b20小于流体构件10的宽度b10。此外,混合腔室20的长度l20小于流体构件10的长度l10。宽度分别是在第一流体7的振荡平面中以及横向于流体构件10或混合腔室20的纵轴线A、L的扩展。长度分别是在第一流体7的振荡平面中并且沿着流体构件10或混合腔室20的纵轴线A、L的扩展。
在所示出的所述实施方式中,混合腔室20的宽度b20通过近似平行的两个面限定,所述两个面在混合腔室20的中间部段中作用为限界壁。中间部段沿着第一流体流方向F1在混合腔室20的流入通道206与流出通道207之间构成。原则上,限界壁也能够以(与平坦和平行)不同的方式设计,如例如在图6中所表明的那样。
流出通道207连接在中间部段的下游的端部处。所述流出通道的横截面(横向于第一流体流方向或混合腔室20的纵轴线L)沿着纵轴线L向下游减小。在此,流出通道207的宽度(在振荡平面中以及横向于纵轴线L的扩展)向下游减小。宽度在此线性地减小。然而,宽度的减小也可以遵循多项式。在振荡平面中观察,对流出通道207限界的壁围成角度ω。有利的是,角度ω小于角度δ。特别有利的是,角度ω比角度δ小直至15°。流出通道207的下游的端部通过流出开口202形成。由第一流体和第二流体7、8构成的流体混合物9通过所述流出开口202离开混合腔室20。
流出开口202具有横截面A202,所述横截面在此示例性地是矩形的,从而具有宽度b202和高度h202。原则上,流出开口202的非矩形的横截面也是可行的。横截面A202大于用于产生空间可运动的流体束10的机构中的最小的横截面A1min(A101、A11或A102,即A1min=min(A101、A11、A102))。横截面A202等于或大于第二流入开口2011的横截面A2011的一半与总横截面A1min的总和,或换言之,A202≥A1min+0.5×A2011。特别优选的是A202≥A1min+A2011
在一个未示出的实施方式中,也可以设有多个流出开口202,所述流出开口通入不同的交互通道30。多个流出开口202的一部分也可以通入对应地设置的交互通道,并且另一部分可以在没有交互通道的情况下构成。如上述相同的实施方案适用于多个流出开口202的横截面A202的总和。
图2示出图1中的设备1沿着线A’-A”的剖面图。因此,在所述实施方式中,流体构件10、混合腔室20和至少交互通道30的上游端部具有恒定的高度h。高度(也称深度)是横向于第一流体7的振荡平面的扩展。在一个未示出的实施方式中,高度h可以不是恒定的。尤其在流入通道106和206以及流出通道107和207的区域中,高度h可以与剩余设备中的高度不同。
设为用于将第二流体8导入到混合腔室20中的第二输送设备50包括管204,所述管沿着纵轴线延伸并且为第二流体8预设流体流方向F2。管204经由混合腔室20的第二流入开口2011与混合腔室20连接。管204(在对称平面S2或垂直于振荡平面并且沿着纵轴线L延伸的平面中观察)与流体构件10的振荡平面或对称平面S1成角度β。在所述实施方式中,角度β=90°。原则上,所述角度可以采用其他值。由此影响混合质量和/或混合路径长度或混合时间。为了减少压力损失,用于角度β的45°±10°的值是优选的。如果在混合过程中产生颗粒,那么为了减小颗粒尺寸,大于90°的角度是有利的。
图3示出图1中的设备1沿着线B’-B”的剖面图。在所述剖面图中,可看出流体构件10的主流通道103和副流通道104a、104b的横截面。在所述实施方式中,通道103、104a、104b的高度h103、h104a、h104b一样大。然而,原则上,所述高度也可以彼此不同。在图3中简化地以尖棱示出主流通道和副流通道103、104a、104b的横截面。然而,角部可以设有半径、即是倒圆的。
图4示出图1中的设备1沿着线C’-C”的剖面图。在所述剖面图中,可看出贯穿混合腔室20的流入通道206的横截面。再次简化地示出不具有半径的角部,尽管所述半径可能存在。流入通道206的侧向的限界壁(平行于振荡平面并且横向于纵轴线L)的间距在整个高度h206的范围中是恒定的。然而,所述间距也可以沿着高度h206改变。
在图4中也可看出,混合腔室20的第二流入开口2011在其流入通道206中构成。在横向于纵轴线L的平面中观察,管(输送通道204)与振荡平面围成角度η。在所示出的实施方式中,角度为η=90°。原则上,角度可以采用其他值,例如在30°和150°之间。尤其在具有第二流入开口2011的实施变型方案中,90°的角度η是优选的。然而也可以提出,混合腔室具有多个第二流入开口,混合腔室可以经由所述第二流入开口与对应数量的第二输送设备(实施为管)连接。在所述实施方式(未示出)中可以有利的是,相应的角度η采用不同于90°的值。具有多个第二流入开口和对应的第二输送设备、流入通道204的有利的变型方案是,其交替地在混合腔室20的顶面(在图4中在上方示出)和与顶面相对置的底面(在图4中在下方示出)处构成。
在图5中示出根据本发明的另一实施方式的设备1。所述实施方式与图1至图4的实施方式的区别尤其在于流体构件10的构型以及流体构件10的流动腔室100和混合腔室20的体积的尺寸关系。
混合腔室20的体积大于流体构件10的流动腔室100的体积。具体地,在所述实施方式中,不仅混合腔室20的宽度b20而且混合腔室20的长度l20大于流体构件10的宽度b10或流体构件10的长度l10。因此关系b20>b10和l20>h10适用。根据一个优选的实施方式,流体构件10的流动腔室100的流体填充体积V10明显小于混合腔室20的体积V20:V20>V10。优选地适用:V20>2×V10
在所述实施方式中,设有用于第二流体流8(或相B)的第二流入开口2011。然而,原则上,在混合腔室中可以设有其他第二流入开口,所述其他第二流入开口设为同样将相B或其他相导入到混合腔室20中。
在所述实施方式中,用于第二流体流8(或相B)的第二流入开口2011也处于混合腔室20的流入通道206内。原则上,(至少一个)第二流入开口2011可以在混合腔室20内自由定位。优选的是将(至少一个)第二流入开口2011定位在混合腔室20的流入通道206或流出通道207中。特别优选的是将至少一个第二流入开口2011定位在流入通道206中。
在至少一个第二流入开口2011与第一流入开口201之间的沿着纵轴线L的间距在图5中通过长度l2011示出。有利的是,长度l2011对应于第一流入开口201的至少一半宽度b201,即适用l2011≥0.5×b201。特别有利的是,长度l2011至少对应于第一流入开口201的一半宽度b102与第二流入开口2011的一半宽度b2011的总和:l2011≥0.5×(b201+b2011)。也有利的是:长度l2011不大于第一流入开口201的宽度b201的五倍;总体上那么适用:5×b201≥l2011≥0.5×(b102+b2011)。
在图5的实施方式中,第二流入开口2011是圆形的并且具有对应于圆的直径的宽度b2011。原则上,用于第二流入开口2011的与圆形不同的形状也是可行的。在所述实施方式中,第二流入开口2011的面积A2011略微小于流体构件10的流出开口102的面积A102。(流体构件10的流出开口102在此对应于混合腔室20的第一流入开口201,使得第二流入开口2011的面积A2011也略微小于第一流入开口201的面积A201)。面积A102通过流出宽度b102和流出深度t102限定。在图5中的实施方式中,混合腔室20(横向于纵轴线L)的横截面积A20在流入通道206中持续增大。横截面积A20通过宽度b20和高度h20(横向于第一流体的振荡平面的扩展)限定。在流入通道206的区域中,混合腔室20的横截面积A20可以称为横截面积A206,并且所属的宽度和高度可以称为宽度b206和高度h206。有利的是,横截面积A20在距第一流入开口201(沿着纵轴线L)大约l2011–(b2011/2)的间距处具有跳跃式的尺寸改变。在此特别有利的是,通过增加高度h20实现跳跃式的尺寸改变。
在图5中所示出的流体构件10中,宽度b101、b11和b102近似一样大。例如,所述宽度可以为大约0.3mm。那么,流出开口102处的半径109可以为大约0.025mm。
在图6中示出本发明的另一实施方式。所述实施方式与图1至图5的实施方式的区别尤其在于,混合腔室多件式地构成。这意味着,混合腔室包括多个(在此示例性地两个)子腔室20、20’,所述子腔室沿着纵轴线L依次地设置。因此,关于流体构件10和第一流体流方向,存在直接连接到流体构件10的流出开口102上的上游的子腔室20和直接连接到上游的子腔室20的流出开口202上的下游的子腔室20’。下游的子腔室20’的第一流入开口对应于上游的子腔室20的流出开口。在此,每个子腔室20、20’具有沿着纵轴线L向下游增大的流入通道206、206’和沿着纵轴线L向下游渐尖的流出通道207、207’。在下游的子腔室的流入通道中也构成有第二流入开口2012。两个子腔室也可以视为具有中央的狭窄处的混合腔室20。那么,所述混合腔室20构造成,使得在第二流入开口2011的上游和下游,混合腔室20的横截面积A20向下游直至特定的点增大,在继续伸展时保持恒定,并且随后再次减小直至(局部)最小值。横截面积A20在(局部)最小值的下游再次增大。另一流入开口2012处于所述区域中。在继续伸展时,混合腔室20具有结合图1和图5中的实施方式描述的特征。沿着纵轴线L具有恒定的横截面积A20的部段是可选的。
特别有利的是,具有第二流入开口2011的混合腔室的第一部分(或上游的子腔室20)构成为,使得可以构成交替的涡流,以便如此加强第一流体7和运动的混合的流体束9的运动。因此,混合腔室的第一部分(或上游的子腔室20)成形为,使得两个进行限界的壁形成用于构成交替的涡流的袋状结构,所述壁在振荡平面中观察彼此相对置并且第一流体7的随时间运动的射流交替地流经所述壁。
在图7中示出设备1的另一实施方式。所述实施方式与图1、图5和图6中的实施方式的区别尤其在于混合腔室20的形状以及第二流入开口2011的数量。除了用于第二流体8(相B)的第二流入开口2011a之外,在混合腔室20中设有另外的第二流入开口2011b。所述另外的第二流入开口2011b原则上也可以将第二流体8引导到混合腔室20中。替选地,另外的第二流入开口2011b也可以用于将另一相C或第三流体引导到混合腔室20中。在图7中,第二流入开口2011的数量是二。然而,也可以设有多于两个第二流入开口。
两个第二流入开口2011a、2011b在流入通道206的共同的限界壁中构成。原则上,两个或至少两个第二流入开口2011也可以在混合腔室20的相对置的侧上构成。这意味着,至少一个第二流入开口2011(如在图4中示出)在设备1的上侧上构成,并且至少一个另外的第二流入开口2011在设备1的与上侧相对置的下侧上构成。
在图7中,两个第二流入开口2011并排并且在此(沿着纵轴线L)距第一流入开口201具有相同的间距l2011。替选地,第二流入开口2011可以具有不同的间距l2011
有利的是,第二流入开口2011之间(横向于纵轴线L)的间距b2013选择得小。有利的是,两个第二流入开口2011a与2011b之间的间距b2013小于第一流入开口201的宽度b201
在上述实施方式中,设备在混合腔室20的流出开口202下游分别具有交互通道30。然而,所述交互通道仅是任选的。根据本发明的设备在没有这种交互通道的情况下也可以应对。在上述实施方式中,设备具有具体数量(通常是一个)的第一/第二流入开口、流出开口和第一/第二输送设备。事实上,分别也可以多于仅一个。
有利的是,设备1的与第一流体7、第二流体8或流体混合物9接触的限界面具有小的表面粗糙度。设备1中的流体的成分的沉积风险已经由于动态运动的流体束是非常低的。通过小的表面粗糙度可以增强所述效果,这提高设备在连续运行中的稳定性。特别有利的是,表面尤其在混合腔室中是亲脂的。
可以使用不同类型的流体构件。所述流体构件作为用于有针对性地改变方向的机构可以具有副流通道或其他机构。
在说明书中,术语高度h和深度t同义地用于横向于第一流体的振荡平面的扩展。
根据本发明的设备1可以实现,大的体积流范围、例如在20ml/min和200ml/min之间的体积流范围可以用于第一流体或第二流体7或8。在混合腔室20中产生颗粒的情况下,通过体积流不明显地改变颗粒尺寸。由此,设备1关于体积流中的可能技术原因的波动是非常鲁棒的。此外,所述系统可以用于实验室规模以及批量生产。
图8示出交互通道30的一个示例性的设计方案。交互通道30是设备1的可选的组成部分。如果存在,则交互通道30与混合腔室20的流出开口202连接。交互通道30是管状的,并且在图8中具有多个弯曲部31。弯曲部的数量及其曲率半径在图8中仅是示例性的。通常,交互通道30的形状应设计为,使得不产生死水区域,以便避免不受控的聚集。在穿流交互通道30时,为从流出开口202中离开的流体混合物9提供混合的进一步机会。如果在混合过程期间在混合腔室20中应产生颗粒,那么交互通道可以用于颗粒的生长。所产生的流体混合物9或颗粒的停留时间可以通过交互通道30的长度来控制。
在图9中示意性地示出(在流体构件10的流出开口102处)运动的(振荡的)第一流体7在时间进程中的偏转。可看出,第一流体在此处例如为大约±25°的两个最大的偏转之间周期性地振荡。虚线在此为运动的流体束的理想化的正弦形的变化曲线。为了提高混合腔室20中的混合质量,附加的中间振动是有利的。这种中间振动根据实线示出并且设置在大约±5°处。例如,可以借助图6或图7中的流体构件10产生(具有中间振动的)这种时间变化曲线。根据图9,振荡角度α为大约50°。原则上,振荡角度也可以与所述值不同。振荡角度与所期望的混合质量、待混合的流体和待混合的体积相关地选择。
图10示意性地示出根据本发明的用于混合(在此示例性为两种)流体和用于产生包括这两种流体的流体混合物的方法的流程。为了执行所述方法,使用根据本发明的设备。
在图10中用P1.1、P2.1和P3.1表示的第一方法步骤涉及第一流体7,并且与涉及第二流体8的方法步骤P1.2、P2.2和P3.2并行地执行。在所述方法步骤期间,第一流体7和第二流体8以分离的形式存在。
首先,在方法步骤P1.1和P1.2中设定第一流体或第二流体的体积流。由此可以设定混合比(并且对于在混合过程中产生颗粒的情况,必要时也可以设定颗粒尺寸)。
在随后的方法步骤P2.1和P2.2中,借助于合适的泵设备(根据量例如为注射泵或循环泵)设定第一流体7的入口压力P10IN和第二流体8的入口压力P201N,并且将第一流体和第二流体7、8引导到第一输送设备或第二输送设备40、50中。第一流体7的入口压力P10IN在此是如下压力:第一流体借助所述压力经由流入开口101进入流体构件10的流动腔室100(第一输送设备40)。第二流体8的入口压力P201N在此是如下压力:第二流体借助所述压力进入第二输送设备50。
所施加的入口压力(相对于环境压力)处于几毫巴直至数百巴的范围内。为了批量生产,例如使用远超过2bar的入口压力。压力可以具有三位数的值,如600bar。优选的是在2bar和350bar之间的压力范围。特别优选的是在10bar和220bar之间的压力范围。
在将第一流体和第二流体7、8导入到相应的输送设备40、50中之后,在方法步骤P3.1和P3.2中借助于输送设备40、50调整其流动特性。因此,在P3.1中,借助于流体构件10产生第一流体7的振荡。振荡频率通常高于100Hz。有利的是数千赫兹、例如2000Hz的运动频率或振荡频率。因此,在流体构件10的流出开口102处提供被动地振荡的第一流体7。第一流体的振荡角度可以为至少5°、优选地至少25°、尤其优选地至少40°。对于许多应用情况,在25°和50°之间、尤其在30°和45°之间的振荡角度是合适的。用于振荡角度的典型的最大值是75°。
在并行的方法步骤P3.2中,在第二输送设备50中借助于所属的泵设备产生(准)静态的第二流体束8。替选地也可行的是,在方法步骤P3.2中借助于第二输送设备50产生第二流体8的振荡。(为此,第二输送设备50应设有与第一输送设备40的流体构件类似的流体构件10。)
在方法步骤P4中,由第一输送设备40提供的振荡的第一流体束7和由第二输送设备50提供的(准)静态的第二流体射束8经由第一流入开口或第二流入开口201、2011引导到混合腔室20中并且在那里合并。碰撞在角度β和η的情况下进行,所述角度已经在更上文中结合设备1进行了详细阐述。在将所述方法应用于工业生产规模或批量生产中时,借助连续的体积流将流体7和/或流体8引导到混合腔室20中。
在方法步骤P4之后可以直接跟随方法步骤P7,在所述方法步骤P7中从设备1中提取所产生的流体混合物9。方法步骤P7还可以包括对所产生的流体混合物进行热处理(冷却)和/或将成分(例如溶剂)从流体混合物中分离。
然而,在P4和P7之间可以设有一个或更多个中间步骤P5和/或P6。
因此,在方法步骤P5中,在混合过程P4结束时从混合腔室20中经由其流出开口202离开的流体混合物9可以被引导到在下游连接的交互通道30中,在所述交互通道中为流体混合物9提供混合的进一步机会。只要在混合过程P4期间产生颗粒,所述颗粒就可以在交互通道30中生长。已经在更上文中结合设备1对交互通道30进行了详细阐述。
在方法步骤P5之后可选地连接方法步骤P6。替选地,也可以在方法步骤P5之后直接跟随方法步骤P7。方法步骤P6提出,将所产生的(具有或不具有颗粒的)流体混合物掺入另一介质(流体),例如为了稀释的目的。可以根据所产生的流体混合物的性质来选择介质。这可以有助于进一步处理,例如在产生纳米颗粒时。
所描述的方法可以应用于化学,以产生化学混合物。所描述的方法也可以应用于微生物学、生物化学、制药学、医学技术和食品技术。为了产生制药学或治疗微粒,可以借助掺入制药学或治疗材料的溶剂和/或借助掺入一种或多种含颗粒的制药学或治疗材料的流体作为第一流体和/或第二流体8来执行所述方法。
因此可以使用所述方法,以便将RNA以限定的颗粒尺寸包覆到脂质层中。在此,第一流体7可以是具有RNA(例如mRNA)的含水溶液,并且第二流体8可以是脂质或脂质混合物。
在图11中示出利用图5中的设备和图10中的方法产生的流体混合物的测量值。流体混合物包含在混合过程期间产生的颗粒。具体地,在此作为第一流体使用一组mRNA,并且作为第二流体使用脂质混合物。在混合过程期间形成由脂质层包围的mRNA颗粒。借助不同的体积流(13.3ml/min、40ml/min和60ml/min)多次执行所述方法。在此,第一流体的体积流分别是第二流体的体积流的三倍大。在图11中所给出的体积流分别对应于第一流体和第二流体的总和。例如,体积流与脂质混合物的组成相关。
在图11中在三个图形a)、b)和c)中分别对于三个不同的体积流示出特征变量封装效率(图形a))、颗粒尺寸(图形b))和多分散指数、简称PDI(图形c))的测量值。封装效率说明以颗粒形式存在的mRNA的百分比份额。多分散指数说明mRNA颗粒的尺寸分布。在此,多分散指数为0意味着所有颗粒具有相同的尺寸。在所有图形中,横座标上的值仅代表不同时刻的不同采样。
从图形a)中得知,与设定的体积流无关地,封装效率始终处于95%和100%之间。(即使在体积流高于或低于在图11中所说明的值时,也出现所述效率)。在由脂质层包覆的mRNA颗粒的工业制造中,符合标准地期望高于85%的值。根据本发明的方法可以无问题地满足所述标准。
因此,就颗粒尺寸(图形b))而言显示出,在此处13.3ml/min的低的体积流的情况下实现大约90nm的颗粒尺寸,并且颗粒尺寸通过将体积流增加到40ml/min降低到大约70nm。相反,体积流进一步增加到60ml/min不引起颗粒尺寸的进一步减小。通过选择适当的体积流,可以借助根据本发明的方法产生由脂质层包围的mRNA颗粒,所述mRNA颗粒的尺寸处于符合标准的尺寸范围内(虚线)。体积流的尺寸在此可以通过脂质混合物的组成来影响。
所产生的颗粒的尺寸分布(图形c))相对窄,其中体积流的尺寸对颗粒的尺寸分布仅具有可忽略地小的影响。图形c)示出,根据本发明的方法在由脂质层包围的mRNA颗粒的尺寸分布方面也处于工业标准的范围内。
在图12和图13中示出设备1的另一实施方式。与图1至图4中的设备一样,所述设备1包括第一输送设备40和第二输送设备50以及交互通道30,所述第一输送设备和第二输送设备分别通入混合腔室20,所述交互通道连接到混合腔室20的流出开口202上。
第一输送设备40在此包括流体构件10作为用于第一流体7的有针对性的动态的方向改变的机构,使得第一流体7的流体流在混合腔室20内运动,并且在此具有沿着第一流体流方向F1的运动分量和横向于第一流体流方向F1的运动分量。第一流体流方向F1在此对应于混合腔室20内的主流方向FH20。在此,第一流体7的运动是随时间可变的。混合腔室20内的主流方向FH20从混合腔室20的第一流入开口201指向混合腔室20的流出开口202。也可设想第一流体7的流体流在混合腔室20内的周期性的、随时间可变的运动,所述运动可以解释为流体流的振荡、振动、旋转或脉动。图12中的输送设备40可以包括根据图1的设备1中的流体构件10作为流体构件10。因此,图12中的流体构件10(及其部件)可以具有针对图1中的流体构件10(及其部件)在更上文中描述的大小(长度、宽度、高度、深度、直径)。
图12中的实施方式与图1中的实施方式的区别尤其在于在流体构件10(第一输送设备40的一部分)的流入开口101上游和混合腔室20的流出开口202下游的设计方案。在图1的实施方式中,在流入开口101的上游设有漏斗形的延长部106,所述延长部仅在第一流体7在流体构件10中运动的振荡平面内延伸,使得第一流体7在到达流入开口101之前仅沿着第一流体流方向F1在振荡平面内流动,而在图12中的实施方式中,在延长部106上游设有流入通道1614。流入通道1614基本上垂直于振荡平面、从而垂直于延长部106延伸。在此,延长部106直接连接到流入通道1614上。在流入通道1614(或其下游的端部)与延长部106(或其上游的端部)之间的过渡部在图13中用附图标记161表示。延长部106和流入通道1614可以一件式地构成。尤其地,流入通道1614可以在平行于振荡平面延伸并且对延长部106限界的限界壁中构成,其中流入通道1614横向于振荡平面完全贯穿限界壁。因此,穿流流入通道1614和延长部106的第一流体7经受基本上90°的转向。
在图12的实施方式中,在混合腔室20的流出开口202的下游对应地表现。流出通道3024直接在下游连接到交互通道30上。在交互通道30(或其下游的端部)与流出通道3024(或其上游的端部)之间的过渡部在图13中用附图标记302表示。在此,交互通道30仅在振荡平面内延伸,并且流出通道3024基本上垂直于振荡平面延伸。交互通道30和流出通道3024可以一件式地构成。尤其地,流出通道3024可以在平行于振荡平面延伸并且对交互通道30限界的限界壁中构成,其中流入通道1614横向于振荡平面完全贯穿限界壁。因此,所产生的穿流交互通道30和流出通道3024的流体混合物9经受基本上90°的转向。
流入通道1614和流出通道3024分别具有恒定的直径,并且示例性地是柱形的。在此,流入通道1614具有0.45mm的直径d161,并且流出通道3024具有0.5mm的直径d302。替选地,所述两个直径也可以一样大。在一个有利的设计方案中,直径d302不小于b2011(第二流入开口2011的宽度)的较大值,并且d161:d302≥max(b2011,d161)。d161和d302的合适的尺寸关系与待混合的流体的性质、其交互(例如碰撞)或彼此间的化学反应以及待混合的流体的量关系有关。
根据一个有利的设计方案,在流入通道1614与延长部106之间的过渡部161处和在交互通道30与流出通道3024之间的过渡部302处不构成台阶。在此,流入通道1614(交互通道30)的壁直接地且无台阶地过渡到延长部106(流出通道3024)的壁中。然而,在提及的过渡部161、302处也可以构成台阶。因此,在图12中示例性地示出在流入通道1614与延长部106之间的过渡部161处的台阶,其中流入通道1614的直径d161小于延长部106的宽度b106(在振荡平面中以及横向于纵轴线L的扩展)。相反,在图12中,流出通道3024的直径d302和交互通道30的宽度b300(在振荡平面中以及横向于纵轴线L的扩展)一样大。
流入通道1614经由延长部106与流体构件10的流入开口101流体连接。根据一个有利的设计方案,延长部106的长度l106(沿着纵轴线L从流入通道1614的直径d161的中心点直至流入开口101的扩展)至少对应于宽度b101的两倍和直径d161的两倍的总和:l106≥2×b101+2×d161
在图12的实施方式中,流入开口101的宽度b101和在主流通道103中在内部块11a、11b之间的最小的横截面A11的宽度b11一样大并且分别具有值0.38mm。
混合腔室20的流出开口202经由交互通道30与流出通道3024流体连接。交互通道30至少部段地具有恒定的宽度b300(在振荡平面中以及横向于流体流方向的扩展)。在图12中的实施方式中,宽度b300在交互通道30的整个长度的范围中是恒定的并且为大约0.5mm。交互通道30的长度l30沿着在混合腔室20的流出开口202与流出通道3024的直径d302的中心点之间的纵轴线L(或流体流方向)限定并且可以采用不同的值。优选地,长度l30是直径d302的至少两倍大:l30≥2×d302。在使用该设备来产生脂质纳米颗粒时,l30≥5×d302是有利的。如果交互通道30不是直线的,例如在图8中的实施方式中,则长度l30沿着交互通道30的中心线限定。
在图12中的实施方式中,混合腔室20的第二流入开口2011具有圆形的横截面。宽度b2011(在振荡平面中并且横向于纵轴线L的扩展)在此示例性地为0.3mm,使得第二流入开口2011具有大约0.07mm2的横截面积。沿着纵轴线L,在混合腔室20的第一流入开口201与混合腔室20的第二流入开口2011的中心点之间的间距l1011为1.01mm。混合腔室20在第一流入开口与第二流入开口201、2011之间的区域中的构件深度h206(横向于振荡平面的扩展)有利地不大于宽度b2011的三倍:h206≤3×b2011。特别有利的是h206≤2.75×b2011
在第二流入开口2011的中心点的高度上,混合腔室20具有大约0.25mm2的横截面积A20,b2011m(横向于纵轴线L)。在混合腔室20中(关于第一流体流方向F1)在更上游在直接紧邻第二流入开口2011上游的高度上,混合腔室20的横截面积A20,b2011a(横向于纵轴线L)大约为0.21mm2。在混合腔室20中(关于第一流体流方向F1)在更下游在直接紧邻第二流入开口2011下游的高度上,混合腔室20的横截面积A20,b2011e(横向于纵轴线L)为大约0.3mm2。在所述三个区域中,混合腔室20的深度一样大。横截面积A20,b2011a和A20,b2011e也可以一样大,或者A20,b2011a可以大于A20,b2011e。A20,b2011m可以采用在值A20,b2011a和A20,b2011e之间的任意的值。具体的尺寸关系可以与所期望的应用相关。根据一个有利的实施方式,混合腔室20的横截面积A20,b2011e至少与混合腔室20的第一流入开口和第二流入开口201、2011的横截面积A201、A2011的总和一样大:A20,b2011e≥A201+A2011。除了A20,b2011e≥A201+A2011的条件之外,A20,b2011e≤3.5×A201可以适用。如果满足这两个条件并且在混合腔室20的流入通道206的区域中的构件深度h206(横向于振荡平面的扩展)是恒定的,那么可以优化第一流体7与第二流体8的混合。
在图12中的实施方式中,流体构件10具有大约0.67mm3的体积V10。体积V10被限定为如下空间:第一流体7在流体构件10的流入开口101与流体构件10的流出开口102之间可以穿流所述空间。在此,流体构件10的主流通道103具有大约0.32mm2的体积V103。混合腔室20的体积V20为大约1.68mm3。体积V20被限定为如下空间:第一流体7、第二流体8或所产生的流体混合物9在一方的混合腔室20的第一流入开口与第二流入开口201、2011和另一方的混合腔室20的流出开口202之间可以穿流所述空间。流入开口201、2011和流出开口202分别在如下位置处限定:在所述位置,混合腔室20的由流体流在其进入混合腔室20或再次从混合腔室20中离开时所经过的(横向于流体流方向的)横截面分别是最小的。体积V20尤其不包括所述最小横截面上游的空间,在所述空间中将流体7、8中的仅一种流体输送给混合腔室20。体积V20尤其也不包括所述最小横截面下游的空间,在所述空间中导出流体混合物9。此外,整个第一输送设备40的体积V40是大约1.017mm3。在此,体积V40被限定为如下空间:第一流体7在流入通道1614的上游的端部与流体构件10的流出开口102之间可以穿流所述空间。对于混合结果有利的是,混合腔室20的体积V20大于输送设备40的体积V40:V20>V40或V20>V40>V10>V103。上述具体的体积说明涉及图12中的设备1的一个变型方案。可以根据所期望的应用来缩放设备1,其中保持为所述变型方案说明的体积的关系。
图13示出图12中的设备1沿着线D’-D”的剖面图。同样示出覆盖元件60和可选的密封件70,所述覆盖元件和可选的密封件分别在平行于振荡平面的平面中延伸并且设置在设备1的背离第二流入开口2011的侧上。覆盖元件60在此仅在剖面中示出,然而在整个设备1的范围中延伸。为了概览,在设备1的覆盖元件60、密封件70和其中构成有引导流体的功能元件40、50、20、30的体部2之间示出间距,然而,所述间距实际上不存在。
覆盖元件60将引导流体的功能元件40、20、30相对于环境密封。在所示出的实施方式中,流体构件10的流入开口101上游的流入通道1614、通入混合腔室20的第二流入开口2011的输送通道2014以及交互通道30的流出通道3024构成为体部2中的垂直于振荡平面的孔。然而,原则上,所述孔可以替选地或附加地在覆盖元件60中构成。
在图1至图4中的实施方式中,体部2和覆盖元件60一体式地构成,其中引导流体的功能元件加入到材料块中。原则上,所述设计方案对于图12和图13的实施方式也是可行的。同样,设计方案(体部2、覆盖元件60和密封件70单独地)可以应用于图1至图4的实施方式。
密封件70可以由弹性材料制成。尤其地,在设备1的在其中在第一输送设备40处(具体地在流入通道1614处)施加有超过5bar的入口压力P10IN的应用中,使用弹性材料是有利的。设备1的在图12和图13中示出的实施方式例如可以借助流入通道1614处的0.5bar至90bar的入口压力P10IN(第一流体7)以及借助输送通道2014处的0.5bar至90bar的入口压力P20IN(第二流体8)运行。典型的入口压力处于0.75bar和65bar之间的范围内。如果在用于产生脂质纳米颗粒的方法中使用图12和图13中的设备1,那么在所述方法中,规定在1bar和30bar之间的输入压力P10IN、P201N。典型的入口压力处于2bar和6bar之间。
在混合腔室20的第二流入开口2011(关于第二流体流方向F2)的上游直接构成有输送通道2014。输送通道2014构成为柱形孔并且具有直径d2014,所述直径对应于第二流入开口2011的宽度b2011。然而,直径d2014也可以与宽度b2011不同。在图12和图13的实施方式中,第二流入开口2011具有尖锐的棱边。原则上,所述第二流入开口也可以不同地设计,例如具有倒角或半径。然而特别有利的是,尖棱地和无毛刺地实施第二流入开口2011。输送通道2014可以与管件204或软管流体连接(图13)。在此,管件204或软管的直径大于输送通道2013的直径。由此在过渡区域中产生台阶2020,所述台阶在图13中尖棱地构成。然而,在管件204或软管与输送通道2014之间的过渡部也可以流线型地(无台阶地)设计,或者在台阶2020处构成倒角。如已经结合图1至图4的实施方式提及的,输送通道2014(或与其连接的管件204)与振荡平面围成角度β和角度η。角度β在此在平行于纵轴线L并且垂直于振荡平面伸展的平面中测量。相反,角度η在垂直于纵轴线L并且垂直于振荡平面伸展的平面中测量。针对图1至图4的实施方式中的角度β和η的尺寸说明也适用于图12和图13的实施方式。
用于设备1的在上文中提及的几何关系以输送通道1614和输送通道2014以及流出通道3024结束,并且尤其不包括要连接到输送通道1614和输送通道2014上的流体供应装置以及用于收集通过流出通道3024输出的流体混合物的设备。
输送通道2014具有在图13中示出的长度h2014。长度h2014为宽度b2011的至少2.5倍:h2014≥2.5×b2011。特别优选的是,h2014≥4.2×b2011适用。
在图12和图13的实施方式中,流体构件10和混合腔室20具有相同的高度(横向于振荡平面的扩展):h10=h20。高度h10和h20在流体构件10或混合腔室20的整个扩展的范围中是恒定的并且为0.3mm。因此,流体构件10的流出开口102处的高度h102也为0.3mm。由此得出,量度b102和h102具有相同的值0.3mm,从而形成A1min。术语高度h和深度h分别表示横向于振荡平面的扩展进而在本申请中同义地使用。
借助上述几何说明,所产生的流体混合物9具有10ml/min至90ml/min的总体积流V9(在流出通道3024中可测量)。在总体积流V9中,第一流体7具有75%的体积份额,并且第二流体8具有25%的体积份额。在流入通道161处或在输送通道2013处的2bar至6bar的入口压力P10IN和P201N的情况下,出现10ml/min至90ml/min的总体积流V9,并且反之亦然。
根据本发明的设备1可以实现,在大的工艺范围中设定第一流体7的体积流、第二流体8的体积流、流体混合物的总体积流V9以及入口压力P10IN、P201N,而不明显改变所产生的流体混合物9或所产生的颗粒的质量。此外,设备1相对于第一流体和第二流体的压力脉动相对不敏感,使得使用设备1来产生流体混合物的方法相对于所提及的压力脉动也相对不敏感。压力脉动例如通过增压装置产生,所述增压装置例如在图10(图15)中的方法中在方法步骤P2.1和P2.2(V2.1和V2.2以及可选地V2.3至V2.5)中使用。
第一流体和第二流体的体积流在入口压力P10IN、P201N保持不变的情况下可以通过改变流体构件10的流出开口102的宽度b102和/或高度h102来改变。在图12和图13的实施方式中,借助E102=b102/h102限定的长度比E102等于1。然而,E102也可以不等于1。
上文描述设备1的不同的实施方式,其中为各个实施方式给出具体的几何大小(长度、宽度、高度、深度、直径)。所述具体的几何大小涉及设备1的相应的实施方式的具体的变型方案。根据所期望的应用可以缩放设备1,其中保持针对具体的变型方案给出的几何大小的基本的尺寸关系。可以根据混合任务对应地调整各个几何大小。
图15示意性地示出根据本发明的用于混合至少两种流体和用于产生包括至少两种流体的流体混合物9的方法的流程。图12和图13的实施方式中的设备1可以用于图15中的方法(同样可以用于图10中的方法)。然而,也可以使用根据其他实施方式(图1至图8)的设备1。用于所述方法的输入材料在室温可以完全以气态或固态的形式存在。然后,通过在设备1之前和/或在设备1中对入口压力的设定和/或调温,输入材料可以转化为所期望的流体形式,使得所述输入材料对于在混合腔室20中和在流体构件10中的混合过程优选地以液态的形式存在。
在图15中在具有点状边缘的方框中示出的方法步骤仅是可选的。
第一方法步骤V1.1和V1.2以及可选地V1.3、V1.4和V1.5并行地执行。在此,第一流体7和第二流体8(或所述第一流体和第二流体的组成部分)以及另外三种流体(如果使用)以分离的形式存在。在所述方法步骤中设定所使用的流体的体积流(以及体积流比)。由此,可以设定混合比(并且对于在混合过程中产生颗粒的情况,必要时也可以设定颗粒尺寸)。尤其地,可以通过改变所使用的流体的体积流比来调整所产生的颗粒的尺寸,而不明显改变颗粒尺寸分布的利用根据本发明的设备1实现的单分散度(即多分散指数接近0)。例如,为了产生mRNA纳米粒子,可以将混合比在步骤V1.1中设定为用于第一流体7的75%的体积份额,并且在步骤V1.2中设定为用于第二流体8的25%的体积份额。在此,第一流体7包括含水mRNA溶液,并且第二流体8包括脂质混合物。为了产生mRNA纳米颗粒,总体积流V9可以为10ml/min,其中对于第一流体7设定7.5ml/min的恒定的体积流V7,并且对于第二流体8设定2.5ml/min的恒定的体积流V8。在另外三种流体的情况下,例如可以是有机溶剂,所述有机溶剂的体积流在方法步骤V1.4中设定。可以提出,在随后的方法步骤中再次去除有机溶剂。
在第二方法步骤V2.1和V2.2和可选地V2.3、V2.4和V2.5中,借助于合适的泵设备(根据量例如为注射泵或循环泵)设定第一流体7(或其组成部分)的入口压力P10IN和第二流体8(或其组成部分)的入口压力P201N。第一流体7的入口压力P10IN在此是如下压力:第一流体借助所述压力经由流入开口101进入流体构件10的流动腔室100(第一输送设备40)。第二流体8的入口压力P201N在此是如下压力:第二流体借助所述压力进入第二输送设备50。
在第二方法步骤V2.1和V2.2和可选地V2.3、V2.4和V2.5中,如果需要,可以对所使用的输入材料进行调温。也可以设定入口压力,以便给予输入材料所需的物理特性。因此,例如可以设定输入材料的粘度。根据输入材料的类型,温度和/或入口压力可以对混合比或混合过程的结果具有影响。
第三方法步骤V3是可选的。在所述步骤中,通过混合在V1.2和V1.3以及V2.2和V2.3中处理的流体可以产生第一流体7或第二流体8,只要所述处理的流体并非已经为第一流体或第二流体。根据本发明的设备可以用于方法步骤V3。然而,原则上,也可以将用于混合的其他设备用于方法步骤V3。
在第四方法步骤V4.1和V4.2和可选地V4.3和V4.4中,第一流体和第二流体7、8以及可选地其他流体被引导到第一输送设备或第二输送设备40、50中。借助于输送设备40和50,在方法步骤V4.1和V4.2和可选地V4.3和V4.4中调整流动特性。因此,在V4.1中借助于流体构件10产生第一流体7的振荡。振荡频率通常高于100Hz。有利的是数千赫兹、例如2000Hz的运动频率或振荡频率。因此,在流体构件10的流出开口102处提供被动地振荡的第一流体7。第一流体的振荡角度可以为至少5°、优选地至少25°、尤其优选地至少40°。对于许多应用情况,在25°和50°之间、尤其在30°和45°之间的振荡角度是合适的。用于振荡角度的典型的最大值是75°。使用根据图1至图7和图12和图13的第一输送设备40(尤其流体构件10)具有如下优点:可以衰减在第二方法步骤中可能产生的不期望的压力波动,使得所述方法相对于这种压力波动是相对不敏感的。
在并行的方法步骤V4.2中,在第二输送设备50中借助于所属的泵设备产生和加速(准)静态的第二流体束8。与具体的任务设置或所期望的混合质量相关地,降低第二流体8的速度可以是有利的。替选地也可行的是,在方法步骤V4.2中借助于第二输送设备50产生第二流体8的振荡。(为此,第二输送设备50应设有与第一输送设备40的流体构件类似的流体构件10。)
方法步骤V5包括第一流体和第二流体在混合腔室20中的合并和交互,并且对应于图10中的方法步骤P4。在方法步骤V5中,流体混合物9的组成部分彼此交互,这例如引起沉淀反应或颗粒生长(只要在混合过程V5期间产生颗粒)。可选地,将例如来自V4.3的至少一种另外的流体与第一流体和第二流体合并,例如以便引入化学反应。在所述情况下,可以利用图7中的设备1来执行所述所述。在方法步骤V5之后,可以直接进行方法步骤V9,在所述方法步骤中,从设备1中提取所产生的流体混合物9。
在方法步骤V5与方法步骤V9之间可以设有一个或多个中间步骤V6、V7和/或V8。
除了V5之外,在可选的方法步骤V6中,流体混合物9的组成部分可以彼此交互。方法步骤V6在在下游连接到混合腔室20的(具体地为所述方法步骤设置的)交互通道30中进行。在交互通道30中,可以改进混合和/或调整所产生的颗粒的尺寸。
在方法步骤V5或方法步骤V6之后可选地连接方法步骤V7。所述方法步骤V7提出,所产生的(具有或不具有颗粒的)流体混合物9与例如来自V4.4的另一介质(流体)混合,例如为了稀释的目的。可以根据所产生的流体混合物的性质来选择介质。这可以有助于进一步处理,例如在产生纳米颗粒时。
方法步骤V5、方法步骤V6或方法步骤V7之后可选地连接方法步骤V8,在所述方法步骤V8中对所产生的流体混合物进行再加工。再加工例如可以是计算所产生的颗粒的数量、测量所产生的颗粒的尺寸或检查流体混合物9中的所产生的颗粒的质量。透析(净化)和/或过滤过程也是可设想的。
最后的方法步骤是V9,在所述方法步骤中,从设备1中提取所产生的流体混合物9。

Claims (20)

1.一种用于混合流体和用于产生流体混合物的设备(1),所述设备包括:
-混合腔室(20),所述混合腔室具有第一流入开口(201)、第二流入开口(2011)和流出开口(202),第一流体(7)能够经由所述第一流入开口导入到所述混合腔室(20)中,第二流体(8)能够经由所述第二流入开口导入到所述混合腔室(20)中,包括所述第一流体(7)和所述第二流体(8)的流体混合物(9)能够经由所述流出开口导出,
-第一输送设备(40),所述第一输送设备经由所述第一流入开口(201)与所述混合腔室(20)流体连接,并且构成为将所述第一流体(7)沿着第一流体流方向(F1)引导到所述混合腔室(20)中,以及
-第二输送设备(50),所述第二输送设备经由所述第二流入开口(2011)与所述混合腔室(20)流体连接,并且构成为将所述第二流体(8)沿着第二流体流方向(F2)引导到所述混合腔室(20)中,
其中所述第一输送设备(40)包括流体构件(10),所述流体构件具有:
-流出开口(102),所述流出开口与所述混合腔室(20)的第一流入开口(201)流体连接,以及
-至少一个用于所述第一流体(7)的有针对性的方向改变的机构(104a,104b),所述第一流体穿流所述流体构件(10),所述机构尤其用于在所述流出开口(102)处构成所述流体(7)的空间振荡。
2.根据权利要求1所述的设备(1),
其特征在于,
所述流体构件(10)包括流动腔室(100),所述流动腔室能够由所述第一流体(7)穿流,并且所述流动腔室具有将所述流体构件(10)的流入开口(101)和所述流体构件的流出开口(102)彼此连接的主流通道(103)以及至少一个副流通道(104a,104b)作为用于所述第一流体(7)的有针对性的方向改变的机构。
3.根据权利要求1或2所述的设备(1),
其特征在于,
一方面所述第一输送设备(40)和所述混合腔室(20)的第一流入开口(201)以及另一方面所述第二输送设备(50)和所述混合腔室(20)的第二流入开口(2011)相对于彼此设置成,使得所述第一流体流方向(F1)和所述第二流体流方向(F2)围成0°至90°、优选地35°至55°、尤其优选地45°的角度(β)。
4.根据上述权利要求中任一项所述的设备(1),
其特征在于,
所述用于所述第一流体(7)的有针对性的方向改变的机构(104a,104b)构成为,引起所述第一流体(7)在振荡平面中的振荡,并且所述第二输送设备(50)和所述混合腔室(20)的第二流入开口(2011)设置为,使得所述第二流体流方向(F2)和所述第一流体(7)的振荡平面在横向于所述第一流体流方向(F1)的平面中围成角度(η),所述角度为30°至150°、优选为90°。
5.根据上述权利要求中任一项所述的设备(1),
其特征在于,
所述混合腔室(20)具有纵轴线(L),所述纵轴线沿着所述第一流体流方向(F1)延伸,并且所述混合腔室(20)的横向于所述纵轴线(L)限定的横截面沿着所述纵轴线(L)改变。
6.根据权利要求5所述的设备(1),
其特征在于,
从所述混合腔室(20)的所述第一流入开口(201)开始,所述横截面在所述混合腔室(20)的形成流入通道(206)的上游的端部部段中随着距所述第一流入开口(201)的间距的增大而增大,和/或所述横截面在所述混合腔室(20)的形成流出通道(207)的下游的端部部段中随着距所述第一流入开口(201)的间距的增大而减小。
7.根据权利要求6所述的设备(1),
其特征在于,
所述用于所述第一流体(7)的有针对性的方向改变的机构(104a,104b)构成为,引起所述第一流体(7)在振荡平面中的振荡,并且从所述混合腔室(20)的所述第一流入开口(201)开始,所述混合腔室(20)在所述振荡平面中并且横向于所述纵轴线(L)的扩展在所述流入通道(206)中随着距所述第一流入开口(201)的间距的增大而增大,或所述混合腔室(20)在所述振荡平面中并且横向于所述纵轴线(L)的扩展在所述流出通道(207)中随着距所述第一流入开口(201)的间距的增大而减小。
8.根据权利要求6或7所述的设备(1),
其特征在于,
所述混合腔室(20)的所述第二流入开口(2011)相对于所述混合腔室(20)的所述第一流入开口(201)沿着所述混合腔室(20)的纵轴线(L)错开并且在所述流入通道(206)内构成。
9.根据权利要求8所述的设备(1),
其特征在于,
在所述第一流入开口与所述第二流入开口(201,2011)之间的沿着所述纵轴线(L)的间距至少对应于所述混合腔室(20)的所述第一流入开口(201)的一半宽度(b201),其中所述宽度(b201)平行于所述振荡平面并且横向于所述纵轴线(L)限定。
10.根据上述权利要求中任一项所述的设备(1),
其特征在于,
所述混合腔室(20)具有如下体积:所述体积大于所述流体构件(10)的体积或所述流体构件(10)的流动腔室(100)的体积。
11.根据上述权利要求中任一项所述的设备(1),
其特征在于,
所述第二输送设备(50)设为和构成为,将所述第二流体(8)作为(准)静态的流引导到所述混合腔室(20)中,或所述第二输送设备(50)包括流体构件(10),所述流体构件具有:
-流出开口(102),所述流出开口与所述混合腔室(20)的所述第二流入开口(2011)流体连接,以及
-至少一个用于所述第二流体(8)的有针对性的方向改变的机构(104a,104b),所述第二流体穿流所述流体构件(10),所述机构尤其用于在所述流出开口(102)处构成所述流体(8)的空间振荡。
12.根据上述权利要求中任一项所述的设备(1),
其特征在于,
第二混合腔室(20’)在下游连接到所述混合腔室(20)的流出开口(202)上,其中所述第二混合腔室(20’)包括第一流入开口(201’)、第二流入开口(2011’)和流出开口(202’),其中所述第二混合腔室(20’)的第一流入开口(201’)对应于上游的混合腔室(20)的流出开口(202)。
13.根据上述权利要求中任一项所述的设备(1),
其特征在于,
交互通道(30)在下游连接到所述混合腔室(20)或所述第二混合腔室(20’)的流出开口(202,202’)上,所述交互通道具有至少一个弯曲部。
14.一种用于混合流体和用于产生流体混合物的方法,所述方法包括以下步骤:
-提供根据权利要求1至13和20中任一项所述的设备(1)、第一流体(7)和第二流体(8),
-将所述第一流体(7)以第一体积流经由所述第一输送设备(40)导入到所述混合腔室(20)中,并且同时将所述第二流体(8)以第二体积流经由所述第二输送设备(50)导入到所述混合腔室(20)中,
-将包括所述第一流体(7)和所述第二流体(8)的所述流体混合物(9)从所述混合腔室(20)经由其流出开口(202)导出。
15.根据权利要求14所述的方法,
其特征在于,
所述第一体积流大于所述第二体积流,或所述第一体积流和所述第二体积流一样大。
16.根据权利要求14或15所述的方法,
其特征在于,
所述第一流体(7)和所述第二流体(8)分别是液体或悬浮物,所述悬浮物包括液体和分布在其中的颗粒。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法,
其特征在于,
将所述第一流体导入到所述混合腔室中和将所述第二流体导入到所述混合腔室中分别连续地进行。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法,
其特征在于,
所述第一流体(7)和所述第二流体(8)关于化学组成和/或各个组成部分的浓度不同。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法,
其特征在于,
所述第一流体(7)包括RNA、尤其mRNA,并且所述第二流体(8)包括脂质混合物。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的设备(1),
其特征在于,
所述第一输送设备(40)构成为,引起所述第一流体(7)的有针对性的方向改变,使得所述第一流体(7)在所述混合腔室(20)内随时间可变地运动,其中所述第一流体(7)具有沿着所述第一流体流方向(F1)的运动分量和横向于所述第一流体流方向(F1)的运动分量,其中所述第一流体(7)在所述混合腔室(20)内尤其周期性地随时间可变地运动。
CN202280029873.8A 2021-04-21 2022-04-21 用于混合流体和产生流体混合物的设备和方法 Pending CN117241877A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102021110094.1 2021-04-21
DE102021110094.1A DE102021110094A1 (de) 2021-04-21 2021-04-21 Vorrichtung und Verfahren zum Mischen von Fluiden und zum Erzeugen eines Fluidgemisches
PCT/EP2022/060609 WO2022223725A1 (de) 2021-04-21 2022-04-21 Vorrichtung und verfahren zum mischen von fluiden und zum erzeugen eines fluidgemisches

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117241877A true CN117241877A (zh) 2023-12-15

Family

ID=81841835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280029873.8A Pending CN117241877A (zh) 2021-04-21 2022-04-21 用于混合流体和产生流体混合物的设备和方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240181406A1 (zh)
EP (1) EP4326428A1 (zh)
JP (1) JP2024517670A (zh)
KR (1) KR20230172507A (zh)
CN (1) CN117241877A (zh)
AU (1) AU2022261404A1 (zh)
CA (1) CA3216487A1 (zh)
DE (1) DE102021110094A1 (zh)
IL (1) IL307579A (zh)
WO (1) WO2022223725A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3638866A (en) * 1966-08-17 1972-02-01 Robert J Walker Nozzle for mouth-flushing apparatus
US4320541A (en) * 1979-11-13 1982-03-23 Neenan John S Method and apparatus for providing a pulsating air/water jet
WO2005049196A1 (ja) * 2003-11-21 2005-06-02 Ebara Corporation 液体を用いたマイクロチップ装置
DE102009048378B3 (de) * 2009-10-06 2011-02-17 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Mikrofluidische Struktur

Also Published As

Publication number Publication date
CA3216487A1 (en) 2022-10-27
JP2024517670A (ja) 2024-04-23
KR20230172507A (ko) 2023-12-22
DE102021110094A1 (de) 2022-10-27
IL307579A (en) 2023-12-01
EP4326428A1 (de) 2024-02-28
WO2022223725A1 (de) 2022-10-27
US20240181406A1 (en) 2024-06-06
AU2022261404A1 (en) 2023-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190086034A1 (en) Rapid production of droplets
Chang et al. Three-dimensional hydrodynamic focusing in two-layer polydimethylsiloxane (PDMS) microchannels
Chung et al. Design and experiments of a short-mixing-length baffled microreactor and its application to microfluidic synthesis of nanoparticles
Nisisako et al. Microfluidic large-scale integration on a chip for mass production of monodisperse droplets and particles
CN102974255B (zh) 一种被动式螺旋微结构混合装置及应用
JP2019089067A (ja) 比較的単分散の液滴を形成するためのデバイスおよび方法
US8563325B1 (en) Coaxial microreactor for particle synthesis
Sahin et al. Partitioned EDGE devices for high throughput production of monodisperse emulsion droplets with two distinct sizes
US7641890B2 (en) Inorganic fine particle and method for producing the same using microchannel
Li et al. A microdevice for producing monodispersed droplets under a jetting flow
US7993934B2 (en) Reaction method using a microreactor, and a microreactor
JP6796877B2 (ja) 複合粒子製造装置および複合粒子製造方法
WO2010110842A1 (en) Droplet generator
US10722860B2 (en) Mixing reactor and related process
CN108525715B (zh) 微流道结构、微流控芯片和用于液滴定量包裹微球的方法
CN108993622B (zh) 一种实现不同组合液滴对碰撞的微流控芯片
CN109701430A (zh) 一种振动管路控制t型微流控芯片生成微气泡的方法
CN117241877A (zh) 用于混合流体和产生流体混合物的设备和方法
EP3187252B1 (en) Method and device for producing simple and compound micrometre-sized emulsions
Castro-Hernández et al. Study of the geometry in a 3D flow-focusing device
CN114471217A (zh) 一种用于脂质体合成的对冲流混合装置及方法
Quintero et al. Production of monodisperse microbubbles avoiding microfluidics
JP5461270B2 (ja) マイクロ化学装置及び化学物質の製造方法
CN115228516B (zh) 用于调控多相体系中分散相尺寸分布的限域单元和方法
Brenn Droplet stream generator

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination