CN117224546A - Cz415在制备降眼压药物上的应用 - Google Patents
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Abstract
CZ415在制备降眼压药物上的应用，靶向作用于小梁网途径，能有效抑制小梁细胞增殖和凋亡，降低细胞外基质的形成，但不破坏细胞骨架，即在起到“软化”房水流出通道的同时起到安全有效的降眼压作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及CZ415在制备降眼压药物上的应用。
背景技术
高眼压是青光眼发生发展的重要因素，降眼压是目前唯一经循证医学证实有效的治疗措施。在青光眼中，生理条件下约75%-80%的房水通过小梁网途径的房水流出通道流出。小梁网途径的通道障碍导致的房水流出受阻是眼压升高的关键因素,但现有增加房水外流的药物几乎都作用于葡萄膜巩膜途径，靶向小梁网途径的药物极其匮乏。现有靶向小梁网的药物只有ROCK激酶抑制剂（ROCKi），通过抑制细胞骨架的形成而起到降眼压的作用。但ROCKi存在一大问题是特异性不够高，它们大多能与蛋白质高度保守的结构域相互作用，尤其是催化结构域，因而在起到减小细胞牵张力的同时也破坏了细胞的生理结构。
发明内容
为了解决现有技术的缺陷与不足，本发明提供了一种CZ415在制备降眼压药物上的应用，能抑制小梁细胞增殖和凋亡，但不破坏细胞骨架，即在起到“软化”房水流出通道的同时起到安全有效的降眼压作用。
本发明采用的技术解决方案是： CZ415在制备降眼压药物上的应用。
所述的降眼压药物为含CZ415的滴眼液。
所述的降眼压药物中CZ415的含量为0.005%-0.01%。
所述的降眼压药物中CZ415的含量为0.01%。
所述的降眼压药物为靶向小梁网药物。
所述的降眼压药物为降低青光眼导致高眼压的药物。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种CZ415在制备降眼压药物上的应用，靶向作用于小梁网途径，能有效抑制小梁细胞增殖和凋亡，降低细胞外基质的形成，但不破坏细胞骨架，即在起到“软化”房水流出通道的同时起到安全有效的降眼压作用。
附图说明
图1为激素诱导的C57BL/6J小鼠高眼压模型予药物治疗后眼压波动情况。**p<0.01 (与PBS+PBS比较)；DEX: 地塞米松,PBS: 磷酸盐缓冲液，IOP: 眼压，图中数值为均数±标准差。
图2为各模型组的HE及纤维化指标α-SMA免疫荧光鉴定代表性图片；TM：小梁网；SC：Schlemm管；CB：睫状体；白色箭头所示代表性阳性细胞。
图3为CZ415抑制HTMC增殖。A. 倒置相差显微镜拍摄的代表性照片；B. CCK8检测细胞活力；C. 流式细胞仪检测细胞凋亡情况；D. 对C图的半定量分析结果。**代表p<0.01(与对照组比较)；图中数值为均数±标准差；CON:对照组，CZ:CZ415，Rapa:雷帕霉素。
图4为CZ415抗HTMC纤维化并激活自噬，抑制凋亡。A. HTMC代表性α-SMA及Ad-mCherry-GFP-LC3B荧光照片；B. WB鉴定HTMC纤维化相关蛋白的表达；C. WB鉴定HTMC中自噬及凋亡相关蛋白的表达。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图和下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
实施例1：CZ415降低激素诱导的高眼压模型鼠眼压
本发明将C57BL/6J小鼠实验分两阶段(造模期及治疗期)，按照两阶段不同药物处理方式将小鼠分为3组：组1：PBS+PBS(两个阶段均选用安慰剂滴眼液PBS)，组2：地塞米松+0.005% CZ415，组3：地塞米松+0.01% CZ415（组2-3第一个阶段用地塞米松滴眼液，第二阶段在原用药物基础上加CZ415滴眼液），组4：地塞米松+PBS（第一个阶段用地塞米松滴眼液，第二阶段在原用药物基础上加PBS滴眼液）。
如图1所示，组2-5在应用地塞米松眼药水28天后治疗期开始之前眼压组间无显著差异。在治疗期，从治疗第5天开始到观察结束的第28天，CZ415治疗组的眼压均显著稳定低于PBS治疗组，且0.01%剂型降眼压效果更加稳定和显著，因此被选用于后续实验。以上研究显示CZ415显著降低了激素诱导的高眼压模型鼠的眼压。
实施例2：CZ415缓解激素诱导的高眼压模型鼠中房水流出通道的纤维化
如图2所示，CZ415 0.01%治疗组房水流出通道组织中小梁网纤维化指标α-SMA表达较PBS安慰剂治疗组下降，提示CZ415减轻了其小梁网的纤维化。
实施例3：CZ415抑制小梁细胞增殖
本发明用TGFβ2去促进小梁细胞纤维化。结果显示10μm CZ415作用于小梁细胞后，CCK8检测的细胞活力显著下降，而流式细胞仪检测凋亡细胞减少，提示CZ415抑制了小梁细胞增殖和凋亡。另外，相较于同类型的雷帕霉素（Rapa）, CZ415对小梁细胞的抑制增殖和抗凋亡作用更加明显。
实施例4：CZ415抗小梁细胞纤维化并促进细胞自噬
如图4A-B所示，小梁细胞暴露于TGF-β2后纤维化相关蛋白Fibronectin及α-SMA表达升高，而加用CZ415后上述蛋白表达下降，且抑制作用强于Rapa，提示CZ415对小梁细胞纤维化的逆转作用。
如图4A所示，活细胞中自噬小体在使用CZ415的小梁细胞中明显较多，图4C WB检测进一步验证自噬相关蛋白LC3B在应用CZ415后II型表达升高，而I型下降，提示CZ415可能诱导LC3B由I型转化为II型。此外，凋亡相关蛋白caspase 9和caspase 3在CZ415应用组中表达下降。这些结果提示CZ415对小梁细胞自噬诱导和凋亡抑制作用。
各位技术人员须知：虽然本发明已按照上述具体实施方式做了描述，但是本发明的发明思想并不仅限于此发明，任何运用本发明思想的改装，都将纳入本专利专利权保护范围内。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1. CZ415在制备降眼压药物上的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的降眼压药物为含CZ415的滴眼液。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的降眼压药物中CZ415的含量为0.005%-0.01%。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的降眼压药物中CZ415的含量为0.01%。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的降眼压药物为靶向小梁网药物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的降眼压药物为降低青光眼导致高眼压的药物。
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