CN117222643A - 一种特戈拉赞晶型b及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种特戈拉赞的晶体形式B，其X射线粉末衍射图谱在2θ值9.5±0.2°及14.1±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：15.4±0.2°、16.2±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°及32.2±0.2°；该晶体形式B制备方法简便，重现性好，对制备工艺以及存储条件要求低；且其稳定好，低吸湿性，暴露于25℃/92.5％RH高湿度及光照环境中，晶体形式B化学纯度无明显变化，晶型X射线粉末衍射图谱也无改变，该晶体形式B具有很强的药用价值。
Description
本申请要求于2022年8月30日提交中国专利局、申请号为202211060454.9发明名称为“一种特戈拉赞晶型B及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及特戈拉赞的晶体形式，更具体而言，晶体形式B及其制备方法，属于药物和化学技术领域。
背景技术
特戈拉赞(Tegoprazan)，4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其化学结构式如下：
特戈拉赞目前中国和韩国已经获批上市，特戈拉赞是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(P-CAB)，具有独特的作用机制，起效快，30分钟快速起效缓解症状；同时抑制静息和活化的质子泵，半衰期长，抑酸强效持久；无需酸激活，临床试验证明8周粘膜愈合率高达98.9％，具备有效控制夜间酸突破等全新迭代优势。这种突破性的创新，将对改善患者的生活质量带来重要的影响和全新的用药选择。
专利JP4481344B2公开了特戈拉赞及其制备方法，采用乙酸乙酯与甲醇混合溶液梯度洗脱柱层析来纯化残留物，得到白色固体，该白色固体为无定形。
专利CN107207478B公开了一种特戈拉赞的晶体形式A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.1±0.2°、10.0±0.2°、12.6±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、28.1±0.2°、30.2±0.2°和31.6±0.2°具有特征峰。
本发明提供一种特戈拉赞新颖的晶型及其制备方法，该晶体形式理化性质稳定，可满足药用稳定性及吸湿性要求，且该晶型的制备方法操作简便，可实现产业化生产。
发明内容
针对以上背景技术，本发明提供了一种具有良好稳定性特戈拉赞的晶体形式B(晶型B或Form B)及重现性好的制备方法。
本发明提供了一种特戈拉赞的晶体形式B，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为9.5±0.2°及14.1±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种特戈拉赞的晶体形式B，其X射线粉末衍射图谱在2θ值9.5±0.2°及14.1±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：15.4±0.2°、16.2±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°及32.2±0.2°。
本发明提供了一种特戈拉赞的晶体形式B，其X射线粉末衍射图谱在2θ值9.5±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、16.2±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°及32.2±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：9.2±0.2°、12.9±0.2°、13.7±0.2°、15.9±0.2°、19.9±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°及30.1±0.2°。
在一些实施方式中，所述特戈拉赞晶体B的XRPD图谱与图1或图2保持一致。
进一步优选地，本发明所述式I化合物的晶体形式B，晶体形式B的XRPD图谱与图1一致。
本发明的特戈拉赞的晶体形式B的DSC图谱包括在158.5℃(±0.5℃)处的吸收峰。
更进一步地，本发明的特戈拉赞的晶体形式B的DSC图谱吸收峰位置与图4所示基本相同。
在一些实施方式中，所述特戈拉赞晶体B的TGA图谱包括0～150℃之间有不超过2％的失重，优选不超过0.7％的失重。
根据本发明的目的，本发明还提供了一种特戈拉赞晶体形式B的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)将特戈拉赞加至液态烷烃，或液态烷烃与酯类溶剂的混合溶剂体系中，在20℃-100℃温度下搅拌，滤集析出结晶、干燥得到晶体形式B；或
(2)将特戈拉赞加至醚类溶剂，或醚类与酯类溶剂的混合溶剂体系中，在20℃-50℃温度下搅拌，滤集析出结晶、干燥得到晶体形式B。
进一步的，方法(1)中所述液态烷烃为正庚烷；所述脂类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸异丙酯；
在某些实施方式中，所述方法(1)中特戈拉赞与液态烷烃或液态烷烃与酯类溶剂的混合溶剂的质量体积比(g:mL)为1:5～1:30，优选为1:5～1:20，进一步优选为1:5～1:10；
进一步地，方法(1)中温度为60-100℃；进一步优选为80-100℃；
进一步的，方法(2)中所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚；所述脂类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，进一步优选为乙酸乙酯；
进一步地，方法(2)中温度为室温。
在某些实施方式中，所述方法(2)中特戈拉赞与醚类溶剂或醚类与酯类溶剂的混合溶剂的质量体积比(g:mL)为1:5～1:40；
进一步地，所述方法(2)中的溶剂为醚类与酯类溶剂的混合溶剂体系，其中，所述醚类与酯类溶剂的体积比为8:1～20:1；
进一步地，方法(1)和方法(2)中搅拌时间分别为24小时至96小时，优选为48小时至72小时。
在某些实施方式中，所述方法(1)和方法(2)中干燥，在30-60℃下，真空或常压鼓风干燥；所述干燥时间为1-3小时；优选地，所述干燥时间为2小时。
根据本发明的目的，本发明还提供药物组合物，其包含特戈拉赞的晶体形式B和药学可接受的载体；或，具有竞争性钾离子酸阻滞剂(P-CAB)作用的药物组合物，其含有特戈拉赞的晶体形式B作为有效成分；或，胃食管反流病(如糜烂性食管炎、非糜烂性反流病)、十二指肠溃疡的预防药或治疗药，其含有特戈拉赞的晶体形式B作为有效成分。
本发明提供的晶型B具有以下优势：
(1)特戈拉赞式(1)化合物是水溶性差的药物，属于BCS II。本发明提供的晶型B在胃酸模拟液中溶解度最大，为pH-依赖性药物，溶解度较好；pH值越低，溶解度越大，提示其口服生物利用度越高。在pH 1.2盐酸盐缓冲溶液中2小时溶解度达到45.7毫克/毫升。有利于提高药物在人体内的吸收，提高生物利用度；另外，更高的溶解度能够在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
(2)本发明提供的特戈拉赞晶型B稳定性好，吸湿性低，当采用热重分析仪(TGA)10℃/min的加热速率从室温升温到300℃时，150℃之前有不超过2％的失重，更优地，不超过0.7％的失重。
本发明提供的特戈拉赞晶型B在室温环境下物理形态稳定，将晶体B暴露于25℃，92.5％RH环境下，晶体形式B不会吸收水分子或转化成其它任意晶型。
本发明提供的特戈拉赞晶型B，在室温环境下化学纯度稳定，将无水合物晶体B于光照条件下(总照度不低于1.2×106Lux·hr)，晶体形式B化学纯度无明显变化，且晶体形式B的XRPD谱图显示没有转晶现象。
本发明提供的特戈拉赞晶型B的DVS等温线，晶型B有轻微吸湿(图5显示从60％RH～80％RH水分仅吸收量0.31％)，且吸湿性测试后的样品XRPD谱图前后一致，即在吸附解吸附过程中没有转晶风险。本发明晶型B更加有利于工业化生产；经比对，本发明晶体形式B与CN107207478B中所报道的晶型A的XRPD谱图有明显差异，可认定为不同晶型。
(3)与现有技术相比，本发明提供的特戈拉赞晶体形式B的无水新晶型，制备方法简便，重现性好、更加易于工业化生产。且其稳定性好(高湿、光照)，引湿性低，满足药用要求。同时具有良好的溶解度，期望其是理想的药物选择。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例和现有技术的技术方案，下面对实施例和现有技术中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1.1所得晶体形式B的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图2为本发明实施例1.2所得晶体形式B的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图3为本发明实施例1.1所得晶体形式B的热重分析(TGA)图谱；
图4为本发明实施例1.1所得晶体形式B的差式扫描量热(DSC)图谱；
图5为本发明实施例1.1所得晶体形式B的引湿性测试的动态水分吸附(DVS)图谱；
图6为本发明实施例1.1所得晶体形式B引湿性测试前后的X射线粉末衍射对比图；
图7为本发明实施例1.1所得晶体形式B稳定性放置前后的X射线粉末衍射对比图；
图8为本发明实施例1.1所得晶体形式B光照稳定性放置前后的X射线粉末衍射对比图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本领域普通技术人员基于本发明中的实施例所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，并且不经处理就可使用。
测试方法：
(1)X射线粉末衍射分析
XPRD谱图是在Bruker D8 ADVANCE衍射仪上采集得的，所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：X射线反射参数：Cu,Kα；管电压：40千伏特(kV)；管电流：40毫安培(mA)；狭缝：2#散射狭缝：1°，3#防散射狭缝：1°，4#接收狭缝：0.3mm；扫描模式：步进；步进角度：0.02°，采样时间：0.2s；扫描范围：自3.0至40.0度。
(2)动态水分吸附(DVS)
将大约5-16mg样品称重放入金属容器中，将金属容器置于Intrinsic DVSAdvantage仪器中。样品经过两个连续的吸附-解吸循环，每次运行在0至90至0％相对湿度(％RH)。一个循环由10个步骤组成，在0-90％RH之间的那些步骤各自相差10％RH。在每一阶段，使用以下平衡标准：历时5分钟的dm/dt<0.002％，其中dm为质量变化，dt为时间变化，以及在每一阶段的最小和最大时间分别为10和360分钟。
对比例
将50mg(-)-4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基1H-苯并咪唑-6-甲酰胺加入到400μL乙腈中，加热混合溶液至其内部温度达到60℃。将混合溶液在相同温度下搅拌3小时，然后缓慢冷却至室温。继续搅拌3小时，并将所得固体过滤。将收获的固体在40℃下真空干燥，得到45mg目标化合物，即CN107207478B公开的结晶形式A。
实施例1：一种特戈拉赞晶型B及其制备方法
特戈拉赞粗品可为任意特戈拉赞固体形式，例如来自JP4481344B2实施例2得到的白色固体。
实施例1.1
取特戈拉赞粗品2g，加入20mL正庚烷，加热至80～85℃。将得到的混悬液在80～85℃条件下继续搅拌、保温72h。将所得固体过滤，滤饼于50-60℃真空干燥2h，经XRPD检测，所得固体为晶型B。
经检测，晶型B的X射线粉末衍射谱图XRPD图如图1所示，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在2θ值9.5±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、16.2±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°及32.2±0.2°及一个或多个以下位置：9.2±0.2°、12.9±0.2°、13.7±0.2°、15.9±0.2°、19.9±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°及30.1±0.2°处具有特征峰。
所述晶型B的TGA图谱如图3所示，DSC谱图如图4所示，结果表明，所述特戈拉赞晶型B的TGA数据显示该晶型加热在0～150℃之间有约0.67％的失重，且DSC中在164℃至200℃存在单一熔化吸热峰，说明该晶型为特戈拉赞无水物。所述晶型B的核磁数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(brs,1H),7.15(s,1H),6.95(s,1H),6.87-6.80(m,1H),6.72-6.69(m,1H),6.03(s,1H),4.39-4.36(m,1H),4.28-4.22(m,1H),2.98(s,6H),2.46(s,3H),2.26-2.22(m,1H),2.11-2.04(m,1H).
实施例1.2
取特戈拉赞粗品50mg，加入0.5mL甲基叔丁基醚，室温条件下搅拌48h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥2h，得白色晶体，经过XPRD检测为晶型B，X射线粉末衍射谱图XRPD图如图2所示。
实施例1.3
取特戈拉赞粗品50mg，加入0.25mL正庚烷/乙酸异丙酯(体积比1:10)，80℃条件下搅拌48h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥2h，得白色晶体，经过XPRD检测为晶型B。
所制得晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.4
取特戈拉赞粗品50mg，加入2mL甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(体积比10:1)，室温条件下搅拌48h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥2h，得白色晶体，经过XPRD检测为晶型B。
所制得晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例2
稳定性实验
将对比例得到的晶型A和实施例得到的晶型B在不同温度、不同湿度环境下放置两周，取样品测定XRPD对比晶型，测HPLC对比化学纯度，见下表1所示：
表1晶型B的稳定性实验结果
表1结果显示，本发明所述晶体形式B存放于表1三种不同湿度和温度条件(25℃/60％RH、40℃/75％RH或25℃/92.5％RH)下均能保存至少两周，如图7所示本发明所得晶体形式B稳定性放置前后的X射线粉末衍射也无改变。本发明的特戈拉赞的晶体形式B和晶型A具有同等稳定性。在高温、高湿条件下物理形式和化学纯度仍然具有良好的稳定性。
实施例3
将对比例制备得到的晶型A和实施例1.1制备的晶型B置于光照稳定性箱内，直至总照度为1.2×106Lux·hr取出测试XRPD及HPLC，实验结果如表2所示：
表2晶型B的光照实验结果
如图8所示本发明所得晶体形式B光照稳定性检测前后的X射线粉末衍射无改变。经检测晶型B和晶型A具有同等的光照稳定性。表2和图8结果显示，光照结束后，化学纯度无明显变化，且XRPD显示没有转晶现象。
实施例4
引湿性实验
取实施例1.1制备的晶体形式B约15mg，在0-90-0％RH程序中进行吸附解吸附水测试，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，实验结果如表3所示：
表3晶型B的引湿性实验结果
引湿性实验的DVS图如图5所示，样品测试前后的XRPD对比图如图6所示。
图5和图6的结果表明，本申请的晶体形式B在60-80％湿度下增重约0.31％，且其在DVS测试结束后，晶型B无变化。说明本申请晶型形式B在不同湿度条件下均能保持稳定，具有良好的引湿性，在药品生产与存放过程中，无需严格的湿度控制即可保持稳定，对制备工艺以及存储条件要求低，具有很强的药用价值。
实施例5
在37℃下，将对比例制备的晶型A和实施例1.1制备的晶型B分别加入到pH 1.2、4.5、6.8的缓冲溶液和水中，分别在2小时、6小时和24小时后采用高效液相色谱(HPLC)测定溶液中特戈拉赞的溶解度。实验结果如表4所示：
表4晶型A与晶型B动态溶解度对比研究
结果表明，晶型B相较于晶型A具有明显的溶解度优势。在pH 1.2盐酸缓冲溶液(胃酸模拟液)、pH 4.5醋酸缓冲溶液、pH 6.8缓冲溶液及水体系中，晶型B的溶解度明显高于晶型A。同时，该结果也表明，晶型A和晶型B均在胃酸模拟液中溶解度最大，为pH-依赖性药物。pH值越低，溶解度越大，提示其口服生物利用度越高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
Claims (10)
1.一种特戈拉赞晶体B，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱在2θ值9.5±0.2°及14.1±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：15.4±0.2°、16.2±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°及32.2±0.2°。
2.根据权利要求1所述的特戈拉赞晶体B，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱在2θ值9.5±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、16.2±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°及32.2±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：9.2±0.2°、12.9±0.2°、13.7±0.2°、15.9±0.2°、19.9±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°、26.0±0.2°、27.3±0.2°及30.1±0.2°；
优选地，晶体B的XRPD图谱与图1或图2保持一致。
3.根据权利要求1所述的特戈拉赞晶体B，其特征在于：晶体B的DSC图谱包括在158.5℃±0.5℃处的吸收峰；
优选地，晶体B的DSC图谱与图4保持一致。
4.根据权利要求1所述的特戈拉赞晶体B，其特征在于：晶体B的TGA图谱包括0～150℃之间有不超过2％的失重，优选不超过0.7％的失重。
5.一种权利要求1-4中任一项所述特戈拉赞晶体B的制备方法，包括：
(1)将特戈拉赞加至液态烷烃，或液态烷烃与酯类溶剂的混合溶剂体系中，在20℃-100℃温度下搅拌，滤集析出结晶、干燥得到晶体形式B；或
(2)将特戈拉赞加至醚类溶剂，或醚类与酯类溶剂的混合溶剂体系中，在20℃-50℃温度下搅拌，滤集析出结晶、干燥得到晶体形式B。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：方法(1)中所述液态烷烃为正庚烷；所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸异丙酯；
方法(2)中所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚；所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸乙酯。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：方法(1)中特戈拉赞与液态烷烃或液态烷烃与酯类溶剂的混合溶剂的质量体积比(g:mL)为1:5～1:30，优选为1:5～1:20，更优选为1:5～1:10；
所述方法(2)中特戈拉赞与醚类溶剂或醚类与酯类溶剂的混合溶剂的质量体积比(g:mL)为1:5～1:40；
优选地，所述方法(2)中的溶剂为醚类与酯类溶剂的混合溶剂体系，其中，所述醚类与酯类溶剂的体积比为8:1～20:1。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：方法(1)中温度为60-100℃；优选为80-100℃；
方法(2)中温度为室温。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述方法(1)和方法(2)中搅拌时间分别为24小时至96小时，优选为48小时至72小时；
所述方法(1)和方法(2)中干燥，在30-60℃下，真空或常压鼓风干燥；所述干燥时间为1-3小时。
10.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的特戈拉赞晶体B和药学可接受的载体；
优选地，所述药物组合物为具有竞争性钾离子酸阻滞剂P-CAB作用的药物组合物；
或优选地，所述药物组合物为胃食管反流病或十二指肠溃疡的预防药或治疗药。
Applications Claiming Priority (3)
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2022
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