CN117209456A - 一种苯基烷基醚类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种具有抗菌活性的苯基烷基醚类化合物及其制备方法和用途，属于医药化学领域。该苯基烷基醚类化合物的结构如式I和式II所示。该类化合物在抗菌活性测试中，表现出强效的抑菌作用，最低抑菌浓度MIC达到0.5μg/mL，抗菌活性高。。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，公开了一种具有抗菌作用的苯基烷基醚类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
青霉素于20世纪40年代用于白喉菌、炭疽菌、链球菌和肺炎球菌等感染引起的疾病，青霉素的发现开辟了人类应用抗生素的历史，成为20世纪医学界最伟大的发现之一。随后，人们陆续发现了青霉素类(例如阿莫西林)、头孢菌素类(例如头孢羟氨苄)、碳青霉烯类(例如美罗培南)、磺胺类(磺胺嘧啶)、喹诺酮类(例如环丙沙星)、四环素类(例如替加环素)、大环内酯类(例如红霉素)、糖肽类(例如万古霉素)等抗生素药物，以上所述典型药物的结构如式III所示，这些药物具有不同的结构母环、抗菌谱和作用机制，在微生物感染引起的疾病治疗中发挥着极其重要的作用。
抗生素类药物在应用过程中，易于产生细菌耐药性，而细菌耐药性问题对全世界人类健康和经济发展构成了严重威胁，仅2019年全球就有约500万人因耐药菌死亡(①Christopher JLM,et al.Global burden of bacterial antimicrobial resistance in2019:a systematic analysis,Lancet,2022,399:629.)。近期，世界卫生组织发布了全球抗微生物药物耐药性和使用监测系统报告(②WHO.Global antimicrobial resistanceand use surveillance system(GLASS)report:2022.https://www.who.int/publications/i/item/9789240062702)，该报告分析了2017年以来抗微生物药物耐药性趋势，重点监控血液感染、胃肠道感染、淋病和尿路感染，和与以上疾病相关的8种细菌病原体(不动杆菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌属、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、志贺菌属、淋病奈瑟球菌)的耐药情况，发现76个国家和地区报告的血流感染病原体，“超级细菌”耐三代头孢菌素大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染率分别为42％和35％。可见，细菌耐药问题日趋严重。
抗生素耐药机制也受到了科技人员的广泛关注，但细菌耐药的确切机制仍存在大量未知的问题(③Alexander JAN,et al.Structural basis of broad-spectrumβ-lactamresistance in Staphylococcus aureus.Nature,2023,613,375；④Lázár V,etal.Antibiotic combinations reduce Staphylococcus aureus clearance.Nature,2022,610,540；⑤Mitcheltree MJ,et al.A synthetic antibiotic class overcomingbacterial multidrug resistance.Nature,2021,599,507.)。总之，抗生素耐药是日益严重的全球性难题，发现新型结构特征的抗生素将为克服抗生素耐药提供新的选择。
申请人在TRPV3(转化受体电位阳离子通道V成员亚型3，transient receptorpotential cation channel,subfamily V,member 3)抑制剂的研究中意外发现，具有苯基烷基醚结构片段的如下化合物具有显著的抑菌作用(抗金黄色葡萄球菌的MIC为32μg/mL)，与现有的抗生素结构差异明显，有开发新型抗菌药物的价值，申请人在此基础上进行了进一步的化合物设计合成和活性评价工作，获得了有益的研究结果。
发明内容
为此，本发明目的在于提供一类具有苯基烷基醚结构的化合物，该类化合物具有有效的抗革兰氏阳性菌作用。
本发明所述苯基烷基醚结构化合物具有式I和式II所示结构式、或其盐酸盐或两分子碘甲烷形成的季铵盐：
式I中，m选自2～10的整数。
式II中，n为2。
还可以为其药学上可接受的其它盐、或其溶剂化物、或其水合物、或其前体药物、或其代谢产物。
本发明还提供前述化合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步：以对羟基苯乙酮与不同链长的二溴烷烃或二溴乙醚为原料，经O-烷基化反应，得到中间体1a～1j。
第二步：中间体1a～1j分别与盐酸哌啶、多聚甲醛发生曼尼希反应，得到目标化合物1～10。
第三步：分别将化合物1～10与饱和碳酸钠混合，发生中和反应，得到盐基化合物2a-2j。
第四步，分别将以上盐基化合物与碘甲烷混合发生季铵化反应，得到目标化合物11～20。
本发明还提供前述化合物的活性评价方法与结果，包括以下内容：
采用微量肉汤稀释法进行体外抗菌活性评价：将本发明前述化合物配置成浓度为256μg/mL的抗菌化合物溶液，在96孔板加入MH肉汤培养基后，采用二倍稀释法将抗菌化合物溶液稀释成128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL共10个不同的浓度梯度，以大肠杆菌(革兰氏阴性菌)和金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)为待测菌种，万古霉素、美罗培南、替加环素和阿莫西林为阳性对照药。将接种好的96孔板放置于37℃培养箱进行培养，16h后观察菌液生长情况，以肉眼观察第一个没有变浑浊的孔板为该化合物的最低抑菌浓度(MIC)。本发明部分化合物在96孔板中的抑菌情况如图1所示。
本发明化合物1～20均表现出一定程度的抗菌活性：抗革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌的MIC为0.5～32μg/mL，其中，化合物9和10对金黄色葡萄球菌的MIC达0.5μg/mL，优于阳性对照药物万古霉素(1μg/mL)，化合物7、8、19和20对金黄色葡萄球菌的MIC达1μg/mL，与阳性对照药物万古霉素相当；本发明化合物1～20抗革兰氏阴性菌大肠杆菌的MIC为8～64μg/mL。
本发明具有以下有益效果：
本发明公开了一种具有抗菌活性的苯基烷基醚类化合物及其制备方法和用途。该类化合物在抗菌活性测试中，表现出有效的抗菌作用，最低抑菌浓度MIC达到0.5μg/mL。本发明所制备的化合物用于抗菌药物开发时，具有结构新颖、抗菌活性高的优点，为开发具有抗菌活性药物提供了新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1为本发明部分化合物在96孔板中的抑菌情况。
具体实施方式
以下通过实验例形式的具体实施方式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明具体实施方式中使用的化学试剂通过购买市售产品获得。
本发明检测分析所用仪器如下：
1H-NMR谱图，瑞士Bruker公司Advance Digital 400核磁共振仪。
高分辨质谱，瑞士Bruker公司solanX 70FT-MS；安捷伦6540TOF。
灭菌锅，冰山松洋生物科技(大连)有限公司MVS-83立式压力蒸汽灭菌锅。
37℃培养箱，上海一恒DHP-9602(立式)恒温培养箱。
摇床仪，上海精宏实验设备有限公司THZ-412台式恒温振荡器。
实验例1化合物1的制备
在三颈烧瓶(250mL)中，取对羟基苯乙酮(10g,0.074mol,2.2eq)溶解到丙酮(50mL)中，后加入1,2-二溴乙烷(6.96g,0.037mol,1eq)，碳酸钾(10.21g,0.074mol,2.2eq)，加热回流9h，TLC(丙酮:正己烷＝1:2)监测反应进度。反应结束后，使体系降至室温转移到分液漏斗中，加水50mL，乙酸乙酯洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋除溶剂，得白色固体粗品，粗品用丙酮重结晶，制备得到白色固体纯品，测得熔点m.p.:163～165℃。称为中间体1a，用于下一步反应。
在三颈烧瓶(250mL)中，将上述制备的中间体1a(10g,0.033mol,1eq)，盐酸哌啶(39.93g,0.33mol,10eq)，多聚甲醛(9.9g,0.33mol,10eq)溶解到异丙醇(70mL)中，加热回流12h，TLC(丙酮:正己烷＝1:2)监测反应进度。反应结束后，使体系降至室温，过滤，滤渣用水和丙酮重结晶，得白色纯品11.78克，收率72.2％。化合物1：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09-8.01(m,4H),7.15-7.06(m,4H),4.47(s,4H),3.61-3.47(m,8H),3.21(s,8H),3.18-3.11(m,1H),1.90(s,7H),1.75(dq,J＝35.4,5.6Hz,2H).
实验例2化合物2的制备
在三颈烧瓶(250mL)中，取对羟基苯乙酮(10g,0.074mol,2.2eq)溶解到丙酮(50mL)中，后加入1,3-二溴丙烷(7.47g,0.037mol,1eq)，碳酸钾(10.21g,0.074mol,2.2eq)，加热回流9h，TLC(丙酮:正己烷＝1:2)监测反应进度。反应结束后，使体系降至室温转移到分液漏斗中，加水50mL，乙酸乙酯洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋除溶剂，得白色固体粗品，粗品用丙酮重结晶，制备得到白色固体纯品，测得熔点m.p.:125℃。称为中间体1b，用于下一步反应。
在三颈烧瓶(250mL)中，将上述制备的中间体1b(10g,0.032mol,1eq)，盐酸哌啶(38.78g,0.32mol,10eq)，多聚甲醛(9.6g,0.32mol,10eq)溶解到异丙醇(70mL)中，加热回流12h，TLC(丙酮:正己烷＝1:2)监测反应进度。反应结束后，使体系降至室温，过滤，滤渣用水和丙酮重结晶，得白色纯品13.30克，收率71.8％。化合物2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.72(t,J＝6.9Hz,1H),3.54－3.33(m,3H),2.69(q,J＝9.3Hz,1H),2.36－2.12(m,2H),1.83(d,J＝14.4Hz,2H),1.53－1.30(m,1H).
实验例3化合物3的制备
在三颈烧瓶(250mL)中，取对羟基苯乙酮(10g,0.074mol,2.2eq)溶解到丙酮(50mL)中，后加入1,4-二溴丁烷(7.95g,0.037mol,1eq)，碳酸钾(10.21g,0.074mol,2.2eq)，加热回流9h，TLC(丙酮:正己烷＝1:2)监测反应进度。反应结束后，使体系降至室温转移到分液漏斗中，加水50mL，乙酸乙酯洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋除溶剂，得白色固体粗品，粗品用丙酮重结晶，制备得到白色固体纯品，测得熔点m.p.:145～146℃。称为中间体1c，用于下一步反应。
在三颈烧瓶(250mL)中，将上述制备的中间体1c(10g,0.031mol,1eq)，盐酸哌啶(37.12g,0.31mol,10eq)，多聚甲醛(9.3g,0.31mol,10eq)溶解到异丙醇(70mL)中，加热回流12h，TLC(丙酮:正己烷＝1:2)监测反应进度。反应结束后，使体系降至室温，过滤，滤渣用水和丙酮重结晶，得白色纯品12.13克，收率66.0％。化合物3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.69(t,J＝6.9Hz,1H),3.37(t,J＝6.9Hz,1H),1.27(d,J＝11.7Hz,2H).
按照实验例1～3的制备方法，得到化合物4～10：
实验例4化合物2a的制备
在250mL烧杯中，取化合物1(10g)，加蒸馏水30ml，饱和碳酸钠溶液15mL搅拌30min后，使体系转移到分液漏斗中，加水50mL，乙酸乙酯洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋除溶剂，得纯净白色固体7.50克，产率：86.1％。化合物2a:HRMS[M+H]+C30H40N2O4:493.3066.
实验例5化合物2b的制备
在250mL烧杯中，取化合物2(10g)，加蒸馏水30ml，饱和碳酸钠溶液15mL搅拌30min后，使体系转移到分液漏斗中，加水50mL，乙酸乙酯洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋除溶剂，得纯净白色固体7.78克，产率：89.0％。化合物2b:HRMS[M+H]+:C31H42N2O4:507.3223.
实验例6化合物2c的制备
在250mL烧杯中，取化合物3(10g)，加蒸馏水30ml，饱和碳酸钠溶液15mL搅拌30min后，使体系转移到分液漏斗中，加水50mL，乙酸乙酯洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪旋除溶剂，得纯净白色固体7.65克，产率：87.3％。化合物2c:HRMS[M+H]+:C32H44N2O4:521.3379.
按照上述实验例4、5、6的方法，得到以下实验例化合物2d～2j。
/>
实验例7化合物11的制备
在棕色圆底烧瓶(100mL)中，取化合物2a(6g,0.012mol,1eq)溶解到甲苯(20mL)中，后加入碘甲烷(8.52g,0.06mol,5eq)室温反应24h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应进度。反应结束后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，得纯净固体6.64克，收率71.3％。化合物11：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.9Hz,2H),4.51(d,J＝4.2Hz,4H),3.87(t,J＝7.3Hz,3H),3.72(s,6H),3.53(t,J＝5.8Hz,5H),3.44(t,J＝5.8Hz,2H),3.19(d,J＝2.5Hz,6H),2.06－1.93(m,9H),1.90－1.68(m,1H),1.36(dd,J＝15.1,5.9Hz,1H).
实验例8化合物12的制备
在棕色圆底烧瓶(100mL)中，取化合物2b(6.07g,0.012mol,1eq)溶解到甲苯(20mL)中，后加入碘甲烷(8.52g,0.06mol,5eq)室温反应24h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应进度。反应结束后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，得纯净固体7.11克，收率75.0％。化合物12：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(dd,J＝17.7,8.7Hz,1H),7.20-7.03(m,1H),4.27(t,J＝6.3Hz,1H),3.70(t,J＝7.6Hz,1H),3.61(t,J＝7.6Hz,1H),3.51(t,J＝7.2Hz,1H),3.41(s,1H),3.40-3.25(m,3H),3.06(d,J＝4.6Hz,3H),2.25(t,J＝6.3Hz,1H),1.80(dd,J＝10.8,5.4Hz,3H),1.72-1.46(m,1H).
实验例9化合物13的制备
在棕色圆底烧瓶(100mL)中，取化合物2c(6.24g,0.012mol,1eq)溶解到甲苯(20mL)中，后加入碘甲烷(8.52g,0.06mol,5eq)室温反应24h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应进度。反应结束后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，得纯净固6.57克，收率68.1％。化合物13：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝8.8Hz,4H),7.09(d,J＝2.8Hz,4H),4.17(s,3H),3.76－3.66(m,2H),3.63(d,J＝7.1Hz,2H),3.57-3.48(m,4H),3.40(d,J＝23.3Hz,3H),3.35(s,1H),1.91(s,4H),1.79(t,J＝5.3Hz,7H),1.74-1.31(m,3H).
按照上述实验例7、8、9的方法，得到以下实验例化合物14～20。
/>
/>
以下利用实验例的方式来说明本发明化合物的有益效果。
实验例10利用微量肉汤稀释法对本发明合成化合物进行体外抗菌活性评价
(1)将待测化合物配置成浓度为25600μg/mL的抗菌化合物溶液，放置于4℃冰箱内保存，备用。
(2)待测菌大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)。用接种环挑起0.5～1mm的单菌落，并将其接种于MH肉汤培养基中，在摇床上37℃，220rmp孵育4h，后稀释至约含菌数1x106CFU/mL的菌液，备用。
(3)分别取浓度为25600μg/mL的抗菌化合物溶液10μL于1.5mL灭菌离心管中，加990μL无菌超纯水将其稀释成浓度为256μg/mL的化合物溶液。
(4)取96孔板，每孔加入MH肉汤培养基100μL，然后在第一孔加入100μL化合物溶液，二倍稀释法逐步稀释，得到抗菌化合物溶液第一至第十孔浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL,，最后加入制备的菌液100μL，使每孔总体积为200μL。第十一孔为MH肉汤培养基200μL，第十二孔加MH肉汤培养基100μL和菌液100μL作为空白对照。将接种好的96孔板放置37℃培养箱进行培养，16h观察菌液生长情况。同时用万古霉素、美罗培南、替加环素和阿莫西林作为阳性对照药。每个化合物做至少三次平行试验，以肉眼观察第一个没有变浑浊的孔板(说明无细菌生长)为该化合物的最低抑菌浓度(MIC)。
表1本发明化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC结果
由表1可见，本发明化合物1～20均表现出一定程度的抗菌活性，总结为：
(1)化合物9和化合物10对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌的MIC达0.5μg/mL，高于阳性对照药物万古霉素；
(2)化合物7、8、19和20对金黄色葡萄球菌的MIC达1μg/mL，与阳性对照药物万古霉素相当；
(3)其它化合物抗金黄色葡萄球菌的MIC为4～32μg/mL，具有一定程度的抗菌作用；
(4)所合成的化合物1～20抗革兰氏阴性菌大肠杆菌的MIC为8～64μg/mL，弱于阳性对照药物美罗培南(0.0625μg/mL)。
总之，所合成的化合物1～20显示出有效的抗革兰氏阳性菌作用，部分化合物具有抗菌活性高的优点，为抗菌药物开发提供了新的选择。
Claims (5)
1.苯基烷基醚类化合物，其特征在于，具有式I和式II所示结构式、或其盐酸盐或两分子碘甲烷形成的季铵盐：
式I中，m选自2～10的整数；
式II中，n为2。
2.根据权利要求1所述的苯基烷基醚类化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化合物之一：
3.制备权利要求1所述的苯基烷基醚类化合物的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
(1)以对羟基苯乙酮与不同链长的二溴烷烃或二溴乙醚为原料，经O-烷基化反应，得到中间体1a～1j；
(2)中间体1a～1j分别与盐酸哌啶、多聚甲醛发生曼尼希反应，得到目标化合物1～10；
(3)分别将化合物1～10与饱和碳酸钠混合，发生中和反应，得到盐基化合物2a-2j；
(4)分别将以上盐基化合物与碘甲烷混合，发生季铵化反应，得到目标化合物11～20；
4.根据权利要求1或2所述的苯基烷基醚类化合物的药物用途，其特征在于：作为活性成分，将其制备成抗菌药物。
5.根据权利要求4所述的苯基烷基醚类化合物的药物用途，其特征在于：将其制备成抗革兰氏阳性药物。
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