CN117205192A - 化合物imd-0354在制备治疗结核病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供化合物IMD‑0354在制备治疗结核病药物中的应用，属于药物技术领域。本发明从化合物库中筛选出的化合物IMD‑0354对多药耐药结核分枝杆菌Mtb28和Mtb1731以及结核分枝杆菌MtbH37Rv有显著抑制作用，在制备治疗结核病药物方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及化合物IMD-0354在制备治疗结核病药物中的应用。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染引起的一种严重危害人类健康的慢性传染病。由于治疗周期长、患者依从性差以及Mtb独特的生理特征，单药耐药、多药耐药甚至广泛耐药的结核菌株不断出现和传播，使得传统抗结核药物的临床治疗效率不断下降，同时新生儿接种的卡介苗的保护期是有时效的，且它不能防止潜伏性结核病的复燃。目前，有效抗结核药物有贝达喹啉(Bedaquiline)、德拉马尼(Delamanid)和Pretomanid。但这些药物药毒性较大，而且临床很快出现了对它们具有耐药性的Mtb菌株。因此，研发新型抗结核药物，解决结核病治疗所面临的难题成为控制结核病疫情的当务之急。
目前，发现新型化合物抑制耐药结核分枝杆菌研究速度缓慢，从现有已知化合物中筛选成为发现抑制耐药结核分枝杆菌的有效途径。然而从众多化合物中筛选对耐药结核分枝杆菌有效的化合物需付出众多精力和成本。近年来，基于必需基因编码产物建立分子水平的高通量抑制剂筛选模型，获得了大量具有抑酶活性的化合物，但Mtb的细胞壁、细胞膜的屏蔽作用以及复杂的细胞内部代谢环境使得它们不具有抑菌活性，存在筛选出的化合物不能达到抑菌活性的情况。
发明内容
本发明提供了化合物IMD-0354在制备治疗结核病药物中的应用，本发明从化合物库中筛选出的化合物IMD-0354对多药耐药结核分枝杆菌Mtb28和Mtb1731以及结核分枝杆菌MtbH37Rv有显著抑制作用。
为解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供化合物IMD-0354在制备治疗结核病药物中的应用。
本发明提供含化合物IMD-0354的药物组合物在制备治疗结核病药物中的应用。
优选的，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的载体。
优选的，所述化合物IMD-0354的有效浓度为0.2～10μM。
优选的，所述结核病涉及的病菌包括结核分枝杆菌Mtb H37Rv、多药耐药结核分枝杆菌Mtb 28、多药耐药结核分枝杆菌Mtb 1731中的一种或多种。
优选的，所述药物的剂型包括粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明从化合物库中筛选出的化合物IMD-0354对多药耐药结核分枝杆菌Mtb 28和Mtb 1731以及结核分枝杆菌Mtb H37Rv有显著抑制作用，在制备治疗结核病药物方面具有广阔的应用前景。
本发明运用Mtb细菌水平的高通量抑制剂筛选模型，通过高通量筛选系统从化合物库L4000(含有7285个化合物)中筛选出抑制Mtb H37Rv、多药耐药菌株Mtb 28和Mtb 1731的化合物IMD-0354，该筛选方法简便易行。
附图说明
图1 Mtb H37Rv在10d内的生长情况曲线。
图2化合物筛选中部分96孔板设计示意图(标注处为阳性样品)。
具体实施方式
本发明提供了化合物IMD-0354在制备治疗结核病药物中的应用。本发明所述化合物IMD-0354的分子式为C15H8ClF6NO2，相对分子量为383.67，产品名称为N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(N-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide)，结构式如式I所示。
在本发明中，所述结核分枝杆菌为MtbH37Rv以及多药耐药菌株Mtb28和Mtb1731。本发明所述Mtb28菌株对异烟肼(INH)、利福平、乙硫异烟胺耐药，对链霉素、乙胺丁醇、阿米卡星、卷须霉素、对氨水杨酸钠敏感；所述Mtb1731菌株对INH、利福平、链霉素、乙硫异烟胺耐药，对乙胺丁醇、阿米卡星、卷须霉素、对氨水杨酸钠敏感。
本发明提供一种含IMD-0354的药物组合物在制备治疗结核病药物中的应用。本发明所述药物组合物包括所述化合物IMD-0354和至少一种药学上可接受的载体。本发明所述药学上可接受的载体包括但不仅限于润湿剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、粘合剂等中的一种或多种。本发明所述药学上可接受的载体不影响所述化合物IMD-0354的药物活性。
在本发明中，所述化合物IMD-0354的有效浓度为0.2～10μM，优选为0.5～8μM。本发明所述化合物IMD-0354的有效浓度能显著抑制结核分枝杆菌为MtbH37Rv以及多药耐药菌株Mtb28和Mtb1731。
在本发明中，所述药物包括粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂。本发明所述药物还包括但不仅限于水溶液粉针剂、散剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂或控释剂等。本发明在药物制备中所用的药用辅料既是各种制剂中常规使用的，但不仅限于等渗剂、缓冲液、矫味剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等；也可以是为了与所述化合物相适应而选择使用的，如：乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧剂等，这类辅料能有效提高所述化合物在药物制剂中稳定性和溶解性或改变化合物的释放速率和吸收速率等，从而改善所述化合物在生物体内的代谢，进而增强组合物的给药效果。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1高通量筛选模型建立及其评价
1.化合物样品
化合物库(编号L4000,含有7285个化合物)购自上海陶塑生物科技有限公司，初始浓度为10mM，采用DMSO稀释至终浓度为1mM。异烟肼(isoniazide，INH，购自sigma)采用DMSO溶解配成1mM的溶液，4℃保存，备用。
2.种子液培养
采用接种环蘸取保存于-80℃的Mtb H37Rv或临床耐多药菌株Mtb28或耐多药菌株Mtb 1731于7H10固体培养基(含10％OADC，购自BD)分别划线，37℃静置培养直至长出单菌落，挑取单菌落分别接种于5mL 7H9培养基(含10％OADC和0.05％Tween80，购自BD)，静置培养10～14d。
所述Mtb H37Rv(ATCC27294)、临床多药耐药菌株Mtb 28和Mtb 1731由首都医科大学附属北京胸科医院中的北京市结核病胸部肿瘤研究所细菌免疫室保存。
3.Mtb生长情况监测
于96孔板第1列加入1μL浓度为1mM的INH溶液(阳性对照，p)，第2列加入1μL二甲亚砜溶剂(DMSO)溶剂(阴性对照，n)，于第1、2列加入99μL接种有对数期Mtb H37Rv的7H9培养液(终浓度A600≈0.1，步骤2获得)，第3列加入100μL接种有对数期Mtb H37Rv的7H9培养液(空白对照，b)，第4列加入不含菌液的7H9培养基100μL(含10％OADC和0.05％Tween80，购自BD)。将96孔板采用保鲜膜密封、37℃静置培养，并采用酶标仪(PerkinElmer Enspire 2300Multiabel Reader)测定菌株10d内A600光吸收的变化情况，制作生长曲线。
采用生长缓慢的Mtb建立细胞水平的高通量抑制剂筛选模型时，需要在兼顾模型的灵敏性、重复性的前提下尽量节约时间，监测了Mtb H37Rv在10d内的生长情况(图1)。从图中可以看出Mtb H37Rv在含有1％(体积比)DMSO的7H9培养基中的生长情况与正常培养基中的一致，表明DMSO在此浓度下不会影响菌株的生长。由此，根据化合物筛选经验，将化合物样品初筛浓度设定为10μM(该浓度下初筛阳性率约为1％)，同样将阳性对照样品INH的浓度也设定为10μM。
4.高通量抑制剂筛选模型建立
对步骤2中各组测定96孔板中第6d、8d及10d的MtbH37Rv在7H9液体培养基的A600光吸收值，统计各组A600吸收值，采用Z’因子评估体系作为高通量筛选模型的可靠性。其计算公式如下：
SD表示A600吸收值的标准差，U表示A600吸收值的平均值。
根据上述公式以及测定的A600吸收值，得出第6d、8d及10d相应的Z’值为0.382、0.723和0.819。判断标准为Z’＞0.5的体系才能满足高通量筛选的要求，因此筛选体系在37℃孵育8d后观测实验结果能保证结果的可靠性和灵敏性。
实施例2高通量筛选抑制结核分枝杆菌的阳性化合物
1.化合物库中初步筛选
利用步骤4建立的筛选模型在96孔板中开展阳性化合物的筛选，化合物样品初筛终浓度为10μM，从化合物库L4000(含有7285个化合物)中筛选出完全抑制MtbH37Rv生长的阳性化合物样品。筛选体系如表1所示：
表1MtbH37Rv高通量抑制剂筛选体系
根据上表，于96孔板中接种99μL含对数期MtbH37Rv的7H9培养液(终浓度A600≈0.1)，加入1μL化合物样品(初筛终浓度10μM)，同时设置阴性对照组(加1μLDMSO)和阳性对照组(加1μL1mM异烟肼)。将96孔板采用保鲜膜封闭、37℃静置培养8d，测定体系A600光吸收值。将在10μM浓度下完全抑制MtbH37Rv生长(肉眼观察反应液无浑浊，为透明状态)的化合物定义为阳性化合物样品。总共得到411个阳性化合物样品。筛选过程中部分化合物在96孔板中的设计如图2。
2.阳性化合物抗结核活性测定
采用二倍梯度稀释法在96孔板中测定步骤1获得的阳性化合物样品对MtbH37Rv及临床分离的MDR菌株Mtb28和Mtb1731的最低抑菌浓度值(MIC)。
二倍梯度稀释法具体步骤包括：测试阳性化合物终浓度最高为10μM，依次稀释为5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.156μM、0.078μM，最低为0.078μM，均进行3个平行试验。溶剂DMSO为阴性对照，INH为阳性对照。于96孔板四周加入200μL7H9培养基以防止干燥，96孔板中B2孔～D2孔加阳性化合物1，E2孔～G2孔加阳性化合物2，所有阳性化合物的加量为2uL，然后向B2～G2孔加入含菌培养液(接种有对数期MtbH37Rv或Mtb28或Mtb1731的7H9培养液，终浓度A600≈0.1)198μL，使最终阳性化合物终浓度为10μM，剩余54孔分别加入100μL含菌培养液(接种有对数期MtbH37Rv或Mtb28或Mtb1731的7H9培养液)，最后采用排枪对B2～G2进行吹吸并转移100μL至B3～G3孔，吹吸混匀后再转移100μL至B4～G4孔，依次类推直至终浓度为0.078μM。其他阳性化合物、DMSO、INH也按照上述方式测定。采用封口膜密封后37℃静置培养8d，观测实验结果。以完全抑制MtbH37Rv、Mtb28和Mtb1731菌株生长(肉眼观察反应液无浑浊，为透明状态)的阳性化合物浓度为最低抑菌浓度，即为MIC值。
经上述判断结果可知，在上述411个阳性化合物样品中化合物IMD-0354(CAS：978-62-1，结构式如式I)对MTB标准菌株MtbH37Rv及临床分离的MDR菌株Mtb28和Mtb1731均表现出了很强的抑制效果。结果见表2。
表2化合物的抗结核效果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.化合物IMD-0354在制备治疗结核病药物中的应用。
2.一种含化合物IMD-0354的药物组合物在制备治疗结核病药物中的应用。
3.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的载体。
4.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述化合物IMD-0354的有效浓度为0.2～10μM。
5.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述结核病涉及的病菌包括结核分枝杆菌MtbH37Rv、多药耐药结核分枝杆菌Mtb28、多药耐药结核分枝杆菌Mtb1731中的一种或多种。
6.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述药物的剂型包括粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂。
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