CN117180291A - 红景天苷或红景天提取物用于制备电压门控钠通道激动剂 - Google Patents
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Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本申请公开了红景天苷或红景天提取物在制备电压门控钠通道激动剂及治疗Brugada综合征、长QT综合征3型和/或心脏传导障碍、病态窦房结综合征、阿尔兹海默病、认知功能障碍、肌无力等电压门控钠通道相关疾病的药物中的应用。红景天苷或红景天提取物可使Nav1.4、Nav1.5、Nav1.7等钠通道激活曲线显著左移，并加快细胞间电信号传导；提供了红景天苷或红景天提取物的一种新的应用途径，为电压门控钠通道相关疾病的治疗提供一种新的药物选择。
Description
技术领域
本申请属于生物医药领域和心脏病治疗领域，具体地，本申请提供了红景天苷或红景天提取物在制备电压门控钠通道激动剂及治疗电压门控钠通道相关疾病的药物中的应用。
背景技术
钠离子通道是内在膜蛋白形成的离子通道，可以让钠离子通过细胞膜。钠离子通道可以根据钠离子通道被激活方式的不同来进行分类，可以分为电压门控钠离子通道(Voltage-gated sodium channels，VGSCs)，酸质子门控钠离子通道(Acid sensitive ionchannels，ASICs)和浓度门控钠离子通道(Concentration-gated sodium channels，Nac)三大类。主要为电压门控钠离子通道，分布在神经、骨骼肌和心肌细胞膜上，存在于神经上的钠离子通道基因发生改变，可以导致感觉和运动神经功能障碍，常见的疾病有癫痫、脑溢血、神经性疼痛和外周神经性疾病等；骨骼肌钠离子通道基因的改变可以诱发先天性肌强直、高血钾性周期性麻痹和非典型肌强直病等。其中，在人类心肌细胞上钠离子通道的密度最大，在每个心肌细胞上分布可达100万个或以上。高密度分布的钠离子通道对形成动作电位的快速去极化(0期)有重要意义。如果它的数量减少或活动降低，则不能形成正常的0期去极化电位，就会影响后续离子通道的活动，而产生动作电位异常，导致心律失常的发生。另外，该通道活动降低可直接导致0期去极化速率减慢，使得动作电位的传导速度减慢，严重时可导致传导阻滞。鉴于Nav1.5等通道在心脏电兴奋性、稳定性及传导性上扮演着关键角色，编码Nav1.5基因的SCN5A发生突变将会导致遗传性的离子通道疾病，目前已知有3种原发性心电疾病与SCN5A相关：Brugada综合征(BS)、长QT综合征3型(LQT3)和心脏传导障碍，它们都与钠通道电流异常相关，心脏传导障碍与钠通道的激活时间变长相关，而BS和LQT3是由于相反的分子效应所致，即BS是由于钠电流降低而LQT3是由于该通道的功能放大所致。因此，加快传导速度，激活钠电流会对由于传导减慢、钠电流减少的疾病起到一定的治疗作用(A New Cardiac Channelopathy:From Clinical Phenotypes to MolecularMechanisms Associated With Nav1.5 Gating Pores，Front Cardiovasc Med，2018,5:139)。
红景天为景天科植物大花红景天Rhodiola crenulata(Hook.f.et Thoms)H.Ohba的干燥根和根茎，所含化学成分高达282种，代表性有效成分为红景天苷(salidroside，SAL)，具有抗缺氧、抗氧化应激、抗炎、抗细胞凋亡等作用，可用于治疗多种常见病证和疾病，包括心血管疾病、阿尔兹海默症、认知功能障碍、癌症和中风等。但至今尚未发现红景天及其有效成分作为Nav1.5等通道的激动剂，且对钠通道疾病潜在治疗作用的报道。
发明内容
申请人通过膜片钳和矩阵式多通道电生理标测实验发现，红景天苷能够使电压门控钠通道激活曲线显著左移，并加快传导，可作为一种新的电压门控钠通道的激动剂，对钠通道的相关疾病起到潜在的治疗作用。
一方面，本申请提供了红景天苷或红景天提取物在制备电压门控钠通道激动剂中的应用。
另一方面，本申请提供了电压门控钠通道激动剂，其特征在于，包含红景天苷或红景天提取物。
另一方面，本申请提供了红景天苷或红景天提取物在制备治疗电压门控钠通道相关疾病的药物中的应用。
另一方面，本申请提供了治疗电压门控钠通道相关疾病的药物，其特征在于，包含红景天苷或红景天提取物。
进一步地，所述电压门控钠通道相关疾病为Brugada综合征、长QT综合征3型和/或心脏传导障碍、病态窦房结综合征、阿尔兹海默病、认知功能障碍、肌无力。
进一步地，所述电压门控钠通道相关疾病为调控电压门控钠通道表达的基因突变或抑制钠通道药物所致的特征在于INa激活曲线右移或INa减小的Brugada综合征、病态窦房结综合征、阿尔兹海默病、认知功能障碍、肌无力。
进一步地，所述电压门控钠通道相关疾病为心脏传导障碍。
进一步地，所述电压门控钠通道为Nav1.4、Nav1.5和/或Nav1.7。
进一步地，所述药物或者电压门控钠通道激动剂使电压门控钠通道激活曲线左移和/或加快细胞间电信号传导。
进一步地，所述药物或者电压门控钠通道激动剂为口服或注射剂型。
进一步地，所述药物或者电压门控钠通道激动剂还包含药学上可接受的载体。
本申请中所述的红景天苷也被称为红景天甙，英文名为salidroside，缩写为SAL，CAS编号为10338-51-9，化学式为：
上述名称、编号和化学式所表示的物质均在本申请的保护范围内，上述名称、编号和化学式可以交换使用。
本申请中的红景天苷或者红景天提取物可以是不同纯度或形式，如红景天苷纯品、络塞维、酪醇、酪氨酸、红景天的水提或醇提物以及红景天中药材及其炮制品。本申请中的红景天提取物本领域技术人员可以根据药物化学领域常识制备并预期其效果。
本申请中的注射和口服剂型，包括但不限于各种注射液、注射用冻干粉针剂、大输液剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液或乳剂。除了上述剂型外，本领域技术人员也可以根据需要选择其他剂型，包括但不限于气雾剂、透皮吸收制剂等。
除红景天苷外，本申请中所述的药物还可以包括药学上可接受的各种载体/辅料/赋形剂，包括但不限于包衣材料、溶剂、增溶剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、吸收促进剂填充剂、抗氧化剂、pH调节剂、矫味剂等。
本发明的药物或电压门控钠通道激动剂可以包含其他电压门控钠通道激动剂或者治疗相关疾病的药物或保健品，或者本发明的药物可以与这些药物或保健品或治疗手段联合使用。所述药物或保健品或治疗手段包括但不限于奎尼丁、阿托品、肾上腺素、西洛他唑、ICD治疗、射频消融术治疗、起搏器植入。
有益效果：
本发明证明了红景天苷可使电压门控钠通道激活曲线显著左移，并加快传导，说明了红景天苷是一种新的电压门控钠通道的激活剂，并对钠通道的相关疾病具有重要的潜在治疗作用。本发明提供了红景天苷的一种新的应用途径，为钠通道相关疾病的治疗提供一种新的药物选择。
附图说明
图1为红景天苷对Nav1.5通道影响的结果示意图。其中A为5μg/ml红景天苷对Nav1.5通道作用效果的电流轨迹代表图、B为100μg/ml红景天苷对Nav1.5通道作用效果的电流轨迹代表图、C为红景天苷对INa-peak的抑制作用统计图、D为红景天苷作用下Nav1.5通道电流的电压-电流(I-V)关系曲线、E为红景天苷对Nav1.5通道电流激活曲线的影响、F为红景天苷对Nav1.5通道电流失活曲线的影响；
图2为ECG电极、刺激电极及矩阵式多通道电生理标测系统电极贴附示意图；
图3为红景天苷对大鼠心室传导速度影响的map代表图；
图4为红景天苷对Nav1.4通道影响的结果示意图。其中A为红景天苷对INa-peak的抑制作用统计图、B为红景天苷作用下Nav1.4通道电流的电压-电流(I-V)关系曲线、C为红景天苷对Nav1.4通道电流激活曲线的影响、D为红景天苷对Nav1.4通道电流失活曲线的影响、E为红景天苷对Nav1.4通道电流失活恢复的影响；
图5为红景天苷对Nav1.7通道影响的结果示意图。其中A为红景天苷对INa-peak的抑制作用统计图、B为红景天苷作用下Nav1.7通道电流的电压-电流(I-V)关系曲线、C为红景天苷对Nav1.7通道电流激活曲线的影响、D为红景天苷对Nav1.7通道电流失活曲线的影响、E为红景天苷对Nav1.7通道电流失活恢复的影响。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作详细说明，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。对于本发明中的数值范围，应理解为公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。有本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
实施例1：红景天苷对Nav1.5通道电流的影响
一、实验材料
1.实验细胞：稳定表达Nav1.5通道蛋白的CHO细胞，实验细胞来自OXFORD CARDIOXTECHNOLOGY LIMITED,简称：CARDIOX(UK)。
2.实验试剂：红景天苷(SAL，北京索莱宝科技有限公司)，NaCl、CsCl、MgCl2·6H2O、CaCl2·2H2O、HEPES、Dextrose、EGTA、NaOH、CsOH均购于美国Sigma公司。
3.主要实验仪器：MultiClamp700A放大器、1550A数模转换器、pClamp10.6采集分析软件(Molecular Devices，USA)；拉制仪(P-97，Sutter)。
二、实验方法
1.细胞培养
细胞复苏，用含10％(v/v)牛血清白蛋白和1％(v/v)双抗的DMEM培养基于37℃、5％CO2(v/v)细胞培养箱中进行细胞培养，在细胞贴壁生长2-3天后，在细胞密度达到培养瓶的80％-90％时，将细胞接种至细胞爬片上，在细胞培养箱中贴壁2h后，进行膜片钳实验。
2.实验步骤
实验采用膜片钳系统进行检测，用拉制仪(P-97,Sutter)拉制玻璃电极(硼硅酸盐材质硬质玻璃电极)，充灌电极内液后电极电阻在2-5MΩ之间。实验时将预先处理得到的细胞爬片置于浴槽，选择独立单个细胞调至视野清晰。将充灌电极内液后的微电极固定于放大器探头上，采用微电极操纵器将电极入液，缓慢靠近细胞。电极接触细胞后给予负压，使电极尖端与细胞膜表面形成GΩ封接，补偿电极电容后施加负压，吸破细胞膜，对串联电阻和细胞膜电容进行补偿。实验采用6KHz的滤波，进行电生理记录。
3.电压刺激方案
激活动力学：细胞钳位于-130mV，后以5mV为单位阶跃至+60mV，持续时间为200ms，后复极化至-120mV，Sweeps间隔时间为1.5s。
失活动力学：细胞钳位于-130mV，以5mV为单位阶跃至+60mV，持续时间为200ms，后复极至-30mV，持续时间为300ms，最后复极至-130mV，Sweeps间隔时间为1.5s。
固定电压下电流测试：细胞钳位于-120mV，然后由-120mV去极化至-15mV，持续时间为100ms；继而，调节钳制电压，使通道电流失活20％左右，持续时间为100ms；最后，调节钳制电压，使通道电流失活50％左右，持续时间为100ms。每条Sweep持续时间为2s，Sweeps间隔为5s。
4.统计学处理
采用Origin 2021和Adobe Illustrator 10等软件进行数据分析绘图及图像处理。所有数据均采取均值±标准误表示，组间比较采取配对t检验。以P≤0.05为差异有统计学意义。分别对红景天苷作用前后记录到的电流进行归一化处理，所有数据均采取均值±标准误/>表示，并采用Boltzmann方程(I/Imax＝1-{1+exp[(Vm-V1/2)/k]}-1)拟合Nav1.5通道激活及失活曲线。
三、实验结果
使用5μg/ml、100μg/ml浓度(上述各浓度均为红景天苷的终浓度)的Sal对Nav1.5通道进行干预，待给药作用稳定后对激活和失活曲线进行拟合。各剂量Sal作用后与Control相比，Nav1.5通道激活曲线均向左(负电压方向)移动，失活曲线未见显著变化，对峰钠电流大小有轻微抑制作用，但效果微弱，在静息细胞膜电位时，100μg/ml红景天苷对INa-peak的抑制作用小于20％，结果见图1。
四、结论
红景天苷可使Nav1.5通道电流的激活曲线显著左移，说明红景天苷是Nav1.5通道的激动剂。
实施例2：红景天苷对大鼠心室传导速度的影响
一、实验材料
1.实验动物：健康成年雄性SD大鼠(8周龄，重量为250-300g)，购于北京斯贝福实验动物科技有限公司。
2.实验试剂：红景天苷(SAL，北京索莱宝科技有限公司)，NaCl、KCl、D-glucose、NaHCO3、KH2PO4、MgCl2、CaCl2·2H2O均购于美国Sigma公司，异氟烷(瑞沃德公司)，肝素钠注射液(成都市海通药业有限公司)。
3.实验仪器：MappingLab矩阵式电生理标测系统(EMS64-USB-1003)(英国Mappinglab)、Langendorff灌流系统(斯高电生理研究院)、刺激器(VCS-3001)(英国Mappinglab)、ECG记录系统(ECG302)(英国Mappinglab)、恒温水浴箱、蠕动泵。
二、实验方法
1.大鼠心脏的摘取及Langendorff灌流模型的搭建
SD大鼠称重，腹腔注射肝素钠(3125U/kg)抗凝，15分钟后，用异氟烷0.5ml密闭空间挥发麻醉，麻醉成功后行脱颈处死，暴露心脏，快速剪下心脏及周围相关组织，并置于用培养皿盛装的预冷K-H溶液中，剪去主动脉周围多余组织，双手持镊子夹起游离好的主动脉，将主动脉连接到灌流针上，用4号线结扎住主动脉与灌流针出口处，使用注射器灌流心脏使心脏恢复跳动并泵出残血，关闭通道阀后进行转移，预先开启灌流系统，并迅速将灌流针连接致灌流器上，心脏用K-H液持续逆行灌注，等待心脏恢复稳定心率及节律(心率需保持在270次/分以上，节律规整无早搏，心电图波形正常)。
2.给药方法及实验记录
心脏稳定灌流15分钟后开始进行循环K-H溶液，容器内及管道中的循环K-H容液量为70ml，并立即贴附ECG电极于窦房结与心尖部，贴附刺激电极于心尖部，将1-64通道的矩阵式多通道电生理标测电极笔(PA06408080303)贴附于左心室，并将65-128通道的矩阵式多通道电生理标测电极笔(PA06408080303)贴附于右心室(示意图如图2)。稳定后，红景天苷依次按照1μg/ml、5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml的浓度给药，并分别记录6Hz刺激下，给药前后对于心室传导速度的影响。
三、实验结果
如图3所示，研究结果显示随着SAL浓度的增加，与对照组相比，心室的传导速度显著增加。
四、实验结论
红景天苷可显著增加大鼠心室的传导速度，并呈浓度依赖性，表明红景天苷对传导减慢所致的心血管疾病具有潜在的治疗作用。
实施例3红景天苷对Nav1.4通道电流的影响
一、实验材料
1.实验细胞：稳定表达Nav1.4通道蛋白的CHO细胞，实验细胞来自OXFORD CARDIOXTECHNOLOGY LIMITED,简称：CARDIOX(UK)。
2.实验试剂：红景天苷(SAL，北京索莱宝科技有限公司)，NaCl、CsCl、MgCl2·6H2O、CaCl2·2H2O、HEPES、Dextrose、EGTA、NaOH、CsOH均购于美国Sigma公司。
3.主要实验仪器：MultiClamp700A放大器、1550A数模转换器、pClamp10.6采集分析软件(Molecular Devices，USA)；拉制仪(P-97，Sutter)。
二、实验方法
1.细胞培养
细胞复苏，用含10％(v/v)牛血清白蛋白和1％(v/v)双抗的DMEM培养基于37℃、5％CO2(v/v)细胞培养箱中进行细胞培养，在细胞贴壁生长2-3天后，在细胞密度达到培养瓶的80％-90％时，将细胞接种至细胞爬片上，在细胞培养箱中贴壁2h后，进行膜片钳实验。
2.实验步骤
实验采用膜片钳系统进行检测，用拉制仪(P-97,Sutter)拉制玻璃电极(硼硅酸盐材质硬质玻璃电极)，充灌电极内液后电极电阻在2-5MΩ之间。实验时将预先处理得到的细胞爬片置于浴槽，选择独立单个细胞调至视野清晰。将充灌电极内液后的微电极固定于放大器探头上，采用微电极操纵器将电极入液，缓慢靠近细胞。电极接触细胞后给予负压，使电极尖端与细胞膜表面形成GΩ封接，补偿电极电容后施加负压，吸破细胞膜，对串联电阻和细胞膜电容进行补偿。实验采用6KHz的滤波，进行电生理记录。
3.电压刺激方案
激活动力学：细胞钳位于-130mV，后以5mV为单位阶跃至+60mV，持续时间为200ms，后复极化至-120mV，Sweeps间隔时间为1.5s。
失活动力学：细胞钳位于-130mV，以5mV为单位阶跃至+60mV，持续时间为200ms，后复极至-30mV，持续时间为300ms，最后复极至-130mV，Sweeps间隔时间为1.5s。
固定电压下电流测试：细胞钳位于-120mV，然后由-120mV去极化至-15mV，持续时间为100ms；继而，调节钳制电压，使通道电流失活20％左右，持续时间为100ms；最后，调节钳制电压，使通道电流失活50％左右，持续时间为100ms。每条Sweep持续时间为2s，Sweeps间隔为5s。
失活恢复：细胞钳制在-120mV，去极化至-35mV,持续时间为100ms，后复极至-120mV,以△t＝5ms为间隔，从0ms增加至100ms，继而去极化至-35mV,持续时间为100ms，每条Sweep持续时间为1s，Sweeps间隔为2s。
4.统计学处理
采用Origin 2021和Adobe Illustrator 10等软件进行数据分析绘图及图像处理。所有数据均采取均值±标准误表示，组间比较采取配对t检验。以P≤0.05为差异有统计学意义。分别对红景天苷作用前后记录到的电流进行归一化处理，所有数据均采取均值±标准误/>表示，并采用Boltzmann方程(I/Imax＝1-{1+exp[(Vm-V1/2)/k]}-1)拟合Nav1.4通道激活及失活曲线，采用指数方程(I/Imax＝1-exp(-t/τ))对失活恢复时间进行拟合。
三、实验结果
使用5μg/ml、100μg/ml浓度(上述各浓度均为红景天苷的终浓度)的Sal对Nav1.4通道进行干预，待给药作用稳定后对激活及失活、失活恢复曲线进行拟合。各剂量Sal作用后与Control相比，Nav1.4通道激活曲线均向左(负电压方向)移动，失活曲线左移，失活恢复时间无显著变化，红景天苷对Nav1.4通道的INa-peak无显著抑制作用，结果见图4。
四、结论
红景天苷可使Nav1.4通道电流的激活曲线显著左移，说明红景天苷是Nav1.4通道的激动剂。
实施例4红景天苷对Nav1.7通道电流的影响
一、实验材料
1.实验细胞：稳定表达Nav1.7通道蛋白的CHO细胞，实验细胞来自OXFORD CARDIOXTECHNOLOGY LIMITED,简称：CARDIOX(UK)。
2.实验试剂：红景天苷(SAL，北京索莱宝科技有限公司)，NaCl、CsCl、MgCl2·6H2O、CaCl2·2H2O、HEPES、Dextrose、EGTA、NaOH、CsOH均购于美国Sigma公司。
3.主要实验仪器：MultiClamp700A放大器、1550A数模转换器、pClamp10.6采集分析软件(Molecular Devices，USA)；拉制仪(P-97，Sutter)。
二、实验方法
1.细胞培养
细胞复苏，用含10％(v/v)牛血清白蛋白和1％(v/v)双抗的DMEM培养基于37℃、5％CO2(v/v)细胞培养箱中进行细胞培养，在细胞贴壁生长2-3天后，在细胞密度达到培养瓶的80％-90％时，将细胞接种至细胞爬片上，在细胞培养箱中贴壁2h后，进行膜片钳实验。
2.实验步骤
实验采用膜片钳系统进行检测，用拉制仪(P-97,Sutter)拉制玻璃电极(硼硅酸盐材质硬质玻璃电极)，充灌电极内液后电极电阻在2-5MΩ之间。实验时将预先处理得到的细胞爬片置于浴槽，选择独立单个细胞调至视野清晰。将充灌电极内液后的微电极固定于放大器探头上，采用微电极操纵器将电极入液，缓慢靠近细胞。电极接触细胞后给予负压，使电极尖端与细胞膜表面形成GΩ封接，补偿电极电容后施加负压，吸破细胞膜，对串联电阻和细胞膜电容进行补偿。实验采用6KHz的滤波，进行电生理记录。
3.电压刺激方案
激活动力学：细胞钳位于-130mV，后以5mV为单位阶跃至+60mV，持续时间为200ms，后复极化至-120mV，Sweeps间隔时间为1.5s。
失活动力学：细胞钳位于-130mV，以5mV为单位阶跃至+60mV，持续时间为200ms，后复极至-30mV，持续时间为300ms，最后复极至-130mV，Sweeps间隔时间为1.5s。
固定电压下电流测试：细胞钳位于-120mV，然后由-120mV去极化至-15mV，持续时间为100ms；继而，调节钳制电压，使通道电流失活20％左右，持续时间为100ms；最后，调节钳制电压，使通道电流失活50％左右，持续时间为100ms。每条Sweep持续时间为2s，Sweeps间隔为5s。
失活恢复：细胞钳制在-120mV，去极化至-35mV,持续时间为100ms，后复极至-120mV,以△t＝5ms为间隔，从0ms增加至100ms，继而去极化至-35mV,持续时间为100ms，每条Sweep持续时间为1s，Sweeps间隔为2s。
4.统计学处理
采用Origin2021和Adobe Illustrator 10等软件进行数据分析绘图及图像处理。所有数据均采取均值±标准误表示，组间比较采取配对t检验。以P≤0.05为差异有统计学意义。分别对红景天苷作用前后记录到的电流进行归一化处理，所有数据均采取均值±标准误/>表示，并采用Boltzmann方程(I/Imax＝1-{1+exp[(Vm-V1/2)/k]}-1)拟合Nav1.7通道激活及失活曲线,采用指数方程(I/Imax＝1-exp(-t/τ))对失活恢复时间进行拟合。
三、实验结果
使用5μg/ml、100μg/ml浓度浓度(上述各浓度均为红景天苷的终浓度)的Sal对Nav1.7通道进行干预，待给药作用稳定后对激活及失活、失活恢复曲线进行拟合。各剂量Sal作用后与Control相比，Nav1.7通道激活曲线均向左(负电压方向)移动，失活曲线左移，失活恢复时间无显著变化，红景天苷对Nav1.7通道的INa-peak无显著抑制作用，结果见图5。
四、结论
红景天苷可使Nav1.7通道电流的激活曲线显著左移，对峰钠电流无影响，说明红景天苷是Nav1.7通道的激动剂。
综上所述，本发明所述的红景天苷可作为一种新的电压门控钠离子通道的激动剂，并对由于钠离子通道基因突变所致的INa激活曲线右移或INa减小、或传导速度减慢所导致的相关疾病，具有治疗作用。
最后应说明的是，以上所述实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明涉及精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (17)
1.红景天苷或红景天提取物在制备电压门控钠通道激动剂中的应用。
2.电压门控钠通道激动剂，其特征在于，包含红景天苷或红景天提取物。
3.红景天苷或红景天提取物在制备治疗电压门控钠通道相关疾病的药物中的应用。
4.治疗电压门控钠通道相关疾病的药物，其特征在于，包含红景天苷或红景天提取物。
5.根据权利要求3或4所述的应用或药物，其中所述电压门控钠通道相关疾病包括Brugada综合征、长QT综合征3型和/或心脏传导障碍、病态窦房结综合征、阿尔兹海默病、认知功能障碍、肌无力以及其他传导减慢所致的心血管疾病。
6.根据权利要求5所述的应用或药物，其中所述电压门控钠通道相关疾病为调控电压门控钠通道表达的基因突变或抑制钠通道药物所致的，其特征在于INa激活曲线右移或INa减小的Brugada综合征、病态窦房结综合征、阿尔兹海默病、认知功能障碍、肌无力。
7.根据权利要求1-4任一项所述的应用、药物或激动剂，其中所述红景天提取物包括络塞维、酪醇和/或酪氨酸。
8.根据权利要求5所述的应用或药物，其中所述电压门控钠通道相关疾病为心脏传导障碍。
9.根据权利要求1-8任一项所述的药物、应用或电压门控钠通道激动剂，其中所述电压门控钠通道为Nav1.4、Nav1.5和/或Nav1.7。
10.根据权利要求1-9任一项所述的药物、应用或电压门控钠通道激动剂，其中所述药物或者电压门控钠通道激动剂使电压门控钠通道激活曲线左移和/或加快细胞间电信号传导。
11.根据权利要求1-10任一项所述的药物、应用或电压门控钠通道激动剂，其中所述药物或者电压门控钠通道激动剂还包含药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物、应用或电压门控钠通道激动剂，所述药学上可接受的载体包括包衣材料、溶剂、增溶剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、吸收促进剂填充剂、抗氧化剂、pH调节剂、矫味剂中的一种或多种。
13.根据权利要求1-12任一项所述的药物、应用或电压门控钠通道激动剂，其中所述药物或者电压门控钠通道激动剂为口服或注射剂型。
14.根据权利要求13所述的药物、应用或电压门控钠通道激动剂，其中所述药物或者电压门控钠通道激动剂为注射液、注射用冻干粉针剂、大输液剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液、乳剂、气雾剂或者透皮吸收制剂。
15.根据权利要求1-14任一项所述的药物、应用或电压门控钠通道激动剂，其中所述红景天提取物为络塞维、酪醇、酪氨酸、红景天的水提或醇提物、红景天中药材或其炮制品。
16.根据权利要求1-14任一项所述的药物、应用或电压门控钠通道激动剂，其中所述药物或者电压门控钠通道激动剂包含其他电压门控钠通道激动剂或者治疗相关疾病的药物或保健品；或者所述药物或者电压门控钠通道激动剂与其他电压门控钠通道激动剂或者治疗相关疾病的药物、保健品或治疗手段联合使用。
17.根据权利要求16所述的药物、应用或电压门控钠通道激动剂，其中，其中所述药物或保健品、治疗手段选自奎尼丁、阿托品、肾上腺素、西洛他唑、ICD治疗、射频消融术治疗、起搏器植入。
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