CN117180220A - 一种含非那雄胺他达拉非的胶囊及其制备方法 - Google Patents

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CN117180220A CN202311406625.3A CN202311406625A CN117180220A CN 117180220 A CN117180220 A CN 117180220A CN 202311406625 A CN202311406625 A CN 202311406625A CN 117180220 A CN117180220 A CN 117180220A
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沈丽
江荣高
耿利凡
韩科芳
赵海晓
张云
孟庆乐
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Zhengzhou Antu Industrial Group Co ltd
Zhengzhou Demai Pharmaceutical Co ltd
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Zhengzhou Antu Industrial Group Co ltd
Zhengzhou Demai Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种含非那雄胺他达拉非的胶囊及其制备方法。所述非那雄胺他达拉非胶囊内容物包括：非那雄胺5.0份、他达拉非5.0份、乳糖70～130份、十二烷基硫酸钠7～12份、羧甲淀粉钠7～11份、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物18～72份、胶态二氧化硅0.5～3份、硬脂酸镁0.5～1.5份。本发明还提供了制备方法，包括将非那雄胺、他达拉非分散于含十二烷基硫酸钠的表面活性剂溶液中，然后加入到乳糖和羧甲淀粉钠混粉中进行制粒。本发明提供的配方及制备方法制备的胶囊剂收率高、装量差异小，含量合格，溶出更完全。

Description

一种含非那雄胺他达拉非的胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种含非那雄胺他达拉非的胶囊及其制备方法。
背景技术
非那雄胺(Finasteride)，化学名称：N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺，分子式：C23H36N2O2。其结构式如式I：
他达拉非(Tadalafil)，化学名称：6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基，(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，分子式：C22H19N3O4。其结构式如式II：
非那雄胺他达拉非胶囊，VERU公司通过美国FDA于2021年12月09日上市，规格5mg/5mg，商品名为 是5α-还原酶抑制剂非那雄胺和5磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂他达拉非的组合，适用于前列腺增大男性患者良性前列腺增生(BPH)的体征和症状的初始治疗，最长可达26周。
根据非那雄胺他达拉非胶囊FDA产品说明书，非那雄胺他达拉非胶囊上市制剂为胶囊剂，其辅料为乳糖、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。暂未有关于原研制剂的工艺报道。
采用常规工艺制备的非那雄胺他达拉非胶囊存在颗粒流动性差、装量差异较大、溶出不完全等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供的一种含非那雄胺他达拉非胶囊的制备方法，使得制粒后所得的含药颗粒流动性好，填充的胶囊装量差异小，溶出性能更好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了非那雄胺他达拉非胶囊，按照质量份计，所述非那雄胺他达拉非胶囊内容物包括：非那雄胺5.0份、他达拉非5.0份、乳糖70～130份、十二烷基硫酸钠7～12份、羧甲淀粉钠7～11份、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物18～72份、胶态二氧化硅0.5～3份、硬脂酸镁0.5～1.5份。
优选地，所述非那雄胺他达拉非胶囊内容物包括：非那雄胺5.0份、他达拉非5.0份、乳糖75～115份、十二烷基硫酸钠8～11份、羧甲淀粉钠8～10份、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物35～72份、胶态二氧化硅1～2份、硬脂酸镁0.5～1.5份。
上述胶囊内容物中：
他达拉非粒径为D90≤15μm。
本发明还提供了一种非那雄胺他达拉非胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将十二烷基硫酸钠与水混合，获得表面活性剂溶液；
步骤(2)：将步骤(1)所述的表面活性剂溶液与非那雄胺、他达拉非混合均匀，得到含药混悬液；
步骤(3)：将步骤(2)所述的含药混悬液喷涂至乳糖和羧甲淀粉钠中，得到混粉，制粒，得到颗粒物料；
步骤(4)：将步骤(3)所述的颗粒物料与微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅混匀，然后与硬脂酸镁混匀，灌装填充胶囊。
上述方法中：
所述步骤1)中表面活性剂溶液的浓度为10wt％～15wt％。在本发明具体实施例中所述表面活性剂溶液的浓度为13wt％。溶液中的溶剂是水。
所述步骤2)中，或用下面步骤代替：先取乳糖用量的20wt％～30wt％与所述表面活性剂溶液混合，搅拌至溶解，然后与非那雄胺、他达拉非混合，得到含药混悬液。
在本发明的一些具体实施方案中，所述步骤3)中的喷涂为雾化后喷涂；
在本发明的一些具体实施方案中，上述制备方法的：
所述喷涂的流速为10～20mL/min；
所述喷涂的压力为1～2bar。
所述步骤3)制粒为流化床制粒；
流化床制粒中的参数为：进风温度为55℃～75℃；
进风风量为40～60m3/h；
制粒过程中物料的温度为38℃～42℃。
在本发明的一些具体实施方案中，上述制备方法所述搅拌的时间为20～30min。
本发明的制备方法有如下效果：
1、本发明提供的配方及制备方法制备的胶囊剂收率高、装量差异小，含量合格，溶出更完全；
2、制备方法：
通过将非那雄胺、他达拉非分散于含十二烷基硫酸钠的表面活性剂溶液中，然后采用雾化喷涂的方式将其喷至乳糖和羧甲淀粉钠混粉中进行制粒，使得制粒后的物料收率提高，所制得颗粒的流动性好，胶囊填充过程装量差异小；
另外，非那雄胺和他达拉非分散于十二烷基硫酸钠的表面活性剂溶液中，通过喷液的方式与乳糖和羧甲淀粉钠结合成颗粒，以确保非那雄胺、他达拉非在混粉中的均匀分布，进而改善了非那雄胺他达拉非胶囊的溶出性能。
具体实施方式
本发明公开了一种含非那雄胺他达拉非胶囊的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明还提供了一种非那雄胺他达拉非胶囊，按照质量份计，所述非那雄胺他达拉非胶囊内容物包括：非那雄胺5.0份、他达拉非5.0份、乳糖70～130份、十二烷基硫酸钠7～12份、羧甲淀粉钠7～11份、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物18～72份、胶态二氧化硅0.5～3份、硬脂酸镁0.5～1.5份。
优选地，所述非那雄胺他达拉非胶囊内容物包括：非那雄胺5.0份、他达拉非5.0份、乳糖75～115份、十二烷基硫酸钠8～11份、羧甲淀粉钠8～10份、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物35～72份、胶态二氧化硅1～2份、硬脂酸镁0.5～1.5份。
上述胶囊内容物中：
他达拉非粒径为D90≤15μm。
当他达拉非粒径为D90大于20μm时，胶囊的溶出较慢，当控制他达拉非粒径为D90≤15μm时，其溶出效果明显改善。
本发明还提供了一种非那雄胺他达拉非胶囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将十二烷基硫酸钠与水混合，获得表面活性剂溶液；
步骤(2)：将步骤(1)所述的表面活性剂溶液与非那雄胺、他达拉非混合均匀，得到含药混悬液；
步骤(3)：将步骤(2)所述的含药混悬液喷涂至乳糖和羧甲淀粉钠中，得到混粉，制粒，得到颗粒物料；
步骤(4)：将步骤(3)所述的颗粒物料与微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅混匀，然后与硬脂酸镁混匀，灌装填充胶囊。
上述方法中：
所述步骤1)中表面活性剂溶液的浓度为10wt％～15wt％。在本发明具体实施例中所述表面活性剂溶液的浓度为13wt％。
当本申请中表面活性剂浓度为15.1wt％～18wt％时，加入非那雄胺、他达拉非后溶液中固含量过高，非那雄胺和他达拉非分散状态不好，影响喷液；而浓度小于10wt％时，会导致制粒时间过长，耗能增加；因此，最终控制表面活性剂水溶液浓度为10wt％～15wt％。
所述步骤2)或用下面步骤代替：先取乳糖用量的20wt％～30wt％与所述表面活性剂溶液混合，搅拌至溶解，然后与非那雄胺、他达拉非混合，得到含药混悬液。
本发明优选的，所述步骤3)中的喷涂为雾化后喷涂。
所述喷涂的流速为10～20mL/min；所述喷涂的压力为1～2bar。
本发明优选的，所述步骤3)制粒为流化床制粒，进风温度为55℃～75℃；
优选的，所述制粒的过程中，进风风量为40～60m3/hr；
优选的，所述制粒的过程中，物料温度为38℃～42℃。
应该理解，表述“……中的一种或多种”单独地包括每个在所述表述后叙述的物体以及所述叙述的物体中的两者或更多者的各种不同组合，除非从上下文和用法中另有理解。与三个或更多个叙述的物体相结合的表述“和/或”应该被理解为具有相同的含义，除非从上下文另有理解。
术语“包括”、“具有”或“含有”，包括其语法同义语的使用，通常应该被理解为开放性和非限制性的，例如不排除其他未叙述的要素或步骤，除非另有具体陈述或从上下文另有理解。
应该理解，只要本发明仍可操作，步骤的顺序或执行某些行动的顺序并不重要。此外，两个或更多个步骤或行动可以同时进行。
本文中的任何和所有实例或示例性语言如“例如”或“包括”的使用，仅仅打算更好地说明本发明，并且除非提出权利要求，否则不对本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必不可少的。
此外，用以界定本发明的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。因此，除非另有明确的说明，应当理解本公开所用的所有范围、数量、数值与百分比均经过“约”的修饰。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。
微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物(Silicified microcrystalline cellulose，SMCC)，又称硅化微晶纤维素，是由微晶纤维素和微粉硅胶(CSD)以98:2比例，通过喷雾干燥得到的一种新型药用辅料，可以市售购买。其中：JRS厂家，批号有P5S1178、P5S2184等。
如无特殊说明，本发明涉及的原料、试剂、耗材以及仪器皆为普通市售品，均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1～3
表1：实施例1～3非那雄胺他达拉非胶囊的处方
物料名称 重量(mg) 重量百分比(％) 作用
非那雄胺 5.0 2.8 主药
他达拉非 5.0 2.8 主药
乳糖 113.2 62.9 填充剂
羧甲淀粉钠 9.0 5.0 崩解剂
十二烷基硫酸钠 9.7 5.4 增溶剂
微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物 35.4 19.7 填充剂
胶态二氧化硅 1.8 1.0 助流剂
硬脂酸镁 0.9 0.5 润滑剂
表2：实施例1～3他达拉非原料的粒径
他达拉非粒径 实施例1 实施例2 实施例3
D50/μm 3.0 3.9 4.5
D90/μm 6.8 9.0 15.3
实施例1～3的具体实施方式：流化床制粒过程中，将非那雄胺、他达拉非，分散在十二烷基硫酸钠溶液中，然后雾化喷涂在乳糖和羧甲淀粉钠的混粉中，制粒并干燥，研磨整粒。加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。具体操作如下：
(1)表面活性剂溶液配制：将十二烷基硫酸钠加入纯化水中，搅拌使溶解至澄清透明状，表面活性剂溶液的浓度13wt％；
(2)将非那雄胺和他达拉非加至上述表面活性剂溶液中，继续搅拌约30min使分散均匀，得到含药混悬液；
(3)将乳糖和羧甲淀粉钠置于流化床中，设置进风温度为70℃、进风风量为50m3/hr，对物料进行预热和混合，使得物料温度为40℃±2℃；
(4)将含药混悬液雾化喷入步骤(3)流化床中的物料中，喷液条件：喷液流速为15mL/min，雾化压力为1.5bar；
(5)喷完混悬液之后，继续干燥5min；
(6)出料，40目筛网整粒；
(7)预混，加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅混匀；
(8)总混：加入硬脂酸镁混匀；
(9)填充：填充胶囊，控制胶囊重量约230mg。
实施例4
表3：非那雄胺他达拉非胶囊的处方
物料名称 重量(mg) 重量百分比(％) 作用
非那雄胺 5.0 2.8 主药
他达拉非 5.0 2.8 主药
乳糖Ⅰ 27.0 15.3 粘合剂
乳糖Ⅱ 83.2 47 填充剂
羧甲淀粉钠 9.0 5.1 崩解剂
十二烷基硫酸钠 9.7 5.5 增溶剂
微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物 35.4 20 填充剂
胶态二氧化硅 1.8 1.0 助流剂
硬脂酸镁 0.9 0.5 润滑剂
制备方法基本同实施例1，区别在于向十二烷基硫酸钠溶液中加入部分乳糖。
流化床制粒过程中，将非那雄胺、他达拉非，部分乳糖溶解或分散在十二烷基硫酸钠溶液中，然后雾化喷涂在剩余乳糖和羧甲淀粉钠的混粉中，制粒并干燥，研磨整粒。加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。具体操作如下：
(1)表面活性剂溶液配制：将十二烷基硫酸钠加入纯化水中，搅拌使溶解至澄清透明状，表面活性剂溶液的浓度13wt％；
(2)将乳糖Ⅰ加入到上述表面活性剂溶液中，搅拌至完全溶解；
(3)将非那雄胺、他达拉非加至上述表面活性剂溶液中，继续搅拌约30min使分散均匀，得到含药混悬液；
(4)将乳糖Ⅱ和羧甲淀粉钠置于流化床中，设置进风温度为70℃、进风风量为50m3/hr，对物料进行预热和混合，使得物料温度为40℃±2℃；
(5)将含药混悬液雾化喷入步骤(3)流化床中的物料中，喷液条件为：喷液流速为15mL/min，雾化压力为1.5bar；
(6)喷完混悬液之后，继续干燥5min；
(7)出料，40目筛网整粒；
(8)预混，加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅混匀；
(9)总混：加入硬脂酸镁混匀；
(10)填充：填充胶囊，控制胶囊重量约230mg。
实施例5
表4：非那雄胺他达拉非胶囊的处方
物料名称 重量(mg) 重量百分比(％) 作用
非那雄胺 5.0 2.8 主药
他达拉非 5.0 2.8 主药
乳糖 76.6 42.6 填充剂
羧甲淀粉钠 9.0 5.0 崩解剂
十二烷基硫酸钠 9.7 5.4 增溶剂
微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物 72.0 40.0 填充剂
胶态二氧化硅 1.8 1.0 助流剂
硬脂酸镁 0.9 0.5 润滑剂
制备方法基本同实施例1，区别在于处方中乳糖和微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物比例不同。
流化床制粒过程中，将非那雄胺、他达拉非，分散在十二烷基硫酸钠溶液中，然后雾化喷涂在乳糖和羧甲淀粉钠的混粉中，制粒并干燥，研磨整粒。加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。具体操作如下：
(1)表面活性剂溶液配制：将十二烷基硫酸钠加入纯化水中，搅拌使溶解至澄清透明状，表面活性剂溶液的浓度13wt％；
(2)将非那雄胺和他达拉非加至上述表面活性剂溶液中，继续搅拌约20min使分散均匀，得到含药混悬液；
(3)将乳糖和羧甲淀粉钠置于流化床中，设置进风温度为70℃、进风风量为50m3/hr，对物料进行预热和混合，使得物料温度为40℃±2℃；
(4)将含药混悬液雾化喷入步骤(3)流化床中的物料中，喷液条件：喷液流速为15mL/min，雾化压力为1.5bar；
(5)喷完混悬液之后，继续干燥5min；
(6)出料，40目筛网整粒；
(7)预混，加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅混匀；
(8)总混：加入硬脂酸镁混匀；
(9)填充：填充胶囊，控制胶囊重量约230mg。
对比例1
所用处方采用实施例1中表1所述处方，与实施例1的区别是：所用工艺为粉末直接混合灌装。
称量处方量原辅料，将非那雄胺、他达拉非、乳糖等量递加混合，然后加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混匀，填充胶囊。具体操作如下：
(1)将非那雄胺、他达拉非、乳糖按照等量递加的方式过40目筛网混合，每次过筛3遍。
(2)将微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅加入步骤(1)的物料中，混合。
(3)将硬脂酸镁加入步骤(2)的混粉中，混合，填充胶囊。
对比例2
所用处方采用实施例1中表1所述处方，与实施例1的区别是：所用工艺为湿法制粒机制粒、流化床干燥。
采用实施例1的方案，将表面活性剂制备成浓度为13％的溶液，API加入到表面活性剂溶液中混合，然后加入到乳糖、羧甲纤维素钠中，湿法制粒机制粒，然后干燥。但是该方法可操作性不强，采用此浓度的表面活性剂溶液湿法制粒，纯化水用量偏多，所得颗粒会呈黏糊状，很难制粒，因此，需要将表面活性剂溶液浓度调高，但是浓度调高后，API体积较大，不易分散。故选用降低表面活性剂浓度，API与乳糖和羧甲淀粉钠先混合的方式的进行湿法制粒、流化床干燥。具体操作如下：
(1)表面活性剂溶液配制：将十二烷基硫酸钠加入纯化水中，搅拌使溶解至澄清透明状，表面活性剂溶液的浓度32.7wt％。
(2)非那雄胺、他达拉非、乳糖、羧甲淀粉钠加入湿法制粒内，设置搅拌刀转速为300rpm，剪切刀转速为500rpm，混合5min。
(3)设置搅拌刀转速为300rpm，调节雾化压力为0.1Mpa，蠕动泵转速为15rpm，将润湿剂喷入物料内。
(4)设置搅拌刀转速为500rpm，剪切刀转速为1000rpm，制粒1min。
(5)过20目筛网整粒。
将整粒后物料置于流化床中，设置进风温度为70℃、进风风量为50m3/hr，对物料进行干燥，控制水分小于3％；
(7)出料，40目筛网整粒；
(8)预混，加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅混匀；
(9)总混：加入硬脂酸镁混匀；
(10)填充：填充胶囊，控制胶囊重量约230mg。
对比例3
所用处方采用实施例1中表1所述处方，与实施例1的区别是：将非那雄胺、他达拉非、乳糖和羧甲淀粉置于流化床锅体内，喷入十二烷基硫酸钠溶液制粒并干燥，加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。具体操作如下：
(1)表面活性剂溶液配制：将十二烷基硫酸钠加入纯化水中，搅拌使溶解至澄清透明状，表面活性剂溶液的浓度13wt％；
(2)将非那雄胺、他达拉非、乳糖和羧甲淀粉钠置于流化床中，设置进风温度为70℃、进风风量为50m3/hr，对物料进行预热和混合，使得物料温度为40℃±2℃；
(3)将表面活性剂溶液雾化喷入流化床中，喷液条件：喷液流速为15mL/min，雾化压力为1.5bar；
(4)喷完表面活性剂溶液之后，继续干燥5min；
(5)出料，40目筛网整粒；
(6)预混，加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅混匀；
(7)总混：加入硬脂酸镁混匀；
(8)填充：填充胶囊，控制胶囊重量约230mg。
对比例4
所用处方采用实施例1中表1所述处方，与实施例1的区别是：所用他达拉非原料粒径D50＝11.2μm；D90＝25.5μm，其操作工艺同实施例1。具体操作如下：
(1)表面活性剂溶液配制：将十二烷基硫酸钠加入纯化水中，搅拌使溶解至澄清透明状，表面活性剂溶液的浓度13wt％；
(2)将非那雄胺和他达拉非加至上述表面活性剂溶液中，继续搅拌约30min使分散均匀，得到含药混悬液；
(3)将乳糖和羧甲淀粉钠置于流化床中，设置进风温度为70℃、进风风量为50m3/hr，对物料进行预热和混合，使得物料温度为40℃±2℃；
(4)将含药混悬液雾化喷入流化床中，喷液条件：喷液流速为15mL/min，雾化压力为1.5bar；
(5)喷完混悬液之后，继续干燥5min；
(6)出料，40目筛网整粒；
(7)预混，加入微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅混匀；
(8)总混：加入硬脂酸镁混匀；
(9)填充：填充胶囊，控制胶囊重量约230mg。
对比例5
所用处方采用实施例1中表1所述处方，与实施例1的区别是：将非那雄胺和他达拉非原料直接分散在纯化水中制成混悬液，将乳糖、十二烷基硫酸钠和羧甲淀粉置于流化床锅体内，喷入已分散的混悬液制粒并干燥。具体操作如下：
混悬液的配制：将非那雄胺、他达拉非加入纯化水中，发现混悬液不易分散，最终只配制成浓度为1.0wt％的混悬液，且搅拌时间长达2h才分散。
发现此操作方法不易于车间转产操作，因此未进行后续的试验操作。效果例1：非那雄胺他达拉非胶囊工艺过程现象考察及结果
对上述实施例1～5和对比例1～4进行工艺过程现象考察，实验结果如下所示：
1、样品：实施例1～5和对比例1、2、3、4提供的非那雄胺他达拉非胶囊。
2、工艺过程现象观察：
记录样品的制粒过程收率，胶囊填充过程中的装量差异，其中：
2.1收率：干燥整粒后物料重/制粒前称量物料的总重×100％。
2.2装量差异的检测方法：具体见《中华人民共和国药典》(2020年版)0103胶囊剂通则。
3、结果：
表5：非那雄胺他达拉非胶囊工艺过程收率和装量差异的比较结果
考察指标 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
收率/％ 95.6 96.1 96.3 97.2 96.1 / 97.0 88.7 96.2％
装量差异 ≤3.0％ ≤3.0％ ≤3.0％ ≤3.0％ ≤3.0％ ≥10％ ≤5.0％ ≤3.0％ ≤3.0％
结果及结果分析：
实施例1～5和对比例4将非那雄胺和他达拉非分散在十二烷基硫酸钠溶液中，制粒过程所得收率较高，装量差异较小。
对比例1的胶囊填充过程装量差异超出药典标准，其原因为直混物料密度小，流动性差，胶囊填充过程，不易填入理论装量的物料。
对比例2的制粒工艺为湿法制粒，收率较高，但由于颗粒粒度分布不同，造成装量差异略大。
对比例3由于非那雄胺和他达拉非粒径较小，直接加入到流化床锅体中，制粒过程会透过滤袋，造成损失，收率偏低。
效果例2：非那雄胺他达拉非胶囊的含量对比
对上述实施例1～5和对比例1～4进行收率考察，实验结果如下所示：
1、样品：实施例1、2、3、4、5和对比例1、2、3、4提供的非那雄胺他达拉非胶囊。
2、检测方法：参照非那雄胺、他达拉非原料质量标准及非那雄胺胶囊、他达拉非片剂含量测定方法，具体为：
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(45:55)为流动相；流速为每分钟0.9mL～1.1mL；进样体积20μL。
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加乙腈-水(60:40)溶解并稀释制成每1ml约含非那雄胺0.1mg与他达拉非0.1mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液。
对照品溶液：分别取非那雄胺对照品与他达拉非对照品适量，精密称定，加乙腈-水(60:40)溶解并稀释制成每1mL约含非那雄胺0.1mg与他达拉非0.1mg的溶液，摇匀。
3、结果：
表6：非那雄胺他达拉非胶囊工艺含量对比结果(以标示量为100wt％计)
结果及结果分析：
实施例1～5和对比例2、对比例5含量结果均在合格范围内。
对比例1含量偏低，且样品含量偏差大；其原因为非那雄胺和他达拉非与其他辅料直接混合之后灌装，非那雄胺和他达拉非原料粒径较小，有静电吸附现象，原料会损失在混合容器器壁上，且物料不易混合均匀。
对比例3制粒过程中非那雄胺和他达拉非以粉末形式直接加入，且粒径较小，增大了透过滤袋损失的量，造成含量偏低。
效果例3：非那雄胺他达拉非胶囊的溶出对比
对上述实施例1～5和对比例1～4进行溶出比较，实验结果如下所示：
1、样品：市售品(厂家：Veru Inc.，批号：21236)和实施例1～5与对比例1～4制备的非那雄胺他达拉非胶囊。
2、检测方法：检测样品在pH 1.2、水介质、水介质(含0.1％的SDS)中的溶出。
溶出的检测方法，见《中国药典》2020年版第四部通则0931溶出度与释放度测定法的内容，本发明采用的是第二法：桨法。
3、检测结果：见表7～表11
表7：非那雄胺他达拉非胶囊pH1.2介质中非那雄胺的溶出结果
表8：非那雄胺他达拉非胶囊水介质中非那雄胺的溶出结果
表9：非那雄胺他达拉非胶囊pH 1.2介质中他达拉非的溶出结果
表10：非那雄胺他达拉非胶囊水+0.1％SDS介质中他达拉非的溶出结果
结果分析：实施例1、2、3在pH 1.2、水介质中的非那雄胺的溶出，溶出曲线和市售品溶出接近；但实施例1～5样品中他达拉非的溶出，在pH 1.2和水(含0.1％的SDS)介质中溶出终点均高于市售品，溶出相对更完全。
对比例1制备的样品：溶出偏慢，推测其主要原因为样品含量偏低。
对比例2制备的样品：他达拉非在pH 1.2和水(含0.1％的SDS)介质中与市售品接近，但样品中的非那雄胺溶出偏慢，推测其原因为湿法制粒所制样品颗粒较流化床制粒样品颗粒硬，延缓了样品中非那雄胺的溶出。
对比例3制备的样品：在pH 1.2、水介质、水介质(含0.1％的SDS)中的溶出，与市售品接近，但其含量偏低。
对比例4制备的样品：他达拉非在pH 1.2和水(含0.1％的SDS)介质中溶出均明显偏慢，推测其原因为他达拉非原料粒径偏大，故优选他达拉非原料粒径D90≤15μm。
表11：实施例1～5与市售品在水+0.1％SDS介质中他达拉非溶出均匀性对比
总结：上述实验结果表明，本发明提供的配方及制备方法制备的胶囊剂收率高、装量差异小，含量合格，溶出更完全且溶出更均匀。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.非那雄胺他达拉非胶囊，其特征在于，按照质量份计，所述非那雄胺他达拉非胶囊内容物包括：非那雄胺5.0份、他达拉非5.0份、乳糖70～130份、十二烷基硫酸钠7～12份、羧甲淀粉钠7～11份、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物18～72份、胶态二氧化硅0.5～3份、硬脂酸镁0.5～1.5份。
2.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述非那雄胺他达拉非胶囊内容物包括：非那雄胺5.0份、他达拉非5.0份、乳糖75～115份、十二烷基硫酸钠8～11份、羧甲淀粉钠8～10份、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物35～72份、胶态二氧化硅1～2份、硬脂酸镁0.5～1.5份。
3.根据权利要求1或2所述的胶囊，其特征在于，他达拉非粒径为D90≤15μm。
4.一种权利要求1～3任一项所述的胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：将十二烷基硫酸钠与水混合，获得表面活性剂溶液；
步骤(2)：将步骤(1)所述的表面活性剂溶液与非那雄胺、他达拉非混合均匀，得到含药混悬液；
步骤(3)：将步骤(2)所述的含药混悬液喷涂至乳糖和羧甲淀粉钠中，得到混粉，制粒，得到颗粒物料；
步骤(4)：将步骤(3)所述的颗粒物料与微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、胶态二氧化硅混匀，然后与硬脂酸镁混匀，灌装填充胶囊。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述表面活性剂溶液的浓度为10wt％～15wt％。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)或用下面步骤代替：先取乳糖用量的20wt％～30wt％与所述表面活性剂溶液混合，搅拌至溶解，然后与非那雄胺、他达拉非混合，得到含药混悬液。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的所述喷涂为雾化后喷涂。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述喷涂的流速为10～20mL/min；所述喷涂的压力为1～2bar。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的所述制粒为流化床制粒。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，流化床制粒中的参数为：进风温度为55℃～75℃；进风风量为40～60m3/h；制粒过程中物料的温度为38℃～42℃。
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