CN117179821A - 采样导管 - Google Patents

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特雷弗·亨特
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Abstract

本发明涉及一种导管，用于从患者的精确气道或胃肠道位置获取粘膜衬里液样品。该导管包括采样管和采样头，采样头与采样管流体连接，并且在内腔中具有可渗透材料。该采样头由外壁封闭，外壁中有多个小孔，使得当内部压力降低时流体进入导管。导管可以直接通过口腔或鼻子或通过内窥镜、喉镜或气管插管等仪器展开。

Description

采样导管
技术领域
本发明涉及一种采样导管，用于从呼吸道，特别是下呼吸道或上消化道获取粘膜衬里液样品。更具体地说，本发明涉及一种抽吸导管。
背景技术
许多医学疾病，尤其是呼吸系统疾病，可以通过检测生物标志物的存在和数量来诊断，例如：
·嗜酸性粒细胞和中性粒细胞及其颗粒蛋白等细胞、细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13)、前列腺素类化合物和粘膜IgE，它们表明哮喘和过敏、慢性阻塞性肺病(COPD)和感染等炎症性疾病；
·感染标志物，包括细菌感染(例如链球菌，假单胞菌，分枝杆菌)，病毒感染和真菌感染，相关细胞，核酸，抗体，干扰素，急性期反应物(APR)，细胞因子/趋化因子；
·囊性纤维化的病原体(特别是假单胞菌)，粘液特征和电解质；
·肺纤维化、气道重塑、补体活化和凝血、肺移植排斥反应和自身免疫性肺病的生物标志物；
·肺血管疾病的生物标志物，包括肺动脉高压(PAH)，心力衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；
·代谢标志物，如pH和葡萄糖水平，可提示胃酸反流、糖尿病，感染时可改变；
·癌症和癌前状态的生物标志物，例如肿瘤特异性DNA，micro-RNA和其他小RNA物种，肿瘤细胞；
·药物及其代谢物水平的测量，包括药物作用随时间变化的药代动力学和药效学。
上述生物标志物也可以在实验动物中测量，例如小鼠，大鼠，豚鼠，雪貂，灵长类动物以及家畜和农场动物。
然而，事实证明，定量作为呼吸系统疾病指标的生物标志物特别困难。血液、痰液和呼吸样品都被用来测量呼吸系统疾病患者的炎症生物标志物：但所有这些样品都有缺陷，这为研究气道粘膜上的表面液体提供了动力1。综上所述，血液离气道疾病部位太远，痰液在浓稠的粘液中含有许多死亡和垂死的细胞，而痰液和呼吸都被唾液污染。因此，需要从下呼吸道(包括气管和支气管)获得足够体积的气道样品，以及已知体积的未稀释样品。最好使用非侵入性方法获得样品。
从呼吸道采样的传统方法包括鼻咽采样(从上呼吸道采样)和支气管镜检查(使用支气管活检、支气管肺泡灌洗(BAL)、支气管刷洗和支气管微采样等技术从支气管采样)。
最近的非侵入性呼吸和痰液分析方法包括使用NasosorptionTM和BronchosorptionTM采样装置(可从英国西萨塞克斯郡米德赫斯特的亨特开发(英国)有限公司获得)从气道吸收/吸附粘膜衬里液。这些装置采用包含合成吸收剂/吸附剂基质(SAM)的拭子，并且已经开发了用于临床采样以及洗脱吸收的粘膜衬里液2的装置和方法。
口咽和鼻咽采样是简单的技术，可用于所有患者群体，包括婴儿和幼儿。样品可以在非专业环境中轻松获得，例如全科医生的手术，在某些情况下，患者可以进行自我采样。
口咽和鼻咽采样的洗脱液，特别是NasosorptionTM的洗脱液可用于测量各种参数：细胞因子和趋化因子、前列腺素、白细胞颗粒蛋白、补体、抗体、核酸和病毒。与洗鼻相比，NasosorptionTM样品通常产生更高检测水平的细胞因子，并且粘膜衬里液中的许多炎症生物标志物水平高于血液中的炎症生物标志物水平。
例如，在使用NasosorptionTM获得的样品进行过敏研究中，可以显示过敏和非过敏儿童中2型细胞因子(IL-5和IL-13)的差异3。此外，研究表明，新生儿NasosorptionTM样品中的细胞因子受母体特应性4的影响，新生儿无症状的小核糖核酸病毒感染也会改变NasosorptionTM炎症介质5。最近，在患有哮喘的成人中，已经表明NasosorptionTM IL-5与痰液嗜酸性粒细胞相关6。
还对草花粉鼻过敏原激发进行了临床研究，然后重复NasosorptionTM采样，以根据分子生物标志物表征鼻粘膜免疫反应的动力学7,8,9。这模仿了天然花粉症，可以研究早期肥大细胞活化(长达1小时)和晚期2型(嗜酸性粒细胞)炎症(2至12小时)的分子基础。抗IL-13单克隆抗体(抗IL-13)已被证明可抑制鼻腔过敏原攻击后鼻腔介质水平10。在健康志愿者中进行了脂多糖鼻刺激，表明这种强大的细菌免疫原可以引起IL-1β和IL-6反应11。
NasosorptionTM和BronchosorptionTM采样也已用于呼吸道RNA病毒感染的研究。人类鼻病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感和冠状病毒COVID-19都是引起呼吸道感染的RNA病毒，并且具有容易出错的RNA聚合酶，可实现频繁突变。
·具有健康非过敏性对照组(n＝11)的年轻成人过敏性哮喘患者(n＝28)中的人鼻病毒刺激：描述了NasosorptionTM和BronchosorptionTM粘膜反应的病毒载量和30种细胞因子和趋化因子12。需要强调的是，NasosorptionTM样品中检测到的介质水平与鼻灌洗相比要高得多，BronchosorptionTM中检测到的介质水平与支气管肺泡灌洗(BAL)相比要高得多。
·婴儿期严重RSV细支气管炎已在鼻腔和支气管炎症方面进行了研究，有趣的是，严重RSV感染导致呼吸衰竭的婴儿的病毒载量和干扰素水平降低13,14。此外，已经研究了与健康成人RSV实验挑战相关的鼻腔炎症模式：表明不同模式的中性粒细胞炎症有助于RSV感染或防止感染15。
·成人重症流感(SOIV、H1N1)：包括一些哮喘患者在NasosorptionTM样品16中干扰素增加。
·瑞西莫特(R848：TLR 7/8激动剂)作为鼻腔激发试验，以诱导广泛的干扰素(IFN)反应17，并且这样做不会引起哮喘症状18。瑞西莫特具有作为免疫刺激剂的潜力，可增强IFN反应，也可用于测量疾病中的粘膜干扰素反应。
·最近，在严重的COVID-19感染中研究了NasosorptionTM样品中的炎症模式19。此外，NasosorptionTM样品已被用于测量COVID-19病毒感染期间和免疫接种后的COVID-19病毒载量、鼻腔IgG和IgA抗体以及干扰素和其他细胞因子反应。
BronchosorptionTM已在人鼻病毒攻击模型中在哮喘发作之前和期间用于哮喘患者12。BronchosorptionTM装置有一个中心导管，在外部导管轴内SAM附着到该中心导管。BronchosorptionTM装置沿着支气管镜的器械通道向下传递，当导管轴的尖端处于所需位置时，使用手持件推进SAM以吸收支气管粘膜衬里液样品。已经证明，使用NasosorptionTM和BronchosorptionTM的样品，鼻病毒攻击后鼻和支气管粘膜细胞因子反应相关(未发表的数据)，并且在成人哮喘中NasosorptionTM IL-5与痰液嗜酸性粒细胞之间也存在相关性6。
然而，鼻咽和口咽采样技术，包括NasosorptionTM，的缺点是，由于鼻粘膜纤毛自动扶梯(MCE)从鼻孔流向咽部，并且与MCE从下气道通过支气管和气管不连续，因此来自喉咙后部和鼻道的粘膜衬里液可能不包含从下呼吸道获得的粘膜衬里液中存在的分析物和生物标志物，或可能被呼吸道其他部位不存在的物质污染，例如唾液或源自食道的物质。
支气管采样可以更准确地了解肺部和下呼吸道的情况，但支气管采样技术通常对患者来说更艰巨，并且与上呼吸道采样相比成本高昂。这些程序通常由专科临床团队在内窥镜检查套件中进行，患者通常需要镇静、心肺监测和局部麻醉。
传统的支气管采样技术可能只收集相对少量的可用样品。
此外，对于通过拭子收集样品的设备，存在在采样设备到达目标采样区域之前收集流体的风险。如果支气管采样装置通过支气管镜的操作通道，则可能包含潜在的污染液体，例如局部麻醉剂、清洁/消毒残留的水以及鼻子和上呼吸道的分泌物，所有这些都可能过早被拭子吸收。
我们之前的申请WO 2019/239122涉及一种采样装置，用于获取粘膜衬里液样品，这些样品通过强制呼气或咳嗽从下呼吸道排出。这种CoughsorptionTM采样装置放置在口咽部，正在开发用于诊断和监测嗜酸性粒细胞性哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺病和结核病等疾病。然而，在某些情况下，需要对喉部以外的气道进行更精确的采样，例如用于检测炎症、纤维化、癌症生物标志物、代谢物、病毒和致病菌。能够从食道或胃内或胃肠道其他部位的精确位置获取粘膜样品将是有利的，并且还可以进一步降低样品被口腔或上呼吸道或胃肠道中存在的唾液或其他物质污染的风险。
传统采样装置可能出现的另一个问题是，采样装置中用于拭子的材料具有有限的抗拉强度，因此在使用中存在拭子可能与采样装置脱落的风险。需要采取程序性控制措施来减轻这些风险。
某些影响上消化道的疾病，例如Barratt食管患者的食管癌、嗜酸性粒细胞性食管炎和胃食管反流病(GERD)也可以通过从食管采样粘膜衬里液来诊断和监测。
食管采样的方法包括咽拭子、内窥镜梳理和使用CytospongeTM装置采样。
在获取食管粘膜衬里液样品时，从呼吸道获采样品时可能会出现类似的问题。特别是，样品可能会被来自口腔、口咽和呼吸道的物质污染。
用于从下呼吸道或上消化道获取样品的导管是已知的。例如，GB1511547涉及一种用于插入鼻、口或喉气管支气管树的抽吸导管。抽吸导管的远端有一个开口，并且在获得与此类采样装置相关的未受污染的样品时存在已知问题。US 2017/0196547涉及一种可以插入鼻子、鼻咽或口腔并回缩软腭的抽吸导管。抽吸导管旨在清除手术过程中积聚的液体，不是获取粘膜衬里液样品的最佳选择。US 4,235,244和US 4,329,995涉及从下呼吸道获取未受污染标本的导管采样。这些文档中描述的设备很复杂，有许多移动部件，而提供一种更简单的设备，其在使用中发生故障的可能性较小，是有利的。
因此，需要一种装置，用于从气管和支气管或上消化道采集粘膜衬里液样品，该装置是微创的，在某些情况下，可以避免由临床团队在内窥镜套件中进行支气管镜检查、食管镜检查或胃镜检查(内窥镜检查)。提供这种采样设备将是一个主要优势，该设备可以通过床边或门诊临床环境中的鼻喉镜使用。
在BronchosorptionTM等常规方法中，通常获得体积约为10-20μL的单个样品。提供采样装置将是一个优势，该装置可以获得更大的纯粘膜液样品并调节吸收速度和体积。
此外，与BronchosorptionTM装置相比，如果采样装置可以放置更长的时间，从而可以在选定的时间段内采集一系列样品，和/或使用相同的采样导管从不同位置采样，这将是有利的。
发明内容
在本发明的第一方面，提供了一种采样导管(1)，用于从呼吸道或上消化道的采样区域获得粘膜衬里液的样品，其中导管(1)包括：
i.具有管腔(4)的采样管(2)；和
ii.采样头(10)，位于采样管(2)的远端，其中采样头(10)包括与管腔(4)流体连接的内腔(12)，和内腔(12)内的渗透材料(18)；
其特征在于，采样头由外壁(14)封闭，其中有多个孔(20)，其中渗透材料与外壁(14)和孔(20)接触，并且其中孔(20)的直径基本上小于管腔(4)的内径，并且使得仅当内腔(12)中的压力与导管外的压力相比降低时，样品流体可以通过孔(20)进入内腔(12)。
本发明的导管内部和外部之间没有压差，小孔抑制流体进入，直到导管的内部压力降低到大气压以下，将流体和空气吸入导管内。渗透性材料的存在可防止空气单独进入导管，因为气流速度降低。这使得可以在孔后面的导管内保持较低的压力，以便流体和空气可以通过。当导管的内部压力恢复到大气压，使得内部和外部压力再次平衡时，小尺寸的孔再次阻止流体通过，确保流体样品保留在导管内。
抽出导管后，可以通过导管远端注入缓冲液，在导管的采样头内产生洗涤冲洗动作，迫使液体通过远端孔进入收集容器，从而从样品头中清除液体样品。
在某些情况下，采样区域位于呼吸道中。在这种情况下，采样区域适当的位于下气道中，例如在气管或支气管的表面上，特别是气管或左右主支气管中的一个的表面上。在这种情况下，选择样品部位是为了获得仅包含来自气管或支气管的物质的样品，但该样品未被唾液或来自鼻子或咽部的物质污染。
或者，采样区域可以在食管中。在这种情况下，选择采样部位是为了获得未被唾液或被鼻子或咽部的物质污染的样品。从胃和胃肠道其他部分采样也是可行。
本发明中的导管具有可以通过鼻喉镜以及通过支气管镜或内窥镜进行部署的优势。鼻喉镜是耳鼻喉(ENT)诊所中的常规程序，且通常由一名临床医生使用，对鼻子和咽部使用局部麻醉喷雾，并且无需镇静和心肺监测。例如，鼻喉镜可以位于鼻咽和喉内，允许声带和食管腔直接可见。通过将鼻喉镜尖端保持在声带上方(或近端)，然后可以将本发明的导管推进到下呼吸道(声带远端的气道)或食道和胃肠道的所需位置进行采样。
此外，可以获得纯粘膜液样品。这样就无需使用SAM的提取缓冲液进行洗脱。样品的体积可以是已知的，或者可以很容易地确定，以便可以根据已知的样品体积来测量生物标志物。这意味着可以确定粘膜液中分析物的浓度。
另一个优点是，渗透性材料可能与导管分离的风险较低，这与如上所述，拭子可能分离的其他一些采样装置不同。
发明概述
在本说明书中，除非上下文由于明示语言或必要的暗示而另有要求，否则“包括”一词或诸如“包含”或“含有”的变体用于包容性意义，即指定所述特征的存在但不排除在本发明的各个实施例中存在或添加进一步特征。
本发明中的导管指的是采样管。因此，本说明书中所有对导管的引用都指的是采样管。
在本说明书中，术语“可渗透材料”是指保留在采样头内的材料，其与外壁和孔接触，通过孔它们通向采样头的内腔。该可渗透材料并不是必须占据采样头的整个内腔，但是由于其覆盖孔的内端，因此即使在并非全部孔都与采样流体接触的情况下，其能确保可以在采样头中建立负压。下面将对此进行更详细的描述。
可以使用任何类型的渗透材料，只要它能够如上所述发挥作用。在某些情况下，渗透材料是合成吸收剂/吸附剂基质。
在本说明书中，术语“合成吸收剂/吸附剂基质(SAM)”是指同时具有吸收剂和吸附剂特性的基质。SAM能够保留部分或全部样品。
在本说明书中，对样品流体的引用涉及来自呼吸道，特别是下呼吸道或上消化道的粘膜衬里液样品。样品流体包含需要检测和定量的生物标志物。
在本说明书中，术语“直径”在涉及圆的直径时具有其通常的含义，例如圆形孔或圆形横截面的导管管腔。当涉及非圆形的形状，例如非圆形孔时，术语“直径”是指横跨整个形状的最大可能距离。
本文引用的所有文件均尽可能通过引用并入。
采样管的近端适合连接到抽吸装置。因此，本发明的抽吸导管可以包括连接到采样管近端的抽吸装置。抽吸装置适用于降低导管管腔和采样头的内腔内的压力，以便可以像下面更详细地描述的那样获得样品。该抽吸装置可以是泵，例如手动或电动泵。替代的抽吸装置包括注射器。在一些实施方案中，抽吸装置可以反向操作，使得导管管腔和采样头内的压力增加并且样品从导管中排出。
在某些实施例中，导管是具有柔性采样管的直导管。在某些情况下，直导管的采样管可以简单地插入呼吸道，直到所需的深度，并且采样头在所需的采样区域与粘膜衬里液接触。
或者，可以通过内窥镜的器械操作通道将直导管插入呼吸道。这是有利的，因为内窥镜可以使用视频或超声波轻松准确地导航到采样区域。然后可以将内窥镜定向到位，并将导管的采样头推到与目标采样区域的呼吸道粘膜衬里液接触。
在其他实施例中，采样头和任选的导管的全部或部分采样管具有螺旋形。这种类型的导管可以由能够保持螺旋形状的热塑性材料制成。适当地，螺旋采样头和采样管可以强制成直线配置，但在力被移除时将采用螺旋配置。因此，螺旋导管可以包括围绕采样头和采样管的非螺旋外套管。在使用中，可以将外套管插入呼吸道或食道，以便将采样头定位在所需的采样区域。在一些实施方案中，采样头和采样管相对于外套管是可移动的，使得一旦导管就位，外套管就可以被抽出，允许采样头和任选的至少一部分采样管采用螺旋形式，使得螺旋的外边缘接触采样区域中呼吸道的粘膜衬里。或者，采样头和任选的采样管的至少一部分可以推过外套管的端部之外，使得其采用上述的螺旋形式。
采样管的外径可以是约1mm至6mm，其中1mm至2mm的直径是狭窄靶区(例如支气管)或需要引导内窥镜操作(例如，使用相机或超声波)的首选。对于较大的靶部位，例如气管或食管，采样管的直径通常约为3mm至6mm。
采样管管腔的内径适当地小于或等于1毫米，例如约0.1毫米至1.5毫米或0.1至1.0毫米，更适宜地小于或等于0.5毫米，例如约0.1毫米至0.5毫米。
采样管的近端适合连接到泵或其他装置以降低导管的内部压力，其内径和/或外径可以更宽，以便于连接到装置。
采样头内腔的直径可能比采样管的直径大得多。例如，采样头的内径可以是0.5毫米至5.0毫米，外径为1.0毫米至6.0毫米。具有小外径和窄腔采样管的导管通常具有小内径的采样头，而在具有较大直径的导管中，采样管通常还具有较大直径的采样头。在一些具体实施方式中，采样头形成为采样管的延续，使得外部直径与采样管的外部直径相同，尽管内部直径可以更大。
为了使导管的采样头定位在呼吸道或上消化道中的目标采样区域，导管的长度可以是约0.2m至3m。长度包括采样管和采样头的总长度，并且将根据患者的尺寸和导管的设计而变化。例如，用于儿童的导管通常比用于成人的导管长度短。通过内窥镜插入的导管通常比直接插入气道或食道的直导管长，带有螺旋采样头和可选螺旋采样管的导管会更长。
合适地，采样头的长度为约10mm至150mm。在具有直采样管的导管中，采样头的长度适宜为约10毫米至50毫米，更适宜为25毫米至45毫米或30毫米至40毫米长，并且通常为约35毫米长。
在具有螺旋采样管的导管中，采样头的长度适宜为约30毫米至150毫米，更适宜地为80毫米至150毫米，更适宜为100毫米至140毫米或110毫米至130毫米，并且通常长度约为120毫米(其中当采样头在外套管内处于直线配置时测量长度)。
本发明的导管包括位于采样头内腔内的可渗透材料。渗透性材料可以由泡沫或纤维形成。它位于采样头内，使其与孔的内部接触并充当抑制挡板，延迟空气通过任何非封闭孔的速度，从而允许在采样头内建立足够的负压，使封闭孔上的表面张力被破坏，样品液体通过这些封闭孔进入采样头。
渗透材料的重要作用是在并非所有采样头孔都与流体样品接触的情况下允许流体吸入，起到抑制挡板的作用，延迟压力逸出的速度，确保当施加吸力以降低导管的内部压力时，保持采样头内腔与腔体外部之间的压差。
如果导管中没有渗透性材料，那么如果所有孔都与样品流体接触，则当导管的内部压力降低时，样品流体将通过孔进入导管。然而，在没有渗透材料且导管具有一个或多个非封闭孔(即孔与空气而不是样品流体接触)的情况下，空气将进入这些非封闭孔，平衡导管内部和外部之间的任何压差，进一步防止样品流体进入采样头，除非空速达到临界流速，否则当液体吸收是可以实现的。
在某些情况下，可渗透材料可以由传统采样设备中用于拭子的相同材料形成。例如，可渗透材料可以是合成的吸收剂/吸附剂基质(SAM)。SAM由能够捕获和保留至少部分粘膜衬里液样品(包括液体中所含的细胞)的材料形成，并且适当地以泡沫或纤维基质的形式存在，使得全部或部分样品被捕获在泡沫或纤维中。
更合适的是，形成SAM的材料可释放地吸收/吸附全部或部分粘膜衬里液样品，以便可以轻松地将样品从导管中取出进行分析，或者然后将样品传递到采样管的管腔并进入收集容器中，收集容器可以连接到采样管的近端。
渗透材料，例如SAM，可以由透气静电纺丝聚合物形成，例如聚酯(PE)，聚(乳酸)(PLA)，聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)，聚(丙烯酸甲酯)(PMA)和ε-己内酯。然而，其他合适的渗透材料，包括SAM，是已知的，并且很容易获得。
拭子材料(包括SAM)的拉伸强度有限，因此拭子与患者体内的采样区域直接接触的设备具有拭子脱落的潜在风险。事实上，已知传统采样设备会发生拭子分离。本发明的导管的优点是，在样品采集期间，渗透性材料保持封闭在内腔(12)内，并且不与患者内的采样区域直接接触，从而防止脱离的风险。
在许多设备中，拭子材料仅收集相对少量的可用样品，例如，使用1mm宽拭子的BronchosorptionTM的最大液体保留不超过20-60μL。然而，在本发明中的导管，样品的尺寸仅由内腔(12)中的容量限制，其中最大样品尺寸通常对应与内腔(12)的体积。这意味着可以获得更大的样品，例如，在某些情况下，可以获得体积为100μL至1500μL的样品，更普通的可以获得150μL至1000μL或200μL至800μL的样品。
在一些实施方案中，采样头永久附着在采样管上。在其他实施例中，采样头可拆卸地附着在采样管上。在一个实施例中，导管可以设置一个易碎环，使采样头能够从导管上取下。适当地，易碎环位于采样头连接到采样管的点，以便采样头可以简单地从采样管上取下。
在一些实施方案中，其中采样头可拆卸地连接到采样管上，可渗透材料可包括一个手柄，用于在获得样品后将其从采样头上取下。然后可以通过任何合适的方法从渗透材料中提采样品。当渗透材料为SAM时，这些实施方案特别适用。
例如，可以通过用洗脱缓冲液通过洗涤将样品从渗透性材料(例如SAM)中释放出来。在采样头可释放地连接到采样管的实施例中，分离的采样头可以浸入洗脱缓冲液中，以便将样品从渗透性材料释放到洗脱缓冲液中，洗脱缓冲液随后被收集。
在采样头未释放地连接到采样管的实施例中，洗脱缓冲液可以注入导管的近端，并携带样品强制穿过渗透性材料并通过采样头的孔进入收集容器。
在采样头永久附着在采样管上的其它实施方案中，可以通过增加导管内的压力来抽采样品，以便将样品挤出内腔，通过采样头中的孔并进入适当的收集容器。
与更传统的方法相比，直接洗脱和洗涤样品是有利的，在这种方法中，样品进入拭子，然后必须使用额外的设备(如提取缓冲液和涡旋混合器或微量离心机)去除。直接洗脱方法的优点包括缩短时间和降低样品污染风险。还可以生成已知体积和重量的纯样品，最初在提取缓冲液或液体中未稀释以进行测定，因此可以根据原始流体样品体积精确定量生物标志物。
在某些实施例中，采样头的外壁具有一个圆形的无创伤尖端，使要从中获采样品的患者感到舒适。
如上文提到的，孔的直径基本小于采样头的内腔和管腔的直径，并且只有当内腔内的压力比导管外的压力降低时，样品流体才能通过孔进入内腔。在某些情况下，孔的直径可比采样头的腔体的内径小100至1000倍，适当地小100至600倍或小100至400倍，并且通常小约100至200倍。孔的小尺寸确保当导管内的压力与外部压力相同时，导管外的液体在孔上形成弯月面，因此无法通过孔进入导管。这意味着潜在污染液体(如唾液、局部麻醉剂和源自食管的有害物质)无法进入导管。
一旦导管定位使采样头位于采样区域，操作员就会降低导管管腔和内腔内的压力，使其低于外部压力。例如，可以通过对导管的近端施加吸力来实现这一点。降低的压力允许弯月面破裂，使得样品流体通过孔进入内腔。如下所述，所需的压力降低将取决于孔的大小和样品液体的表面张力。
收集样品后，操作员允许导管内的压力与外部大气压相等，因此导管内部和外部之间不再存在压差。例如，这可以通过停止导管近端的吸力来实现。防止流体通过孔从采样头流出，因为它的表面张力使其在导管外表面的每个孔处形成液滴。当可渗透材料是SAM时，当样品流体流过时，它会收集细胞。
采样头可包括约10至500个孔、更合适地包括约50至500个孔和通常约100至400个孔。
适当地，孔基本上是圆形的，并且直径不大于100μm，例如约0.2至100μm。孔的大小将取决于要获得的样品类型。
在某些情况下，需要包含粘膜衬里液所有成分的样品。在这种情况下，不会过滤样品中的细胞或微生物，孔的直径适合于约20μm至100μm，更合适的直径为约60μm至100μm或80μm至100μm，例如直径约为90μm。
在一些样品中，需要过滤掉大细胞，特别是白细胞，其直径通常约为6μm至18μm，更特别地过滤出淋巴细胞，中性粒细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核细胞。在这种情况下，孔将更小，并且直径适当地为约5μm至11μm，更合适的为7μm至9μm，例如直径约为8μm。
在其他样品中，可能需要尽量减少样品中白细胞和红细胞的数量，同时集中细菌和病毒的数量。红细胞的直径通常约为6μm至8μm，因此，为此目的，孔的直径适当地为约1μm到5μm，更合适地为2μm到4μm，通常约为2μm。
在一些样品中，可能需要去除细胞，例如细菌细胞或红细胞和白细胞，以获得可溶相。这是需要无细胞或液体活检的情况，例如在获得用于癌症生物标志物的游离血浆时。当从结核病患者或疑似结核病患者身上获采样品或将病毒浓缩在样品中时，也可能需要去除细菌。在这种情况下，可能需要更小直径的孔。细菌的大小通常为约0.2μm至2μm，而病毒的大小约为0.02μm至0.5μm，因此对于去除细菌，孔可以是直径为约0.02μm至0.5μm，更合适的是0.05μm至0.25μm，例如约0.15μm。如果需要，也可以使用具有该范围内最小孔的设备从样品中去除病毒颗粒。
孔的形状也可以根据所需样品的类型而变化，特别是所需样品流体和潜在污染物流体的性质而变化。为了防止样品流体通过孔流出导管，孔的大小、导管中的内部压力和样品流体的表面张力必须使得样品流体在每个孔上形成液滴。液滴的形成受孔大小和样品流体的表面张力、密度和温度以及导管内部压力等因素的影响。当在每个孔外部形成的液滴呈半球形时，流体滞留接近其最大效率。减少径向球形度会增加可以保留在导管内的液体的头部。液滴的形状可能会受到孔配置的影响。因此，在某些情况下，孔可以是一个简单的开口，适当地是一个圆形开口，在导管的采样头壁上。或者，所述孔可以是在采样头的外壁上被环形凹槽包围的圆形开口。在进一步的替代结构中，孔可以是采样头外壁上被环形槽包围的圆形开口，并且圆形开口和环形槽都凹入采样头的外壁中。在这种配置的变体中，环形凹槽可以设置有斜边。
综上所述，孔可能具有以下一个或多个特征：
i.孔被具有直边或斜边的环形凹槽(31)，(33)包围。
ii.孔(20)设置在采样头的壁(14)外表面的凹槽(30)中。
孔可以布置成任何合适的配置。在某些情况下，孔可能在采样头上成行排列，例如从1到10行，1到5行或1到3行。孔可以沿采样头的表面横向布置，当采样部位位于较大的通道(例如气管或食道)中时，当样品流体位于通道壁的表面上并且因此所有或大部分横向布置的孔与样品流体接触时，这种配置特别适用。或者，孔可以围绕采样头的整个表面布置，例如以螺旋图案布置。更具体地说，为了获得最佳表面覆盖，孔遵循仿生种子排列，排列在三个螺旋家族(叶状轴)的交点处，其中三个螺旋家族是斐波那契数列的连续成员。这特别适用于在采样部位最大限度地吸收积液，例如采样部位是较小的通道，例如支气管或胃。
孔的仿生种子位置可以分三个阶段计算，首先将采样头的径向轮廓除以节点n所需的孔数，其次记录距轴r的径向位置和每个节点沿轴z的距离。第三，使用以下条件逻辑，计算每个节点围绕轴的角度方向θ，其中θp是以前的角度(以弧度为单位)，g是2.4弧度的黄金角。
如果需要孔位置的笛卡尔坐标而不是极坐标，则可以使用以下方法将θ值更改为x和y值：
x＝r cosθ
y＝r sinθ
这些计算使孔能够定位在所需用途的最佳位置。
下面参照附图描述本发明导管的进一步特征。
附图说明
图1是根据本发明的导管的实施例的剖视图。
图2是根据本发明的导管的替代实施方案的剖视图。
图3是根据本发明的螺旋导管在患者气管中所需采样位置的示意图，其中导管安装在非螺旋外套管内。
图4是使用内窥镜将本发明的导管定位在患者支气管中所需采样位置的示意图。
图5是(I)至(IV)处不同配置孔的示意图。
具体实施方式
图1示出了根据本发明的抽吸导管(1)。导管(1)包括具有管腔(4)的采样管(2)和在其远端的采样头(10)，并在其近端适当地连接到由V表示的抽吸装置上。导管适当地由高密度聚乙烯(HDPE)等柔性塑料材料形成。采样管(2)适当地具有约1.0毫米至6.0毫米的外径，并且管腔(4)适当地具有0.1毫米至1.5毫米的直径，更合适地具有0.1毫米至0.5毫米的直径。导管可以包括沿采样管长度的标记，以帮助操作员将采样头(10)定位在气道或食道中所需的采样位置。
采样头(10)可以是可拆卸的，或者，它可以作为导管(1)的一体成型部分形成。
导管(1)的采样头(10)与管腔(4)处于流体连通状态，并与采样管(2)连续形成，使得采样管(2)和采样头(10)具有相同的外径。采样头具有由外壁(14)限定的内腔(12)，该外壁(14)在尖端(16)关闭，以防止当采样头未位于所需采样位置时，液体从口咽或食道或近端气道进入。采样头的尖端(16)是无创伤的，例如是圆形的，以尽量减少对患者造成的不适和潜在伤害。采样头(10)中内腔(2)的直径大于采样管的管腔的直径。
采样头(10)的外壁(14)具有孔(20)，其连接内腔(12)和导管外部。这些孔的直径足够小，以阻止流体进入内腔(12)，只要内腔和设备外部之间的压力没有差异。
适当地，采样头包括约10至500个孔(20)，更合适地包括约50至500个孔和通常约100至400个孔。孔基本上是圆形的，并且适当地具有不大于100μm的直径，例如约0.2μm至100μm。孔的数量和大小将取决于要获得的样品类型和采样点的位置。合适的孔可以使用本领域技术人员已知的任何合适的技术来制造，例如，微钻孔、激光方法、电子束方法、超声波振动和微孔冲孔技术。
渗透材料(18)位于采样头的内腔(12)中，并与孔(20)的内端接触，如图1所示。该渗透材料(18)适当地由透气静电纺丝聚合物制成，例如聚酯(PE)，聚乳酸(PLA)，聚乳酸共乙醇酸(PLGA)，聚丙烯酸甲酯(PMA)和ε-己内酯。该渗透材料可以是泡沫或纤维基质的形式，也可以是SAM。如上所述，选择渗透材料(18)的材料，以便适合调节导管内腔(12)和外部之间的压力差：充当导管孔(20)上的挡板。因此，渗透材料(18)限制了空气通过任何未被样品流体堵塞的孔的速度，因此允许在采样头(10)的内腔(12)内建立足够的负压，使闭塞孔(20)的表面张力被破坏，样品液体通过这些封闭孔(20)进入采样头。
适当地，渗透材料是SAM且能够吸收和/或吸附并保留全部或部分样品流体以及样品流体中包含的细胞。它还必须能够在需要时有效地释放样品。
如图2所示的实施例中，具有管腔(24)的导管采样管(21)位于与采样头(10)连续的外壳(22)内。采样头的特征如图1中的实施例所述。
外壳(22)的外径与图1实施例的采样管(2)的外径相似，采样管(21)的管腔(24)的内径与图1的采样管(2)的管腔(4)的内径相似。
图2中的实施例具有的优点是，相同的外壳(22)可以与具有不同直径的管腔(24)的采样管(21)一起使用。此外，在组装图2中的导管时，采样管(21)可用于将渗透材料(18)定位在采样头(10)中。在一些实施例中，渗透材料(18)可以附着到采样管(21)上，在这种情况下，一旦收集到样品，采样管(21)可以用作手柄以将渗透材料(18)从采样头中移除。
在使用时，导管(1)通过口腔或鼻子插入患者的气道或食道并且采样头(10)的定位成使得其在所需的采样位置与气道或上消化道的粘膜衬里接触。采样头(10)在所需采样位置的定位可以通过采样管(2)外表面上的标记来辅助。在某些情况下，导管(1)可以包括将采样头(10)移动到位的致动器，但更合适的是，采样头(10)可以具有使得不需要这样做的设计。
当采样头(10)与气道或上消化道的粘膜衬里接触时，部分或全部孔(20)被粘膜衬里液阻塞。粘膜衬里液不会进入装置，因为表面张力太大而无法通过孔(20)。然后，操作员使用抽吸装置来降低导管内部的压力。当导管内部的压力低于导管外部的压力时，粘膜衬里液能够通过孔(20)进入内腔(12)并流过渗透性材料(18)。
粘膜衬里液通过孔(20)所需的压差(20)取决于几个因素，其中最重要的是孔的大小(20)。一般来说，假设支气管粘液的密度约为1500kg/m3，表面张力约为0.03N/m，并且孔直径约为0.2至100μm，则由于孔几何形状，材料性质和环境条件的变化，压差适合于约1200Pa和60000Pa。对于这个压差范围，在大气压为101325Pa的海平面上，需要从100125Pa(产生1200Pa的压差)到41325Pa(产生60000Pa的压差)的真空。
V表示的抽吸装置可以是泵，可以是手动的，也可以是电动的。在某些情况下，注射器可用作抽吸装置。
收集样品后，导管(1)从患者身上取出。在某些情况下，通过将采样尖端插入收集容器，然后对导管(1)施加正压，使得采样头内腔(12)中的压力高于设备外部的压力，并且样品从渗透材料通过孔进入收集容器，从而从设备中取出样品。正压可以通过抽吸装置施加。在某些情况下，洗脱缓冲液可以注入导管的近端，然后强行穿过采样头中的渗透材料(18)，并通过孔(20)从内腔(12)携带样品，包括已被渗透材料吸收和/或吸附的任何样品(特别是当渗透材料是SAM时)。
或者，在图2的实施例中，采样管(21)可以连接到渗透材料(18)上，并且可用于从采样头(10)中去除渗透材料(18)。在从装置中除去渗透材料的实施方案中，优选的渗透材料是SAM，因为这将吸收和/或吸附大部分或全部样品，包括样品液体中所含的细胞。
在采样头(10)是可拆卸的实施例中，可渗透材料(例如SAM)可设置有手柄，其可用于从采样头上除去含有样品的渗透材料(例如SAM)。在从装置中除去渗透性物质(例如SAM)的实施例中，可以用洗脱缓冲液洗涤或浸入洗脱缓冲液中，并在必要时在从缓冲液中除去后进行压缩以释放样品。
导管可通过口腔或鼻子插入患者的气道或食道。
图3示出了插入气管的本发明螺旋导管。采样头(10)呈螺旋形，由高密度聚乙烯(HDPE)或聚丙烯(PP)等热塑性聚合物和或山都平等热塑性弹性体制成。采样管(2)和头部(10)安装在非螺旋外套管(26)内，以便于插入患者的气管。
在使用中，将封闭的导管组件插入口腔或鼻子中，朝向目标部位。与图1的装置一样，导管可以包括标记，以帮助将采样头(10)定位在所需的采样部位。然而，在图3的装置中，标记可能位于外套管(26)上。或者，临床医生可以使用来自已知解剖位置的反馈来定位设备。例如，当装置插入气管时，隆突可用于此目的。一旦采样头(10)就位，外套管(26)可以抽出，使得采样头(10)在采样部位采用螺旋结构。如上所述，螺旋导管的采样头(10)的长度可以是约30毫米至150毫米，但通常为约120毫米的长度(其中长度在采样头在外套管内处于直线配置时测量)。
如上所述，通过降低采样管(2)和采样头(10)中的内部压力来获得样品。为了将导管从患者身上抽出，可以再次伸展外套管，使其覆盖采样头(10)，迫使导管再次进入直线配置。
在图3实施例的变体中，导管还包括一个致动器，其可操作将采样头(10)从外套管(26)的末端移动到采样位置。获得样品后，通过致动器将采样头(10)撤回到外套管(26)中，外套管(26)通过口或鼻抽出，以便可以将样品从导管中取出。
在图4所示的进一步替代实施方案中，导管(1)可以在内窥镜(28)的帮助下插入呼吸道。在这种情况下，内窥镜(28)通过口或鼻插入患者的气道，导管(1)的样品管(2)穿过内窥镜(28)的管腔(仪器通道)并进入气道，直到采样头(10)位于所需的采样区域。在图4中，采样区域是支气管之一。内窥镜(28)可以借助于视频或超声方法导航到目标区域，这是本领域公知的。同样，类似的装置可用于将本发明的导管插入患者的上消化道。
图5显示了如何调整孔(20)的设计，以将样品保留在采样头内，用于不同类型的流体样品。该图显示了采样头的壁(14)，并说明了(I)、(II)、(III)和(IV)处不同设计的圆形孔。对于这些孔设计中的每一种，字母a，b，c和d表示随着导管内压力的增加而在孔外部形成的液滴的形状，其中(a)代表最低压力，(d)代表最高压力。
可以保留在导管中的液体的最大高度可以使用以下公式计算：
其中
h是可以保留在导管中的液体的最大高度(m)；
γ是样品流体的表面张力(Nm-1)；
ρ是样品流体的密度(kgm-3)；
g是重力加速度(ms-2)；
r是液滴半径(m)。
为了在导管内最佳地保留样品流体，液滴的形状应该是半球形的，如每个设计(I)、(II)、(III)和(IV)中的(a)所示。液滴的形成不仅受导管内液体压力的影响，还受孔大小、样品流体与制造导管的材料之间的表面张力以及样品流体的密度、粘度、粘液含量和温度的影响。
(I)处所示的孔是导管壁(14)上的一个简单的圆形孔，(a)处所示的液滴基本上是半球形的，这意味着可以保留在导管中的液头最大。导管内压力的增加将液滴的形式更改为(b)所示的液滴，其中液滴已扩散到导管壁(14)的外表面，润湿其表面。由于可以保留在导管中的液体高度与液滴的半径成反比，因此这减少了可以保留在导管中的液体扬程。随着压力的进一步增加，流体中的表面张力将液滴拉回孔，如(c)和(d)所示。
(II)所示的变体在圆形孔(20)周围有一个环形凹槽(29)。环形槽(29)的壁限制了液滴在(b)和(c)处的扩散，使得保留高度增加。
(III)和(IV)所示的变体旨在克服导管表面与气管或食道壁接触引起的潜在问题，特别是当导管被抽出时，使得液滴从采样头表面去除，破坏表面张力并导致样品从导管泄漏。对于具有外套管的螺旋导管或与内窥镜一起使用的导管，可能会出现类似的问题。在(III)和(IV)所示的每个变体中，孔设置在采样头的壁(14)外表面的凹槽(30)中。
(III)所示的变体与(II)所示的变体相似，因为孔(20)被环形凹槽(31)包围，当导管的内部压力增加时，该槽限制了液滴的扩散。
在(IV)所示的变体中，孔(20)也被环形凹槽(33)包围，但在这种情况下，凹槽(33)具有斜边，这进一步减小了液滴的直径，使其与孔(20)的孔径相同，这意味着导管中的保留高度进一步增加。
因此，可以通过改变采样头(2)中孔(20)的配置来确保采样后将样品保留在采样头中，并确保从患者身上取出导管所需的时间。拔出导管后，如上所述从导管中取出样品。
本发明在其各种实施方案中提供了一种从患者的气道，特别是上气道和下气道或上消化道获得粘膜衬里液样品的装置。
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Claims (20)

1.用于从呼吸道或上消化道中的采样区域获取粘膜衬里液样品的导管，其中该导管包括：
i.采样管，其具有管腔；和
ii.采样头，位于采样管远端，其中采样头包括与管腔流体连接的内腔和内腔内的可渗透材料；
其中，采样头由具有多个孔的外壁封闭，其中渗透材料与外壁和孔接触，并且其中孔的直径基本上小于管腔的内径，并且使得只有在内腔中的压力与导管外的压力相比降低时样品流体才能通过孔进入内腔。
2.根据权利要求1所述的导管，还包括与所述采样管近端相连的抽吸装置。
3.根据权利要求1或2所述的导管，其特征在于，所述采样管的外径为1毫米至6毫米。
4.根据权利要求1至3任一项所述的导管，其特征在于，所述导管内腔的内径为0.1毫米至1.5毫米。
5.根据权利要求1至4任一项所述的导管，其特征在于，所述采样头的内径为0.5毫米至5毫米。
6.根据权利要求1至5任一项所述的导管，其特征在于，所述导管的长度为0.2米至3米。
7.根据权利要求1至6任一项所述的导管，其特征在于，采样管基本是直的且可选地通过内窥镜的仪器操作通道插入。
8.根据权利要求7所述的导管，其特征在于，所述采样头的长度为10毫米至50毫米。
9.根据权利要求1至6任一项所述的导管，其特征在于，所述采样头和任选的全部或部分采样管具有螺旋形。
10.根据权利要求9所述的导管，还包括围绕采样头和采样管的非螺旋外套管。
11.根据权利要求10所述的导管，其特征在于，所述采样管和采样头可相对外套管移动。
12.根据权利要求9至11任一项所述的导管，其特征在于，所述采样头的长度为30毫米至150毫米。
13.根据权利要求1至12任一项所述的导管，其特征在于，所述渗透材料由静电纺丝聚合物制成，例如聚酯(PE)，聚乳酸(PLA)，聚乳酸共乙醇酸(PLGA)，聚丙烯酸甲酯(PMA)和ε-己内酯。
14.根据权利要求1至13任一项所述的导管，其特征在于，所述渗透材料是SAM。
15.根据权利要求1至14任一项所述的导管，其特征在于，所述采样头可拆卸地附着到采样管上。
16.根据权利要求1至15任一项所述的导管，其特征在于，所述采样头包括10至500个孔。
17.根据权利要求1至16任一项所述的导管，其特征在于，所述孔都是圆形且内径为0.2μm至100μm。
18.根据权利要求17所述的导管，其特征在于，所述孔具有一个或多个特征：
i.孔周围环绕着具有直边或斜边的环形凹槽；
ii.孔是将孔设置在采样头的壁的外表面的凹槽中。
19.根据权利要求1至18任一项所述的导管，其特征在于，所述孔排列在采样头上的1到10行。
20.根据权利要求1至19任一项所述的导管，其特征在于，所述孔围绕着采样头的整个表面分布，例如以螺旋图案布置。
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