CN117177743A - 包含依维莫司和安森司群的组合 - Google Patents
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Abstract
本文提供了依维莫司和安森司群或其药学上可接受的盐的组合，含有这样的组合的药物组合物，以及所述组合、药物组合物的治疗用途，特别是用于治疗包括乳腺癌在内的癌症的治疗用途。
Description
本文提供了依维莫司和安森司群(amcenestrant)的组合，含有这样的组合的药物组合物，以及这样的组合和药物组合物的治疗用途、特别是用于治疗癌症的治疗用途。
雌激素受体α(ESR1)在大多数乳腺肿瘤中表达，使得它们能够对雌激素的促有丝分裂作用有反应。
安森司群(化合物6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸的INN名称(也凭其实验室代码SAR439859而已知))是一种选择性雌激素受体降解剂(SERD)，其是雌激素受体拮抗剂并且加速雌激素受体的蛋白酶体降解。此化合物公开在专利申请WO 2017/140669中：
依维莫司(INN名称)是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。它具有下式：
依维莫司是一种市售药物，以作为其商品名之一。它在几种肿瘤环境中被建议。在乳腺癌中，依维莫司被建议用于在用来曲唑或阿那曲唑(FDA标签)治疗失败后与依西美坦组合治疗患有晚期激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的绝经后女性。
一直需要发现新的抗肿瘤治疗。现在，本文表明，安森司群与依维莫司的组合展示出显著的抗肿瘤功效，并且诱导肿瘤消退，与单独的每种活性成分相比具有协同作用。
本文提供了包含安森司群和依维莫司的组合。
在本文提供的组合中，安森司群不仅可以以两性离子(即，具有酸性基团和碱性基团的总体上中性的分子)的形式存在，而且还可以以与酸或碱的加成盐的形式存在。此类加成盐可以用于以上组合。因此，本文提供了包含安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合。
在一个实施方案中，安森司群或其药学上可接受的盐与依维莫司的组合显示出治疗协同作用。如果与单独的组合的任一种活性剂的累积效果相比所述组合的治疗效果更优，则所述组合展示出治疗协同作用。
在另一个实施方案中，口服施用安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司。
本文还提供了用作药剂的安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合。
本文还提供了包含安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
所述赋形剂选自本领域技术人员已知的惯用赋形剂。更具体地，所述赋形剂选自呈任何形式(液体溶液、分散液或悬浮液、片剂、胶囊等)的可用于口服施用的那些。
在另一个实施方案中，可以同时、分开或在一段时间内间隔(顺序施用)施用安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司。因此，本文提供的组合和药物组合物不仅限于通过单一单位剂量的成分的物理缔合获得的组合和药物组合物，而且还限于允许分开施用的那些，所述分开施用可以是同时的或在一段时间内顺序的(也称为“间隔的”或“分散的”)。
本文还提供了药物试剂盒，所述药物试剂盒包含：
(i)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含安森司群或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂；
(ii)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含依维莫司和至少一种药学上可接受的赋形剂；
其中所述第一药物组合物和所述第二药物组合物在分开的区室中并且旨在独立地施用，每种相对于另一种的施用是同时的或在一段时间内间隔的(顺序的)。
在以上所述的组合、药物组合物和药物试剂盒中，安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司有利地以有效剂量存在，所述有效剂量考虑到所治疗的病理和所述组合所施用的患者的情况而被适应性调整。具体地，对于依维莫司，成人患者的推荐剂量是10mg，每天一次，口服服用。
本文还提供了用于治疗癌症的包含安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司的组合以及如以上所述的药物组合物和试剂盒。
本文还提供了用于通过与依维莫司共施用来治疗癌症的安森司群或其药学上可接受的盐。
本文还提供了用于通过与安森司群或其药学上可接受的盐共施用来治疗癌症的依维莫司。
本文将共施用理解为向有需要的患者施用活性成分，所述施用是相对于每种活性成分分开的、同时的或在一段时间内间隔的(顺序的)。
在一些实施方案中，以治疗有效量施用安森司群或其药学上可接受盐和依维莫司。“治疗有效量”意指，当向患者施用以治疗疾病时，活性成分或活性成分组合的足以影响对于所述疾病的这样的治疗的量。“治疗有效量”将取决于疾病及其严重程度和待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
在一些实施方案中，以显示出治疗协同作用的量施用安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司。
在另一个实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症，具体地，所述癌症是雌激素受体α依赖性癌症。
本文还提供了治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的安森司群或其药学上可接受的盐和治疗有效量的依维莫司。
本文还提供了治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如以上所述的药物组合物或药物试剂盒。
本文还提供了治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如以上所述的组合。
本文还提供了治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者共施用安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司。在所述方法中，将安森司群或其药学上可接受的盐与依维莫司分开、同时或在一段时间内间隔施用。
本文还提供了治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者共施用依维莫司和安森司群或其药学上可接受的盐。在所述方法中，将依维莫司与安森司群或其药学上可接受盐分开、同时或在一段时间内间隔施用。
本文还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的安森司群或其药学上可接受的盐与治疗有效量的依维莫司的组合。
本文还提供了治疗正在进行用化合物安森司群或其药学上可接受的盐的疗法的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的依维莫司。
本文还提供了治疗正在进行用化合物安森司群或其药学上可接受的盐的稳定治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的依维莫司。
本文还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物依维莫司，其中所述患者也正在进行用安森司群或其药学上可接受的盐的疗法。
在以上所述的方法的一个实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述受试者是人。
本文还提供了用于制造可用于治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的药剂的组合，所述组合包含安森司群或其药学上可接受盐和依维莫司。
本文还提供了安森司群或其药学上可接受的盐在制造可用于通过与依维莫司共施用来治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的药剂中的用途。
本文还提供了依维莫司在制造可用于通过与安森司群或其药学上可接受盐共施用来治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的药剂中的用途。
本文还提供了制品、包装或施用单元，所述制品、包装或施用单元包含：
-包装材料；
-以上所定义的组合、药物组合物或药物试剂盒；以及
-在所述包装材料内所含的标签或包装插页，指示向患者施用所述组合、药物组合物或药物试剂盒以治疗癌症。
以下实施例示出了用安森司群、依维莫司及其组合对抗NOD/SCID(非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷)小鼠的乳腺癌细胞系异种移植物获得的药理学结果。
安森司群与依维莫司的组合对抗雌性NOD/SCID小鼠的皮下乳腺癌细胞系异种移
植物的功效评价
在本发明研究中，在治疗28天后研究了安森司群与依维莫司的组合对抗雌性NOD/SCID小鼠的原位MCF7人乳腺癌细胞系异种移植物的抗肿瘤功效。
治疗组包括单独的10mg/kg的安森司群、单独的10mg/kg的依维莫司、以及以相同剂量和方案的安森司群和依维莫司的组合。
在28天中，口服给药安森司群每天两次(BID)，并且口服给药依维莫司每周两次(BIW)。通过肿瘤体积测量来评价抗肿瘤功效。
1：实验程序
1-1：动物、细胞系、化合物
雌性NOD/SCID小鼠获自GemPharmatech Co.,Ltd(南京大学国家突变小鼠资源中心(Nanjing University National Resource Center for Mutant Mice)，模式动物研究中心(Model Animal Research Center))(中国南京)。在研究入组前，允许使动物适应新环境至少四天。在治疗开始时，小鼠是7至8周龄，并且称重在22.5与28.4克之间。根据实验动物护理评估和认证协会(Association for Assessment and Accreditation ofLaboratory Animal Care，AAALAC)的指导在由CrownBio的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准的指南中所概述的条件下饲养这些动物。
MCF7细胞获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(HTB-22TM)。在37℃下在空气中的5％ CO2的气氛中用补充有10％胎牛血清、0.01mM非必需氨基酸、0.01mg/ml牛胰岛素和2mM L-谷氨酰胺的MEM培养基在体外维持MCF7肿瘤细胞。收获处于指数生长期的细胞，并且在肿瘤接种前通过细胞计数器对其进行定量。
在肿瘤接种前一天，为小鼠在右侧腹处皮下植入雌激素小丸(0.18mg/小丸，17β-雌二醇，Innovative Research of America，美国佛罗里达州萨拉索塔)，在下文称为“E2补充剂”。为每只小鼠在右侧乳腺脂肪垫处接种在0.25ml PBS/基质胶(1:1)混合物中的MCF-7肿瘤细胞(2x 10e7)用于肿瘤发生。
在30％丙二醇(首先溶解):5％ Tween 80:65％ddH2O(双蒸馏水)中配制依维莫司(制造商：Selleck；批号：S1120)。
用于口服施用的安森司群和依维莫司的剂量体积：10ml/kg。
剂量：在以上体积中，10mg/kg的安森司群和10mg/kg的依维莫司。
1-2：研究设计、终点
将实验所需的动物(加额外的动物)合并，并且为其植入MCF7细胞。在第0天(植入后12天)，将小鼠合并，并且随机分配到治疗组和对照组(每组10只小鼠)，其中每组的中值肿瘤体积是119mm3。在第1天开始安森司群和依维莫司的治疗。在28天中，以10mg/kg BID(间隔8小时)口服施用安森司群，并且以10mg/kg BIW口服施用依维莫司。每天评估动物体重。
将剂量以mg/kg表示，并且基于每只动物的每天的体重。将媒介物治疗的动物用作对照。每天检查小鼠的不良临床反应。每天对单只小鼠称重直至实验结束。当观察到病态或体重减轻≥20％时，对小鼠实施安乐死。每周两次用卡尺测量肿瘤直至最终处死。当肿瘤尺寸达到大约3000mm3或当存在动物健康问题(肿瘤的40％面积有溃疡)时，对动物实施安乐死，并且记录死亡日期。实体瘤体积通过二维肿瘤测量估计，并且根据以下等式计算：
毒性终点：
对于单只小鼠在连续3天内产生15％体重减轻、在1天内产生20％体重减轻、或产生10％或更多的药物相关死亡的剂量被认为是过度毒性剂量，除非在某些情况下，体重减轻或动物死亡可以被认为是非药物相关的。例子包括E2补充剂相关体重减轻和尿液滚烫、动物处理问题(如强饲失误)、肿瘤模型相关问题(如可以在对照或媒介物治疗的组中观察到的导致体重减轻的肿瘤诱导的恶病质)和过度的肿瘤溃疡。具有非药物相关的死亡或显著体重减轻的小鼠不被认为是毒性的，并且被排除在统计学分析之外。动物体重包括肿瘤重量。
功效终点：
主要功效终点包括通过治疗组与对照组之间的肿瘤体积相对于基线的变化的中值比率(ΔT/ΔC)总结的肿瘤体积相对于基线的变化。通过从指定观察日的肿瘤体积中减去第一次治疗那天(筹划(staging)日)的肿瘤体积，计算每个治疗(T)组和对照(C)组在每天每只动物的肿瘤体积变化。计算治疗组的中值ΔT，并且计算对照组的中值ΔC。计算比率ΔT/ΔC，并且将其以百分比表示：
ΔT/ΔC≤40％被认为是有治疗活性的，ΔT/ΔC＝0％被认为是肿瘤停滞，并且ΔT/ΔC<0％被认为是肿瘤消退(非常有活性)。ΔT/ΔC>40％被认为是无治疗活性的。
将肿瘤消退百分比定义为与研究开始时的体积相比，在指定观察日在治疗组中肿瘤体积减小的％(百分比)。在特定的时间点(t)并且对于每只动物，使用以下公式计算消退百分比：
然后通过取针对组中每只动物计算的单个％消退值的中值来计算在给定日所述组的中值消退百分比。通过计算ΔT/ΔC时的那天确定计算日，除非中值消退百分比不代表所述组的活性。在这种情况下，通过中值消退百分比最大时的第一天确定计算日。
1-3：统计学分析
对肿瘤体积相对于基线的变化进行用治疗和天数(重复)因素的双因素方差分析(ANOVA)。接下来是通过Bonferroni-Holm多重性校正的对比分析，以将所有的治疗组与对照组进行比较，以及从第4天至第28天在每天将所述组合与以所述组合中所涉及的剂量的每种单一药剂进行比较。
在附图中，表示出了每个测量日的每组的中值和中值绝对偏差(MAD)。
在表格中，报告了每个测量日的每组的中值和归一化MAD(nMAD＝1.4826*MAD)。
通过从指定观察日的肿瘤体积中减去第一次治疗那天(第0天)的肿瘤体积，计算每只动物和每天的肿瘤体积相对于基线的变化。
使用SAS 9.2版软件进行所有的统计学分析。概率小于5％(p<0.05)被认为是显著的。
2：结果
持续28天的10mg/kg BID的安森司群、10mg/kg BIW的依维莫司、以及以所述剂量和方案的安森司群和依维莫司的组合是耐受的，并且在研究中未观察到药物相关的体重减轻/动物死亡。但是，我们观察到E2补充剂相关的显著体重减轻或死亡，这被排除在数据统计学分析之外。
剂量为10mg/kg BID持续28天的安森司群具有统计学上显著的抗肿瘤功效，其中第28天的ΔT/ΔC值为-13％(p<0.0001)。剂量为10mg/kg BIW持续28天的依维莫司诱导了统计学上显著的抗肿瘤功效，其中第28天的ΔT/ΔC值为-17％(p<0.0001)。当以与针对安森司群的BID和针对依维莫司的BIW相同的给药方案将10mg/kg的安森司群与10mg/kg的依维莫司组合时，组合治疗展示出统计学上显著的抗肿瘤功效(肿瘤消退)，其中第28天的ΔT/ΔC值为-31％(p<0.0001)。统计学分析表明，在第28天，当与单独的安森司群或单独的依维莫司相比时，所述组合的效果是显著不同的(p<0.0001)。
详细的结果示于下表1至表3以及图1和图2中。
附图说明：
-图1：安森司群与依维莫司的组合对抗NOD/SCID小鼠的原位人乳腺癌细胞系MCF7异种移植物的抗肿瘤活性：肿瘤体积演变。曲线代表每组在每天的中值+或-MAD(中值绝对偏差)。
-图2：安森司群与依维莫司的组合对抗NOD/SCID小鼠的原位人乳腺癌细胞系MCF7异种移植物的抗肿瘤活性：在第28天肿瘤体积相对于基线的变化。点代表第28天单个肿瘤体积相对于基线的变化；条对应于中值。
从此实验中，得出以下结论：在NOD/SCID小鼠的MCF7人乳腺癌细胞系异种移植物模型中，10mg/kg每天两次的安森司群与10mg/kg每周两次的mTOR抑制剂依维莫司的组合诱导了显著的抗肿瘤功效，所述抗肿瘤功效优于单独的单一药剂，并且诱导了肿瘤生长抑制和肿瘤消退。
表1：安森司群(SAR439859)与依维莫司的组合对抗NOD/SCID小鼠的原位MCF7人乳腺癌异种移植物的功效。PO：口服
表2：安森司群(SAR439859)与依维莫司的组合对抗NOD/SCID小鼠的原位人乳腺癌细胞系MCF7异种移植物模型的功效。在每天，每个组与对照组的比较。
表3：安森司群(SAR439859)与依维莫司的组合对抗NOD/SCID小鼠的原位人乳腺癌细胞系MCF7异种移植物模型的功效。每天安森司群10mg/kg和依维莫司10mg/kg作为单一药剂与组合的比较。
Claims (17)
1.一种组合，所述组合包含安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司。
2.根据权利要求1所述的组合，所述组合显示出治疗协同作用。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，所述组合用于治疗癌症。
4.根据权利要求3所述的组合，其中所述癌症是乳腺癌。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中分开、同时或在一段时间内间隔施用安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含安森司群或其药学上可接受的盐和依维莫司以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗癌症。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述癌症是乳腺癌。
9.用于通过与依维莫司共施用来治疗癌症的安森司群或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的用于治疗癌症的化合物，将所述化合物与依维莫司分开、同时或在一段时间内间隔施用。
11.用于通过与安森司群或其药学上可接受的盐共施用来治疗癌症的依维莫司。
12.根据权利要求11所述的用于治疗癌症的依维莫司，将所述依维莫司与安森司群或其药学上可接受的盐分开、同时或在一段时间内间隔施用。
13.一种药物试剂盒，所述药物试剂盒包含：
(i)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含安森司群或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂；
(ii)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含依维莫司和至少一种药学上可接受的赋形剂；
其中所述第一药物组合物和所述第二药物组合物在分开的区室中并且旨在独立地施用，每种相对于另一种的施用是同时的或在一段时间内间隔的。
14.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的安森司群或其药学上可接受的盐与治疗有效量的依维莫司的组合。
15.一种治疗正在进行用化合物安森司群或其药学上可接受的盐的疗法的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的依维莫司。
16.一种治疗正在进行用化合物安森司群或其药学上可接受的盐的稳定治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的依维莫司。
17.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物依维莫司，其中所述患者也正在进行用安森司群或其药学上可接受的盐的疗法。
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