CN117169502A - 蛋白激酶n1制备心脏术后aki早期诊断试剂或试剂盒的应用 - Google Patents
蛋白激酶n1制备心脏术后aki早期诊断试剂或试剂盒的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了蛋白激酶N1制备心脏术后AKI早期诊断试剂或试剂盒的应用，属于医疗诊断技术领域。本发明发现心脏手术后即刻至6小时检测患者血液样本的蛋白激酶N1(PKNI1)可以对临床上2‑3天才出现的AKI进行早期的预测诊断，将PKN1、欧洲心血管手术危险因素评分和主动脉阻断时间联合可进一步提高了这种预测价值。以PKN1作为诊断标志物早期识别AKI高危患者，早期检测，早期干预，可以有效降低患者AKI发生率和ICU住院时间。
Description
技术领域
本发明涉及医疗诊断技术领域，具体涉及蛋白激酶N1制备心脏术后AKI早期诊断试剂或试剂盒的应用。
背景技术
急性肾损伤(AKI)是体外循环心脏手术患者最常见的并发症之一。心脏手术相关AKI(CSA-AKI)的发病率从5％到42％不等，是重症监护病房(ICU)AKI的第二大原因。CSA-AKI与围手术期死亡率增加、住院和ICU时间延长以及治疗成本增加密切相关。因此，通过有针对性的干预，早期检测CSA-AKI可以改善患者预后和医疗成本。相关生物标志物的识别可能使这些早期诊断成为可能。
CSA-AKI的病理生理机制复杂，尚未完全阐明。CSA-AKI的发生可能涉及多种因素，如低灌注、炎症、氧化应激、肾毒素以及缺血再灌注损伤。蛋白激酶N1(PKN1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是蛋白激酶新家族(PKN)的成员，属于蛋白激酶C超家族。据报道，PKN1参与多种细胞功能，如平滑肌迁移和分裂，以及生发中心形成的增强。最近，有研究表明PKN1与缺血再灌注损伤有关。由缺血再灌注损伤等病理条件引起的心肌低张细胞肿胀可激活PKN1相关信号级联，并促进心肌细胞存活。PKN被缺血再灌注损伤激活，抑制心肌细胞凋亡，从而保护心脏免受缺血再灌注损伤。此外，在肾缺血再灌注模型中，PKN1的髓系特异性丢失减少了组织损伤。
发明内容
针对目前诊断AKI的标准如血清肌酐和尿量在心脏手术后2-3天后，肾功能出现不可逆性损伤后才出现变化，不能及时反应肾脏损伤情况的问题，本发明提供了蛋白激酶N1(PKN1)作为生物标记物在制备心脏术后AKI早期诊断试剂或试剂盒的应用。
本发明发现心脏手术后即刻至6小时检测患者血液样本的PKNI1可以对临床上2-3天才出现的AKI进行早期的预测诊断。通过ROC曲线评估术后PKN1水平作为CSA-AKI的预测因子，AUC为0.70(95％CI:0.60-0.8，P<0.001)，最佳截止值为5.025ng/mL(敏感性＝0.46，特异性＝0.89，阳性预测值＝74.1％，阴性预测值＝71.1％)。
本发明提供了蛋白激酶N1(PKN1)作为生物标记物在制备心脏术后AKI早期诊断试剂或试剂盒中的应用。所述的诊断试剂为检测PKN1的试剂。所述的试剂盒能够用于检测PKN1。
本发明还提供了检测PKN1的试剂在制备心脏术后AKI早期诊断试剂盒中的应用。
本发明还提供了一种心脏术后AKI早期诊断试剂盒，所述的试剂盒含有检测检测PKN1的试剂。
在一些实施方案中，可通过ELISA检测PKN1。
在一些实施方案中，所述的心脏术后AKI早期诊断试剂或试剂盒的检测对象为血液样品。
本发明还提供了PKN1与欧洲心血管手术危险因素评分(EURO SCORE)和主动脉阻断时间两者中的一种或两种在制备心脏术后AKI早期诊断试剂或试剂盒中的应用。依据二元逻辑回归(Logistic(p)＝α+β1x1+...βnxn)中β系数为依据，建立ROC曲线联合预测模型，PKN1、EURO SCORE和主动脉阻断时间的联合预测模型显示AUC为0.82(95％CI：0.74-0.90，P<0.001)。
本发明的优点和有益效果：
1、本发明在肌酐和尿量出现异常之前，通过分析血液标志物根据时间的变化分析寻找到了早期诊断CSA-AKI的血液生物标志物，同时通过多因素回归分析患者AKI的独立危险因素，应用危险因素与标志物联合建立早期预测数学模型。检测PKN1的试剂盒可以早期快速而又灵敏地检测患者AKI，依据二元逻辑回归中β系数为依据，建立ROC曲线联合预测模型，通过PKN1、Euro SCORE和主动脉阻断时间的联合预测模型进一步提高了这种预测价值。
2、以PKN1作为诊断标志物早期识别AKI高危患者，早期检测，早期干预，可以有效降低患者AKI发生率和ICU住院时间。应用本发明患者AKI预测提早1-2天，能有效作出临床干预，及时调整患者治疗策略，包括液体复苏、液体平衡和CRRT上机时间判断，早期干预后有效地控制了患者病情进展，为患者节约了大笔的治疗费用，同时减少患者不良预后发生。
附图说明
图1是限制性立方样条曲线评估术后PKN1水平与CSA-AKI之间相关性的结果图。
图2是生存分析曲线评估术后PKN1水平作为CSA-AKI预测因子的结果图。
图3是PKN1、Euro SCORE和主动脉阻断时间作为预测变量的ROC分析图。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例：
(1)纳入接受体外循环心脏手术的患者。
患者入选标准包括：成年人(≥18岁)，接受体外循环心脏手术并在手术后立即入住ICU的患者符合入选条件。排除标准包括：未满18岁的患者、有AKI病史的患者、终末期肾病患者、需要慢性血液透析的患者、怀孕患者或无法书面同意参与的患者均被排除在外。
(2)根据肾病改善全球预后(KDIGO)指南，定义并分期CSA-AKI。
(3)收集重要的围手术期特征。
从HIS系统中收集患者临床资料，包括在ICU住院期间记录以下临床变量：术前特征：年龄、性别、体重、共病、Euro SCORE和血清肌酐值。术中特点包括手术类型和主动脉阻断时间。术后数据包括术后6小时内的血清PKN1和肌酐水平、尿量、ICU期间的每日血清肌酐值、RRT需求、ICU住院时间和术后住院时间。
(4)在心脏手术后进入ICU 6小时内采集血样。血液样本在1500g下离心10分钟。然后收集血浆并储存在-80℃下用于分析。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定术后PKN1的浓度。
(5)主要结果是CSA-AKI的发展。次要终点包括AKI严重程度、RRT需要、AKI持续时间(≥7天)，ICU住院时间和术后住院时间。
根据术后PKN1浓度，将队列分为PKN1浓度三级：1.80-3.21ng/mL(n＝37)、3.22-4.55ng/mL(n＝37)和4.56-9.35ng/mL(n＝36)。以最低三分位数为参考组的Logistic回归用于确定PKN1三分位数与结果的相关性。单变量分析结果具有统计学意义的因素作为协变量纳入logistic回归模型(Logistic(p)＝α+β1x1+...βnxn)。模型1调整针对心房颤动，模型2调整针对心房颤动和瓣膜手术。
所有数值数据均表示为平均±标准误差或中位数和四分位区间。通过IBM Statistics使用独立样本t检验和Mann-Whitney U检验来比较连续变量。使用卡方分析对两组的所有比例进行估计。使用限制性立方样条以图形方式评估PKN1与CSA-AKI的函数关系。通过逻辑回归计算临床风险类别结果的相对风险，根据可用变量进行调整，包括人口统计学、共病和实验室数据。为了评估PKN1对CSA-AKI风险识别的影响，构建受试者操作特征(ROC)曲线，并用其95％置信区间(CI)确定曲线下面积(AUC)。
实施结果：
1.患者基线特征
110名接受心脏手术并随后在体外循环(CPB)帮助下进入武汉大学中南医院ICU的成人被纳入研究队列。从所有患者中获得了完整的数据集。这些队列的基线和手术特征(按术后早期PKN1水平分层)见表1。平均年龄为56岁(46-64岁)，男性占60.91％。主动脉阻断时间的中位数为73(45-100)分钟。
37名患者(33.64％)的血清PKN1为3.21(ng/mL)或更低，37名患者为3.22(ng/mL，33.64％)至4.55(ng/mL)。36名患者(32.73％)为4.56(ng/mL)或更高。在术前基线数据和手术参数中，只有心房颤动和瓣膜手术与术后PKN1水平相关。110例患者中，20例(18.18％)出现心房颤动；其中2例(5.41％)在PKN1的一级，11例(29.73％)在二级，7例(19.44％)在三级。在接受瓣膜手术的患者中，16名(43.24％)属于一级，26名(70.27％)属于二级，15名(41.67％)属于三级。
术后期间，44名(40.00％)患者出现AKI。在这44名患者中，17名(15.45％)处于AKI1期，9名(8.18％)处于AKI 2期，18名(16.36％)处于AKI 3期(表1)。
2.PKN1与CSA-AKI的关系
CSA-AKI的发生率在PKNI一级(29.73％)和PKIN二级(32.43％)中相似，而在第三个三分位组(58.33％)中显著较高(P＝0.023)，调整表1基础疾病中单因素分析有差异的心房颤动获得模型1(OR，1.90，每三分位数，95％CI，1.16至3.13；P＝0.011)和表1基础疾病中单因素分析有差异的心房颤动以及手术方式单因素分析有差异的瓣膜手术获得模型2变量(OR，1.89，每三等分位数，95％置信区间，1.15至3.11；P＝0.012)后仍然显著，在模型1(OR，3.49；95％CI，1.31至9.34；P＝0.013)和模型2变量(OR，3.48；95％CI：1.30至9.31；P＝0.013)的校正后，第三个三分位的患者CSA-AKI的几率增加了3.4倍(表2)。
此外，使用限制性立方样条来评估术后PKN1水平与CSA-AKI之间的相关性。当PKN1水平高于4.52(ng/mL)时，术后较高的PKN1水平与CSA-AKI风险增加相关(图1)。
通过对单因素分析，性别、冠状动脉粥样硬化性心脏病、主动脉夹层、高血压、EuroSCORE、主动脉阻断时间、白细胞计数、白蛋白和PKN1水平与CSA-AKI相关(表3)。将单因素分析结果纳入二元逻辑回归分析，结果显示，男性性别、PKN1水平、Euro SCORE和主动脉阻断时间是CSA-AKI的独立危险因素，调整后的OR分别为5.65(1.65-19.42，P＝0.006)、1.66(1.21-2.27，P＝0.002)、1.39(1.07-1.81，P＝0.015)和1.02(1.01-1.03，P＝0.005)(表4)。
3.通过PKN1预测CSA-AKI
通过ROC曲线评估术后PKN1水平作为CSA-AKI的预测因子；AUC为0.70(95％CI:0.60-0.8，P<0.001)，最佳截止值为5.025ng/mL(敏感性＝0.46，特异性＝0.89，阳性预测值＝74.1％，阴性预测值＝71.1％)(表5)。整个队列根据5.025ng/mL的PKN1临界值分为两组(≤5.025ng/mL组包括83名患者，>5.025ng/mL组包括27名患者)。后一组(>5.025ng/mL)更可能发生CSA-AKI(P<0.001)(图2)。
PKN1、Euro SCORE和主动脉阻断时间作为预测变量的ROC分析如表5和图3所示。单独采用PKN1预测AKI的AUC为0.70(95％CI:0.60-0.80，P<0.001)，单独采用Euro SCORE和主动脉阻断时间的AUC分别为0.74(95％CI:0.65-0.84，P<0.001)和0.68(95％CI:0.57-0.79，P＝0.001)。依据二元逻辑回归(Logistic(p)＝α+β1x1+...βnxn)中β系数为依据，建立ROC曲线联合预测模型，PKN1和Euro SCORE组合显示AUC为0.80(95％CI：0.71-0.89，P<0.001)；PKN1和主动脉阻断时间组合显示AUC为0.77(95％CI：0.67-0.86，P<0.001)；PKN1、EuroSCORE和主动脉阻断时间的组合显示AUC为0.82(95％CI：0.74-0.90，P<0.001)。
相关数据和结果见下表1-5。
表1：患者一般情况
注：P值表示不同PKN1水平患者之间的差异。P<0.05具有统计学意义。
表2：蛋白激酶N1与CSA-AKI相关性
注：模型1：调整心房颤动。模型2：调整心房颤动和瓣膜手术。OR，优势比。95％CI，95％置信区间。P值表示不同PKN1水平患者之间的差异。P<0.05具有统计学意义。
表3：AKI组和非AKI组患者一般情况
注：P值表示NAKI和AKI患者之间的差异。P<0.05具有统计学意义。通过表3中的肌酐、尿素氮、蛋白激酶N1的结果可以看出术后6h内患者血液中肌酐、尿素氮还没出现升高，蛋白激酶N1已经出现升高。
表4：CSA-AKI危险因素
注：P<0.05具有统计学意义。
表5：CSA-AKI诊断价值
上述结果表明，心脏手术后即刻至6小时内的检测患者血液样本的PKNI1水平可对患者在术后2-3天后因肾功能不可逆的损伤后才出现的肾功能提供预测诊断价值。
通过ROC曲线评估术后PKN1水平作为CSA-AKI的预测因子；AUC为0.70(95％CI:0.60-0.8，P<0.001)，最佳截止值为5.025ng/mL(敏感性＝0.46，特异性＝0.89，阳性预测值＝74.1％，阴性预测值＝71.1％)。此外，依据二元逻辑回归中β系数为依据，建立ROC曲线联合预测模型，PKN1和Euro SCORE组合显示AUC为0.80(95％CI：0.71-0.89，P<0.001)；PKN1和主动脉阻断时间组合显示AUC为0.77(95％CI：0.67-0.86，P<0.001)；PKN1、Euro SCORE和主动脉阻断时间的组合显示AUC为0.82(95％CI：0.74-0.90，P<0.001)。
通过PKN1水平作为CSA-AKI的预测因子，能有效早期预测患者AKI风险并进行相关干预，降低了患者的AKI发生率，极大的节约了成本，降低患者住院花费。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.蛋白激酶N1作为生物标记物在制备心脏术后AKI早期诊断试剂或试剂盒中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的诊断试剂为检测蛋白激酶N1的试剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的试剂盒能够用于检测蛋白激酶N1。
4.检测蛋白激酶N1的试剂在制备心脏术后AKI早期诊断试剂盒中的应用。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：通过ELISA检测蛋白激酶N1。
6.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所述的诊断试剂或试剂盒的检测对象为血液样品。
7.一种心脏术后AKI早期诊断试剂盒，其特征在于：含有检测检测蛋白激酶N1的试剂。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于：通过ELISA检测蛋白激酶N1。
9.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于：所述的试剂盒的检测对象为血液样品。
10.蛋白激酶N1与欧洲心血管手术危险因素评分和主动脉阻断时间两者中的一种或两种在制备心脏术后AKI早期诊断试剂或试剂盒中的应用。
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