CN117164667A - 一种用于治疗癌症的肽化合物和缀合化合物的制备及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于治疗癌症的肽化合物和缀合化合物的制备及其用途。本发明涉及一种具有对分拣蛋白(Sortilin)高亲和力的多肽及其缀合至一个或多个治疗剂的多肽药物缀合物，及所述肽配体和药物缀合物的药物组合物在预防和治疗肿瘤病人患病组织中过度表达Sortilin的疾病或病症中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有对分拣蛋白(Sortilin)高亲和力的多肽及其缀合至一个或多个治疗剂的多肽药物缀合物，及所述肽配体和药物缀合物的药物组合物在预防和治疗肿瘤病人患病组织中过度表达Sortilin的疾病或病症中的用途。
背景技术
根据世界卫生组织(World Health Organization)报告(2014年2月)，2012年有820万患者死于癌症，2020年新增癌症患者1900多万。因此，癌症是全世界日益严重的健康问题。
目前，癌症的经典治疗是化学疗法、放射疗法和手术。对化学疗法的抗性仍然是癌症治疗失败的主要原因。这种抗性表型由许多机制导致。多重抗药性(MDR)及其驱动机制的"传统"理解过度简化了扰乱的细胞癌症网络的复杂性，并侧重于几个通路/基因家族。从那个角度来看，抗药性与药物外排的诱导、DNA修复的激活、靶蛋白中的变异、减少的药物摄取、改变的新陈代谢、隔离和凋亡通路中的变化密切相关(Fodalet,2011；Gillet,2010)。原发性肿瘤治疗的临床进展缓慢。与这些肿瘤治疗相关的问题之一是它们对抗癌药物相对弱的应答(Zhou,2008；Silvia,2015)。化学疗法和免疫疗法的有效性受到癌细胞固有的或获得的MDR表型的损害。MDR表型中涉及的主要机制之一参与P-糖蛋白(P-gp)的表达，所述P-糖蛋白是从MDR细胞中泵出各种抗癌药物的膜转运蛋白。P-gp也在大量正常分泌组织(诸如肾脏、肝脏和肠)中被表达。在人类中，已经报道P-gp由两个MDR基因(MDR1和MDR3)编码。人MDR1赋予抗性表型，而人MDR3不赋予。因此，P-gp可以被认为是“监控器(guardian)”，其通过将药物从癌细胞中排出来限制药物的进入，从而防止它们达到细胞毒性浓度。
然而，最近的一个希望被放在产生“靶向疗法”上，该靶向疗法着眼于癌细胞中的特定分子缺陷，有希望成为比不精确的化疗剂更有效和毒性更低的疗法。目前，当抗癌药物通过经典配方施用时，据估计约95％的治疗剂被健康组织内的细胞吸收，而仅约2％-5％有效地到达钟瘤。因此，任何未来成功的个性化治疗途径的挑战是部分通过抗癌药物向癌细胞隔室的主动运输来增加靶向疗法的选择性。鉴于分拣蛋白在配体内化和细胞转运中的作用，可将其视为细胞自身的穿梭系统之一。最近的研究表明，分拣蛋白在内吞和受体转运两者中具有双重作用，从而允许将配体从细胞表面分选至特定的亚细胞隔室，并转运神经营养因子前体(pro-neurotrophin)，诸如神经肽神经降压素(NT)、proNGF和proBDNF。分栋蛋白表达在包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌和脑垂体癌在内的多种人类癌症中升高。与健康卵巢组织相比，也有报告称分拣蛋白在卵巢癌中被过表达。
血管生成拟态与肿瘤恶性有关，包括侵袭和转移。血管生成拟态与更具侵袭性的肿瘤表型和癌症患者5年总生存率差有关。血管生成拟态被指述为癌细胞可通过无内皮细胞机制建立替代血液灌注途径的过程。血管生成拟态在肿瘤生长中起重要作用，并且其在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤和神经胶质瘤中也被类以表征。生存分析表明，与未表现出血管生成拟态的肿瘤患者相比，肿瘤中具有血管生成拟态的患者的临床结局差。评价血管生成拟态对15种恶性肿瘤患者生存率影响的荟萃分析研究表明，血管生成拟态与更具侵袭性的肿瘤表型和差的5年总生存率相关。
卵巢癌是最早指述血管生成拟态并与忠者总生存率下降相关的癌症之一。在120个卵巢癌样本中进行的回顾性研究表明，所有受试组织中有43％涉及血管生成拟态。在同一研究中，在47％的卵巢癌组织中发现了CD133表达，这是癌症干细胞最可靠的细胞表面标记物之一。血管生成拟态和CD133阳性表达两者的存在与晚期肿瘤、高度恶性卵巢癌和化疗无反应性相关，导致卵巢癌患者预后不良。在乳腺癌中，据报道血管生成拟态在三阴性乳腺癌(TNBC)样本中最高。在后一项研究中，在TNBC中，具有CSC特征的CD133+细胞与血管生成拟态相关。此外，在TNBC中，CD133表达和血管生成拟态有密切关系，因为据建议，TNBC来源的DA-MB-231细胞内具有高度可塑性的CSC亚群在体外触发了血管生成拟态和3D管状结构的形成。
发明内容
本发明提供了一种对分拣蛋白(Sortilin)具有高亲和力的多肽，还包括缀合至一个或多个治疗剂的多肽药物缀合物。
本发明的肽化合物具有蛋白稳定性，对血浆蛋白酶、上皮蛋白酶、胃和肠蛋白酶、肺表面蛋白酶、细胞内蛋白酶等稳定；对Sortilin具有特异靶向性；具有较长的血浆半衰期，具有好的药代动力学和药效动力学特性。
本发明涉及一种肽化合物，其与选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)的化合物具有至少85％序列同一性：
(X1)VRA(X5)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)SES(X17)(I)(SEQ ID NO：1)
GVRA(X5)(X6)GVRN(X11)F(X13)SESY(II)(SEQ ID NO：2)
GVRA(X5)AGVRN(X11)(X12)(X13)SESY(III)(SEQ ID NO：3)
GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(IV)(SEQ ID NO：4)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(V)(SEQ ID NO：5)
G(X2)RA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(XVI)(SEQ ID NO：11)
GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESW(XVII)(SEQ ID NO：12)
AVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(XVIII)(SEQ ID NO：13)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)FKSES(X17)(XIX)(SEQ ID NO：14)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)(X12)KSES(X17)(XX)(SEQ ID NO：15)
其中X1、X2、X5、X6、X11、X12、X13和X17独立地选自非天然氨基酸；
并且其中将至少一个保护基团在N-和/或C-末端处任选地与所述肽化合物连接；本发明此处及与此处类似的其他所述“任选地”，是指本发明的肽化合物可以含有、也可以不含有“至少一个保护基团”在N-和/或C-末端处与所述肽化合物连接；
在一些具体实施方案中，所述肽化合物与选自式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或与选自式(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)化合物的化合物具有至少90％序列同一性；
在一些具体实施方案中，所述肽化合物与选自式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或与选自式(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)化合物的化合物具有至少95％序列同一性；
在一些具体实施方案中，所述肽化合物包含至少一个乙酰基、戊二酰基或琥珀酰基保护基团；
在一些具体实施方案中，所述肽化合物包含至少一个乙酰基保护基团；
在一些具体实施方案中，所述肽化合物包含至少一个琥珀酰基保护基团；
在一些具体实施方案中，所述肽化合物包含至少一个戊二酰基保护基团；
在一些具体实施方案中，所述肽化合物由式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)表示：
乙酰基-(X1)VRA(X5)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)SES(X17)(VI)(SEQ ID NO：6)
乙酰基-GVRA(X5)(X6)GVRN(X11)F(X13)SESY(VII)(SEQ ID NO：7)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)(X12)(X13)SESY(VIII)(SEQ ID NO：8)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(IX)(SEQ ID NO：9)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(X)(SEQ ID NO：10)
乙酰基-G(X2)RA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(XXI)(SEQ ID NO：16)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESW(XXII)(SEQ ID NO：17)
乙酰基-AVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(XXIII)(SEQ ID NO：18)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)FKSES(X17)(XXIV)(SEQ ID NO：19)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)(X12)KSES(X17)(XXV)(SEQ ID NO：20)；
在一些具体实施方案中，所述肽化合物由式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)表示：
乙酰基-(X1)VRA(X5)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)SES(X17)(VI)(SEQ ID NO：6)
乙酰基-GVRA(X5)(X6)GVRN(X11)F(X13)SESY(VII)(SEQ ID NO：7)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)(X12)(X13)SESY(VIII)(SEQ ID NO：8)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(IX)(SEQ ID NO：9)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(X)(SEQ ID NO：10)；
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，X1、X2、X5、X6、X11、X12、X13和X17各自独立地选自甘氨酸衍生物残基、缬氨酸衍生物残基、赖氨酸衍生物残基、丙氨酸衍生物残基、苯丙氨酸衍生物残基和/或酪氨酸衍生物残基；
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，X1、X5、X6、X11、X12、X13和X17各自独立地选自甘氨酸衍生物残基、赖氨酸衍生物残基、丙氨酸衍生物残基、苯丙氨酸衍生物残基和/或酪氨酸衍生物残基；
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，X1选自甘氨酸衍生物残基；
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，X2选自甘氨酸衍生物残基或缬氨酸衍生物残基；
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，X5、X13选自赖氨酸衍生物残基；
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，X6、X11选自丙氨酸衍生物残基；
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，X12选自苯丙氨酸衍生物残基；
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，X17选自酪氨酸衍生物残基；
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X1为
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X2为
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X2为
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X5、X13分别独立选自
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X5、X13分别独立选自
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X6、X11分别独立选自或选自/>
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X6、X11分别独立选自
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X12为
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X12为
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X17为
在一些具体实施方案中，所述的肽化合物，其中，
X17为
其次，本发明还提供了一种缀合化合物或其药学上可接受的盐，所述缀合化合物包含通过接头L缀合至一个或多个效应物和/或官能团的如前所述的肽配体；
在一些具体实施方案中，其中所述效应物为治疗剂；在一些具体实施方案中，其中所述治疗剂选自抗癌剂；在一些具体实施方案中，其中所述抗癌剂包括烷化剂、氮芥类、亚硝基脲类、烷基磺酸酯类、乙撑亚胺类、三氮烯、甲基肼类、铂配位络合物、抗代谢物、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、长春花生物碱类、紫杉烷类、毒素类、表鬼臼毒素类、喜树碱类、抗生素、酶类、激素、拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、抗体、单克隆抗体(mAB)；
在一些具体实施方案中，其中所述抗癌剂选自美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氨甲喋呤、长春新碱、长春花碱、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、伊立替康、阿霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、美登素、奥瑞斯他汀、多拉司林(Dolastin)、卡里奇霉素(Chalicheamicin)、美坦新(Emtansine)、鹅膏蕈碱、吡咯并苯二氮卓类(Pyrrolobenzodiazepines)、微管溶素类、羟基脲、甲磺酸伊马替尼、利妥昔单抗、表柔比星、硼替佐米、唑来膦酸、吉非替尼、甲酰四氢叶酸、帕米膦酸盐、吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼罗替尼和硼替佐米、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗和易普利姆玛；
在一些具体实施方案中，所述抗癌剂是多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇、阿霉素和道诺霉素；在一些具体实施方案中，所述抗癌剂是多西他赛。
本发明还涉及一种具有式A-(L)n-(B)m缀合化合物或其药学上可接受的盐，
其中，n选自0、1、2或3，m选自1、2、3或4；
A是本发明上述的肽化合物，其中所述肽化合物任选地被保护基团保护；
B是一种或多种治疗剂，其中B与A在所述肽化合物的任意氨基酸处经由接头L连接，或在所述肽化合物的N-末端位置处任选地经由接头L连接；
在一些具体实施方案中，B与A在所述肽化合物的X5、X13处经由接头L连接，或在所述肽化合物的N-末端位置处任选地经由接头L连接；
在一些具体实施方案中，X5、X13为赖氨酸衍生物；
接头L为连接肽化合物A和治疗剂B的二价间隔部分；
其中，其中治疗剂通过L与肽化合物连接；并且其中肽化合物包含与其连接的1、2、3或4个治疗剂分子；治疗剂与肽化合物缀合形成的缀合化合物不会改变治疗剂的效力；
在一些具体实施方案中，所述缀合化合物含有一个治疗剂B，即缀合化合物包含与肽化合物连接的1个治疗剂分子；在一些具体实施方案中，所述缀合化合物含有两个治疗剂B，即缀合化合物包含与肽化合物连接的2个治疗剂分子；在一些具体实施方案中，所述缀合化合物含有三个治疗剂B，即缀合化合物包含与肽化合物连接的3个治疗剂分子；在一些具体实施方案中，所述缀合化合物含有四个治疗剂B，即缀合化合物包含与肽化合物连接的4个治疗剂分子；每个治疗剂分子独立地相同或不同；
在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗剂中至少一种是抗癌剂；
在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇、阿霉素或道诺霉素；在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇、或道诺霉素；在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇；在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是多西他赛、卡巴他赛；在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是多西他赛、紫杉醇；在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是紫杉醇；在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是卡巴他赛；在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是多西他赛；
在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽化合物由式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)表示：
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西赛)SES(X17)(XI)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XIII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XIV)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XV)
G(X2)RA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XXVI)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESW(XXVII)
AVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XXVIII)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)FK((L)n-多西他赛)SES(X17)(XXIX)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)(X12)K((L)n-多西他赛)SES(X17)(XXX)；
在一些具体实施方案中，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽化合物由式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)表示：
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XI)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XIII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XIV)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XV)
并且其中将至少一个保护基团在N-和/或C-末端处任选地与所述肽化合物连接；
在一些具体实施方案中，其中，所述连接子为肽类连接子、二硫化物连接子或pH依赖型连接子；这些连接子在一定条件下可裂解以释放出效应物分子；
在一些具体实施方案中，其中，所述二硫化物连接子选自DMDS、MDS、DSDM、NDMDS或式I-1结构：
其中，R1、R2、R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基；
p和q独立地为1、2、3、4或5；
所述肽类连接子选自：-Cit-Val-、-Phe-Lys-、-Val-Lys-；
所述pH依赖型连接子选自顺乌头酸酐；
上述接头L主要起连接治疗剂和肽配体，以及在特定条件下裂解释放治疗剂的作用，为控制裂解的速率和伴随的效应物分子的释放，接头L可做适当修饰，如在其与肽配体或效应物连接处连接一些基团增加链长度，以及在裂解键周围增加基团修饰控制裂解键的阻碍，本发明的接头L包括基于上述加以修饰的接头L的衍生物；
在一些具体实施方案中，其中，所述接头L为-PABC-环丁基-Ala-Cit-βAla-，其中PABC代表p-氨基苄基氨基甲酸酯；
在一些具体实施方案中，其中，所述接头L为在一些具体实施方案中，其中，所述接头L为/>在一些具体实施方案中，其中，所述接头L为/>在一些具体实施方案中，其中，所述接头L为/>
其中，端与赖氨酸衍生物的游离胺相连接；/>端与多西他赛相连接；
作为本发明的更具体的第一技术方案，本发明提供了一种肽化合物，其与选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)的化合物具有至少85％序列同一性：
(X1)VRA(X5)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)SES(X17)(I)(SEQ ID NO：1)
GVRA(X5)(X6)GVRN(X11)F(X13)SESY(II)(SEQ ID NO：2)
GVRA(X5)AGVRN(X11)(X12)(X13)SESY(III)(SEQ ID NO：3)
GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(IV)(SEQ ID NO：4)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(V)(SEQ ID NO：5)
G(X2)RA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(XVI)(SEQ ID NO：11)
GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESW(XVII)(SEQ ID NO：12)
AVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(XVIII)(SEQ ID NO：13)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)FKSES(X17)(XIX)(SEQ ID NO：14)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)(X12)KSES(X17)(XX)(SEQ ID NO：15)
其中X1、X2、X5、X6、X11、X12、X13和X17独立地选自非天然氨基酸；
并且其中将至少一个保护基团在N-和/或C-末端处任选地与所述肽化合物连接。
作为本发明的更具体的第二技术方案，本发明提供了一种肽化合物，其与选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物具有至少85％序列同一性：
(X1)VRA(X5)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)SES(X17)(I)(SEQ ID NO：1)
GVRA(X5)(X6)GVRN(X11)F(X13)SESY(II)(SEQ ID NO：2)
GVRA(X5)AGVRN(X11)(X12)(X13)SESY(III)(SEQ ID NO：3)
GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(IV)(SEQ ID NO：4)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(V)(SEQ ID NO：5)
其中X1、X5、X6、X11、X12、X13和X17独立地选自非天然氨基酸；
并且其中将至少一个保护基团在N-和/或C-末端处任选地与所述肽化合物连接。
作为本发明的更具体的第三技术方案，所述肽化合物与选自式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或与选自式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)化合物的化合物具有至少90％序列同一性；优选具有至少95％序列同一性。
作为本发明的更具体的第四技术方案，其中所述肽化合物包含至少一个乙酰基、戊二酰基或琥珀酰基保护基团。
作为本发明的更具体的第五技术方案，其中所述肽化合物由式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)表示：
乙酰基-(X1)VRA(X5)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)SES(X17)(VI)(SEQ ID NO：6)
乙酰基-GVRA(X5)(X6)GVRN(X11)F(X13)SESY(VII)(SEQ ID NO：7)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)(X12)(X13)SESY(VIII)(SEQ ID NO：8)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(IX)(SEQ ID NO：9)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(X)(SEQ ID NO：10)
乙酰基-G(X2)RA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(XXI)(SEQ ID NO：16)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESW(XXII)(SEQ ID NO：17)
乙酰基-AVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(XXIII)(SEQ ID NO：18)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)FKSES(X17)(XXIV)(SEQ ID NO：19)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)(X12)KSES(X17)(XXV)(SEQ ID NO：20)。
作为本发明的更具体的第六技术方案，其中所述肽化合物由式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)表示：
乙酰基-(X1)VRA(X5)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)SES(X17)(VI)(SEQ ID NO：6)
乙酰基-GVRA(X5)(X6)GVRN(X11)F(X13)SESY(VII)(SEQ ID NO:7)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)(X12)(X13)SESY(VIII)(SEQ ID NO:8)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(IX)(SEQ ID NO:9)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(X)(SEQ ID NO:10)。
作为本发明的更具体的第七技术方案，其中，X1、X2、X5、X6、X11、X12、X13和X17各自独立地选自甘氨酸衍生物残基、缬氨酸衍生物残基、赖氨酸衍生物残基、丙氨酸衍生物残基、苯丙氨酸衍生物残基和/或酪氨酸衍生物残基。
作为本发明的更具体的第八技术方案，其中，X1、X5、X6、X11、X12、X13和X17各自独立地选自甘氨酸衍生物残基、赖氨酸衍生物残基、丙氨酸衍生物残基、苯丙氨酸衍生物残基和/或酪氨酸衍生物残基。
作为本发明的更具体的第九技术方案，其中，
X1选自甘氨酸衍生物残基；或
X2选自甘氨酸衍生物残基或缬氨酸衍生物残基；或
X5、X13选自赖氨酸衍生物残基；或
X6、X11选自丙氨酸衍生物残基；或
X12选自苯丙氨酸衍生物残基；或
X17选自酪氨酸衍生物残基。
作为本发明的更具体的第十技术方案，其中，
X1为
X5、X13分别独立选自
X6、X11分别独立选自或选自/>
X12为
X17为
或X2为
进一步的，其中所述肽化合物中X1为
X5、X13分别独立选自/>
X6、X11分别独立选自或选自/>
X12为
X17为
或X2为
作为本发明的更具体的第十一技术方案，其中所述肽化合物选自以下结构之一:
/>
/>
作为本发明的更具体的第十二技术方案，一种具有式A-(L)n-(B)m缀合化合物或其药学上可接受的盐，
其中，n选自0、1、2或3，m选自1、2、3或4；
A是第一至十一技术方案中任一项所限定的肽化合物，其中所述肽化合物任选地被保护基团保护；
B是一种或多种治疗剂，其中B与A在X5、X13处任选地经由接头L连接，或在所述肽化合物的N-末端位置处任选地经由接头L连接；
接头L为连接肽化合物A和治疗剂B的二价间隔部分。
作为本发明的更具体的第十三技术方案，第十二技术方案中所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述至少一种治疗剂是抗癌剂。
作为本发明的更具体的第十四技术方案，第十三技术方案中所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇、阿霉素或道诺霉素；优选抗癌剂是多西他赛。
作为本发明的更具体的第十五技术方案，第十二、第十三、第十四技术方案中所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽化合物由式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)表示：
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XI)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XIII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XIV)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XV)
G(X2)RA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XXVI)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESW(XXVII)
AVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XXVIII)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)FK((L)n-多西他赛)SES(X17)(XXIX)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)(X12)K((L)n-多西他赛)SES(X17)(XXX)
并且其中将至少一个保护基团在N-和/或C-末端处任选地与所述肽化合物连接。
作为本发明的更具体的第十六技术方案，第十二、第十三、第十四技术方案中所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽化合物由式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)表示：
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XI)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XIII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XIV)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XV)
并且其中将至少一个保护基团在N-和/或C-末端处任选地与所述肽化合物连接。
作为本发明的更具体的第十七技术方案，第十二技术方案中所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，所述接头L为肽类连接子、二硫化物连接子或pH依赖型连接子。
作为本发明的更具体的第十八技术方案，第十七技术方案中所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，所述二硫化物连接子选自DMDS、MDS、DSDM、NDMDS或式I-1结构：
其中，R1、R2、R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基；
p和q独立地为1、2、3、4或5；
所述肽类连接子选自：-Cit-Val-、-Phe-Lys-、-Val-Lys-；
所述pH依赖型连接子选自顺乌头酸酐。
作为本发明的更具体的第十九技术方案，第十八技术方案中所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头L为-PABC-环丁基-Ala-Cit-βAla-、
其中PABC代表p-氨基苄基氨基甲酸酯；
端与赖氨酸衍生物的游离胺相连接；/>端与多西他赛相连接。
作为本发明的更具体的第二十技术方案，所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述缀合化合物选自以下结构之一：
/>
/>
/>
/>
所述多西他赛为
本发明还涉及一种药物组合物，其包含前述第一至第十一中任一技术方案所述的肽化合物或前述第十二至第二十中任一技术方案所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还涉及一种用途，前述第一至第十一中任一技术方案所述的肽化合物或前述第十二至第二十中任一技术方案所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，或者前述第二十一技术方案所述药物组合物，在制备预防和治疗肿瘤病人患病组织中过度表达Sortilin的疾病或病症药物中的应用。
进一步的，所述过度表达Sortilin的疾病或病症为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、皮肤癌、脑垂体癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、神经胶质瘤、脑癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、宫颈癌、头部癌症、胃癌、子宫内膜癌、睾丸癌、尿路上皮癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织癌、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌、维尔姆氏肿瘤、胰腺癌或脾癌。
本发明还涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求前述第一至第八中任一技术方案所述的肽化合物或前述第九至第十六中任一技术方案所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述第一至第八中任一技术方案所述的肽化合物或前述第九至第十六中任一技术方案所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肿瘤。
本发明还提供一种组合物或药物制剂，其中含有前述任意一项方案所述的肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂也被称为“制剂规格”)。
进一步地，本发明的组合物或药物制剂，其中含有1-1500mg的前述任意一项方案所述的肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
本发明还提供了前述任意一项方案所述的肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗肿瘤病人患病组织中过度表达Sortilin的疾病或病症的药物中的用途。进一步地，所述过度表达Sortilin的疾病或病症为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、皮肤癌、脑垂体癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、神经胶质瘤、脑癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、宫颈癌、头部癌症、胃癌、子宫内膜癌、睾丸癌、尿路上皮癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织癌、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌、维尔姆氏肿瘤、胰腺癌或脾癌。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任意一项方案所示的肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病优选为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、皮肤癌、脑垂体癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、神经胶质瘤、脑癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、宫颈癌、头部癌症、胃癌、子宫内膜癌、睾丸癌、尿路上皮癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织癌、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌、维尔姆氏肿瘤、胰腺癌或脾癌，优选所述治疗有效量为1-1500mg。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg；
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或制剂含有上述治疗有效量的本发明肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐；
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐以及载体和/或赋形剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg的本发明肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、皮肤癌、脑垂体癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、神经胶质瘤、脑癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、宫颈癌、头部癌症、胃癌、子宫内膜癌、睾丸癌、尿路上皮癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织癌、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌、维尔姆氏肿瘤、胰腺癌或脾癌。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明肽化合物、缀合化合物或其药学上可接受的盐，本发明化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本文所述的“肽配体”或“肽化合物”是指源自细菌蛋白质或源自靶向癌细胞(包括多重抗药性癌细胞)上表达的受体的配体的肽。在本申请的情况下中，肽化合物与至少一种治疗剂通过共价键、原子或接头连接，从而形成可以被用于治疗癌症的缀合化合物。
本文所述的“分拣蛋白”或“Sortilin”是指由SORT1基因编码的神经元1型膜糖蛋白，属于空泡蛋白分选10蛋白(Vps10)受体家族。分拣蛋白(也称为神经降压素受体3)在中枢神经系统和外周神经系统中被大量表达，并且也在其它类型的组织中被表达。例如，分拣蛋白的表达在许多癌症(包括例如卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)中被上调。分拣蛋白可以两种形式(全长形式(110kDa)和截短形式(95kDa))存在，对应于之前在来自分拣蛋白过表达细胞的上清液培养物中已经检测到的其大细胞腔结构域(或胞外域)(Navarro等人,2002)。本文描述的肽化合物和缀合化合物可以对分离蛋白具有高结合亲和力，并因此可以特异性地靶向表达或过表达分拣蛋白的癌细胞。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。可以使用本领域已知的标准方法制备本发明公开的化合物的放射性标记的化合物。
本文所述的“癌症”意指原发性或继发性癌症，并且包括非转移性癌症和/或转移性癌症。提及癌症包括提及癌细胞。例如，癌症是卵巢癌、脑癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、肝癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、头部癌症、胃癌、肾癌、子宫内膜癌、睾丸癌、尿路上皮癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织癌、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌、维尔姆氏肿瘤、神经胶质瘤、胰腺癌或脾癌。如本文所用的术语“癌症”还包含涉及分拣蛋白表达的任何癌症。
本文所述的“治疗剂”意指与对照相比，能够通过抑制、遏制或减少对象中的癌症(例如，如由临床症状或癌细胞的量确定的)而产生治疗作用的药剂。治疗剂的实例包括例如抗癌剂和植物化学物质。
本文所述的“抗癌剂”意指能够在癌细胞中引起毒性的药剂。例如，源自太平洋紫杉树短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)的树皮的紫杉烷类，其可以被用作抗癌剂。紫杉烷类包括例如紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛。其它抗癌剂包括例如通过嵌入DNA来起作用的蒽环类化合物。例如，蒽环类包括阿霉素和道诺霉素。
本文所述的“多西他赛”或“doce”是指具有以下结构的抗癌剂：
/>
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以及它们的混合物。
本文所述的“缀合化合物”是指任选地经由接头与至少一种治疗剂连接的本文所述的肽配体的化合物。缀合化合物可以包含与本文公开的肽化合物连接的例如，1、2、3或4个治疗剂分子。这些1-4个治疗剂分子可以相同或不同，即多达四种不同的治疗剂与肽连接。治疗剂经由至少一个共价键、至少一个原子或至少一个接头与肽连接；缀合化合物可以被用于治疗癌症。
本文所述的“效应物和/或官能团”是可以(通过接头L)连接于例如多肽的N和/或C末端、多肽内的氨基酸、或分子骨架的、具有药理作用或特定功能的分子或片段。合适的效应物和/或官能团包括抗体及其部分或片段、细胞毒分子或片段、酶抑制剂分子或片段、金属螯合剂、治疗剂等。在一些情形中，效应物和/或官能团是治疗剂。特别地是抗癌剂，包括烷化剂、氮芥类、亚硝基脲类、烷基磺酸酯类、乙撑亚胺类、三氮烯、甲基肼类、铂配位络合物、抗代谢物、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、长春花生物碱类、紫杉烷类、毒素类、表鬼臼毒素类、喜树碱类、抗生素、酶类、激素、拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、抗体、单克隆抗体(mAB)等。更具体地是美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氨甲喋呤、长春新碱、长春花碱、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、依托泊苷、伊立替康、阿霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、美登素、奥瑞斯他汀、多拉司林(Dolastin)、卡里奇霉素(Chalicheamicin)、美坦新(Emtansine)、鹅膏蕈碱、吡咯并苯二氮卓类(Pyrrolobenzodiazepines)、微管溶素类、羟基脲、甲磺酸伊马替尼、利妥昔单抗、表柔比星、硼替佐米、唑来膦酸、吉非替尼、甲酰四氢叶酸、帕米膦酸盐、吉西他滨、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼罗替尼和硼替佐米、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗和易普利姆玛等。更具体地是多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇、阿霉素或道诺霉素；更具体地是多西他赛。
本文所述的“衍生物”是指一种化合物中的氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生的产物。应当理解，如本文定义的肽化合物的氨基酸衍生物在本发明的范围内。这种合适的修饰的氨基酸衍生物的示例包含一个或多个选自以下的修饰：N-末端和/或C-末端修饰；用一个或多个非天然氨基酸残基替换一个或多个氨基酸残基(例如用一个或多个等排或等电子氨基酸替换一个或多个极性氨基酸残基；用其它非天然的等排或等电子氨基酸替换一个或多个非极性氨基酸残基)；加入间隔物基团；用一个或多个氧化耐受性氨基酸残基替换一个或多个氧化敏感性氨基酸残基；用丙氨酸替换一个或多个氨基酸残基，用一个或多个D-氨基酸残基替换一个或多个L-氨基酸残基；双环肽配体中一个或多个酰胺键的N-烷基化；用替代键(surrogate bond)替换一个或多个肽键；肽骨架长度修饰；用另一个化学基团取代一个或多个氨基酸残基的α-碳上的氢，用合适的胺、硫醇、羧酸和酚反应性试剂修饰氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、谷氨酸/天冬氨酸和酪氨酸等，以功能化所述氨基酸，和引入或替换氨基酸，以引入适合于官能化的正交反应性，例如携带叠氮化物或炔烃基团的氨基酸分别允许用携带炔烃或叠氮化物的部分进行官能化。
除非特别说明，所有氨基酸均以L-构型使用。
部分常见氨基酸名称及其三字母缩写和单字母缩写见下表：
DMDS：
MDS：
DSDM：
NDMDS：
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过质谱(MS)来确定的。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
简写说明：
DCM：二氯甲烷
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
MeOH：甲醇
TFA：三氟乙酸
DMSO:二甲基亚砜
DIC：N,N'-二异丙基碳二亚胺
HOBT：1-羟基苯并三唑
HOAT:N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑
实施例1：化合物1的合成
第一步：
多肽1A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(1.60eq.)and DMAP(0.1eq.) |
| 2 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-X1-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 6 | Fmoc-X3-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 7 | Fmoc-X5-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 8 | Fmoc-Asn(Trt)-OH(2.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-X1-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 14 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
备注：
Fmoc-X1-OH
Fmoc-X3-OH
Fmoc-X5-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.9g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到粗肽(2.9g)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到1A(438mg，纯度98.2％)。
LCMS m/z＝992.7[M/2+1].
第二步：
将1A(0.138g，0.07mmol)溶于无水DMSO(3.5mL)中，加入氮甲基吗啉(0.021g，0.21mmol)，加入INT(0.14g，0.14mmol，合成参考WO2020037434)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物1(120mg,纯度96.5％)。
LCMS m/z＝1221.1[(M-100)/3+1]+.
实施例2：化合物2的合成
第一步：多肽2A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(1.5mmol，1.5g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
/>
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.5g)加入反应瓶中，加入裂解液40ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到粗肽(1.8g)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到2A(0.45g，纯度99％)。
第二步：
将化合物2A(150mg，0.077mmol)溶于无水DMSO(3mL)中，加入氮甲基吗啉(27mg，0.23mmol)，加入INT(154mg，0.154mmol)，室温搅拌4小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物2(70mg,纯度96.96％)。
LCMS m/z＝1211.4[M-100/3+1],1222.6[M-56/3+1],1244.8[M/3+1].
实施例3：化合物3的合成
第一步：
多肽3A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(1.60eq.)and DMAP(0.1eq.) |
| 2 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-X1-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 6 | Fmoc-Phe-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 7 | Fmoc-Nva-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOBT(2.0eq.) |
| 8 | Fmoc-Asn(Trt)-OH(2.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-X1-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 14 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
备注：
Fmoc-X1-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(8.7g)加入反应瓶中，加入裂解液70ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到粗肽(2.8g)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到3A(1.2g，纯度94.7％)。
LCMS m/z＝1995.2[M+1].
第二步：
将化合物3A(0.150g，0.07mmol)溶于无水DMSO(3.5mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物3(21mg,纯度93.08％)。
LCMS m/z＝1225.9[(M-100)/3+1],1259.1[M/3+1].
实施例4：化合物4的合成
第一步：
多肽4A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，反应30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(1.60eq.)and DMAP(0.1eq.) |
| 2 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-Orn(Boc)-OH(2.0eq.) | DIC(2eq.)and HOBT(2.0eq.) |
| 6 | Fmoc-X3-OH(2.0eq.) | DIC(2eq.)and HOBT(2.0eq.) |
| 7 | Fmoc-Nva-OH(2.0eq.) | DIC(2eq.)and HOBT(2.0eq.) |
| 8 | Fmoc-Asn(Trt)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-Orn(Boc)-OH(2.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 14 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
备注：
Fmoc-X3-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.2g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到粗肽(2.7g)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到4A(1.02g，纯度96.8％)。
LCMS m/z＝951.1[M/2+1].
第二步：
将4A(0.15g，0.07mmol)溶于无水DMSO(3.5mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物4(100mg,纯度93.8％)。
LCMS m/z＝1194.1[(M-100)/3+1],1227.3[M/3+1].
实施例5：化合物5的合成
第一步：
多肽5A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
/>
备注：
Fmoc-X1-OH
Fmoc-X2-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.8g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到粗肽(2.9g)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到5A(380mg，纯度97％)。
LCMS m/z＝1956.04[M+1].
第二步：
将5A(0.15g，0.07mmol)溶于无水DMSO(4mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物5(22mg,纯度93.5％)。
LCMS m/z＝1212.8[(M-100)/3+1]，1245.8[M/3+1].
实施例6:化合物6的合成
第一步：
多肽6A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
/>
备注：
Fmoc-X1-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.8g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到粗肽(2.7g)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到6A(1.14g，纯度94％)。
LCMS m/z＝1952.06[M+1].
第二步：
将6A(0.15g，0.07mmol)溶于无水DMSO(4mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物6(5mg,纯度93.6％)。
LCMS m/z＝1211.4[(M-100)/3+1]，1244.9[M/3+1].
实施例7：化合物7的合成
第一步：
多肽7A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Rink AM Resin树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入20％哌啶/DMF，混合30分钟，DMF洗涤5次，加入氨基酸溶液，反应1小时。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(1.60eq.)and DMAP(0.1eq.) |
| 2 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-X1-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 6 | Fmoc-Phe-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 7 | Fmoc-Nva-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 8 | Fmoc-Asn(Trt)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-X1-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 14 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
备注：
Fmoc-X1-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.9g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到粗肽2(2.7g)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到7A(0.5g，纯度94％)。
LCMS m/z＝969.3[M/2+1].
第二步：
将7A(0.15g，0.07mmol)溶于无水DMSO(4mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物7(120mg,纯度95.3％)。
LCMS m/z＝1206.3[(M-100)/3+1]，1240.1[M/3+1].
实施例8：化合物8的合成
第一步：
多肽8A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(1.60eq.)and DMAP(0.1eq.) |
| 2 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-X1-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 6 | Fmoc-X3-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 7 | Fmoc-Nva-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 8 | Fmoc-Asn(Trt)-OH(2.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-X1-OH(3.0eq.) | DIC(2eq.)and HOAT(2.0eq.) |
| 14 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
备注：
Fmoc-X1-OH
Fmoc-X3-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(3.8g)加入反应瓶中，加入裂解液30ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到粗肽2(2.0g)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到8A(500mg，纯度94.8％)。
LCMS m/z＝1304.8[2/3M+1],1956.8[M+1].
第二步：
将8A(0.15g，0.077mmol)溶于无水DMSO(3.5mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物8(140mg,纯度96.1％)。
LCMS m/z＝1212.6[(M-100)/3+1],1245.9[M/3+1].
实施例9：化合物9的合成
第一步：
多肽9A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
备注：
Fmoc-X1-OH
Fmoc-X4-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.7g)加入反应瓶中，加入裂解液40ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到粗肽2(3.0g)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到9A(0.45g，纯度95％)。
LCMS m/z＝1302.4[2/3M+1],1952.8[M+1].
第二步：
将9A(0.2g，0.1mmol)溶于无水DMSO(5mL)中，加入氮甲基吗啉(0.03g，0.3mmol)，加入INT(0.2g，0.2mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物9(178mg,纯度95.9％)。
LCMS m/z＝1121.3[(M-100)/3+1],1244.7[M/3+1].
实施例10：化合物10的合成
第一步：多肽10A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入20％哌啶/DMF，混合30分钟，DMF洗涤5次，加入氨基酸溶液，反应1小时。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(1.60eq.)and DMAP(0.1eq.) |
| 2 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-HLys(Boc)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 6 | Fmoc-Phe-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 7 | Fmoc-Nva-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 8 | Fmoc-Asn(Trt)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-HLys(Boc)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 14 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-(N-Me)Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.9g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到白色固体粗肽10A(2.7g,粗品)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到化合物10A(0.5g，纯度94％)。
LCMS m/z＝976.5[M/2+1].
第二步：
将化合物10A(0.15g，0.08mmol)溶于无水DMSO(4mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物10(50mg,纯度91.0％)。
LCMS m/z＝1211.5[(M-100)/3+1]，1244.6[M/3+1].
实施例11：化合物11的合成
第一步：
多肽11A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入20％哌啶/DMF，混合30分钟，DMF洗涤5次，加入氨基酸溶液，反应1小时。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(1.60eq.)and DMAP(0.1eq.) |
| 2 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-HLys(Boc)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 6 | Fmoc-Phe-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 7 | Fmoc-Nva-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 8 | Fmoc-Asn(Trt)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-(N-Me)Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-HLys(Boc)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 14 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.9g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到白色固体粗肽11A(2.7g,粗品)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到化合物11A(0.5g，纯度
94％)。
LCMS m/z＝976.6[M/2+1].
第二步：
将化合物11A(0.15g，0.08mmol)溶于无水DMSO(4mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物11(36mg,纯度97.2％)。
LCMS m/z＝1211.7[(M-100)/3+1].
实施例12：化合物12的合成
第一步：多肽12A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(1.5mmol，1.5g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.8g)加入反应瓶中，加入裂解液40ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到白色固体粗肽12A(1.5g,粗品)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到化合物12A(0.37g，纯度95.3％)。
LCMS m/z＝981.2[(M+2)/2].
第二步：
将化合物12A(100mg，0.051mmol)溶于无水DMSO(3mL)中，加入氮甲基吗啉(27mg，0.23mmol)，加入INT(154mg，0.154mmol)，室温搅拌4小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物12(37mg,纯度99.75％)。
LCMS m/z＝1215.1[(M-100)/3+1],.
实施例13：化合物13的合成
第一步：多肽13A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(1.5mmol，1.5g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-L-Tyr(tbu)-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 2 | Fmoc-L-Ser(tbu)-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH.H2O | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-L-Ser(tbu)-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-HLys(Boc)-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 6 | Fmoc-L-Phe-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 7 | Fmoc-Nva-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 8 | Fmoc-L-Asn(Trt)-OH | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-L-Arg(pbf)-OH | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-L-Val-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Gly-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-Ala-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-HLys(Boc)-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 14 | Fmoc-L-Ala-OH.H2O | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-L-Arg(pbf)-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-L-Cpg-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-Gly-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.8g)加入反应瓶中，加入裂解液40ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到白色固体粗肽13A(1.8g,粗品)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到化合物13A(0.45g，纯度95.61％)。
LCMS m/z＝982.7.8[(M+2)/2].
第二步：
将化合物13A(150mg，0.077mmol)溶于无水DMSO(3mL)中，加入氮甲基吗啉(27mg，0.23mmol)，加入INT(154mg，0.154mmol)，室温搅拌4小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物13(90mg,纯度94.98％)。
LCMS m/z＝1215.4[(M-100)/3+1],.
实施例14：化合物14的合成
第一步：多肽14A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(1.5mmol，1.5g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
/>
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.2g)加入反应瓶中，加入裂解液40ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到白色固体粗肽14A(1.8g,粗品)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到化合物14A(0.45g，纯度94.74％)。
LCMS m/z＝986.8[(M+2)/2].
第二步：
将化合物14A(150mg，0.077mmol)溶于无水DMSO(3mL)中，加入氮甲基吗啉(27mg，0.23mmol)，加入INT(154mg，0.154mmol)，室温搅拌4小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物14(70mg,纯度92.61％)。
LCMS m/z＝1211.4[(M-100)/3+1].
实施例15：化合物15的合成
第一步：多肽15A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(1.5mmol，1.5g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入氨基酸溶液，反应两小时后抽干，乙酸酐封端树脂。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-L-Ala-OH.H2O(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 2 | Fmoc-L-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-L-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-L-Ala-OH.H2O(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-Orn(Boc)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 6 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 7 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 8 | Fmoc-L-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-L-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOAT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-Asn(Trt)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Nva-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-Phe-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-Orn(Boc)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 14 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-L-Tyr(tbu)-OH | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.8g)加入反应瓶中，加入裂解液40ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到白色固体粗肽15A(1.7g,粗品)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到化合物15A(0.37g，纯度96.2％)。
LCMS m/z＝948.7[(M+2)/2].
第二步：
将化合物15A(100mg，0.052mmol)溶于无水DMSO(3mL)中，加入氮甲基吗啉(27mg，0.23mmol)，加入INT(154mg，0.154mmol)，室温搅拌4小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物15(47mg,纯度98.02％)。
LCMS m/z＝1193.3[(M-100)/3+1],.
实施例16：化合物16的合成
第一步：多肽16A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入20％哌啶/DMF，混合30分钟，DMF洗涤5次，加入氨基酸溶液，反应1小时。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
/>
备注：
Fmoc-X1-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.9g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到白色固体粗肽16A(2.5g,粗品)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到化合物16A(0.5g，纯度95％)。
LCMS m/z＝976.6[M/2+1].
第二步：
将化合物16A(0.15g，0.07mmol)溶于无水DMSO(4mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物16(140mg,纯度97.8％)。
LCMS m/z＝1211.4[(M-100)/3+1]，1244.8[M/3+1].
实施例17：化合物17的合成
第一步：多肽17A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入20％哌啶/DMF，混合30分钟，DMF洗涤5次，加入氨基酸溶液，反应1小时。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
| # | 原料 | 偶联试剂 |
| 1 | Fmoc-Tyr(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(1.60eq.)and DMAP(0.1eq.) |
| 2 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 3 | Fmoc-Glu(OtBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 4 | Fmoc-Ser(tBu)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 5 | Fmoc-Lys(Boc)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 6 | Fmoc-(α-Me-Phe)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 7 | Fmoc-Nva-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 8 | Fmoc-Asn(Trt)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 9 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 10 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 11 | Fmoc-Gly-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 12 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 13 | Fmoc-X1-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 14 | Fmoc-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 15 | Fmoc-Arg(pbf)-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 16 | Fmoc-Val-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
| 17 | Fmoc-β-Ala-OH(3.0eq.) | DIC(3eq.)and HOBT(3.0eq.) |
备注：
Fmoc-X1-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.9g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到白色固体粗肽17A(2.5g,粗品)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到化合物17A(0.5g，纯度
93％)。
LCMS m/z＝976.6[M/2+1].
第二步：
将化合物17A(0.15g，0.07mmol)溶于无水DMSO(4mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物17(100mg,纯度96.3％)。
LCMS m/z＝1211.4[(M-100)/3+1]，1244.8[M/3+1].
实施例18：化合物18的合成
第一步：多肽18A的合成采用标准的Fmoc化学方法：
1.向反应器中加入Wang树脂(2mmol，2g，sub:1.0mmol/g)和DCM溶剂，溶胀30min，加入20％哌啶/DMF，混合30分钟，DMF洗涤5次，加入氨基酸溶液，反应1小时。
2.抽干并以DMF淋洗三次。
3.加入20％哌啶/DMF，混合30分钟。
4.抽干并以DMF淋洗五次。
5.加入Fmoc保护的氨基酸溶液，混合30秒后加入偶联试剂，氮气鼓泡1小时，茚三酮监测反应。
6.下一个氨基酸偶联重复步骤2-5。
7.最后一步配制5％乙酸酐+5％DIEA+90％DMF溶液，反应30min，MeOH淋洗两次，DCM淋洗一次，MeOH淋洗两次，真空抽干。
/>
备注：
Fmoc-X1-OH
裂解和纯化：
8.将肽树脂(5.9g)加入反应瓶中，加入裂解液46ml(90％TFA/3％TIS/2％H2O)，室温搅拌2小时。
9.过滤树脂得滤液，将滤液加入冰的甲基叔丁基醚中，多肽析出，离心(3min at3000rpm)。
10.用甲基叔丁基醚洗涤三次。
11.真空干燥得到白色固体粗肽18A(2.5g,粗品)。
12.制备HPLC纯化(流动相，A:0.05％TFA in H2O,B:CH3CN)，得到化合物18A(0.5g，纯度93％)。
LCMS m/z＝976.7[M/2+1].
第二步：
将化合物18A(0.15g，0.07mmol)溶于无水DMSO(4mL)中，加入氮甲基吗啉(0.023g，0.23mmol)，加入INT(0.15g，0.15mmol)，室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全，制备HPLC纯化(流动相，A:10mmol/L乙酸铵in H2O,B:CH3CN)得到化合物18(100mg,纯度96.0％)。
LCMS m/z＝1211.4[(M-100)/3+1]，1244.7[M/3+1].
生物测试方法
1.HCC70细胞中增殖活性研究
HCC70细胞是人乳腺导管癌细胞系，购自ATCC，培养条件：RPMI-1640+10％FBS+1％双抗，培养于37℃，5％CO2孵箱中。细胞铺板于96孔板，铺板密度为500个/孔。细胞经过夜培养后加入不同浓度化合物，于37℃，5％CO2孵箱中继续培养72小时。培养结束后，加入细胞活力检测试剂(Promega，G7573)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，应用多功能酶标仪(BMG，PHERAstar FSX)检测发光信号。根据公式(1)和(2)分别计算细胞存活率和最大抑制率。其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。应用GraphPad Prism8.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
Growth％＝Vsample/Vvehicle control×100％ 式(1)
Max inhibition％计算：按照式(2)处理，计算在化合物最高浓度下的抑制率。
Max inhi.％＝100％-Growth％ 式(2)
本发明化合物具有≤100nM的IC50。部分化合物的IC50如下表1所示，其中，A表示IC50≤10nM，B表示10nM＜IC50≤50nM，C表示50nM＜IC50≤100nM。
表1 HCC-70细胞抑制活性
| 化合物编号 | IC50/nM |
| 化合物1 | B |
| 化合物2 | A |
| 化合物3 | A |
| 化合物4 | B |
| 化合物5 | A |
| 化合物6 | B |
| 化合物7 | B |
| 化合物8 | B |
| 化合物9 | B |
结论:本发明化合物对于细胞水平显示出高抑制活性。
2.大鼠药代动力学测试
2.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，3只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
2.2试验设计：试验当天，SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药信息见表2给药后4h给食。
表2.给药信息
注：静脉给药溶媒:50mM Acetate,10％sucrose PH5
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
Claims (21)
1.肽化合物，其与选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)的化合物具有至少85％序列同一性：
(X1)VRA(X5)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)SES(X17)(I)(SEQ ID NO：1)
GVRA(X5)(X6)GVRN(X11)F(X13)SESY(II)(SEQ ID NO：2)
GVRA(X5)AGVRN(X11)(X12)(X13)SESY(III)(SEQ ID NO：3)
GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(IV)(SEQ ID NO：4)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(V)(SEQ ID NO：5)
G(X2)RA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(XVI)(SEQ ID NO：11)
GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESW(XVII)(SEQ ID NO：12)
AVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(XVIII)(SEQ ID NO：13)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)FKSES(X17)(XIX)(SEQ ID NO：14)
(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)(X12)KSES(X17)(XX)(SEQ ID NO：15)
其中X1、X2、X5、X6、X11、X12、X13和X17独立地选自非天然氨基酸；
并且其中将至少一个保护基团在N-和/或C-末端处任选地与所述肽化合物连接。
2.根据权利要求1所述肽化合物，其中所述肽化合物与选自式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)化合物的化合物具有至少90％序列同一性；优选具有至少95％序列同一性。
3.根据权利要求1或2所述肽化合物，其中所述肽化合物包含至少一个乙酰基、戊二酰基或琥珀酰基保护基团。
4.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物由式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)表示：
乙酰基-(X1)VRA(X5)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)SES(X17)(VI)(SEQ ID NO：6)
乙酰基-GVRA(X5)(X6)GVRN(X11)F(X13)SESY(VII)(SEQ ID NO：7)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)(X12)(X13)SESY(VIII)(SEQ ID NO：8)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(IX)(SEQ ID NO：9)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(X)(SEQ ID NO：10)
乙酰基-G(X2)RA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESY(XXI)(SEQ ID NO：16)
乙酰基-GVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SESW(XXII)(SEQ ID NO：17)
乙酰基-AVRA(X5)AGVRN(X11)F(X13)SES(X17)(XXIII)(SEQ ID NO：18)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)FKSES(X17)(XXIV)(SEQ ID NO：19)
乙酰基-(X1)VRA(X5)AGVRN(X11)(X12)KSES(X17)(XXV)(SEQ ID NO：20)。
5.根据权利要求1-4任一项所述的肽化合物，其中，
X1、X2、X5、X6、X11、X12、X13和X17各自独立地选自甘氨酸衍生物残基、缬氨酸衍生物残基、赖氨酸衍生物残基、丙氨酸衍生物残基、苯丙氨酸衍生物残基和/或酪氨酸衍生物残基。
6.根据权利要求5所述的肽化合物，其中，
X1选自甘氨酸衍生物残基；或
X2选自甘氨酸衍生物残基或缬氨酸衍生物残基；或
X5、X13选自赖氨酸衍生物残基；或
X6、X11选自丙氨酸衍生物残基；或
X12选自苯丙氨酸衍生物残基；或
X17选自酪氨酸衍生物残基。
7.根据权利要求6所述的肽化合物，其中，
X1为
X2为
X5、X13分别独立选自
X6、X11分别独立选自
X12为
X17为
8.根据权利要求1所述的肽化合物，其中所述肽化合物选自以下结构之一:
9.一种具有式A-(L)n-(B)m缀合化合物或其药学上可接受的盐，
其中，n选自0、1、2或3，m选自1、2、3或4；
A是如权利要求1至8中任一项所限定的肽化合物，其中所述肽化合物任选地被保护基团保护；
B是一种或多种治疗剂，其中B与A在所述肽化合物的X5、X13处任选地经由接头L连接，或在所述肽化合物的N-末端位置处任选地经由接头L连接；
接头L为连接肽化合物A和治疗剂B的二价间隔部分。
10.根据权利要求9所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述至少一种治疗剂是抗癌剂。
11.根据权利要求10所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述抗癌剂是多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇、阿霉素或道诺霉素；优选抗癌剂是多西他赛。
12.根据权利要求9-11任一项所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽化合物由式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)表示：
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XI)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)(X6)GVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)(X12)(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XIII)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XIV)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XV)
G(X2)RA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESY(XXVI)
GVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SESW(XXVII)
AVRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)F(X13)((L)n-多西他赛)SES(X17)(XXVIII)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)FK((L)n-多西他赛)SES(X17)(XXIX)
(X1)VRA(X5)((L)n-多西他赛)AGVRN(X11)(X12)K((L)n-多西他赛)SES(X17)(XXX)
并且其中将至少一个保护基团在N-和/或C-末端处任选地与所述肽化合物连接。
13.根据权利要求9所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，所述接头L为肽类连接子、二硫化物连接子或pH依赖型连接子。
14.根据权利要求13所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，所述二硫化物连接子选自DMDS、MDS、DSDM、NDMDS或式I-1结构：
其中，R1、R2、R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基；
p和q独立地为1、2、3、4或5；
所述肽类连接子选自：-Cit-Val-、-Phe-Lys-、-Val-Lys-；
所述pH依赖型连接子选自顺乌头酸酐。
15.根据权利要求14所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头L为-PABC-环丁基-Ala-Cit-βAla-、
其中PABC代表p-氨基苄基氨基甲酸酯；
端与赖氨酸衍生物的游离胺相连接；/>端与多西他赛相连接。
16.根据权利要求9所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，其中所述缀合化合物选自以下结构之一:
/>
所述多西他赛为
17.一种药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项所述的肽化合物或权利要求9至16中任一项所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
18.权利要求1至8中任一项所述的肽化合物，或者权利要求9至16中任一项所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求17所述药物组合物，在制备预防和治疗肿瘤病人患病组织中过度表达Sortilin的疾病或病症药物中的应用。
19.根据权利要求18所述应用，所述过度表达Sortilin的疾病或病症为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、皮肤癌、脑垂体癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、神经胶质瘤、脑癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、宫颈癌、头部癌症、胃癌、子宫内膜癌、睾丸癌、尿路上皮癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织癌、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌、维尔姆氏肿瘤、胰腺癌或脾癌。
20.一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求1至8中任一项所述的肽化合物或权利要求9至16中任一项所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
21.一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1至8中任一项所述的肽化合物或权利要求9至16中任一项所述的缀合化合物或其药学上可接受的盐，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肿瘤。
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