CN117157109A - 腺病毒基因疗法载体 - Google Patents

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Abstract

本公开包括腺病毒载体，其特征在于有效转导HSC，例如用于体内基因疗法。本公开尤其包括Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37和Ad50载体和基因组。本公开的Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37和Ad50载体和基因组可包括治疗性有效负载。

Description

腺病毒基因疗法载体
优先权申请
本申请要求2020年12月22日提交的美国临时专利申请第63/129,233号的权益，所述临时专利申请的内容特此通过引用整体并入本文。
背景技术
许多医学疾患是由遗传突变引起的并且/或可至少部分地通过基因疗法治疗。一些疾患特别可通过修饰造血干细胞(HSC)来治疗。因此，需要用于HSC基因疗法的组合物和方法。
发明内容
基因疗法可治疗许多具有遗传组分的疾患，包括(但不限于)血红蛋白病、免疫缺陷和癌症。在各种基因疗法中，造血干细胞(HSC)是一种重要靶标。然而，目前用于修饰HSC的方法和组合物有限。例如，一些用于基因疗法的载体(例如慢病毒)具有相对有限的有效负载容量。其他载体(例如腺病毒血清型5)的特征在于有效负载容量可观，但十分普遍，以至于相当一部分人类具有针对载体蛋白的抗体，所述抗体中有一些可为中和性的。此外，不同病毒载体的特征在于对各种细胞类型(例如HSC)的转导效率不同。本公开鉴定出特征在于对HSC具有高有效负载容量和高转导效率的腺病毒血清型。
本公开尤其包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体和Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组(例如“重组”或“工程化”腺病毒载体和腺病毒基因组)。本公开的Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体和基因组可包括各种有效负载。在多个实施方案中，有效负载可包括编码CRISPR系统、碱基编辑系统、引导编辑(prime editing)系统或其他表达产物的核酸序列中的一者或多者。本公开尤其包括组合腺病毒载体和腺病毒基因组，其包括编码多种表达产物的核酸序列，所述多种表达产物一起有助于疾病或疾患的治疗。本公开尤其包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50腺病毒载体和Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50腺病毒基因组，其用于将核酸有效负载整合至靶细胞基因组中。本公开尤其包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体；Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50腺病毒供体基因组；辅助依赖性Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50腺病毒供体载体；辅助依赖性Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50腺病毒供体基因组；支持载体；支持基因组；Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助载体；和Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助基因组。为避免疑义，或者可将例如“Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50”的血清型列表书写为“Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50”。
在至少一个方面，本公开提供在哺乳动物受试者中进行体内基因疗法的方法，所述方法包括向所述受试者施用腺病毒载体，其中所述腺病毒载体包括：(a)衣壳，其包括具有Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型(例如与血清型的参考多肽具有至少80％序列同一性)的一种或多种病毒多肽，其中所述一种或多种病毒多肽包括以下中的一者或多者：(i)纤维突起；(ii)纤维轴；(iii)纤维尾；(iv)五邻体；和(v)六邻体；和(b)包括异源性核酸有效负载的双链DNA基因组。在多个实施方案中，基因组还包括：(a)3'ITR和5'ITR，其中所述3'ITR和所述5'ITR各自具有病毒多肽血清型(例如与同病毒多肽的血清型相同的血清型的参考序列具有至少80％序列同一性)(b)包装序列，其中所述包装序列具有病毒多肽血清型。在多个实施方案中，所述方法包括在施用腺病毒载体之前动员受试者的造血干细胞。在多个实施方案中，异源性核酸有效负载包括可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。在多个实施方案中，所述方法包括向受试者施用选择剂，任选地其中所述选择剂包括O6BG和/或BCNU。在多个实施方案中，所述方法包括向受试者施用一种或多种免疫抑制剂，任选地其中在施用腺病毒载体之前施用所述一种或多种免疫抑制剂。
在至少一个方面，本公开提供腺病毒供体载体，所述载体包括(a)衣壳，其包括具有Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽，其中所述一种或多种病毒多肽包括以下中的一者或多者：(i)纤维突起；(ii)纤维轴；(iii)纤维尾；(iv)五邻体；和(v)六邻体；和(b)包括异源性核酸有效负载的双链DNA基因组。在多个实施方案中，基因组还包括：(a)3'ITR和5'ITR，其中所述3'ITR和所述5'ITR各自具有病毒多肽血清型；和(b)包装序列，其中所述包装序列具有病毒多肽血清型。在多个实施方案中，异源性核酸有效负载包括可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。
在本公开所提供方面的多个实施方案中，所述一种或多种病毒多肽包括：(a)纤维突起和纤维轴；(b)纤维突起和纤维尾；(c)纤维突起和五邻体；(d)纤维突起和六邻体；(e)纤维突起、六邻体和五邻体；(f)纤维轴和纤维尾；(g)纤维轴和五邻体；(h)纤维轴和六邻体；(i)纤维轴、六邻体和五邻体；(j)纤维尾和五邻体；(k)纤维尾和六邻体；(l)纤维尾、六邻体和五邻体；(m)纤维突起、纤维轴和纤维尾；(n)纤维突起、纤维轴和五邻体；(o)纤维突起、纤维轴和六邻体；(p)纤维突起、纤维轴、六邻体和五邻体；(q)纤维突起、纤维轴、纤维尾和五邻体；(r)纤维突起、纤维轴、纤维尾、五邻体和六邻体；或(s)五邻体和六邻体。
在本公开所提供方面的多个实施方案中，纤维突起具有与选自SEQ ID NO:14、30、46、62、78、94、110、126和142的序列具有至少80％同一性的序列。在本公开所提供方面的多个实施方案中，纤维轴具有与选自SEQ ID NO:13、29、45、61、77、93、109、125和141的序列具有至少80％同一性的序列。在本公开所提供方面的多个实施方案中，纤维尾具有与选自SEQID NO:157、158、159、160、161、162、163、164和165的序列具有至少80％同一性的序列。在本公开所提供方面的多个实施方案中，五邻体具有与选自SEQ ID NO:15、31、47、63、79、95、111、127和143的序列具有至少80％同一性的序列。在本公开所提供方面的多个实施方案中，六邻体具有与选自SEQ ID NO:16、32、48、64、80、96、112、128和144的序列具有至少80％同一性的序列。在本公开所提供方面的多个实施方案中，腺病毒载体包括具有病毒肽血清型的纤维。在本公开所提供方面的多个实施方案中，纤维具有与选自SEQ ID NO:12、28、44、60、76、92、108、124和140的序列具有至少80％同一性的序列。
在本公开所提供方面的多个实施方案中，腺病毒载体为嵌合载体，其特征在于衣壳包括不具有病毒肽血清型的纤维突起、纤维轴、纤维尾、六邻体或五邻体中的至少一者。
在本公开所提供方面的多个实施方案中，腺病毒载体为辅助依赖性载体。
在至少一个方面，本公开提供腺病毒供体载体基因组，所述基因组包括：(a)3'ITR和5'ITR，其中所述3'ITR和所述5'ITR各自具有选自Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型的相同血清型；(b)包装序列，其中所述包装序列具有ITR血清型；和(c)异源性核酸有效负载。在某些实施方案中，异源性核酸有效负载包括可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。
在本公开所提供方面的多个实施方案中，异源性核酸有效负载编码蛋白质。在本公开所提供方面的多个实施方案中，异源性核酸有效负载编码小RNA，任选地其中所述小RNA为shRNA。在本公开所提供方面的多个实施方案中，异源性核酸有效负载编码基因编辑酶或系统，其中所述基因编辑选自CRISPR编辑、碱基编辑、引导编辑或锌指核酸酶编辑。
在本公开所提供方面的多个实施方案中，异源性核酸有效负载编码用于治疗选自以下的疾患的剂：血红蛋白病、血小板病症、范可尼贫血(Fanconi anemia)、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、镰状细胞性贫血、地中海贫血、中间型地中海贫血、冯威尔布兰德病(vonWillebrand Disease)、A型血友病、B型血友病、因子V缺乏症、因子VII缺乏症、因子X缺乏症、因子XI缺乏症、因子XII缺乏症、因子XIII缺乏症、伯纳德-苏利耶综合征(Bernard-Soulier Syndrome)、灰色血小板综合征、粘多糖病、囊性纤维化、泰-萨克斯病(Tay-Sachsdisease)和苯丙酮酸尿症。在本公开所提供方面的多个实施方案中，异源性核酸有效负载编码用于治疗选自以下的疾患的剂：格雷夫斯病(Grave'sDisease)、类风湿性关节炎、恶性贫血、多发性硬化(MS)、炎症性肠病、全身性红斑狼疮(SLE)、腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)或严重联合免疫缺陷病(SCID)、维斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS)、慢性肉芽肿病(CGD)、腺苷脱氨酶2缺乏症、范可尼贫血(FA)、巴顿病(Battens disease)、肾上腺脑白质营养不良(ALD)或异染性脑白质营养不良(MLD)、肌营养不良症、肺泡蛋白沉积症(PAP)、丙酮酸激酶缺乏症、Schwachman-Diamond-Blackfan贫血、先天性角化不良、囊性纤维化、帕金森病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和肌萎缩性侧索硬化(卢伽雷病(Lou Gehrig's disease))。
在本公开所提供方面的多个实施方案中，病毒多肽的血清型为Ad34。在本公开所提供方面的多个实施方案中，病毒多肽的血清型为Ad3。在本公开所提供方面的多个实施方案中，病毒多肽的血清型为Ad7。在本公开所提供方面的多个实施方案中，病毒多肽的血清型为Ad11。在本公开所提供方面的多个实施方案中，病毒多肽的血清型为Ad14。在本公开所提供方面的多个实施方案中，病毒多肽的血清型为Ad16。在本公开所提供方面的多个实施方案中，病毒多肽的血清型为Ad21。在本公开所提供方面的多个实施方案中，病毒多肽的血清型为Ad37。在本公开所提供方面的多个实施方案中，病毒多肽的血清型为Ad50
在多个实施方案中，本公开提供包括本公开的腺病毒载体的药物组合物，其中所述药物组合物经配制用于注射至有需要的受试者。
在多个实施方案中，本公开提供方法、载体、基因组或药物组合物，其中腺病毒载体感染和/或转导CD34+细胞、CD34+高细胞、CD34+/CD90+细胞和/或CD34+高/CD90+细胞，任选地其中所述细胞为造血细胞。
定义
一(a、an)、所述(the)：如本文所用，“一(a、an)”和“所述(the)”是指所述冠词的一个或超过一个(即至少一个)文法对象。举例来说，“元件”公开恰好一个元件的实施方案和包括超过一个元件的实施方案。
约：如本文所用，术语“约”在用于提及值时，是指在上下文中与所提及的值类似的值。一般而言，熟悉上下文的本领域技术人员将了解所述上下文中“约”所涵盖的相关差异程度。例如，在一些实施方案中，术语“约”可涵盖在所提及值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内的值范围。
施用：如本文所用，术语“施用”通常是指将组合物施用于受试者或系统，以实现对作为所述组合物或所述组合物中所包括的剂的递送。
过继性细胞疗法：如本文所用，“过继性细胞疗法”或“ACT”涉及将具有治疗活性的细胞转移至受试者中，例如需要治疗疾患、病症或疾病的受试者。在一些实施方案中，ACT包括在离体和/或体外工程化和/或扩增细胞后将细胞转移至受试者中。
亲和力：如本文所用，“亲和力”是指特定结合剂(例如病毒载体)和/或其结合部分与结合靶标(例如细胞)之间的非共价相互作用的总和强度。除非另有指示，否则如本文所用，“结合亲和力”是指结合剂与其结合靶标(例如病毒载体与所述病毒载体的靶细胞)之间的1:1相互作用。本领域技术人员了解，亲和力的变化可由与参考的比较来描述(例如相对于参考增加或减少)，或可用数字来描述。亲和力可以本领域中已知的多种方式来测量和/或表示，包括(但不限于)平衡解离常数(KD)和/或平衡缔合常数(KA)。KD为k解离/k缔合的商，而KA为k缔合/k解离的商，其中k缔合是指例如病毒载体与靶细胞的缔合速率常数，并且k解离是指例如病毒载体与靶细胞的解离。k缔合和k解离可通过本领域技术人员已知的技术来测定。
剂：如本文所用，术语“剂”可指任何化学实体，包括(但不限于)以下中的任一者或多者：原子、分子、化合物、氨基酸、多肽、核苷酸、核酸、蛋白质、蛋白质复合物、液体、溶液、糖、多糖、脂质或其组合或复合物。
同种异体：如本文所用，术语“同种异体”是指源自一种受试者的任何材料，其接着引入至另一受试者中，例如同种异体HSC移植。
介于或从：如本文所用，术语“介于”是指落在所指示的上边界与下边界或第一边界与第二边界之间的内容，包括所述边界。类似地，术语“从”当在值范围的上下文中使用时，指示所述范围包括落在所指示的上边界与下边界或第一边界与第二边界之间的内容，包括所述边界。
结合：如本文所用，术语“结合”是指两种或更多种剂之间的非共价缔合。“直接”结合涉及剂之间的物理接触；间接结合涉及借助与一种或多种中间剂的物理接触而发生的物理相互作用。两种或更多种剂之间的结合可在多种背景中的任一者中发生和/或评估，包括孤立地或在更复杂系统的背景中研究相互作用剂的情形(例如，当与载剂共价或以其他方式缔合时和/或在生物系统或细胞中时)。
癌症：如本文所用，术语“癌症”是指细胞表现出相对异常、不受控和/或自主的生长，使得其显示出异常升高的增殖速率和/或特征在于对细胞增殖的控制显著丧失的异常生长表型的疾患、病症或疾病。在一些实施方案中，癌症可包括一种或多种肿瘤。在一些实施方案中，癌症可为或包括癌前(例如良性)、恶性、转移前、转移和/或非转移的细胞。在一些实施方案中，癌症可为或包括实体肿瘤。在一些实施方案中，癌症可为或包括血液肿瘤。
嵌合抗原受体：如本文所用，“嵌合抗原受体”或“CAR”是指包括以下的工程化蛋白质：(i)细胞外结构域，其包括结合靶抗原的部分；(ii)跨膜结构域；和(iii)细胞内信号传导结构域，其在细胞外结合部分与靶抗原结合刺激CAR时发送活化信号。CAR也称为嵌合T细胞受体或嵌合免疫受体。
组合疗法：如本文所用，术语“组合疗法”是指向受试者施用两种或更多种剂或方案，使得所述两种或更多种剂或方案一起治疗所述受试者的疾患、病症或疾病。在一些实施方案中，所述两种或更多种治疗剂或方案可同时、依序或以重叠给药方案来施用。本领域技术人员应了解，组合疗法包括但不要求两种剂或方案在单一组合物中一起施用，也不要求同时施用。
控制表达或活性：如本文所用，如果第二元件的表达或活性全部或部分地依赖于第一元件在至少一组条件下的状态(例如存在、不存在、构象、化学修饰、相互作用或其他活性)，则第一元件(例如蛋白质(例如转录因子)或核酸序列(例如启动子))“控制”或“驱动”第二元件(例如蛋白质或编码例如蛋白质的剂的核酸)的表达或活性。控制表达或活性可为基本上控制活性，例如在至少一组条件下，第一元件状态的改变可导致第二元件的表达或活性与参考对照相比改变至少10％(例如至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍)。
对应于：如本文所用，术语“对应于”可用于经由与适当参考化合物或组合物进行比较来指定结构元件在化合物或组合物中的位置/身份。例如，在一些实施方案中，聚合物中的单体残基(例如多肽中的氨基酸残基或多核苷酸中的核酸残基)可鉴定为“对应于”适当参考聚合物中的残基。例如，本领域技术人员了解，所提供的多肽或多核苷酸序列中的残基通常根据相关参考序列的方案来指定(例如编号或标记)(即使例如此指定并不反映所提供序列的字面编号)。作为阐释，如果参考序列在位置100-110处包括特定氨基酸基序，并且第二相关序列在位置110-120处包括相同基序，则可称所述第二相关序列的基序位置“对应于”所述参考序列的位置100-110。本领域技术人员了解，相应位置可例如通过序列的比对容易地鉴定，并且此比对通常通过多种已知工具、策略和/或算法中的任一者来实现，包括(但不限于)例如以下的软件程序：BLAST、CS-BLAST、CUDASW++、DIAMOND、FASTA、GGSEARCH/GLSEARCH、Genoogle、HMMER、HHpred/HHsearch、IDF、Infernal、KLAST、USEARCH、parasail、PSI-BLAST、PSI-Search、ScalaBLAST、Sequilab、SAM、SSEARCH、SWAPHI、SWAPHI-LS、SWIMM或SWIPE。
给药方案：如本文所用，术语“给药方案”可指施用于受试者的一组一个或多个相同或不同的单位剂量，通常包括多个单位剂量施用，其中每一单位剂量的施用与其他单位剂量的施用隔开一段时间。在多个实施方案中，给药方案的一个或多个或所有单位剂量可相同或可有所变化(例如，随时间增加、随时间减少或根据受试者和/或根据开业医师的决定进行调整)。在多个实施方案中，每个剂量之间的一个或多个或所有时间段可相同或可有所变化(例如随时间增加、随时间减少或根据受试者和/或根据开业医师的决定进行调整)。在一些实施方案中，给定治疗剂具有推荐给药方案，其可涉及一个或多个剂量。通常，本领域技术人员已知市售药物的至少一种推荐给药方案。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与期望或有益结果相关联(即为治疗性给药方案)。
下游和上游：如本文所用，术语“下游”意指第一DNA区相对于第二DNA区更靠近包括所述第一DNA区和所述第二DNA区的核酸的C末端。如本文所用，术语“上游”意指第一DNA区相对于第二DNA区更靠近包括所述第一DNA区和所述第二DNA区的核酸的N末端。
有效量：“有效量”是在受试者中产生期望生理变化所需的制剂的量。通常施用有效量以用于研究目的。
工程化：如本文所用，术语“工程化”是指已经手工操纵的方面。例如，当两个或更多个在自然界中未以所述顺序连接在一起的序列经手工操纵在工程化多核苷酸中彼此直接连接时，所述多核苷酸被视为“工程化”的。本领域技术人员应了解，“工程化”核酸或氨基酸序列可为重组核酸或氨基酸序列，并且可称为“遗传工程化”的。在一些实施方案中，工程化多核苷酸包括在自然界中发现与第一序列可操作地连接，但在自然界中未发现与第二序列可操作地连接的编码序列和/或调控序列，所述序列在工程化多核苷酸中通过手工与所述第二序列可操作地连接。在一些实施方案中，如果细胞或生物体经操纵，使得其遗传信息改变(例如已引入先前不存在的新的遗传物质，例如通过转化、接合(mating)、体细胞杂交、转染、转导或其他机制，或改变或去除先前存在的遗传物质，例如通过取代、缺失或接合)，则将所述细胞或生物体视为“工程化”或“遗传工程化”的。正如通常实践和本领域技术人员所理解，工程化多核苷酸或细胞的子代或拷贝无论完好与否，通常仍称为“工程化”的，即使实时直接操纵是对先前实体的操纵。
赋形剂：如本文所用，“赋形剂”是指可包括在药物组合物中的非治疗剂，例如以提供或有助于期望稠度或稳定效应。在一些实施方案中，合适的药物赋形剂可包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。
表达：如本文所用，“表达”个别地和/或累积地指一种或多种生物学过程，所述过程导致从核酸序列产生编码剂，例如蛋白质。表达具体而言包括转录和翻译中的任一者或两者。
侧接：如本文所用，存在于与第二元件和第三元件的邻接序列中的第一元件(例如核酸序列或氨基酸序列)如果定位在所述第二元件与所述第三元件之间的邻接序列中，则其与所述第二元件和所述第三元件“侧接”。因此，在此布置中，第二元件和第三元件可称为“侧接”第一元件。侧接元件可紧邻被侧接元件，或通过一个或多个相关单元与被侧接元件隔开。在邻接序列为核酸或氨基酸序列并且相关单元分别为碱基或氨基酸残基的各个实例中，邻接序列中位于被侧接元件与独立地第一和/或第二侧接元件之间的单元数目可为例如50个单元或更少，例如不超过50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2、1或0个单元。
片段：如本文所用，“片段”是指包括参考剂(有时称为“母体”剂)的离散部分和/或由其组成的结构。在一些实施方案中，片段缺少在参考剂中发现的一个或多个部分。在一些实施方案中，片段包括在参考剂中发现的一个或多个部分或由其组成。在一些实施方案中，参考剂为聚合物，例如多核苷酸或多肽。在一些实施方案中，聚合物的片段包括至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多个参考聚合物的单体单元(例如残基)，或由其组成。在一些实施方案中，聚合物的片段包括至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、25％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的在参考聚合物中发现的单体单元(例如残基)，或由其组成。参考聚合物的片段不一定与参考聚合物的相应部分一致。例如，参考聚合物的片段可为具有与参考聚合物具有至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、25％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的残基序列的聚合物。片段可由或可不由参考剂的物理片段化生成。在一些情况中，片段由参考剂的物理片段化生成。在一些情况中，片段不由参考剂的物理片段化生成，而是可例如通过从头合成或其他方式来产生。
基因、转基因：如本文所用，术语“基因”是指作为编码序列(即，编码表达产物例如RNA产物和/或多肽产物的DNA序列)或包括编码序列的DNA序列，其任选地与控制所述编码序列的表达的一些或全部调控序列一起。在一些实施方案中，基因包括非编码序列，例如(但不限于)内含子。在一些实施方案中，基因可包括编码(例如外显子)和非编码(例如内含子)序列二者。在一些实施方案中，基因包括作为启动子的调控序列。在一些实施方案中，基因包括以下中的一者或两者：(i)在参考背景(例如源基因组)中，在编码序列上游延伸预定数目的核苷酸的DNA核苷酸，和(ii)在参考背景(例如源基因组)中，在编码序列下游延伸预定数目的核苷酸的DNA核苷酸。在多个实施方案中，核苷酸的预定数目可为500bp、1kb、2kb、3kb、4kb、5kb、10kb、20kb、30kb、40kb、50kb、75kb或100kb。如本文所用，“转基因”是指对于其中存在所述基因或所述基因可通过工程化置入其中的参考背景而言不为内源性或非天然的基因。
基因产物或表达产物：如本文所用，术语“基因产物”或“表达产物”通常是指从基因转录的RNA(加工前和/或加工后)或由从基因转录的RNA编码的多肽(修饰前和/或修饰后)。
宿主细胞、靶细胞：如本文所用，“宿主细胞”是指已引入例如转基因等外源性DNA(重组或其他方式)的细胞。本领域技术人员了解，“宿主细胞”可为最初引入外源性DNA的细胞和/或其子代或拷贝(无论完好与否)。在一些实施方案中，宿主细胞包括一种或多种病毒基因或转基因。在一些实施方案中，预期或潜在的宿主细胞可称为靶细胞。
在多个实施方案中，通过各种表面标志物的存在、不存在或表达水平来鉴定宿主细胞或靶细胞。
细胞或细胞群体对特定标志物呈“阳性”或表达特定标志物的陈述是指在细胞上或细胞中可检测到特定标志物的存在。在提及表面标志物时，所述术语可指如通过流式细胞术所检测存在表面表达，例如通过用特异性结合至所述标志物的抗体染色并检测所述抗体，其中所述染色可通过流式细胞术检测到，其水平基本上高于用同型匹配的对照在其他相同条件下进行相同程序时所检测到的染色，和/或其水平基本上类似于已知对所述标志物呈阳性的细胞的染色，和/或其水平基本上高于已知对所述标志物呈阴性的细胞的染色。
细胞或细胞群体对特定标志物呈“阴性”或缺少标志物表达的陈述是指在细胞上或细胞中不存在基本上可检测到的特定标志物的存在。在提及表面标志物时，所述术语可指如通过流式细胞术所检测不存在表面表达，例如通过用特异性结合至所述标志物的抗体染色并检测所述抗体，其中通过流式细胞术检测到的染色水平基本上不高于用同型匹配的对照在其他相同条件下进行相同程序时所检测到的染色，和/或其水平基本上低于已知对所述标志物呈阳性的细胞的染色，和/或其水平与已知对所述标志物呈阴性的细胞的染色相比基本上类似。
同一性：如本文所用，术语“同一性”是指聚合分子之间，例如核酸分子(例如DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。计算两个所提供序列之间的同一性百分比的方法是本领域中已知的。术语“序列同一性％”是指如通过比较序列所确定的两个或更多个序列之间的关系。在本领域中，“同一性”也意指蛋白质与核酸序列之间的序列相关性程度，所述程度如通过此类序列串之间的匹配所确定。“同一性”(常称为“相似性”)可通过已知方法容易地计算，包括以下文献中所阐述的那些方法：ComputationalMolecular Biology(Lesk,A.M.编辑)Oxford University Press,NY(1988)；Biocomputing:Informatics and Genome Projects(Smith,D.W.编辑)Academic Press,NY(1994)；Computer Analysis of Sequence Data，第I部分(Griffin,A.M.和Griffin,H.G.编辑)Humana Press,NJ(1994)；Sequence Analysis in Molecular Biology(Von Heijne,G.编辑)Academic Press(1987)；和Sequence Analysis Primer(Gribskov,M.和Devereux,J.编辑)Oxford University Press,NY(1992)。设计测定同一性的优选方法，以给出测试序列之间的最佳匹配。将测定同一性和相似性的方法编入可公开获得的计算机程序中。例如，出于最佳比较目的，可通过比对两个核酸或多肽序列(或一个或两个序列的互补序列)来计算两个序列的同一性百分比(例如，可将空位引入第一和第二序列中的一者或两者中以实现最佳比对，并且出于比较目的可忽视非同一序列)。接着比较相应位置处的核苷酸或氨基酸。当第一序列中的位置由与第二序列中相应位置处的相同残基(例如核苷酸或氨基酸)占据时，则分子在所述位置处为同一的。两个序列之间的同一性百分比随所述序列共享的同一位置数而变化，任选地虑及为实现两个序列的最佳比对而需要引入的空位数和每个空位的长度。两个序列之间的序列比较和同一性百分比测定可使用计算机算法来完成，例如BLAST(基本局部比对搜索工具)。序列比对和同一性百分比计算可使用LASERGENE生物信息学计算套件(DNASTAR,Inc.,Madison,Wisconsin)的Megalign程序来实施。序列的多重比对也可使用Clustal比对方法(Higgins和Sharp CABIOS,5,151-153(1989))利用默认参数(空位罚分＝10，空位长度罚分＝10)来实施。相关程序也包括GCG程序套件(WisconsinPackage 9.0版，Genetics Computer Group(GCG),Madison,Wisconsin)；BLASTP、BLASTN、BLASTX(Altschul等人，J.Mol.Biol.215:403-410(1990))；DNASTAR(DNASTAR,Inc.,Madison,Wisconsin)；和并有Smith-Waterman算法的FASTA程序(Pearson,Comput.MethodsGenome Res.,[Proc.Int.Symp.](1994)，会议日期1992,111-20.编辑：Suhai,Sandor.出版商：Plenum,New York,N.Y.)。在本公开的上下文中，应理解，倘若使用序列分析软件用于分析，则分析结果是基于所参考程序的“默认值”。“默认值”将意指在首次初始化时随软件最初加载的值或参数的任何集。
“改进”、“增加”、“抑制”或“降低”：如本文所用，术语“改进”、“增加”、“抑制”和“降低”和其文法等效形式指示与参考的定性或定量差异。
经分离：如本文所用，“经分离”是指物质和/或实体已(1)与在最初产生(无论是在自然界中和/或实验环境中)时与其缔合的至少一些组分分开，和/或(2)手工设计、产生、制备和/或制造。经分离物质和/或实体可与10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％的最初与其缔合的其他组分分开。在一些实施方案中，经分离剂为80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或超过99％纯。如本文所用，如果物质基本上不含其他组分，则其为“纯”的。在一些实施方案中，如本领域技术人员应理解，物质在与某些其他组分(例如一种或多种载剂或赋形剂(例如缓冲剂、溶剂、水等))组合后仍可视为“经分离”或甚至“纯”的；在此类实施方案中，在不包括此类载剂或赋形剂的情形下计算物质的分离百分比或纯度。仅举一个实例，在一些实施方案中，当发生以下情形时，自然界中存在的生物聚合物(例如多肽或多核苷酸)视为“经分离”的：a)由于其起源或衍生源与在自然界中其天然状态下伴随其的一些或全部组分不缔合；b)其基本上不含来自在自然界中产生其的物种的相同物种的其他多肽或核酸；c)由不为在自然界中产生其的物种的细胞或其他表达系统表达，或以其他方式与不为在自然界中产生其的物种的细胞或其他表达系统的组分缔合。因此，例如，在一些实施方案中，化学合成的或在不同于自然界中产生其的细胞系统中合成的多肽视为“经分离”多肽。或者或另外，在一些实施方案中，已经受一种或多种纯化技术的多肽可视为“经分离”多肽，只要其已与如下其他组分分开：a)在自然界中与所述多肽缔合者；和/或b)在所述多肽最初产生时与其缔合者。
可操作地连接：如本文所用，“可操作地连接(operably linked或operativelylinked)”是指至少第一元件和第二元件的缔合，使得组成元件处于允许其以预期方式起作用的关系中。例如，如果调控序列与编码序列缔合的方式允许由调控序列控制编码序列的表达，则核酸调控序列“可操作地连接”至核酸编码序列。在一些实施方案中，“可操作地连接”的调控序列直接或间接地与编码序列共价缔合(例如在单一核酸中)。在一些实施方案中，调控序列控制反式编码序列的表达，并且可操作连接不要求将调控序列纳入与编码序列相同的核酸中。
药学上可接受：如本文所用，术语“药学上可接受”在应用于用于配制如本文所公开的组合物的一种或多种或全部组分时意指每个组分必须与组合物的其他成分相容，并且对其接受者无害。
药学上可接受的载剂：如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂囊封材料，其有助于剂(例如医药剂)的配制、改进剂的生物利用度或有助于剂从受试者的一个器官或部分转运至另一器官或部分。可用作药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer'ssolution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和药物制剂中所采用的其他无毒相容性物质。
药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与一种或多种药学上可接受的载剂一起配制于其中的组合物。
启动子：如本文所用，“启动子”或“启动子序列”可为直接或间接地(例如经由启动子结合的蛋白质或物质)参与编码序列转录的起始和/或持续力的DNA调控区。启动子在结合一个或多个转录因子和/或含有所述启动子的调控部分后可在适宜条件下起始编码序列的转录。参与编码序列转录起始的启动子可以“可操作地连接”至编码序列。在某些情况中，启动子可为或包括从转录起始位点(在其3'末端)延伸至上游(5'方向)位置的DNA调控区，使得如此指定的序列包括起始转录事件所需的最少数量的碱基或元件中的一者或两者。启动子可为、包括或与表达控制序列(例如增强子和阻抑序列)可操作地缔合或可操作地连接。在一些实施方案中，启动子可为诱导型的。在一些实施方案中，启动子可为组成型启动子。在一些实施方案中，条件性(例如诱导型)启动子可为单向或双向的。启动子可为或包括与已知存在于特定物种基因组中的序列同一的序列。在一些实施方案中，启动子可为或包括杂合启动子，其中含有转录调控区的序列可从一种来源获得并且含有转录起始区的序列可从第二来源获得。用于将控制元件连接至转基因内的编码序列的系统是本领域中众所周知的(一般分子生物学和重组DNA技术阐述于Sambrook、Fritsch和Maniatis，MolecularCloning:A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,NY,1989中)。
参考：如本文所用，“参考”是指相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，剂、样品、序列、受试者、动物或个体或其群体或代表其的测量值或特性与参考剂、样品、序列、受试者、动物或个体或其群体或代表其的测量值或特性进行比较。在一些实施方案中，参考为测量值。在一些实施方案中，参考为已确立的标准或预期值。在一些实施方案中，参考为历史参考。参考可为定量或定性的。通常，如本领域技术人员应理解，参考和与其进行比较的值代表在相当的条件下测量。本领域技术人员应了解何时存在足够的相似性以证明依赖和/或比较的合理性。在一些实施方案中，在本领域技术人员将认为相当的条件下，适当参考可为剂、样品、序列、受试者、动物或个体或其群体，例如出于评估一个或多个特定变量(例如剂或条件存在或不存在)或代表其的测量值或特性的目的。不希望受任何特定实施方案束缚，在多个实施方案中，参考序列可为与本文所提供的序列登录号相关的序列，其中某些与序列登录号相关的序列提供于图40中。
调控序列：如本文在核酸编码序列表达的上下文中所用，调控序列为控制编码序列表达的核酸序列。在一些实施方案中，调控序列可控制或影响基因表达的一种或多种方面(例如细胞类型特异性表达、诱导型表达等)。
受试者：如本文所用，术语“受试者”是指生物体，通常为哺乳动物(例如人类、大鼠或小鼠)。在一些实施方案中，受试者患有疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者易患疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者展示疾病、病症或疾患的一种或多种症状或特性。在一些实施方案中，受试者未患疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者不展示疾病、病症或疾患的任何症状或特性。在一些实施方案中，受试者具有一个或多个以疾病、病症或疾患的易感性或风险为特性的特征。在一些实施方案中，受试者为已测试疾病、病症或疾患的受试者，和/或已施用疗法的受试者。在一些情况中，人类受试者可互换地称为“患者”或“个体”。
治疗剂：如本文所用，术语“治疗剂”是指在施用于受试者时引发期望药理学效应的任何剂。在一些实施方案中，如果剂在适当群体中展示出统计学上显著的效应，则视其为治疗剂。在一些实施方案中，适当群体可为模式生物体的群体或人类群体。在一些实施方案中，可通过各种标准来定义适当群体，例如某一年龄组、性别、遗传背景、先前存在的临床状态等。在一些实施方案中，治疗剂为可用于治疗疾病、病症或疾患的物质。在一些实施方案中，治疗剂为已经政府机构批准或需要经政府机构批准，之后方可上市施用于人类的药剂。在一些实施方案中，治疗剂为需要医学处方以施用于人类的药剂。
治疗有效量：如本文所用，“治疗有效量”是指产生期望施用效应的量。在一些实施方案中，所述术语是指当根据治疗性给药方案施用于患有或易患疾病、病症和/或疾患的群体时，足以治疗所述疾病、病症和/或疾患的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状的发病率和/或严重程度和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员应了解，术语“治疗有效量”实际上并不需要在特定个体中实现成功治疗。相反，治疗有效量可为在施用于需要此治疗的患者时，在大量受试者中提供特定期望药理学反应的量。在一些实施方案中，对治疗有效量的提及可为对如在一种或多种特定组织(例如受疾病、病症或疾患影响的组织)或体液(例如血液、唾液、血清、汗液、眼泪、尿液等)中所测量的量的提及。本领域普通技术人员应了解，在一些实施方案中，治疗有效量的特定剂或疗法可以单次剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效剂可以多个剂量配制和/或施用，例如作为给药方案的一部分。
治疗：如本文所用，术语“治疗(treatment)”(以及“治疗(treat或treating)”)是指施用部分或完全缓和、改善、减轻、抑制特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状、特征和/或病因、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的疗法，或施用以实现任何此结果的目的。在一些实施方案中，此治疗可针对不表现出相关疾病、病症或疾患的征象的受试者和/或仅表现出疾病、病症或疾患的早期征象的受试者。或者或另外，此治疗可针对表现出相关疾病、病症和/或疾患的一种或多种已确立征象的受试者。在一些实施方案中，治疗可针对已诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可针对已知具有一个或多个在统计学上与发生相关疾病、病症或疾患的风险增加相关联的敏感因子的受试者。“预防性治疗”包括向不显示待治疗疾患的征象或症状或仅显示待治疗疾患的早期征象或症状的受试者施用的治疗，使得施用治疗以实现减少、预防或降低发生所述疾患的风险的目的。因此，预防性治疗(prophylactic treatment)作为针对疾患的预防性治疗(preventative treatment)起作用。“治疗性治疗”包括向显示疾患的症状或征象的受试者施用的治疗，并且施用于所述受试者以实现降低所述疾患的严重程度或进展的目的。
单位剂量：如本文所用，术语“单位剂量”是指作为单次剂量和/或以药物组合物的物理离散单元施用的量。在许多实施方案中，单位剂量含有预定量的活性剂，例如预定的病毒滴度(给定体积中病毒、病毒粒子或病毒颗粒的数目)。在一些实施方案中，单位剂量含有整个单次剂量的剂。在一些实施方案中，施用超过一个单位剂量以实现总单次剂量。在一些实施方案中，需要或预期需要施用多个单位剂量，以实现预期效应。单位剂量可为例如一定体积的含有预定量的一种或多种治疗性部分的液体(例如可接受的载剂)、预定量的一种或多种呈固体形式的治疗性部分、含有预定量的一种或多种治疗性部分的持续释放制剂或药物递送装置等。应了解，单位剂量可以制剂呈现，所述制剂除治疗性部分以外还包括多种组分中的任一者。例如，可包括可接受的载剂(例如药学上可接受的载剂)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。本领域技术人员应了解，在许多实施方案中，特定治疗剂的总适当日剂量可包括单位剂量的一部分或多个单位剂量，并且可例如由开业医师在合理医学判断范围内决定。在一些实施方案中，用于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平可取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用具体活性化合物的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用具体活性化合物的施用时间和排泄速率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物和/或额外疗法；以及医学领域中众所周知的类似因素。
附图说明
图1是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒或每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复，每个重复按所示顺序包括每细胞5,000个病毒颗粒和每细胞2,000个病毒颗粒的分析结果。数据代表感染效率。
图2是显示用所指示的腺病毒血清型感染的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒或每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复，每个重复按所示顺序包括每细胞5,000个病毒颗粒和每细胞2,000个病毒颗粒的分析结果。数据代表相对感染效率。
图3是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体1的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。数据代表感染效率。
图4是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体1的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。数据代表感染效率。
图5是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体1的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。数据代表感染效率。
图6是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体1的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。数据代表感染效率。
图7是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体2的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。数据代表感染效率。测试血清型F35的两个制剂重复。GLN指示，所指示的腺病毒载体包括编码GFP发光报告子的表达盒。
图8是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体2的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括三个数据重复。数据代表感染效率。
图9是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体2的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括三个数据重复。数据代表感染效率。
图10是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体2的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括三个数据重复。数据代表感染效率。
图11是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体3的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括三个数据重复。数据代表感染效率。
图12是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体3的CD34+细胞的抗六邻体染色结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个或三个数据重复。数据代表感染效率。
图13是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时或六小时，来自供体3的CD34+细胞抗六邻体染色结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复，每个重复按所示顺序包括感染后三小时和六小时的分析结果。数据代表感染效率。
图14是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体1的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。误差条代表技术重复。数据代表相对感染效率。
图15是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体1的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。数据代表相对感染效率。
图16是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体1的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。误差条代表技术重复。数据代表相对感染效率。
图17是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体1的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。数据代表相对感染效率。
图18是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体2的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复。误差条代表技术重复。数据代表相对感染效率。
图19是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体2的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括三个数据重复。误差条代表技术重复。数据代表相对感染效率。
图20是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体2的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括三个数据重复。误差条代表技术重复。数据代表相对感染效率。
图21是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体2的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括三个数据重复。误差条代表技术重复。数据代表相对感染效率。
图22是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体3的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括三个数据重复。误差条代表技术重复。数据代表相对感染效率。
图23是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后六小时，来自供体3的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞2,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个或三个数据重复。误差条代表技术重复。数据代表相对感染效率。
图24是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时或六小时，来自供体2的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每个所测试的血清型，所述图表包括两个数据重复，每个重复按所示顺序包括感染后三小时和六小时的分析结果。误差条代表技术重复。数据代表相对感染效率。
图25是凝胶图像，其显示对从Ad制剂获得的血清型Ad11的第一代腺病毒基因组的消化，所述Ad制剂是从用包括血清型Ad11的第一代腺病毒基因组的质粒转染的HEK293细胞产生。如所述图中所包括的表格中所指示，经纯化的腺病毒基因组用BspHI(泳道3)或SmaI(泳道5)消化，同时亲代质粒也经消化以用于比较(分别为泳道2和4)。也显示基于Ad基因组和质粒的序列的预测消化片段的图示。
图26是凝胶图像，其显示对从Ad制剂获得的血清型Ad34的第一代腺病毒基因组的消化，所述Ad制剂是从经包括血清型Ad34的第一代腺病毒基因组的质粒转染的HEK293细胞产生。如所述图中所包括的表格中所指示，经纯化的腺病毒基因组用SmaI(泳道2)或SspI(泳道3)消化。也显示基于Ad基因组的序列的预测消化片段的图示。
图27是凝胶图像，其显示对从Ad制剂获得的第一代Ad35++基因组的消化，所述Ad制剂是从用包括第一代Ad35++基因组的质粒转染的HEK293细胞产生。如所述图中所包括的表格中所指示，经纯化的腺病毒基因组用BspHI(泳道2)消化，同时亲代质粒也经消化以用于比较(泳道3)。也显示基于Ad基因组和质粒的序列的预测消化片段的图示。*指示带有重复样品的泳道。
图28是凝胶图像，其显示对从Ad制剂获得的第一代Ad35++基因组的消化，所述Ad制剂是从用包括第一代Ad35++基因组的质粒转染的HEK293细胞产生。标记为1号已观察的凝胶电泳较长持续时间以拆分大DNA片段，而标记为2号已观察的凝胶电泳较短持续时间以拆分较短的DNA片段。如所述图中所包括的表格中所指示，经纯化的腺病毒基因组经SmaI(泳道2)消化，同时亲代质粒也经消化以用于比较(泳道3)。也显示基于Ad基因组和质粒的序列的预测消化片段的图示。
图29是显示用所指示的腺病毒血清型的第一代腺病毒载体感染细胞后25小时HEK293细胞的GFP分析结果的图表。以每细胞100、200、500和1,000个病毒颗粒感染细胞。数据代表感染效率。NTC指示未经处理的对照。
图30是显示用所指示的腺病毒血清型的第一代腺病毒载体感染细胞后24小时HEK293细胞的GFP分析结果的图表。以每细胞100、200、500、1,000和2,000个病毒颗粒感染细胞。数据代表感染效率。
图31是显示用所指示的腺病毒血清型的第一代腺病毒载体感染细胞后24小时K562细胞的GFP分析结果的图表。以每细胞100、200、500、1,000和2,000个病毒颗粒感染细胞。数据代表感染效率。
图32是显示用所指示的腺病毒血清型的第一代腺病毒载体感染细胞后48小时，来自供体2的CD34+细胞的GFP分析结果的图表。以每细胞500、2,000和5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每细胞使用2,000个和5,000个病毒颗粒的条件，所述图表包括两个数据重复。数据代表感染效率。
图33绘示用于使用流式细胞术分析CD34+和CD34+/CD90+群体的门控。将经纯化的CD34+细胞用抗CD34和抗CD90抗体染色，并且在CD34+高/CD90+细胞中测量转导效率。方框指示用于限定细胞群体的门。从一个图至另一个图的箭头指示，第一个图中的门控群体显示在第二个图中。百分比指示每个所指示门所含的细胞百分比。此图中所示的数据对应于在用血清型Ad34的第一代腺病毒载体以每细胞5,000个病毒颗粒感染细胞后46小时来自供体1的CD34+细胞。
图34是显示用所指示的腺病毒血清型的第一代腺病毒载体感染细胞后46小时，来自供体1的CD34+细胞和CD34+/CD90+细胞的GFP分析结果的图表。显示GFP阳性细胞的百分比。以每细胞2,000和5,000个病毒颗粒感染细胞。数据代表感染效率。*指示缺少针对所指示条件收集的数据。
图35是显示用所指示的腺病毒血清型的第一代腺病毒载体感染细胞后46小时，来自供体3的CD34+细胞和CD34+/CD90+细胞的GFP分析结果的图表。显示GFP阳性细胞的百分比。以每细胞500、2,000和5,000个病毒颗粒感染细胞。数据代表感染效率。
图36是显示用所指示的腺病毒血清型的第一代腺病毒载体感染细胞后46小时，来自供体1的CD34+细胞和CD34+/CD90+细胞的GFP分析结果的图表。显示GFP阳性细胞的GFP几何平均荧光强度(MFI)。以每细胞2,000和5,000个病毒颗粒感染细胞。数据代表感染效率。*指示缺少针对所指示条件收集的数据。
图37是显示用所指示的腺病毒血清型的第一代腺病毒载体感染细胞后46小时，来自供体3的CD34+细胞和CD34+/CD90+细胞的GFP分析结果的图表。显示GFP阳性细胞的GFP几何平均荧光强度(MFI)。以每细胞500、2,000和5,000个病毒颗粒感染细胞。数据代表感染效率。
图38是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，HEK293细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞100和500个病毒颗粒感染细胞。数据代表相对感染效率。
图39是显示用所指示的腺病毒血清型感染细胞后三小时，来自供体2的CD34+细胞中腺病毒DNA的qPCR分析结果的图表。以每细胞500、2,000和5,000个病毒颗粒感染细胞。对于每细胞使用2,000个和5,000个病毒颗粒的条件，所述图表包括两个数据重复。数据代表相对感染效率。
图40是对应于可公开获得的序列登录号的核酸序列表和氨基酸序列表，其中某些序列和/或序列登录号全部和/或部分地包括和/或用于本公开中，和/或其中某些序列和/或序列登录号包括在本文中作为参考。
具体实施方式
本公开提供包括有利于靶向HSC的基因疗法的腺病毒载体的方法和组合物。本公开的方法和组合物至少部分地基于如下观察结果：血清型3、7、11、14、16、21、34、37和50的腺病毒载体至少与一种或多种参考腺病毒载体(例如Ad5载体或Ad5/35载体)相比展示某些对于靶向HSC的基因疗法有利的性质。腺病毒(adenovirus)(或互换地“腺病毒(adenoviral)”)载体包括以一种或多种腺病毒蛋白质序列为特征的病毒颗粒，并且任选地包括腺病毒基因组。腺病毒基因组包括核酸序列，所述核酸序列包括足以实现以下的腺病毒序列：(a)支持将核酸序列包装(包括条件性包装)至腺病毒载体中，和(b)表达编码序列。腺病毒基因组可为线性双链DNA序列和/或分子。如本领域技术人员应了解，线性基因组(例如腺病毒基因组)可存在于环状质粒中，例如用于病毒生产目的。天然腺病毒基因组的长度在26kb至45kb范围内，这取决于血清型。
本公开包括含有工程化腺病毒载体和腺病毒基因组的方法和组合物。腺病毒载体包括工程化腺病毒载体，所述工程化腺病毒载体包括工程化腺病毒蛋白质或工程化腺病毒基因组。例如与参考序列相比，工程化腺病毒基因组可经工程化以添加或去除腺病毒基因组序列。
在腺病毒中，存在57种已知的人类血清型。特别是腺病毒血清型5(Ad5)，其在历史上广泛用于基因疗法研究和腺病毒载体构建。已使用包括Ad5衣壳蛋白的HDAd5/35载体进行某些研究，不同之处在于纤维为嵌合的，这是因为它们包括Ad5纤维尾、Ad35纤维轴和Ad35纤维突起(参见例如Shayakhmetov等人，2000J.Virol74(6):2567-2583)，任选地其中所述Ad35纤维突起经突变以增加对CD46的亲和力(例如，Ad5/35++)。在特定实施方案中，Ad5/35++载体是具有突变型Ad35++纤维突起的嵌合Ad5/35载体(参见例如Wang等人，2008J.Virol.82(21):10567-79，其全文并且特别是关于纤维突起突变通过引用并入本文)。在多个实施方案中，Ad35++突变型纤维突起为经突变以增加对CD46的亲和力(例如25倍)的Ad35纤维突起，例如，使得所述Ad35++突变型纤维突起增加细胞转导效率，例如在较低感染复数(MOI)下(Li和Lieber，FEBS Letters,593(24):3623-3648,2019)。在某些实施方案中，腺病毒载体是嵌合“F35”载体，其中所有蛋白质均为Ad5蛋白，不同之处在于纤维为嵌合的，这是因为它们包括Ad5纤维尾、Ad35纤维轴和Ad35纤维突起(例如，如Shayakhmetov2000J Virol.74(6):2567-2583中所阐述)，其中所述Ad35纤维突起为包括突变D207G和T245A的突变型Ad35纤维突起，所述突变使得对CD46的亲和力增加(参见例如Wang 2008JVirol.82(21):10567-79)，并且任选地其中编码Ad5/35载体的基因组包括E1缺失。然而，大多数人类具有针对Ad5衣壳蛋白的中和性血清抗体，所述抗体可阻断包括Ad5衣壳的腺病毒载体(例如HDAd5/35载体)的体内转导。虽然针对Ad5衣壳蛋白的中和性血清抗体的存在并不消除包括Ad5衣壳的腺病毒载体的治疗价值，但不包括Ad5衣壳的腺病毒载体将提供额外益处。此益处的至少一个原因在于，Ad5载体可在具有针对Ad5衣壳蛋白的血清抗体的受试者中引起临床上显著的免疫反应(参见例如Somanathan等人，2020Mol.Ther.28(3):784-793)，其中不含Ad5衣壳蛋白的血清型可能不太可能引起这种免疫反应。至少第二个原因在于，针对Ad5衣壳蛋白的中和性血清抗体可通过使载体颗粒失活而降低Ad5基因疗法载体的治疗功效，其中不含Ad5衣壳蛋白的血清型可能不太可能失活。
本公开包括展示感染靶HSC的腺病毒血清型，包括在多个实施方案中与参考腺病毒血清型(例如Ad5和/或Ad5/35)相比HSC感染增加的腺病毒血清型，并且因此可用于产生用于转导HSC的腺病毒载体。本公开的方法和组合物包括血清型3、7、11、14、16、21、34、37和50的腺病毒载体。
I.基因疗法载体
1(A).腺病毒载体
本公开包括可用于基因疗法中的腺病毒载体和腺病毒基因组。腺病毒是大的二十面体形状的无包膜病毒。天然腺病毒衣壳包括三种类型的蛋白质：纤维、五邻体和六邻体。六邻体占病毒衣壳的大部分，形成20个三角形面。五邻体基座位于衣壳的12个顶点中的每一者处，并且纤维(也称为多节纤维)从每个五邻体基座伸出。五邻体和纤维并且特别是纤维突起在受体结合和内化中尤为重要，这是因为它们有助于衣壳与宿主细胞的附着。
腺病毒基因组包括在两端侧接有血清型特异性反向末端重复序列(ITR)的腺病毒DNA，所述重复序列理解为有助于病毒基因组复制和包装或为病毒基因组复制和包装所必需的顺式元件。取决于血清型，ITR的长度可大约为100-200个碱基对(例如约160个碱基对)，在最靠近腺病毒基因组末端的核苷酸位置(例如约50个碱基对)处具有最高的保守性。腺病毒基因组也包括包装序列(例如条件性或非条件性包装序列)，其可有助于将病毒基因组包装至病毒载体中。包装序列位于基因组的左侧部分中。
天然腺病毒基因组编码若干种蛋白质，包括早期转录单元E1、E2、E3和E4以及编码腺病毒载体的结构蛋白质组分的晚期转录单元。早期(E)和晚期(L)转录由病毒基因组复制的开始划分。E1区(E1A和E1B)编码负责调控病毒基因组转录的蛋白质。E2区(E2A和E2B)的表达引起用于病毒基因组复制的蛋白质的合成。这些蛋白质参与DNA复制、晚期基因表达和宿主细胞关闭。晚期基因的产物、包括大多数病毒衣壳蛋白，仅在由主要晚期启动子(MLP)产生的单一初级转录物的显著加工后表达。MLP在感染后期期间尤其有效。使用此启动子转录的mRNA可包括有助于翻译的5'-三联前导序列(TPL)。
1(B).Ad3、7、11、14、16、21、34、37和50基因疗法载体
本公开包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组。在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组为单链或双链DNA序列，所述DNA序列包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体的ITR(例如根据SEQ ID NO:1、17、33、49、65、81、97、113或129的5'ITR和根据SEQ ID NO:2、18、34、50、66、82、98、114或130的3'ITR)，或个别地和/或一起与其具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的ITR。在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组为单链或双链DNA序列，所述DNA序列包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体的包装序列(例如根据SEQ ID NO:3、19、35、51、67、83、99、115或131的包装序列)，或与其具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的包装序列。在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组为单链或双链DNA序列，所述DNA序列包括与参考Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组(例如SEQ ID NO:145、146、147、148、149、150、151、152或153)的全部、一部分、或邻接相应部分或非邻接相应部分具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的序列。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组为任何核苷酸序列，所述核苷酸序列至少包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体的ITR(例如根据SEQ ID NO:1、17、33、49、65、81、97、113或129的5'ITR和根据SEQ ID NO:2、18、34、50、66、82、98、114或130的3'ITR)，或个别地和/或一起与其具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的ITR。在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组是与参考序列相比，一个或多个核苷酸、编码序列和/或基因完全或部分缺失的Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组。例如，在一些实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组可为不包括E1、E2、E3和E4中的一者或多者的基因组。在某些实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组是不包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组的任何编码序列的基因组(例如，包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组ITR具有至少75％序列同一性的ITR，但不包括参考Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组中所存在的任何编码序列的“空壳(gutless)”载体)。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组包括、不包括以下序列的全部或一部分，或包括其缺失：根据SEQ ID NO:4、20、36、52、68、84、100、116或132的E1序列或与其具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的序列。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组包括、不包括以下序列的全部或一部分，或包括其缺失：根据SEQ ID NO:5、21、37、53、69、85、101、117或133的E2序列或与其具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的序列。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组包括、不包括以下序列的全部或一部分，或包括其缺失：根据SEQ ID NO:4、6、22、38、54、70、86、102、118或134的E3序列或与其具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的序列。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组包括或不包括编码纤维的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:7、23、39、55、71、87、103、119或135具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组包括或不包括编码纤维轴的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:8、24、40、56、72、88、104、120或136具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组包括或不包括编码纤维突起的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:9、25、41、57、73、89、105、121或137具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组包括或不包括编码纤维尾的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:7、23、39、55、71、87、103、119或135的纤维尾(例如，与纤维序列中包括位于编码纤维轴的序列5'的所有核苷酸的部分和/或包括编码位于纤维轴N末端的纤维部分的所有核苷酸的部分)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组包括或不包括编码五邻体的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:10、26、42、58、74、90、106、122或138具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组包括或不包括编码六邻体的序列，其中所述序列与SEQ ID NO:11、27、43、59、75、91、107、123或139具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。
本公开包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体，其包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维(例如根据SEQ ID NO:12、28、44、60、76、92、108、124或140的纤维)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维。
本公开包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体，其包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维尾(例如根据SEQ ID NO:12、28、44、60、76、92、108、124或140的纤维的纤维尾，例如其中纤维尾为纤维中包括位于纤维轴N末端的所有氨基酸的部分的情形)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维尾。
本公开包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体，其包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维轴(例如根据SEQ ID NO:13、29、45、61、77、93、109、125或141的纤维轴)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维轴。
本公开包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体，其包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维突起(例如根据SEQ ID NO:14、30、46、62、78、94、110、126或142的纤维突起)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维突起。
本公开包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体，其包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50五邻体(例如根据SEQ ID NO:15、31、47、63、79、95、111、127或143的五邻体)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的五邻体。
本公开包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体，其包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50六邻体(例如根据SEQ ID NO:16、32、48、64、80、96、112、128或144的六邻体)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的六邻体。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体为任何腺病毒载体，所述腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维(例如根据SEQ ID NO:12、28、44、60、76、92、108、124或140的纤维)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体为任何腺病毒载体，所述腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维尾(例如根据SEQ ID NO:12、28、44、60、76、92、108、124或140的纤维的纤维尾，例如其中纤维尾为纤维中包括位于纤维轴N末端的所有氨基酸的部分的情形)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维尾。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体为任何腺病毒载体，所述腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维轴(例如根据SEQ ID NO:13、29、45、61、77、93、109、125或141的纤维轴)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维轴。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体为任何腺病毒载体，所述腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维突起(例如根据SEQ ID NO:14、30、46、62、78、94、110、126或142的纤维突起)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维突起。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体为任何腺病毒载体，所述腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50五邻体(例如根据SEQ ID NO:15、31、47、63、79、95、111、127或143的五邻体)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的五邻体。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体为任何腺病毒载体，所述腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50六邻体(例如根据SEQ ID NO:16、32、48、64、80、96、112、128、144的六邻体)具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的六邻体。
因此，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，所述嵌合腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维突起具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维突起和至少一种与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的蛋白质或其部分(例如纤维轴、纤维尾、五邻体或六邻体)。
Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，所述嵌合腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维轴具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维轴和至少一种与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的蛋白质或其部分(例如纤维突起、纤维尾、五邻体或六邻体)。
Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，所述嵌合腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50纤维尾具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的纤维尾和至少一种与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的蛋白质或其部分(例如纤维突起、纤维轴、五邻体或六邻体)。
Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，所述嵌合腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50五邻体具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的五邻体和至少一种与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的蛋白质或其部分(例如纤维突起、纤维轴、纤维尾或六邻体)。
Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体可为嵌合腺病毒载体，所述嵌合腺病毒载体至少包括与Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50六邻体具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的六邻体和至少一种与不同腺病毒血清型具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的蛋白质或其部分(例如纤维突起、纤维轴、纤维尾或五邻体)。
Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50组成部分(例如ITR、包装序列、基因和蛋白质)的示例性序列提供于以下表格中。病毒多肽包括作为病毒载体组成部分的蛋白质和其部分或片段，包括例如纤维、纤维突起、纤维轴、纤维尾、五邻体或六邻体。
本文在图40中提供对应于本文所公开登录号的各个序列，包括例如如表1至18中所指示的在本文中称为SEQ ID NO:145、146、147、148、149、150、151、152和/或153的登录序列。本领域技术人员应了解，此类序列(包括图40中所公开的序列)可全部引用(例如通过登录号)或部分引用(例如通过提及序列和/或登录号的核苷酸位置和/或核苷酸位置集或范围)。
表1：Ad3基因组序列
表2：Ad3氨基酸序列
表3：Ad7基因组序列
表4：Ad7氨基酸序列
表5：Ad11基因组序列
表6：Ad11氨基酸序列
表7：Ad14基因组序列
表8：Ad14氨基酸序列
表9：Ad16基因组序列
表10：Ad16氨基酸序列
表11：Ad21基因组序列
表12：Ad21氨基酸序列
表13：Ad34基因组序列
表14：Ad34氨基酸序列
表15：Ad37基因组序列
表16：Ad37氨基酸序列
表17：Ad50基因组序列
表18：Ad50氨基酸序列
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体或基因组包括降低和/或消除病毒在接受者中复制的修饰。广泛而言，存在三个公认的腺病毒载体和基因组“世代”，其经工程化以降低和/或消除病毒在接受者中的复制。本公开的腺病毒载体可包括根据这三代中的任一者的载体。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组与参考Ad序列(例如具有所关注血清型的腺病毒的一种或多种典型、代表性、示例性或野生型序列)的不同之处至少在于调控性E1基因(E1a和E1b)从Ad基因组中去除(“第一代”载体修饰)。E1a和E1b是在腺病毒复制周期期间产生的第一转录调控因子。E1缺失降低或消除由E1控制的某些病毒基因的表达，并且E1缺失的辅助病毒为复制缺陷型的。因此，第一代Ad载体缺乏在接受者中复制的能力。在一些实施方案中，第一代腺病毒载体经工程化以去除E1和E3基因。参考基因组的保留部分可在序列上与参考基因组同一，或可与参考基因组具有小于100％的同一性，例如至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％或75％同一性。如果没有这些E1(或E1和E3)基因，腺病毒载体不能自身复制，但可在表达E1(例如具有相同血清型)或足以恢复某些病毒基因表达的另一蛋白质的哺乳动物细胞系中产生。出于说明，倘若E1缺陷型Ad5载体编码Ad5 E4orf6，则辅助载体可在表达Ad5 E1的细胞系中增殖。在用于腺病毒载体生产的一种示例性细胞类型中，HEK293细胞表达Ad5 E1b55k，已知其与Ad5 E4蛋白ORF6形成复合物。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组与参考Ad序列的不同之处至少在于E1基因(E1a和E1b)和非结构基因E2、E3和/或E4中的一者或多者缺失(“第二代”修饰)。第二代Ad的有效负载容量大于第一代Ad，并且相比于第一代病毒更缺乏复制能力。在一些实施方案中，第二代腺病毒载体除E1/E3去除以外，也经工程化以去除非结构基因E2和E4，使得容量增加并且免疫原性降低。参考基因组的保留部分可在序列上与参考基因组同一，或可与参考基因组具有小于100％的同一性，例如至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％或75％同一性。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组与参考Ad序列的不同之处至少在于其经工程化以去除来自Ad基因组的所有病毒编码序列，并且仅保留基因组的ITR和基因组的包装序列或其功能性片段(“第三代”修饰)。第三代腺病毒载体也可称为空壳高容量腺病毒载体，或辅助依赖性腺病毒载体(HdAd)。参考基因组的保留部分可在序列上与参考基因组同一，或可与参考基因组具有小于100％的同一性，例如至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％或75％同一性。
由于第三代Ad基因组不编码病毒产生所必需的蛋白质，因此其为辅助依赖性的：辅助依赖性基因组仅在存在于包括提供反式病毒蛋白的核酸序列的细胞中时才能被包装至载体中。这些辅助依赖性载体的特征也在于容量仍大于第一和第二代载体并且免疫原性降低。由于HDAd载体在用作载体时不表达病毒基因，因此接受者中的细胞毒性或干扰素反应风险降低。
经工程化以缺乏所有病毒编码序列的辅助依赖性腺病毒载体(HDAd)可有效地转导众多种细胞类型，并且可介导长期转基因表达，慢性毒性可忽略不计。通过缺失病毒编码序列并且仅留下基因组复制(ITR)和包装(ψ)所必需的顺式作用元件，针对Ad载体的细胞免疫反应得以降低。HDAd载体具有高达容许递送大量有效负载的大克隆容量。这些有效负载可包括大的治疗性基因或甚至多个转基因和大的调控组件，以增强、延长和调控转基因表达。还已观察到，当基因组具有至少最小的总长度，例如最小至总长度为至少20kb(例如20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35kb)时，某些HDAd载体基因组可最有效地包装，所述长度可包括例如治疗性有效负载和/或“填充(stuffer)”序列。倘若有效负载不利用多个使腺病毒基因组具有至少目标长度的核苷酸，则可使用填充序列以实现或超过目标长度。本公开包括，本文所提供载体的有益使用不需要有效包装的最小长度，使得满足任何目标长度均可为有利的，但对于本文所提供的组合物和方法的使用不为必需的。如同其他腺病毒载体，典型HDAd基因组通常保持为游离型，并且不与宿主基因组整合。
由于HDAd载体不编码产生病毒颗粒所需的病毒蛋白，因此病毒蛋白必需反式提供，例如在存在HDAd基因组的细胞中表达和/或由所述细胞表达。在一些HDAd载体系统中，一个病毒基因组(辅助基因组)编码复制所需的所有蛋白质(例如所有结构病毒蛋白)，但在包装序列中具有条件性缺陷，使得其在某些载体生产条件下(例如在降低条件性缺陷包装序列的功能的剂存在下)不太可能包装至载体中。因此，HDAd供体病毒基因组包括(例如仅包括)Ad ITR、有效负载(例如治疗性有效负载)和功能性包装序列(例如野生型包装序列或其功能性片段)，其容许将HDAd供体病毒基因组选择性地包装至由从辅助载体基因组表达的结构组件产生的HDAd病毒载体中。换言之，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助载体可用于产生Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体。产生HD Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体可包括共转染含有HDAd载体基因组的质粒和提供结构和非结构病毒蛋白的包装缺陷性辅助病毒。辅助病毒基因组可拯救Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体的增殖，并且Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体可例如以大规模产生并且经分离。本领域中已知各种方案，例如Palmer等人，2009Gene Therapy Protocols.Methods in MolecularBiology，第433卷.Humana Press；Totowa,NJ:2009.第33-53页。在一些实施方案中，辅助基因组为E1缺陷型的。
在一些HDAd载体系统中，辅助基因组利用重组酶系统(例如Cre/loxP系统)进行条件性包装。在某些此类HDAd载体系统中，辅助基因组可包括包装序列或其功能性片段(例如包装序列中足以用于将Ad基因组包装至衣壳中、包装所需或有效包装所需的片段)，其侧接重组酶(例如loxP)位点，使得与相应重组酶(例如Cre重组酶)接触通过重组酶介导(例如Cre介导)的重组酶位点(例如loxP位点)之间的位点特异性重组从辅助基因组中切除包装序列或其功能性片段。本公开尤其包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助载体和基因组，其包括两个侧接包装序列或其功能性片段的重组位点，其中所述两个重组位点是对应于相同重组酶(即与相同重组酶相对应或由相同重组酶起作用)的位点。
在多个实施方案中，辅助基因组可包括E1的缺失，例如辅助基因组包括除E1外的所有病毒基因的情形，这是因为E1表达产物可通过来自生产细胞系基因组的互补表达来提供。在一些实施方案中，为防止由于生产细胞中所存在的辅助基因组与HDAd供体基因组之间的同源重组生成复制胜任Ad(RCA)，可将“填充”序列插入至E3区中，以使任何重组体过大而不能包装和/或有效地包装。
为产生HDAd载体，可将HDAd供体基因组递送至表达切除辅助载体的条件性包装序列的重组酶的细胞(例如表达Cre重组酶的293细胞(HEK293))，任选地其中所述HDAd供体基因组以非病毒载体形式递送至细胞，例如细菌质粒形式(例如HDAd供体基因组存在于细菌质粒(pHDAd)中和/或通过限制酶消化释放的情形)。相同细胞可经辅助基因组转导，所述辅助基因组包括侧接重组酶位点(例如loxP位点)的包装序列或其功能性片段。因此，生产细胞可经HDAd供体基因组转染和经携载侧接重组酶位点(例如loxP位点)的包装序列或其功能性片段的辅助基因组转导，其中所述细胞表达对应于所述重组酶位点的重组酶(例如Cre)，使得切除包装序列或其功能性片段导致辅助病毒基因组有包装缺陷(例如无法包装)，但仍能提供产生包括HDAd供体基因组的HDAd供体载体所必需的所有反式作用因子。
使用FLP(例如FLPe)/frt位点特异性重组已开发出类似的HDAd生产系统，其中侧接辅助基因组的包装序列或其功能性片段的frt位点之间的FLP介导的重组降低或消除辅助基因组在表达FLP的生产细胞中的包装。
包括含有有效负载的供体载体基因组的HDAd载体可从生产细胞中分离。HDAd供体载体可通过物理方式从辅助载体进一步纯化。一般而言，HDAd病毒载体和HDAd病毒载体制剂中的辅助载体和/或辅助基因组可发生一些污染，并且可耐受。
HDAd3、7、11、14、16、21、34、37和50供体载体、供体基因组、辅助载体和辅助基因组也为本文所提供组合物的示例，并且可用于本公开的各种方法中。HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50载体或基因组为辅助依赖性Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体或基因组。Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助载体是包括辅助基因组的载体，所述辅助基因组包括条件性表达(例如侧接frt位点或loxP位点)的包装序列或其片段，并且编码产生可包装入供体基因组的Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50病毒粒子所必需的所有反式作用因子。
本公开还包括HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体生产系统，其包括包含HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50供体基因组和Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助基因组的细胞。在某些此类细胞中，由辅助基因组编码并表达的病毒蛋白可用于产生其中包装有HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50供体基因组的HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体。因此，本公开包括产生HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体的方法，其是通过培养包括HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50供体基因组和Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助基因组的细胞来实施。在一些实施方案中，细胞编码并表达重组酶，所述重组酶对应于侧接Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助载体的包装序列的重组酶正向重复序列。在一些实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助基因组的侧接包装序列已切除。
在一些实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助基因组编码所有Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50编码序列。在一些实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助基因组编码和/或表达除一个或多个E1编码序列和/或E3编码序列和/或E4编码序列外的所有Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50编码序列。在多个实施方案中，不编码和/或表达Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50E1基因的辅助基因组不编码和/或表达Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50E4基因。在多个实施方案中，如本领域技术人员应了解，用于产生HDAd供体载体的组合物和方法的细胞可为表达E1表达产物的细胞。
本公开尤其包括包含Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50ITR(5'Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50ITR和具有相同血清型的3'ITR)的HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体和基因组，例如其中两个Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50ITR侧接包装序列和有效负载的情形。本公开尤其包括其中缺失E1或其片段的HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体和基因组。本公开尤其包括其中缺失E3或其片段的HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50载体和基因组。
在多个实施方案中，从Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50辅助基因组切除包装序列或其功能性片段使载体的增殖降低例如至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或100％(例如使载体增殖降低如下百分比：下界为20％、30％、40％、50％、60％、70％，并且上界为60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或100％)，任选地其中增殖百分比测量为在相当条件下与完整载体(尚未切除重组酶位点侧接的序列的载体)相比或与野生型Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体相比，通过切除载体(重组酶位点侧接的序列已切除的载体)的增殖所产生的病毒颗粒的数目。
另一个任选的工程化考虑可为对辅助基因组进行工程化，所述辅助基因组的大小允许通过离心(例如通过CsCl超速离心)使辅助载体与HDAd3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体分离。实现此结果的一种方式是与典型Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组相比增加辅助基因组的大小。特别是，可通过工程化使腺病毒基因组增加至野生型长度的至少104％。本公开的某些辅助载体可容纳有效负载和/或填充序列。
本公开包括，在多个实施方案中，本公开的载体或基因组可包括各自选自单一特定血清型的相应序列或与单一特定血清型的相应序列具有至少75％序列同一性(例如至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)的组件选择。为提供说明性实例，所有组件均可对应于Ad34(例如与Ad34的序列具有至少75％序列同一性)，另外指示的序列(例如有效负载，例如异源性有效负载)除外。
I(C).Ad3、7、11、14、16、21、34、37和50基因疗法载体有效负载
本公开的Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体和基因组可包括多种异源性核酸有效负载，所述有效负载可包括以下中的任一者：编码一种或多种表达产物的一种或多种编码序列、可操作地连接至编码序列的一种或多种调控序列、一种或多种填充序列等。在多个实施方案中，有效负载经工程化以实现期望结果，例如在宿主细胞或系统中的治疗效应，例如具有治疗意义的蛋白质的表达或基因编辑系统(例如CRISPR/Cas系统或碱基编辑系统)的表达，以生成具有治疗意义的序列修饰。
在一些实施方案中，有效负载可包括基因。基因可不仅包括编码序列，并且也包括调控区，例如启动子、增强子、终止区、基因座控制区(LCR)、终止和多聚腺苷酸化信号元件、剪接信号元件、沉默子、绝缘子等。基因可包括内含子和从表达的mRNA转录物剪接得到的其他DNA序列，以及源自选择性剪接位点的变体。与参考序列相比，编码序列也可包括替代的同义密码子使用，例如根据具体生物体或靶细胞类型的密码子偏好，与参考相比修改的密码子使用。
有效负载可包括单一基因或多个基因。有效负载可包括单一编码序列或多个编码序列。有效负载可包括单一调控序列或多个调控序列。有效负载可包括多个编码序列，其中编码序列的个别表达产物一起起作用，例如如核酸内切酶和向导RNA的情形，或独立地起作用，例如作为不直接或间接结合的两种单独蛋白质。如本领域技术人员应了解，不由参考野生型Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50基因组编码的任何有效负载或有效负载组分(例如有效负载编码的表达产物或调控序列)在本文中可称为异源性表达产物。
为避免疑义，本公开包括本文所提供的氨基酸和核酸序列的变体。变体包括与本文所阐述或公开的蛋白质和核酸序列具有至少70％序列同一性、80％序列同一性、85％序列同一性、90％序列同一性、95％序列同一性、96％序列同一性、97％序列同一性、98％序列同一性或99％序列同一性的序列，其中变体表现出基本上类似或改进的生物功能。
I(C)(i).有效负载表达产物
本公开的腺病毒供体载体或腺病毒供体基因组的有效负载可包括一个或多个编码多种表达产物中的任一者的编码序列。示例性表达产物包括蛋白质，包括(但不限于)用于治疗特征在于与参考水平相比生物活性蛋白质的表达或活性低的疾病或疾患的替代疗法蛋白质。示例性表达产物包括CRISPR/Cas、碱基编辑器和引导编辑器系统。示例性表达产物包括抗体、CAR和TCR。示例性表达产物包括小RNA。在多个实施方案中，不需要将供体载体有效负载的全部或一部分整合至宿主细胞基因组中以便于将供体载体或基因组递送至靶细胞以产生预期或目标效应，例如，在预期或目标效应包括通过CRISPR、碱基编辑器或引导编辑器系统编辑宿主细胞基因组的某些情况中。在多个实施方案中，需要或优选整合供体载体有效负载的全部或一部分以便于将供体载体或基因组递送至靶细胞以产生预期或目标效应，例如，期望在转导靶细胞的子代细胞中表达有效负载编码的表达产物的情形。在多个实施方案中，有效负载可包括例如通过重组或转位而经工程化以供整合至宿主细胞基因组中的核酸序列(“整合元件”)。
编码一种或多种治疗性蛋白质的基因序列可通过合成或重组方法从相关氨基酸序列容易地制备。在特定实施方案中，编码这些序列中的任一者的基因序列也可在编码序列的5'和/或3'端具有一个或多个限制酶位点，以提供容易的切除和用编码不同序列的另一基因序列代替编码所述序列的基因序列。在特定实施方案中，编码序列的基因序列可经密码子优化以在哺乳动物细胞中表达。
治疗性基因和/或表达产物的特定实例包括γ-珠蛋白、因子VIII、γC、JAK3、IL7RA、RAG1、RAG2、DCLRE1C、PRKDC、LIG4、NHEJ1、CD3D、CD3E、CD3Z、CD3G、PTPRC、ZAP70、LCK、AK2、ADA、PNP、WHN、CHD7、ORAI1、STIM1、CORO1A、CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP、RMRP、DKC1、TERT、TINF2、DCLRE1B、SLC46A1、FANC家族基因(例如FancA、FancB、FancC、FancD1(BRCA2)、FancD2、FancE、FancF、FancG、FancI、FancJ(BRIP1)、FancL、FancM、FancN(PALB2)、FancO(RAD51C)、FancP(SLX4)、FancQ(ERCC4)、FancR(RAD51)、FancS(BRCA1)、FancT(UBE2T)、FancU(XRCC2)、FancV(MAD2L2)和FancW(RFWD3))、可溶性CD40、CTLA、Fas L、抗体(例如特异性结合CD4、CD5、CD7、CD52、IL1、IL2、IL6、TNF、P53、PTPN22或DRB1*1501/DQB1*0602的抗体)、针对自身反应性T细胞上特异性存在的TCR的抗体、IL4、IL10、IL12、IL13、IL1Ra、sIL1RI、sIL1RII、sTNFRI、sTNFRII、珠蛋白家族基因、WAS、phox、肌萎缩蛋白、丙酮酸激酶、CLN3、ABCD1、芳基硫酸酯酶A、SFTPB、SFTPC、NLX2.1、ABCA3、GATA1、核糖体蛋白基因、TERT、TERC、DKC1、TINF2、CFTR、LRRK2、PARK2、PARK7、PINK1、SNCA、PSEN1、PSEN2、APP、SOD1、TDP43、FUS、泛素2、C9ORF72和本文所阐述的其他治疗性基因和/或表达产物。
治疗性基因可经选择以提供针对与红细胞和凝血相关的疾病的治疗有效反应。在特定实施方案中，疾病为血红蛋白病如地中海贫血或镰状细胞疾病/性状。治疗性基因可为例如诱导或增加血红蛋白的产生；诱导或增加β-珠蛋白、γ-珠蛋白或α-珠蛋白的产生；或增加体内细胞对氧气的利用率的基因。治疗性基因可为例如HBB或CYB5R3。示例性有效治疗可例如增加血细胞计数，改进血细胞功能或增加患者细胞的氧合。在另一个特定实施方案中，疾病为血友病。治疗性基因可为例如增加凝血(coagulation/clotting)因子VIII或凝血(coagulation/clotting)因子IX产生的基因、引起产生凝血因子VIII或凝血因子IX的正常形式的基因、降低针对凝血(coagulation/clotting)因子VIII或凝血(coagulation/clotting)因子IX的抗体产生的基因或引起适当形成血凝块的基因。示例性治疗性基因包括F8和F9。示例性有效治疗可例如增加或诱导凝血(coagulation/clotting)因子VIII和IX的产生；改进凝血(coagulation/clotting)因子VIII和IX的功能或缩短受试者的凝血时间。
在本公开的多个实施方案中，供体载体编码珠蛋白基因，其中由所述珠蛋白基因编码的珠蛋白选自γ-珠蛋白、β-珠蛋白和/或α-珠蛋白。本公开的珠蛋白基因可包括例如一个或多个调控序列，例如可操作地连接至编码珠蛋白的核酸序列的启动子。如本领域技术人员应了解，γ-珠蛋白、β-珠蛋白和/或α-珠蛋白中的每一者为胎儿和/或成人血红蛋白的组分，并且因此可用于本文所公开的各种载体中。
在多个实施方案中，增加珠蛋白的表达可指以下中的任一者或多者：(i)增加具有特定序列的珠蛋白在细胞或系统中的量、浓度或表达(例如编码核酸的转录或翻译)；(ii)增加特定类型的珠蛋白(例如本领域技术人员将鉴定为γ-珠蛋白(或替代地β-珠蛋白或α-珠蛋白)的所有蛋白质的总量，或如本说明书中所陈述的所有蛋白质的总量)在细胞或系统中的量、浓度或表达(例如编码核酸的转录或翻译)，而不考虑蛋白质相对于彼此的序列；和/或(iii)在细胞或系统中表达异源性珠蛋白，例如在基因疗法之前不由宿主细胞编码的珠蛋白。
以下参考文献阐述功能性珠蛋白基因的特定示例性序列。参考文献1至4涉及α型珠蛋白序列并且参考文献4至12涉及β型珠蛋白序列(包括β和γ珠蛋白序列)，所述序列特此通过引用并入：(1)GenBank登录号Z84721(1997年3月19日)；(2)GenBank登录号NM_000517(2000年10月31日)；(3)Hardison等人，J.Mol.Biol.(1991)222(2):233-249；(4)Titus等人，A Syllabus ofHuman Hemoglobin Variants(1996)，The Sickle Cell AnemiaFoundation,Augusta,Ga.出版(可在globin.cse.psu.edu在线获得)；(5)GenBank登录号J00179(1993年8月26日)或U01317.1；(6)Tagle等人，Genomics(1992)13(3):741-760；(7)Grovsfeld等人，Cell(1987)51(6):975-985；(8)Li等人，Blood(1999)93(7):2208-2216；(9)Gorman等人，J.Biol.Chem.(2000)275(46):35914-35919；(10)Slightom等人，Cell(1980)21(3):627-638；(11)Fritsch等人，Cell(1980)19(4):959-972；(12)Marotta等人，J.Biol.Chem.(1977)252(14):5040-5053。关于编码珠蛋白的基因的其他编码和非编码区，参见例如Marotta等人，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.19,165-175,1976；Lawn等人，Cell 21(3),647-651,1980；和Sadelain等人，PNAS.；92:6728-6732,1995。在一些实施方案中，珠蛋白基因编码G16Dγ珠蛋白变体。
血红蛋白亚基β的示例性氨基酸序列提供于例如NCBI登录号P68871。β-珠蛋白的示例性氨基酸序列提供于例如NCBI登录号NP_000509。
除治疗性基因和/或基因产物以外，转基因也可编码治疗性分子，例如检查点抑制剂试剂、对一种或多种癌症抗原具有特异性的嵌合抗原受体分子和/或对一种或多种癌症抗原具有特异性的T细胞受体。
作为另一个实例，治疗性基因可经选择以提供针对溶酶体贮积病的治疗有效反应。在特定实施方案中，溶酶体贮积病为I型粘多糖病(MPS)；MPS II或亨特综合征(HunterSyndrome)；MPS III或山菲利普综合征(Sanfilippo syndrome)；MPS IV或穆尔基奥综合征(Morquio syndrome)；MPS V；MPS VI或马-拉综合征(Maroteaux-Lamy syndrome)；MPS VII或斯莱综合征(sly syndrome)；α-甘露糖苷贮积症；β-甘露糖苷贮积症；I型糖原贮积症，也称为GSDI、冯吉尔克病(von Gierke disease)或泰-萨克斯病；庞贝病(Pompe disease)；戈谢病(Gaucher disease)；或法布里病(Fabry disease)。治疗性基因可为例如编码或诱导酶产生的基因，或以其他方式引起溶酶体中粘多糖降解的基因。示例性治疗性基因包括IDUA或艾杜糖醛酸酶、IDS、GNS、HGSNAT、SGSH、NAGLU、GUSB、GALNS、GLB1、ARSB和HYAL1。用于溶酶体贮积病的示例性有效遗传疗法可例如编码或诱导负责降解溶酶体中各种物质的酶的产生；降低、消除、预防或延迟各种器官的肿胀，包括头部(巨头畸形除外)、肝脏、脾脏、舌或声带的肿胀；减少脑中流体；减少心脏瓣膜异常；预防或扩张狭窄气道并且预防相关的上呼吸道疾患，如感染和睡眠呼吸中止；降低、消除、预防或延迟神经元破坏和/或相关症状。
作为另一个实例，治疗性基因可经选择以提供针对过度增殖性疾病的治疗有效反应。在特定实施方案中，过度增殖性疾病为癌症。治疗性基因可为例如肿瘤抑制基因、诱导凋亡的基因、编码酶的基因、编码抗体的基因或编码激素的基因。示例性治疗性基因和基因产物包括(除本文中别处所列示的那些治疗性基因和基因产物以外)101F6、123F2(RASSF1)、53BP2、abl、ABLI、ADP、aFGF、APC、ApoAI、ApoAIV、ApoE、ATM、BAI-1、BDNF、Beta*(BLU)、bFGF、BLC1、BLC6、BRCA1、BRCA2、CBFA1、CBL、C-CAM、CNTF、COX-1、CSFIR、CTS-1、胞嘧啶脱氨酶、DBCCR-1、DCC、Dp、DPC-4、E1A、E2F、EBRB2、erb、ERBA、ERBB、ETS1、ETS2、ETV6、Fab、FCC、FGF、FGR、FHIT、fms、FOX、FUS1、FYN、G-CSF、GDAIF、基因21(NPRL2)、基因26(CACNA2D2)、GM-CSF、GMF、gsp、HCR、HIC-1、HRAS、hst、IGF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、ING1、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、IRF-1、JUN、KRAS、LUCA-1(HYAL1)、LUCA-2(HYAL2)、LYN、MADH4、MADR2、MCC、mda7、MDM2、MEN-I、MEN-II、MLL、MMAC1、MYB、MYC、MYCL1、MYCN、neu、NF-1、NF-2、NGF、NOEY1、NOEY2、NRAS、NT3、NT5、OVCA1、p16、p21、p27、p57、p73、p300、PGS、PIM1、PL6、PML、PTEN、raf、Rap1A、ras、Rb、RB1、RET、rks-3、ScFv、scFV ras、SEMA3、SRC、TALI、TCL3、TFPI、凝血酶敏感蛋白、胸苷激酶、TNF、TP53、trk、T-VEC、VEGF、VHL、WT1、WT-1、YES和zac1。示例性有效遗传疗法可抑制或消除肿瘤，使得癌细胞数目减少，肿瘤大小减少，减缓或消除肿瘤生长或缓和由肿瘤所引起的症状。
作为另一个实例，治疗性基因可经选择以提供针对感染性疾病的治疗有效反应。在特定实施方案中，感染性疾病为人类免疫缺陷病毒(HIV)。治疗性基因可为例如使免疫细胞对HIV感染具有抗性的基因或使免疫细胞能够经由免疫重构有效中和病毒的基因、编码由免疫细胞表达的蛋白质的基因多型性、未在患者中表达的有利于抵抗感染的基因、编码传染性因子、受体或共受体的基因；编码受体或共受体的配体的基因；病毒复制所必需的病毒和细胞基因，包括；编码核酶、反义RNA、小干扰RNA(siRNA)或诱饵RNA以阻断某些转录因子的作用的基因；编码显性负病毒蛋白、细胞内抗体、细胞内趋化因子(intrakine)和自杀基因的基因。示例性治疗性基因和基因产物包括α2β1；αvβ3；αvβ5；αvβ63；BOB/GPR15；Bonzo/STRL-33/TYMSTR；CCR2；CCR3；CCR5；CCR8；CD4；CD46；CD55；CXCR4；氨基肽酶-N；HHV-7；ICAM；ICAM-1；PRR2/HveB；HveA；α-肌萎缩蛋白聚糖；LDLR/α2MR/LRP；PVR；PRR1/HveC；和层粘连蛋白受体。例如，治疗HIV的治疗有效量可增加受试者对HIV的免疫性，改善与AIDS或HIV相关的症状或诱导受试者对HIV的先天性或适应性免疫反应。针对HIV的免疫反应可包括抗体产生，并且引起对AIDS的预防和/或改善受试者的AIDS或HIV感染的症状，或降低或消除HIV感染性和/或毒力。
I(C)(i)(a).结合结构域、抗体、CAR和TCR有效负载表达产物
本公开包括有效负载，所述有效负载可包括编码多种结合结构域中的任一者的序列。编码结合结构域的序列可编码例如抗体、嵌合抗原受体、TCR或其他结合多肽。
抗体和抗体片段是结合结构域的示例。术语“抗体”可指多肽，其包括一个或多个足以赋予与特定抗原的特异性结合的典型免疫球蛋白序列元件(例如重链可变结构域、轻链可变结构域和/或一个或多个CDR)。因此，术语抗体包括(但不限于)人类抗体、非人类抗体、合成和/或工程化抗体、其片段和包括所述物质的剂。抗体可为天然存在的免疫球蛋白(例如，由生物体与抗原反应生成)。合成、非天然存在或工程化抗体可通过重组工程化、化学合成或本领域技术人员已知的其他人工系统或方法产生。
如本领域中众所周知，典型人类免疫球蛋白是大约150kD的四聚体剂，其包括两种相同的重链(H)多肽(各自约50kD)和两种相同的轻链(L)多肽(各自约25kD)，所述多肽彼此缔合形成通常称为“Y形”结构的结构。通常，每个重链包括重链可变结构域(VH)和重链恒定结构域(CH)。重链恒定结构域包括三个CH结构域：CH1、CH2和CH3。称为“转换区”的短区连结重链可变区和恒定区。“铰链”将CH2和CH3结构域连结至免疫球蛋白的其余部分。每个轻链包括由另一“转换区”彼此分开的轻链可变结构域(VL)和轻链恒定结构域(CL)。每个可变结构域含有三个称为“互补决定区”(CDR1、CDR2和CDR3)的超变环和四个较为不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。在每个VH和VL中，所述三个CDR和四个FR按以下顺序从氨基末端至羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和/或轻链的可变区通常理解为提供可与抗原相互作用的结合部分。恒定结构域可介导抗体与各种免疫系统细胞(例如效应细胞和/或介导细胞毒性的细胞)、受体和补体系统元件的结合。重链与轻链通过单一二硫键彼此连接，并且另外两个二硫键将重链铰链区彼此连结，使得二聚体彼此连结并形成四聚体。当天然免疫球蛋白折叠时，FR区形成β褶板，其为结构域提结构框架，并且来自重链和轻链二者的CDR环区在三维空间中置于一起，使得其产生位于Y结构尖端的单一超变抗原结合位点。
在一些实施方案中，抗体为多克隆、单克隆、单特异性或多特异性抗体(包括双特异性抗体)。在一些实施方案中，抗体包括至少一种轻链单体或二聚体、至少一种重链单体或二聚体、至少一种重链-轻链二聚体或包括两种重链单体和两种轻链单体的四聚体。此外，术语“抗体”可包括(除非另有说明或从上下文清晰可见)任何利用抗体结构和/或功能性特征的本领域已知的构建体或形式，包括(但不限于)内抗体、结构域抗体、抗体模拟物、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd'片段、Fd片段、经分离CDR或其集合、单链抗体、单链Fvs(scFv)、二硫键连接的Fvs(sdFv)、多肽-Fc融合物、单一结构域抗体(例如鲨鱼单一结构域抗体，例如IgNAR或其片段)、骆驼状抗体、骆驼化抗体、掩蔽抗体(例如)、亲和体(affybody)、抗独特型(抗Id)抗体(包括例如抗抗Id抗体)、小模块化免疫药物(“Small Modular ImmunoPharmaceuticals,SMIPsTM”)、单链或串联双价抗体VHH、微小抗体、锚蛋白重复序列蛋白或DART、TCR样抗体、微蛋白质、和CAR、工程化TCR和上述任一者的抗原结合片段。
在多个实施方案中，抗体包括一个或多个本领域技术人员识别为互补决定区(CDR)或可变结构域的结构元件。在一些实施方案中，抗体可为经共价修饰(“缀合”)的抗体(例如包括多肽的抗体，所述多肽包括足以赋予与特定抗原特异性结合的一种或多种典型免疫球蛋白序列元件，其中所述多肽与治疗剂、可检测部分、另一多肽、聚糖或聚乙二醇分子中的一者或多者共价连接)。在一些实施方案中，如本领域中所已知，抗体序列元件为人源化的、灵长类化的、嵌合的等。
基于重链恒定结构域氨基酸序列(例如阿尔法(α)、德尔塔(δ)、埃普西隆(ε)、伽马(γ)和缪(μ))，包括重链恒定结构域的抗体可为(但不限于)任何已知类别的抗体，包括(但不限于)IgA、分泌型IgA、IgG、IgE和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，并且包括(但不限于)人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同型”是指由重链恒定区基因编码的Ab类别或亚类(例如IgM或IgG1)。如本文所用，基于轻链恒定结构域的氨基酸序列，“轻链”可为不同类型，例如卡帕(κ)或拉姆达(λ)。在一些实施方案中，抗体具有小鼠、兔、灵长类动物或人类免疫球蛋白所特有的恒定区序列。天然产生的免疫球蛋白通常在CH2结构域上糖基化。如本领域中所已知，可经由糖基化或其他修饰来调节Fc区对Fc受体的亲和力和/或其他结合属性。在一些实施方案中，抗体可能缺少原本天然产生的共价修饰(例如连接聚糖)。在一些实施方案中，根据本发明产生和/或利用的抗体包括糖基化Fc结构域，包括具有经修饰或工程化的此糖基化的Fc结构域。
术语“抗体片段”可指如本文所阐述的抗体或抗体剂的一部分，并且通常是指包括抗原结合部分或其可变区的部分。抗体片段可通过任何方式产生。例如，在一些实施方案中，抗体片段可通过完整抗体或抗体剂的片段化酶促或化学产生。或者，在一些实施方案中，抗体片段可重组产生(即通过表达工程化核酸序列)。在一些实施方案中，抗体片段可全部或部分地合成产生。在一些实施方案中，抗体片段(特别是抗原结合抗体片段)的长度可为至少约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190个氨基酸或更多，在一些实施方案中为至少约200个氨基酸。
在一些情况中，结合结构域有利地源自其最终将用于的相同物种。例如，对于在人类中使用，抗原结合结构域可有利地包括人类抗体、人源化抗体或其片段或工程化形式。与非人类抗体相比，来自人类起源的抗体或人源化抗体在人类中具有降低的免疫原性或无免疫原性，并且无免疫原性表位的数量较少。抗体和其工程化片段通常将经选择以在人类受试者中具有降低的抗原性水平或无抗原性。
在多个实施方案中，有效负载可编码作为检查点抑制剂的结合剂，例如特异性结合免疫检查点蛋白的抗体。已知多种免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂可包括肽、抗体、核酸分子和小分子。免疫检查点的实例包括PD-1、PD-L1、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)以及含有T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的分子3(TIM-3)。
本公开还包括结合CD4、CD5、CD7、CD52等的抗体和其他结合结构域；抗体；针对IL1、IL2、IL6的抗体；针对自身反应性T细胞上特异性存在的TCR的抗体；IL4；IL10；IL12；IL13；IL1Ra；sIL1RI；sIL1RII；针对TNF的抗体；ABCA3；ABCD1；ADA；AK2；APP；精氨酸酶；芳基硫酸酯酶A；A1AT；CD3D；CD3E；CD3G；CD3Z；CFTR；CHD7；嵌合抗原受体(CAR)；CIITA；CLN3；补体因子、CORO1A；CTLA；C1抑制剂；C9ORF72；DCLRE1B；DCLRE1C；诱饵受体；DKC1；DRB1*1501/DQB1*0602；肌萎缩蛋白；酶；因子VIII、FANC家族基因(FancA、FancB、FancC、FancD1(BRCA2)、FancD2、FancE、FancF、FancG、FancI、FancJ(BRIP1)、FancL、FancM、FancN(PALB2)、FancO(RAD51C)、FancP(SLX4)、FancQ(ERCC4)、FancR(RAD51)、FancS(BRCA1)、FancT(UBE2T)、FancU(XRCC2)、FancV(MAD2L2)和FancW(RFWD3))；Fas L；FUS；GATA1；珠蛋白家族基因(即γ-珠蛋白)；F8；谷氨酰胺酶；HBA1；HBA2；HBB；IL7RA；JAK3；LCK；LIG4；LRRK2；NHEJ1；NLX2.1；中和性抗体；ORAI1；PARK2；PARK7；phox；PINK1；PNP；PRKDC；PSEN1；PSEN2；PTPN22；PTPRC；P53；丙酮酸激酶；RAG1；RAG2；RFXANK；RFXAP；RFX5；RMRP；核糖体蛋白基因；SFTPB；SFTPC；SOD1；可溶性CD40；STIM1；sTNFRI；sTNFRII；SLC46A1；SNCA；TDP43；TERT；TERC；TINF2；泛素2；WAS；WHN；ZAP70；γC；和本文所阐述的其他治疗性基因。
HSC可经工程化以编码和/或表达嵌合抗原受体(CAR)构建体。CAR可包括若干种不同的亚组分，所述亚组分可使细胞识别并杀死靶细胞(例如癌细胞)。亚组分至少包括细胞外组分和细胞内组分。
细胞外CAR组分可包括结合结构域，所述结合结构域特异性结合优先存在于不期望细胞表面上的标志物。当结合结构域结合此类标志物时，细胞内组分引导细胞破坏所结合的癌细胞。结合结构域通常为源自单克隆抗体(mAb)的单链可变片段(scFv)，但其可基于包括抗体样抗原结合位点的其他形式。
细胞内CAR组分基于包括效应结构域而提供活化信号。第一代CAR利用CD3ζ的细胞质区作为效应结构域。第二代CAR利用CD3ζ与分化簇28(CD28)或4-1BB(CD137)的组合，而第三代CAR在细胞内效应结构域内利用CD3ζ与CD28和401BB的组合。
CAR的细胞内或细胞质信号传导组分负责活化表达所述CAR的细胞。因此，术语“细胞内信号传导组分”或“细胞内组分”意在包括细胞内结构域中足以转导活化信号的任何部分。所表达CAR的细胞内组分可包括效应结构域。效应结构域是融合蛋白或受体的细胞内部分，其在接收到适当信号时可直接或间接地促进细胞中的生物或生理反应。在某些实施方案中，效应结构域是蛋白质或蛋白质复合物的一部分，其在结合时接收信号，或其直接结合至靶分子，所述靶分子触发来自效应结构域的信号。效应结构域在含有一个或多个信号传导结构域或基序(例如基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM))时可直接促进细胞反应。在其他实施方案中，效应结构域将通过与一种或多种直接促进细胞反应的其他蛋白质(例如共刺激结构域)缔合来间接地促进细胞反应。
效应结构域在与癌细胞表达的细胞标志物结合时可提供对经修饰细胞的至少一种功能的活化。经修饰细胞的活化可包括分化、增殖和/或活化或其他效应功能中的一者或多者。在特定实施方案中，效应结构域可包括细胞内信号传导组分，所述组分包括T细胞受体；和共刺激结构域，其可包括来自共受体或共刺激分子的细胞质序列。
效应结构域可包括一个、两个、三个或更多个受体信号传导结构域、细胞内信号传导组分(例如细胞质信号传导序列)、共刺激结构域或其组合。示例性效应结构域包括选自以下的信号传导和刺激结构域：4-1BB(CD137)、CARD11、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD27、CD28、CD79A、CD79B、DAP10、FcRα、FcRβ(FcεR1b)、FcRγ、Fyn、HVEM(LIGHTR)、ICOS、LAG3、LAT、Lck、LRP、NKG2D、NOTCH1、pTα、PTCH2、OX40、ROR2、Ryk、SLAMF1、Slp76、TCRα、TCRβ、TRIM、Wnt、Zap70或其任何组合。在特定实施方案中，示例性效应结构域包括选自以下的信号传导和共刺激结构域：CD86、FcγRIIa、DAP12、CD30、CD40、PD-1、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD127、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(触觉)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、GADS、PAG/Cbp、NKp44、NKp30或NKp46。
以刺激性方式起作用的细胞内信号传导组分序列可包括iTAM。包括一级细胞质信号传导序列的iTAM的实例包括源自以下的那些iTAM：CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD5、CD22、CD66d、CD79a、CD79b和常见FcRγ(FCER1G)、FcγRlla、FcRβ(FcεRib)、DAP10和DAP12。在特定实施方案中，CD3ζ的变体保留至少一个、两个、三个或全部ITAM区。
在特定实施方案中，效应结构域包括与细胞质信号传导蛋白缔合的细胞质部分，其中所述细胞质信号传导蛋白为淋巴细胞受体或其信号传导结构域、包括多个ITAM的蛋白质、共刺激结构域或其任何组合。
细胞内信号传导组分的其他实例包括CD3ζ链的细胞质序列，和/或在结合结构域接合后协同作用以起始信号转导的共受体。
共刺激结构域是其活化可为针对细胞标志物结合的有效淋巴细胞反应所必需的结构域。一些分子可互换为细胞内信号传导组分或共刺激结构域。共刺激结构域的实例包括CD27、CD28、4-1BB(CD 137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3和与CD83特异性结合的配体。例如，已证明CD27共刺激在体外增强人类CART细胞的扩增、效应功能和存活，并且在体内提高人类T细胞持久性和抗癌活性(Song等人，Blood.2012；119(3):696-706)。此类共刺激结构域分子的其他实例包括CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CDlld、ITGAE、CD103、ITGAL、CDlla、ITGAM、CDl lb、ITGAX、CDllc、ITGBl、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(触觉)、NKG2D、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp和CD19a。
在特定实施方案中，细胞内信号传导组分的氨基酸序列包括CD3ζ的变体和4-1BB细胞内信号传导组分的一部分。
在特定实施方案中，细胞内信号传导组分包括(i)CD3ζ的信号传导结构域的全部或一部分，(ii)4-1BB的信号传导结构域的全部或一部分，或(iii)CD3ζ和4-1BB的信号传导结构域的全部或一部分。
细胞内组分也可包括以下中的一者或多者：Wnt信号通路蛋白质(例如LRP、Ryk或ROR2)、NOTCH信号通路蛋白质(例如NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3或NOTCH4)、Hedgehog信号通路蛋白质(例如PTCH或SMO)、受体酪氨酸激酶(RTK)(例如表皮生长因子(EGF)受体家族、纤维母细胞生长因子(FGF)受体家族、肝细胞生长因子(HGF)受体家族、胰岛素受体(IR)家族、血小板源性生长因子(PDGF)受体家族、血管内皮生长因子(VEGF)受体家族、原肌凝蛋白受体激酶(Trk)受体家族、肝配蛋白(Eph)受体家族、AXL受体家族、白细胞酪氨酸激酶(LTK)受体家族、具有免疫球蛋白样和EGF样结构域的酪氨酸激酶1(TIE)受体家族、受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR)家族、盘状结构域受体(DDR)家族、转染重排(RET)受体家族、酪氨酸-蛋白激酶样(PTK7)受体家族、与受体酪氨酸激酶(RYK)受体家族相关或肌肉特异性激酶(MuSK)受体家族)；G蛋白偶联受体GPCR(卷曲或平滑)；丝氨酸/苏氨酸激酶受体(BMPR或TGFR)；或细胞因子受体(IL1R、IL2R、IL7R或IL15R)。
CAR通常还包括一个或多个在分子内用于多种目的的接头序列。例如，跨膜结构域可用于将CAR的细胞外组分连接至细胞内组分。位于结合结构域膜近端的通常称为间隔区的柔性接头序列可用于在结合结构域与细胞膜之间产生额外距离。这可有益于降低基于与膜的接近度的结合的空间位阻。用于此目的的常见间隔区为IgG4接头。取决于靶向细胞标志物，可使用更紧密的间隔子或更长的间隔子。其他潜在CAR亚组分在本文中别处更详细地阐述。现如下更详细地阐述CAR的组分：(a)结合结构域；(b)细胞内信号传导组分；(c)接头；(d)跨膜结构域；(e)连接部氨基酸；和(f)控制特征，包括标签盒。
CAR分子内的跨膜结构域常用于经由细胞膜连结细胞外组分和细胞内组分。跨膜结构域可将所表达的分子锚定在经修饰的细胞膜中。
跨膜结构域可源自天然和/或合成来源。当来源为天然来源时，跨膜结构域可源自任何膜结合蛋白或跨膜蛋白。跨膜结构域可至少包括T细胞受体的α、β或ζ链的跨膜区、CD28、CD27、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22；CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。在特定实施方案中，跨膜结构域可至少包括例如以下各者的跨膜区：KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD 11a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R a、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CDlld、ITGAE、CD103、ITGAL、CDl la、ITGAM、CDl lb、ITGAX、CDl lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(触觉)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D或NKG2C。在特定实施方案中，也可采用多种人类铰链，包括人类Ig(免疫球蛋白)铰链(例如IgG4铰链、IgD铰链)、GS接头(例如本文所阐述的GS接头)、KIR2DS2铰链或CD8a铰链。
TCR是指天然存在的T细胞受体。本公开的有效负载可编码TCR或包括TCR元件和CAR元件的CAR/TCR杂合体。例如，CAR/TCR杂合体可具有天然存在的TCR结合结构域，其效应结构域与TCR结合结构域并不天然缔合。CAR/TCR杂合体可具有突变的TCR结合结构域和ITAM信号传导结构域。CAR/TCR杂合体可具有天然TCR，其中插入非天然存在的间隔区或跨膜结构域。
I(C)(i)(b).基因编辑系统和组件
在多个实施方案中，本公开的有效负载编码基因编辑系统的至少一个组件或所有组件。本公开的基因编辑系统包括CRISPR系统、碱基编辑和引导编辑系统。广泛而言，基因编辑系统可包括多个组件，包括选自CRISPR相关的RNA引导核酸内切酶、碱基编辑酶和引导编辑酶的基因编辑酶和至少一种gRNA。因此，本公开的基因编辑系统可包括(i)在CRISPR系统的情形下，作为CRISPR相关的RNA引导核酸内切酶的CRISPR酶和至少一种向导RNA(gRNA)，(ii)在碱基编辑系统的情形下，碱基编辑酶和至少一种gRNA，或(iii)在引导编辑系统和至少一种引导编辑gRNA的情形下。编码如本文所公开的基因编辑系统的核苷酸序列通常过大而无法纳入许多容量有限的载体系统中，但腺病毒载体的大容量允许将此类序列纳入本公开的腺病毒载体和基因组中。具有编码本公开的基因编辑系统或组件的有效负载的腺病毒载体和基因组的额外优势在于，腺病毒基因组不天然整合至宿主细胞基因组中，这有助于基因编辑系统和组件的瞬时表达，其可为合意的，例如避免免疫原性和/或基因毒性。
在其他实施方案中，基因编辑系统可包括经工程化的锌指核酸酶(ZFN)。例如，ZFN是一种人工核酸内切酶，其由与FokI限制酶的切割结构域融合的经设计的锌指蛋白(ZFP)组成。ZFN可经重新设计以通过开发具有新序列特异性的ZFP来切割新的靶标。对于基因组工程化，靶向ZFN以切割所选基因组序列。由ZFN诱导的切割事件引起细胞修复过程，其继而介导靶向基因座的有效修饰。如果ZFN诱导的切割事件经由非同源性末端接合解决，则这可产生小的缺失或插入，有效地导致基因敲除。如果在研究者提供的供体存在下经由基于同源性的过程解决断裂，则小的变化或整个转基因可转移至染色体中，通常无需选择；这分别称为‘基因校正’和‘基因添加’。
在一些实施方案中，基因编辑系统(例如CRISPR系统、碱基编辑系统或引导编辑系统)经工程化以修饰编码γ-珠蛋白的核酸序列，例如以增加γ-珠蛋白的表达。血红蛋白的主要胎儿形式血红蛋白F(HbF)是通过γ-珠蛋白多肽亚基与α-珠蛋白多肽亚基的配对而形成。人类胎儿γ-珠蛋白基因(HBG1和HBG2；由演化复制产生的两种高度同源基因)通常在出生前后沉默，而成人β-珠蛋白基因表达(HBB和HBD)的表达增加。引起或允许胎儿γ-珠蛋白在一生中持续表达的突变可改善β-珠蛋白缺乏的表型。因此，胎儿γ-珠蛋白基因的再活化可为治疗上有益的，特别是在患有β-珠蛋白缺乏的受试者中。引起γ-珠蛋白的表达增加的多种突变为本领域中所已知(参见例如Wienert，Trends in Genetics 34(12):927-940,2018，其全文并且关于增加γ-珠蛋白表达的突变通过引用并入本文)。某些此类突变发现于HBG1启动子或HBG2启动子中。
在多个实施方案中，经设计以增加γ-珠蛋白的表达的基因编辑系统包括HBG1/2启动子靶向的gRNA，其经设计以通过修饰和/或使BCL11A阻抑蛋白结合位点失活来增加γ-珠蛋白编码的表达。在多个实施方案中，经设计以增加γ-珠蛋白的表达的基因编辑系统包括bcl11a靶向的gRNA，其经设计以通过修饰和/或使红细胞系bcl11a增强子失活以降低红细胞系中BCL11A阻抑蛋白的表达来增加γ-珠蛋白的表达。在多个实施方案中，经设计以增加γ-珠蛋白的表达的基因编辑系统包括gRNA，其经靶向以在编码BCL11A的基因中引起功能缺失突变。
I(C)(i)(b)(1).CRISPR有效负载表达产物
CRISPR(规律间隔重复短回文序列簇)/Cas(CRISPR相关蛋白)核酸酶系统是基于细菌系统的用于遗传工程化的工程化核酸酶系统。所述系统部分地基于许多细菌和古细菌的适应性免疫反应。当病毒或质粒侵入细菌时，细菌的“免疫”反应将侵入者的DNA区段转化成CRISPR RNA(crRNA)。接着crRNA经由部分互补区与称为tracrRNA的另一类型的RNA缔合，以将Cas核酸酶引导至靶DNA中与crRNA同源的区，称为“前间隔子”。Cas核酸酶切割DNA，以在双链断裂处生成钝端，所述双链断裂位于由crRNA转录物内所含的20个核苷酸互补链序列指定的位点处。在一些情况中，Cas核酸酶需要crRNA和tracrRNA二者来进行位点特异性DNA识别和切割。
向导RNA(gRNA)是靶向元件的一个实例。以其最简单的形式，gRNA提供基于互补性靶向基因组内位点的序列(例如crRNA)。然而，如下文所解释，gRNA还可包括其他组件。例如，在特定实施方案中，gRNA可包括靶向序列(例如crRNA)和将靶向序列连接至切割元件的组件。此连接组件可为tracrRNA。在特定实施方案中，包括crRNA和tracrRNA的gRNA可表达为单一分子，称为单一gRNA(sgRNA)。gRNA也可经由其他机制连接至切割元件，例如经由纳米颗粒或经由表达或构建双重或多目的分子。本领域技术人员应了解，例如在本公开的腺病毒供体载体或基因组的宿主细胞中，用以生成所选核酸序列校正或修饰的gRNA或其他靶向元件可例如基于可获得的序列信息容易地设计与实现。
在特定实施方案中，靶向元件(例如gRNA)可包括一种或多种修饰(例如碱基修饰、主链修饰)，以向核酸提供新的或增强的特征(例如改进的稳定性)。经修饰的主链可包括在主链中保留磷原子的那些主链和在主链中不具有磷原子的那些主链。含有磷原子的合适的经修饰的主链可包括例如硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、膦酸甲基酯和其他膦酸烷基酯(例如膦酸3'-亚烷基酯、膦酸5'-亚烷基酯)、手性膦酸酯；亚膦酸酯；氨基磷酸酯(包括氨基磷酸3'-氨基酯和氨基磷酸氨基烷基酯)、磷酰二胺、硫羰基氨基磷酸酯、硫羰基烷基膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、硒基磷酸酯和具有正常3'-5'键联的硼烷磷酸酯、2'-5'连接类似物和具有反向极性的那些硼烷磷酸酯(其中一个或多个核苷酸间键联为3'至3'、5'至5'或2'至2'键联)。具有反向极性的合适的靶向元件可包括位于最3'端核苷酸间键联处的单一3'至3'键联(即其中核碱基丢失或在其位置具有羟基的单一反向核苷残基)。还可包括各种盐(例如氯化钾或氯化钠)、混合盐和游离酸形式。
切割元件的实例包括核酸酶。CRISPR-Cas基因座具有超过50个基因家族，并且不存在严格意义上的通用基因，这指示基因座架构的快速演化和极端多样性。示例性Cas核酸酶包括Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(也称为Csnl和Csxl2)、CaslO、Cpfl、C2c3、C2c2和C2clCsyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Cpfl、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、CsxlO、Csxl6、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csfl、Csf2、Csf3和Csf4。
存在三种主要类型的Cas核酸酶(I型、II型和III型)，和10种亚型，包括5种I型、3种II型和2种III型蛋白(参见例如Hochstrasser和Doudna，Trends Biochem Sci,2015:40(l):58-66)。II型Cas核酸酶包括Casl、Cas2、Csn2和Cas9。这些Cas核酸酶是本领域技术人员已知的。例如，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)野生型Cas9多肽的氨基酸序列例如示于NCBI参考序列第NP 269215号中，并且嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)野生型Cas9多肽的氨基酸序列例如示于NCBI参考序列第WP_011681470号中。
在特定实施方案中，Cas9是指RNA引导的双链DNA结合核酸酶蛋白或切口酶蛋白。野生型Cas9核酸酶具有两个切割不同DNA链的功能性结构域，例如RuvC和HNH。当两个功能性结构域均具有活性时，Cas9可诱导基因组DNA(靶DNA)中的双链断裂。在一些实施方案中，Cas9酶包括Cas9蛋白的一个或多个催化性结构域，所述Cas9蛋白源自例如以下等细菌：棒状杆菌属(Corynebacter)、萨特氏菌属(Sutterella)、军团菌属(Legionella)、密螺旋体属(Treponema)、产线菌属(Filifactor)、真细菌属(Eubacterium)、链球菌属(Streptococcus)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、霉浆菌属(Mycoplasma)、拟杆菌属(Bacteroides)、黄沃拉菌属(Flaviivola)、黄杆菌属(Flavobacterium)、球毛菌属(Sphaerochaeta)、固氮螺菌属(Azospirillum)、葡糖酸醋酸杆菌属(Gluconacetobacter)、奈瑟菌属(Neisseria)、罗斯氏菌属(Roseburia)、细小棒状菌属(Parvibaculum)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、硝酸盐裂解菌属(Nitratifractor)和弯曲杆菌属(Campylobacter)。在一些实施方案中，Cas9为融合蛋白，例如两个催化性结构域源自不同的细菌物种。
在一些实施方案中，crRNA和tracrRNA可组合成一个分子，称为单一gRNA(sgRNA)。在这种工程化方法中，sgRNA引导Cas靶向任何期望序列(参见例如Jinek等人，Science337:816-821,2012；Jinek等人，eLife 2:e00471,2013；Segal,eLife 2:e00563,2013)。因此，CRISPR/Cas系统可经工程化，以在细胞基因组中的期望靶标处产生双链断裂，并且HDR或NHEJ利用细胞的内源性机制来修复诱导的断裂。本文所阐述的特定实施方案利用同源臂促进限定的整合位点处的HDR。
在多个实施方案中，Cas9核酸酶的变体包括单一非活性催化性结构域，例如RuvC”或HNH”酶或切口酶。Cas9切口酶仅具有一个活性功能性结构域，并且在一些实施方案中，仅切割靶DNA的一条链，由此产生单链断裂或切口。在一些实施方案中，具有至少一个D10A突变的突变型Cas9核酸酶为Cas9切口酶。在其他实施方案中，具有至少一个H840A突变的突变型Cas9核酸酶为Cas9切口酶。存在于Cas9切口酶中的其他突变实例包括N854A和N863A。如果使用至少两种靶向相反DNA链的DNA靶向RNA，则使用Cas9切口酶引入双链断裂。HDR或NHEJ修复双切口诱导的双链断裂。这种基因编辑策略通常有利于HDR，并且降低脱靶DNA位点处插入/缺失突变的频率。在一些实施方案中，针对靶细胞或靶生物体对Cas9核酸酶或切口酶进行密码子优化。
I(C)(i)(b)(2).碱基编辑器有效负载表达产物
本公开尤其包括碱基编辑剂和编码其的核酸，例如其中碱基编辑剂或编码其的核酸存在于腺病毒载体或基因组中的情形。碱基编辑系统可包括碱基编辑酶和/或至少一种gRNA作为其组分。在某些特定实施方案中，本公开的碱基编辑剂和/或碱基编辑系统存在于Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50腺病毒载体中。
碱基编辑是指通过将基因组DNA或细胞RNA内的碱基或碱基对转化成不同的碱基或碱基对而对核酸序列进行选择性修饰(Rees和Liu，Nature Reviews Genetics,19:770-788,2018)。存在两种一般类别的DNA碱基编辑器：(i)胞嘧啶碱基编辑器(CBE)，其将鸟嘌呤-胞嘧啶碱基对转化成胸腺嘧啶-腺嘌呤碱基对，和(ii)腺嘌呤碱基编辑器(ABE)，其将腺嘌呤-胸腺嘧啶碱基对转化成鸟嘌呤胞嘧啶碱基对。在特定实施方案中，来自CRISPR系统的组件与其他酶或其生物活性片段组合，以直接在核酸中、例如在DNA或RNA中安装、引起或生成突变(例如点突变)，例如而不在突变的核酸中造成、引起或生成一个或多个双链断裂。某些此类组件组合称为碱基编辑器。
DNA碱基编辑器可包括与核碱基脱氨酶融合的催化失效核酸酶，并且在一些情形中，包括DNA糖苷酶抑制剂。RNA碱基编辑器使用碱基修饰RNA的组件实现类似的变化。
在与DNA中的其靶基因座结合时，向导RNA与靶DNA链之间的碱基配对导致单链DNA的小区段的置换。此单链DNA泡内的DNA碱基可由脱氨酶修饰。在某些实施方案中，为改进真核细胞中的效率，催化失效的核酸酶也在未编辑的DNA链中生成切口，诱导细胞使用编辑链作为模板修复未编辑的链。
对于CBE，可通过连接胞嘧啶脱氨酶与Cas切口酶(例如Cas9切口酶(nCas9))来产生基于CRISPR的编辑器。举一个实例，与需要双链断裂的方法相比，nCas9可通过切割单链在靶DNA中产生缺口，从而降低有害插入/缺失形成的可能性。在与DNA结合后，CBE使靶标胞嘧啶(C)脱氨基成尿嘧啶(U)碱基。随后，所得U-G对通过细胞失配修复机制修复，使原始C-G对转化成T-A，或通过尿嘧啶糖苷酶介导的碱基切除修复回复至原始C-G。在多个实施方案中，尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)(例如有效负载中存在的UGI)的表达减少第二种结果的发生，并且增加T-A碱基对形成的生成。
对于腺苷碱基编辑器(ABE)，可作用于DNA以进行腺嘌呤碱基编辑的示例性腺苷脱氨酶包括接受DNA作为其底物的突变型TadA腺苷脱氨酶(TadA*)。大肠杆菌(E.coli)TadA通常作为同二聚体以使转移RNA(tRNA)中的腺苷脱氨基。TadA*脱氨酶催化靶标‘A’转化成‘I’(肌苷)，细胞聚合酶将后者视为‘G’。随后，原始基因组A-T碱基对可转化成G-C对。由于细胞肌苷切除修复的活性不如尿嘧啶切除，因此ABE不需要任何额外的抑制剂蛋白，如CBE中的UGI。在一些实施方案中，典型ABE可包括三种组件，包括野生型大肠杆菌tRNA特异性腺苷脱氨酶(TadA)单体，其可在碱基编辑期间起结构作用；TadA*突变型TadA单体，其催化脱氧腺苷脱氨基；和Cas切口酶，例如Cas9(D10A)。在某些实施方案中，在TadA与TadA*之间存在接头，并且在某些实施方案中，在TadA*与Cas切口酶之间存在接头。在多个实施方案中，一个或两个接头包括至少6个氨基酸，例如至少5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50个氨基酸(例如下界为5、6、7、8、9、10或15个氨基酸并且上界为20、25、30、35、40、45或50个氨基酸)。在多个实施方案中，一个或两个接头包括32个氨基酸。在一些实施方案中，一个或两个接头具有根据(SGGS)2-XTEN-(SGGS)2的序列，或本领域技术人员另外已知的序列。
碱基编辑器可直接将一个碱基或碱基对转化成另一碱基或碱基对，使得能够在非分裂细胞中有效安装点突变，而不会生成过多不期望的编辑副产物，例如插入和缺失(插入/缺失)。例如，碱基编辑器可生成少于10％、9％、8％、7％、6％、5.5％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.1％的插入/缺失。
DNA碱基编辑器可在非分裂细胞中插入此类点突变，而不会生成双链断裂。由于缺少双链断裂，碱基编辑器不会产生过多不期望的编辑副产物，例如插入和缺失(插入/缺失)。例如，与确实依赖于双链断裂的技术相比，碱基编辑器可生成少于10％、9％、8％、7％、6％、5.5％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.1％的插入/缺失。
大多数碱基编辑系统的组件包括(1)靶向DNA结合蛋白，(2)核碱基脱氨酶，和(3)DNA糖苷酶抑制剂。
可使CRISPR系统的任何核酸酶失效并用于碱基编辑系统中。示例性Cas核酸酶包括Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9(也称为Csnl和Csxl2)、CaslO、Cpfl、C2c3、C2c2和C2clCsyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Cpfl、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、CsxlO、Csxl6、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csf1、Csf2、Csf3、Csf4和其突变形式。
特定实施方案利用无核酸酶活性的Cas9(dCas9)作为催化失效的核酸酶。然而，可使CRISPR系统的任何核酸酶(其中多者阐述于上文中)失效并用于碱基编辑系统中。在特定实施方案中，选择具有高保真度的Cas9结构域，其中与野生型Cas9结构域相比，所述Cas9结构域显示出在所述Cas9结构域与DNA的糖-磷酸酯主链之间降低的静电相互作用。在一些实施方案中，Cas9结构域(例如野生型Cas9结构域)包括一个或多个降低所述Cas9结构域与DNA的糖-磷酸酯主链之间的缔合的突变。具有高保真度的Cas9结构域是本领域技术人员已知的。例如，具有高保真度的Cas9结构域已阐述于Kleinstiver等人，Nature 529,490-495,2016；和Slaymaker等人，Science 351,84-88,2015中。
也可使用来自其他基因编辑系统的核酸酶。例如，碱基编辑系统可利用锌指核酸酶(ZFN)(Urnov等人，Nat Rev Genet.,11(9):636-46,2010)和转录活化子样效应核酸酶(TALEN)(Joung等人，Nat Rev Mol Cell Biol.14(1):49-55,2013)。就关于DNA结合核酸酶的其他信息，参见US2018/0312825A1。
在特定实施方案中，核碱基脱氨酶包括胞苷脱氨酶结构域或腺嘌呤脱氨酶结构域。
特定实施方案利用胞苷脱氨酶结构域作为核碱基脱氨酶。特定实施方案利用腺嘌呤脱氨酶结构域作为核碱基脱氨酶。此外，特定实施方案利用尿嘧啶糖苷酶抑制剂(UGI)作为糖苷酶抑制剂。例如，在特定实施方案中，dCas9或Cas9切口酶可与胞苷脱氨酶结构域融合。与胞苷脱氨酶结构域融合的dCas9或Cas9切口酶可与一个或多个UGI结构域融合。具有超过一个UGI结构域的碱基编辑器可生成较少的插入/缺失，并且更有效地使靶核酸脱氨基。
在特定实施方案中，脱氨酶结构域(胞苷和/或腺嘌呤)与催化失效的核酸酶的N末端融合。这是因为当与其他构型相比时，与Cas9的N末端融合的胞苷脱氨酶结构域可具有改进的碱基编辑效率。在这些实施方案中，糖苷酶抑制剂(例如UGI结构域)可与催化失效的核酸酶的C末端融合。当使用多种糖苷酶抑制剂时，其各自可与催化失效的核酸酶的C末端融合。
在特定实施方案中，利用胞苷脱氨酶结构域的CBE通过使胞嘧啶的环外胺脱氨基生成尿嘧啶将鸟嘌呤-胞嘧啶碱基对转化成胸腺嘧啶-腺嘌呤碱基对。胞嘧啶脱氨酶的实例包括APOBEC1、APOBEC3A、APOBEC3G、CDA1和AID。APOBEC1尤其接受单链(ss)DNA作为底物，但不能作用于双链(ds)DNA。
大多数碱基编辑系统还包括DNA糖苷酶抑制剂，其用于克服原本可能修复预期碱基编辑的天然DNA修复机制。在特定实施方案中，DNA糖苷酶抑制剂包括尿嘧啶糖苷酶抑制剂，例如Wang等人(Gene99,31-37,1991)中所阐述的尿嘧啶DNA糖苷酶抑制剂蛋白(UGI)。
碱基编辑器的组件可直接(例如通过直接共价键)或经由接头融合。例如，催化失效的核酸酶可经由接头与脱氨酶和/或糖苷酶抑制剂融合。多种糖苷酶抑制剂也可经由接头融合。如本领域普通技术人员应理解，接头可用于连接任何肽或其部分。
示例性接头包括聚合物接头(例如聚乙烯、聚乙二醇、聚酰胺、聚酯)；氨基酸接头；碳-氮键酰胺接头；环状或无环、经取代或未经取代、支链或无支链脂肪族或杂脂肪族接头；单体、二聚体或聚合氨基烷酸接头；氨基烷酸(例如甘氨酸、乙酸、丙氨酸、β-丙氨酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-戊酸)接头；单体、二聚体或聚合氨基己酸(Ahx)接头；碳环部分(例如环戊烷、环己烷)接头；芳基或杂芳基部分接头；和苯环接头。
接头还可包括有助于将亲核剂(例如硫醇、氨基)从肽连接至接头的官能化部分。任何亲电子剂都可用作接头的一部分。示例性亲电子剂包括活化酯、活化酰胺、迈克尔受体(Michael acceptor)、烷基卤、芳基卤、酰卤和异硫氰酸酯。
在特定实施方案中，接头的长度在4-100个氨基酸范围内。在特定实施方案中，接头为4个氨基酸、9个氨基酸、14个氨基酸、16个氨基酸、32个氨基酸或100个氨基酸。
已阐述通过将靶向DNA结合蛋白与胞苷脱氨酶和DNA糖苷酶抑制剂(例如UGI)连接而形成的众多碱基编辑(BE)系统。这些复合物包括例如BE1([APOBEC1-16氨基酸(aa)接头-Sp dCas9(D10A、H840A)]Komer等人，Nature,533,420-424,2016)、BE2([APOBEC1-16aa接头-Sp dCas9(D10A、H840A)-4aa接头-UGI]Komer等人，2016，同上)、BE3([APOBEC1-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Komer等人，同上)、HF-BE3([APOBEC1-16aa接头-HFnCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Rees等人，Nat.Commun.8,15790,2017)、BE4、BE4max([APOBEC1-32aa接头-Sp nCas9(D10A)-9aa接头-UGI-9aa接头-UGI]Koblan等人，Nat.Biotechnol 10.1038/nbt.4172,2018；Komer等人，Sci.Adv.,3,eaao4774,2017)、BE4-GAM([Gam-16aa接头-APOBEC1-32aa接头-Sp nCas9(D10A)-9aa接头-UGI-9aa接头-UGI]Komer等人，2017，同上)、YE1-BE3([APOBEC1(W90Y、R126E)-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Kim等人，Nat.Biotechnol.35,475-480,2017)、EE-BE3([APOBEC1(R126E、R132E)-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Kim等人，2017，同上)、YE2-BE3([APOBEC1(W90Y、R132E)-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Kim等人，2017，同上)、YEE-BE3([APOBE C1(W90Y、R126E、R132E)-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Kim等人，2017，同上)、VQR-BE3([APOBEC1-16aa接头-Sp VQR nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Kim等人，2017，同上)、VRER-BE3([APOBEC1-16aa接头-Sp VRER nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Kim等人，Nat.Biotechnol.35,475-480,2017)、Sa-BE3([APOBE C1-16aa接头-Sa nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Kim等人，2017，同上)、SA-BE4([APOBEC1-32aa接头-Sa nCas9(D10A)-9aa接头-UGI-9aa接头-UGI]Komer等人，2017，同上)、SaBE4-Gam([Gam-16aa接头-APOBEC1-32aa接头-Sa nCas9(D10A)-9aa接头-UGI-9aa接头-UGI]Komer等人，2017，同上)、SaKKH-BE3([APOBEC1-16aa接头-Sa KKH nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Kim等人，2017，同上)、Cas12a-BE([APOBEC1-16aa接头-dCas12a-14aa接头-UGI]Li等人，Nat.Biotechnol.36,324-327,2018)、靶标-AID([Sp nCas9(D10A)-100aa接头-CDA1-9aa接头-UGI]Nishida等人，Science,353,10.1126/science.aaf8729,2016)、靶标-AID-NG([SpnCas9(D10A)-NG-100aa接头-CDA1-9aa接头-UGI]Nishimasu等人，Science,361(6408):1259-1262,2018)、xBE3([APOBEC1-16aa接头-xCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Hu等人，Nature,556,57-63,2018)、eA3A-BE3([APOBE C3A(N37G)-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Gerkhe等人，Nat.Biotechnol.,10.1038/nbt.4199,2018)、A3A-BE3([hAPOBE C3A-16aa接头-Sp nCas9(D10A)-4aa接头-UGI]Wang等人，Nat.Bi otechnol.10.1038/nbt.4198,2018)和BE-PLUS([10X GCN4-Sp nCas9(D10A)/ScFv-rAPOBEC1-UGI]Jiang等人，Cell.Res,10.1038/s41422-018-0052-4,2018)。关于包括腺嘌呤脱氨酶碱基编辑器的BE复合物的其他实例，参见Rees和Liu Nat.Rev Genet.19(12):770-788,2018。
就关于碱基编辑器的其他信息，参见US2018/0312825A1、WO2018/165629A、Urnov等人，Nat Rev Genet.11(9):636-46,2010；Joung等人，Nat Rev Mol Cell Biol.14(1):49-55,2013；Charpentier等人，Nature.；495(7439):50-1,2013；Seo和Kim，NatureMedicine,24,1493-1495,2018；以及Rees和Liu，Nature Reviews Genetics,19,770-78,2018，其各自的全文并且具体关于碱基编辑器是通过引用并入本文。可用于本公开的多个实施方案中的某些碱基编辑器构建体阐述于Zafra等人，Nat Biotech,36(9):888-893,2018；和Koblan等人，Nat Biotech 36(9):843-846,2018中，其各自的全文并且具体关于碱基编辑器构建体是通过引用并入本文。
I(C)(i)(b)(3).引导编辑器有效负载表达产物
引导编辑可以精确和靶向方式引入所有可能类型的点突变、小插入和小缺失。引导编辑器为融合蛋白，其包括Cas9切口酶结构域(例如失活的HNH核酸酶)和工程化反转录酶结构域。引导编辑器酶通过经工程化的引导编辑gRNA(pegRNA)靶向编辑位点，所述pegRNA不仅指定其间隔序列中的靶位点，并且也在通常位于pegRNA 3'端的延伸序列中编码期望编辑。
已对至少三种引导编辑器系统进行表征。PE1包括Cas9切口酶与野生型莫罗尼鼠类白血病病毒(Moloney murine leukemia virus,M-MLV)反转录酶(RT)的融合物。PE2类似于PE1，但包括将编辑效率提高约三倍的经工程化的五突变型M-MLV RT。PE3将PE2融合蛋白和pegRNA与靶向未编辑链以进行切口的额外sgRNA组合。PE3系统的变体(称为PE3b)包括仅靶向编辑序列的切口sgRNA，其通过防止未编辑的DNA链出现切口直至另一链已转化成编辑序列而使插入/缺失产物的水平降低。
I(C)(i)(c).小RNA有效负载表达产物
小RNA是短的非编码RNA分子，其在调控基因表达中起作用。在特定实施方案中，小RNA的长度小于200个核苷酸。在特定实施方案中，小RNA的长度小于100个核苷酸。在特定实施方案中，小RNA的长度小于50、45、40、35、30、25或20个核苷酸。在特定实施方案中，小RNA的长度小于20个核苷酸。在多个实施方案中，小RNA的长度下界为5、10、15、20、25或30个核苷酸，并且上界为20、25、30、35、40、45、50、75或100个核苷酸。小RNA包括(但不限于)微小RNA(miRNA)、Piwi相互作用RNA(piRNA)、小干扰RNA(siRNA)、小核仁RNA(snoRNA)、tRNA源性小RNA(tsRNA)、小rDNA源性RNA(srRNA)和小核RNA。继续有待发现其他类别的小RNA。
在特定实施方案中，与靶mRNA同源或与干扰RNA可同其杂交者同源的干扰RNA分子可导致靶mRNA分子降解或减少靶mRNA翻译，此过程称为RNA干扰(RNAi)(Carthew,Curr.Opin.Cell.Biol.13:244-248,2001)。RNAi在细胞中天然发生，以去除外源RNA(例如病毒RNA)。在一些情况中，天然RNAi经由从游离双链RNA(dsRNA)切割出的片段进行，所述片段将降解机制导向其他类似的RNA序列。或者，可制造RNAi，例如以使靶基因的表达沉默。示例性RNAi分子包括小发夹RNA(shRNA，也称为短发夹RNA)和小干扰RNA(siRNA)。
不限制本公开，并且不受理论束缚，RNA干扰在自然界中和/或在一些实施方案中通常为两步过程。在第一步(起始步骤)中，输入dsRNA可能通过Dicer作用而消化成21-23核苷酸(nt)siRNA，Dicer为dsRNA特异性核糖核酸酶的核糖核酸酶(RNA酶)III家族的成员，其以ATP依赖性方式处理(切割)dsRNA(直接或经由转基因或病毒引入)。连续切割事件将RNA降解成19-21个碱基对(bp)双链体(siRNA)，每个双链体具有2-核苷酸3'悬突。
在第二步(效应步骤)中，siRNA双链体结合至核酸酶复合物，以形成RNA诱导的沉默复合物(RISC)。RISC的活化需要ATP依赖性的siRNA双链体解旋。活性RISC接着通过碱基配对相互作用靶向同源转录物，并且通常从siRNA的3'末端将mRNA切割成12个核苷酸的片段。研究指示，每个RISC均含有单一siRNA和RNA酶。
由于RNAi的显著效力，因此提出在RNAi通路内的扩增步骤。可通过复制输入dsRNA(其将生成更多的siRNA)或通过复制所形成的siRNA进行扩增。或者或另外，扩增可通过RISC的多次周转事件实现。
ShRNA为具有发夹环结构的单链多核苷酸。单链多核苷酸具有环区段，所述区段将双链区中一条链的3'端与双链区中另一条链的5'端连接。双链区是由可与靶序列(例如编码转基因的多核苷酸)杂交的第一序列和与所述第一序列互补的第二序列形成，由此所述第一序列和所述第二序列形成双链区，连接序列连结所述双链区的末端以形成发夹环结构。第一序列可与编码转基因的多核苷酸的任何部分杂交。shRNA的双链茎结构域可包括限制性核酸内切酶位点。
shRNA的转录在聚合酶III(Pol III)启动子处起始，并且认为其在4-5-胸腺嘧啶转录终止位点的位置2处终止。在表达时，认为shRNA折叠成具有3'UU-悬突的茎环结构；随后，这些shRNA的末端进行加工，将shRNA转化成21-23个核苷酸的siRNA样分子。
shRNA的茎环结构可具有任选的核苷酸悬突，例如2-bp悬突，例如3'UU悬突。虽然可能存在变化，但茎通常在15至49bp、15至35bp、19至35bp、21至31bp或21至29bp范围内，并且环可在4至30bp、例如4至23bp范围内。在特定实施方案中，shRNA序列包括45-65bp；50-60bp；或51、52、53、54、55、56、57、58或59bp。在特定实施方案中，shRNA序列包括52bp或55bp。在特定实施方案中，siRNA具有15-25bp。在特定实施方案中，siRNA具有16、17、18、19、20、21、22、23或24bp。在特定实施方案中，siRNA具有19bp。然而，本领域技术人员应了解，长度小于16个核苷酸或大于24个核苷酸的siRNA也可起介导RNAi的作用。已证明，较长的RNAi剂在某些哺乳动物细胞中引发干扰素或蛋白激酶R(PKR)反应，其可能为不期望的。优选地，RNAi剂不引发PKR反应(即长度足够短)。然而，较长的RNAi剂可为有用的，例如在PKR反应已下调或已被替代方法抑制的情形中。
在某些说明性实施方案中，本公开包括腺病毒载体有效负载，所述有效负载编码靶向编码BCL11A的基因的shRNA，其中所述shRNA使BCL11A的翻译减少。
I(C)(ii).有效负载调控序列
I(C)(ii)(a).启动子调控序列
启动子可为非编码基因组DNA序列，通常位于相关编码序列的上游(5')，RNA聚合酶在起始转录前与其结合。这种结合使RNA聚合酶对齐，使得转录将在特定转录起始位点处起始。启动子的核苷酸序列决定与其相连的酶和其他相关蛋白因子的性质以及RNA合成的速率。RNA经加工以产生信使RNA(mRNA)，其作为模板用于将RNA序列翻译成所编码多肽的氨基酸序列。5'非翻译前导序列是位于编码区上游的mRNA区，其可在mRNA的起始和翻译中起作用。3'转录终止/多聚腺苷酸化信号是位于编码区下游的非翻译区，其在植物细胞中起作用以使RNA合成终止并且向3'端添加多聚腺苷酸化核苷酸。
启动子可包括一般启动子、组织特异性启动子、细胞特异性启动子和/或对细胞质具有特异性的启动子。启动子可包括强启动子、弱启动子、组成型表达启动子和/或诱导型(条件性)启动子。诱导型启动子响应于某些条件、信号或细胞事件引导或控制表达。例如，启动子可为诱导型启动子，其需要特定配体、小分子、转录因子、激素或激素蛋白以实现从启动子的转录。启动子的特定实例包括AFP(α-胎蛋白)启动子、淀粉酶1C启动子、水孔蛋白-5(AP5)启动子、αl-抗胰蛋白酶启动子、β-act启动子、β-珠蛋白启动子、β-Kin启动子、B29启动子、CCKAR启动子、CD14启动子、CD43启动子、CD45启动子、CD68启动子、CEA启动子、c-erbB2启动子、COX-2启动子、CXCR4启动子、肌间线蛋白启动子、E2F-1启动子、人类延长因子lα启动子(EFlα)、CMV(巨细胞病毒)启动子、minCMV启动子、SV40(猿猴病毒40)立即早期启动子、EGR1启动子、eIF4A1启动子、弹性蛋白酶-1启动子、内皮糖蛋白启动子、FerH启动子、FerL启动子、纤连蛋白启动子、Flt-1启动子、GAPDH启动子、GFAP启动子、GPIIb启动子、GRP78启动子、GRP94启动子、HE4启动子、hGR1/1启动子、hNIS启动子、Hsp68启动子、Hsp68最小启动子(proHSP68)、HSP70启动子、HSV-1病毒TK基因启动子、hTERT启动子、ICAM-2启动子、激肽释放酶启动子、LP启动子、主要晚期启动子(MLP)、Mb启动子、Rho启动子、MT(金属硫蛋白)启动子、MUC1启动子、NphsI启动子、OG-2启动子、PGK(磷酸甘油酸激酶)启动子、PGK-1启动子、聚合酶III(Pol III)启动子、PSA启动子、ROSA启动子、SP-B启动子、存活素启动子、SYN1启动子、SYT8基因启动子、TRP1启动子、Tyr启动子、泛素B启动子、WASP启动子和劳斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus,RSV)长末端重复序列(LTR)启动子。
启动子可作为天然启动子或复合启动子获得。天然启动子或最小启动子是指包括来自给定基因5'区的核苷酸序列的启动子。天然启动子包括核心启动子和其天然5'UTR。在特定实施方案中，5'UTR包括内含子。复合启动子是指通过组合不同起源的启动子元件或通过组合远端增强子与相同或不同起源的最小启动子而衍生的启动子。
在特定实施方案中，启动子包括野生型启动子序列和相对于野生型启动子在某些位置具有任选的变化(包括插入、点突变或缺失)的序列。在特定实施方案中，启动子与天然启动子的不同之处在于每20个核苷酸区段有1个变化、每20个核苷酸区段有2个变化、每20个核苷酸区段有3个变化、每20个核苷酸区段有4个变化或每20个核苷酸区段有5个变化。在特定实施方案中，天然序列将改变1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碱基。启动子的长度可不同，包括从50个核苷酸的LTR序列至100、200、250或350个核苷酸的LTR序列，有或没有其他病毒序列。
一些启动子对组织或细胞有特异性，并且一些启动子对组织或细胞无特异性。哺乳动物细胞中的每个基因均具有其自身启动子，并且一些启动子只能在某些细胞类型中活化。非特异性启动子或遍在启动子有助于在大范围的细胞、组织和细胞周期中起始可操作地连接至启动子序列的基因或核苷酸序列的转录。在特定实施方案中，启动子为非特异性启动子。在特定实施方案中，非特异性启动子包括CMV启动子、RSV启动子、SV40启动子、哺乳动物延长因子1α(EF1α)启动子、β-act启动子、EGR1启动子、eIF4A1启动子、FerH启动子、FerL启动子、GAPDH启动子、GRP78启动子、GRP94启动子、HSP70启动子、β-Kin启动子、PGK-1启动子、ROSA启动子和/或泛素B启动子。
特异性启动子有助于可操作地连接至启动子序列的核苷酸序列的细胞特异性表达。
I(C)(ii)(b).微小RNA位点调控序列
在多个实施方案中，微小RNA(或miRNA)控制系统可指其中基因的表达受微小RNA位点(例如微小RNA可与其相互作用的核酸序列)的存在调控的方法或组合物。在多个实施方案中，本公开包括包含有效负载的腺病毒供体载体，其中编码表达产物的核酸序列可操作地连接至miRNA靶位点，使得表达产物的表达受相应miRNA的存在、水平、活性和/或与相应miRNA的接触控制。为避免疑义，本公开考虑与miRNA位点可操作地连接的核酸序列，例如，如本文所公开可为编码例如本文所提供的一种或多种表达产物中的任一者的核酸序列。
I(C)(iii).选择序列
在特定实施方案中，载体包括包含选择盒的选择元件。在特定实施方案中，选择盒包括启动子、添加或赋予对选择剂的抗性的cDNA和能够终止此独立转录元件转录的聚A序列。
选择盒可编码一种或多种蛋白质，所述蛋白质(a)赋予对抗生素或其他毒素的抗性，(b)补充营养缺陷型缺陷，或(c)提供无法从复合培养基获得的关键营养物，例如编码杆菌(Bacilli)的D-丙氨酸消旋酶的基因。可使用多种选择系统以回收经转化的细胞系。在特定实施方案中，正选择盒包括针对新霉素(neomycin)、潮霉素(hygromycin)、氨苄青霉素(ampicillin)、嘌呤霉素(puromycin)、腐草霉素(phleomycin)、博来霉素(zeomycin)、杀稻瘟菌素(blasticidin)或紫霉素(viomycin)的抗性基因。在特定实施方案中，正选择盒包括提供甲氨蝶呤(methotrexate)抗性的DHFR(二氢叶酸还原酶)基因、产生O6BG/BCNU抗性的MGMTP140K基因、负责转化HAT选择培养基中存在的特定碱基(氨基蝶呤(aminopterin)、次黄嘌呤、胸苷)的HPRT(次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶)基因和关于一些药物的其他解毒基因。在特定实施方案中，选择剂包括新霉素、潮霉素、嘌呤霉素、腐草霉素、博来霉素、杀稻瘟菌素、紫霉素、氨苄青霉素、O6BG/BCNU、甲氨蝶呤、四环素、氨基蝶呤、次黄嘌呤、胸苷激酶、DHFR、Gln合成酶或ADA。
在特定实施方案中，负选择盒包括用于将培养基中存在的底物转化成对表达基因的细胞有毒的物质的基因。这些分子包括白喉毒素(DTA)的解毒基因(Yagi等人，AnalBiochem.214(1):77-86,1993；Yanagawa等人，Transgenic Res.8(3):215-221,1999)、对更昔洛韦(ganciclovir)或FIAU的存在敏感的疱疹病毒的激酶胸苷基因(HSV TK)。通过向培养基中添加6-硫鸟嘌呤(6TG)，HPRT基因也可用作负选择。并且对于所有正选择和负选择而言，聚A转录终止序列来自不同起源，最典型者源自SV40聚A或真核基因聚A(牛生长激素、兔β-珠蛋白等)。
在特定实施方案中，选择盒包括如Olszko等人(Gene Therapy 22:591-595,2015)中所阐述的MGMTP140K。在特定元件中，选择剂包括O6BG/BCNU。
编码人类烷基鸟嘌呤转移酶(hAGT)的抗药性基因MGMT是一种DNA修复蛋白，其赋予对烷基化剂(例如亚硝基脲和替莫唑胺(temozolomide,TMZ))的细胞毒性效应的抗性。6-苄基鸟嘌呤(6-BG)是增强亚硝基脲毒性的AGT抑制剂，并且与TMZ共施用以增强此剂的细胞毒性效应。编码AGT变体的若干MGMT突变形式对6-BG所致的失活具有高度抗性，但保留其修复DNA损伤的能力(Maze等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.290:1467-1474,1999)。已显示基于MGMTP140K的抗药性基因疗法向小鼠、犬、恒河猕猴和人类细胞、特别是造血细胞赋予化学保护(Zielske等人，J.Clin.Invest.112:1561-1570,2003；Pollok等人，Hum.Gene Ther.14:1703-1714,2003；Gerull等人，Hum.Gene Ther.18:451-456,2007；Neff等人，Blood 105:997-1002,2005；Larochelle等人，J.Clin.Invest.119:1952-1963,2009；Sawai等人，Mol.Ther.3:78-87,2001)。
在特定实施方案中，与体内选择盒的组合对于没有基因校正细胞的选择性优势的疾病而言将为关键因素。例如，在SCID和一些其他免疫缺陷病和FA中，校正细胞具有优势，并且仅将治疗性基因转导至“少数”HSPC中即足以获得治疗功效。对于治疗修饰的细胞不展示竞争优势的其他疾病如血红蛋白病(即镰状细胞疾病和地中海贫血)而言，经修饰细胞的体内选择(例如为表达体内选择盒，例如MGMTP140K)将选择少数转导的HSPC，这容许基因校正细胞增加并且以便实现治疗功效。这种方法也可通过使HSPC在体内而非离体遗传修饰来抵抗HIV而应用于HIV。
I(C)(iv).填充序列
在特定实施方案中，载体包括填充序列。在特定实施方案中，可添加填充序列以使基因组在大小上接近野生型长度。填充是本领域中公认的术语，其旨在定义打算延长基因组长度的功能惰性序列。
填充序列用于实现载体的有效包装和稳定性。在特定实施方案中，填充序列用于使基因组大小介于野生型病毒大小的70％与110％之间。
填充序列可为任何DNA，优选为哺乳动物起源的DNA。在本发明的优选实施方案中，填充序列为哺乳动物起源的非编码序列，例如内含子片段。
当用于保持载体大小为预定大小时，填充序列可为任何非编码序列或容许基因组在分裂或非分裂细胞中保持稳定的序列。这些序列可源自其他病毒基因组(例如爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein bar virus))或生物体(例如酵母)。例如，这些序列可为着丝粒和/或端粒的功能部分。
I(C)(v).有效负载整合和支持载体
基因疗法通常需要将期望核酸有效负载整合至靶细胞的基因组中。可设计和/或使用多种系统将有效负载整合至宿主或靶细胞基因组中。各种此类系统可包括某些有效负载序列特征以及支持载体和支持基因组(支持基因组)中的一者或多者。
一种将有效负载整合至宿主细胞基因组中的工程化腺病毒载体的方法为产生整合型病毒杂交载体。整合病毒杂交载体将有效转导靶细胞的载体的遗传元件与稳定整合载体有效负载的载体的遗传元件组合。所关注的整合元件(例如与腺病毒载体组合使用)包括噬菌体整合酶PHiC31、反转录转位子、反转录病毒(例如LTR介导或反转录病毒整合物介导)、锌指核酸酶、DNA结合结构域-反转录病毒整合酶融合蛋白、AAV(例如AAV-ITR或AAV-Rep蛋白介导)和睡美人(Sleeping Beauty,SB)转位酶的那些整合元件。
本文所阐述的Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体可任选地包括可转位元件，包括转位酶和转位子。转位酶可包括来自反转录转位子或反转录病毒起源的整合酶，以及作为能够转位的功能性核酸-蛋白质复合物的组分并且介导转位的酶。转位反应物包括转位子和转位酶或整合酶。在特定实施方案中，可通过使用此类可转位元件改进整合效率、可整合的DNA序列的大小和可整合至基因组中的DNA序列的拷贝数。转位子包括短的核酸序列，其在DNA的较大区段的上游和下游具有末端重复序列。转位酶结合末端重复序列并催化转位子向基因组的另一部分移动。
本领域中已阐述多种转位酶，其有助于将核酸插入至脊椎动物(包括人类)的基因组中。此类转位酶的实例包括睡美人(“SB”，例如源自鲑鱼基因组)；piggyback(例如源自鳞翅类细胞和/或避光鼠耳蝠(Myotis lucifugus))；水手(mariner)(例如源自果蝇属(Drosophila))；青蛙王子(frog prince)(例如源自斑点青蛙(Rana pipiens))；Tol1；Tol2(例如源自青鳉鱼)；TcBuster(例如源自赤拟谷盗(Tribolium castaneum))；Helraiser；Himar1；Passport；Minos；Ac/Ds；PIF；Harbinger；Harbinger3-DR；HSmar1；和spinON。
PiggyBac(PB)转位酶是一种紧凑的功能性转位酶蛋白，其阐述于例如Fraser等人，Insect Mol.Biol.,1996,5,141-51；Mitra等人，EMBO J.,2008,27,1097-1109；Ding等人，Cell,2005,122,473-83；以及美国专利第6,218,185号；第6,551,825号；第6,962,810号；第7,105,343号；和第7,932,088号中。过度活跃piggyBac转位酶阐述于US 10,131,885中。
关于DNA转位子的其他信息可参见例如和GarcíaPérez，CurrGenomics,11(2):115-128,2010。
睡美人阐述于Ivics等人，Cell 91,501-510,1997；Izsvak等人，J.Mol.Biol.,302(1):93-102,2000；Geurts等人，Molecular Therapy,8(1):108-117,2003；Mates等人，Nature Genetics 41:753-761,2009；以及美国专利第6,489,458号；第7,148,203号；和第7,160,682号；美国公开第2011/117072号；第2004/077572号；和第2006/252140号中。在某些实施方案中，睡美人转位酶为过度活跃睡美人SB100x转位酶。当存在于环状核酸分子中时，SB转位子最有效地转位(Yant等人，Nature Biotechnology,20:999-1005,2002)。
已开展系统诱变研究，以增加SB转位酶的活性。例如，Yant等人进行了SB转位酶的N末端95AA与丙氨酸的系统性交换(Mol.Cell Biol.24:9239-9247,2004)。与作为参考的SB10相比，这些取代中有十者引起介于200％-400％之间的过度活跃。据报道，Baus等人(Mol.Therapy 12:1148-1156,2005)中所阐述的SB16与SB10相比活性增加16倍。其他过度活跃SB变体阐述于Zayed等人(Molecular Therapy9(2):292-304,2004)和US 9,840,696中。
SB转位酶使定位在SB ITR之间的核酸转位子有效负载转位。各种SB ITR是本领域中已知的。在一些实施方案中，SB ITR为230bp序列，包括长度为32bp的不完全正向重复序列，其用作转位酶的识别信号。
在多个实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体或基因组包括包含SB100x转位子反向重复序列的有效负载，所述反向重复序列侧接整合元件，所述整合元件包括至少一个编码β-珠蛋白表达产物或γ-珠蛋白表达产物的编码序列。
在多个实施方案中，腺病毒转位系统包括Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体或基因组，其包括侧接有转位子反向重复序列的整合元件；并且还可包括腺病毒支持载体或支持基因组。在多个实施方案中，支持载体包括(i)腺病毒衣壳；和(ii)腺病毒支持基因组，其包括编码转位酶的核酸序列，所述转位酶对应于侧接整合元件的反向重复序列。因此，在多个实施方案中，支持载体或支持基因组的至少一种功能可为编码、表达转位酶和/或将转位酶递送至靶细胞，所述转位酶用于使存在于施用于靶细胞的供体载体中的整合元件转位。例如，在一些实施方案中，Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50供体载体或基因组包括侧接整合元件的SB100x转位子反向重复序列，所述整合元件包括至少一个编码β-珠蛋白表达产物或γ-珠蛋白表达产物的编码序列，并且支持载体或支持基因组包括编码SB100x转位酶的编码序列。在某些实施方案中，整合元件侧接有重组酶正向重复序列，例如整合元件侧接有转位子反向重复序列并且所述转位子反向重复序列侧接有重组酶正向重复序列的情形。在某些此类实施方案中，支持载体或支持基因组的至少一种功能可为编码、表达重组酶和/或将重组酶递送至靶细胞，所述重组酶用于使存在于施用于靶细胞的供体载体中的重组酶位点重组。在多个实施方案中，支持载体或支持基因组可编码、表达重组酶和/或将重组酶递送至靶细胞，所述重组酶用于使存在于施用于靶细胞的供体载体中的重组酶位点重组，并且还编码、表达转位酶和/或将转位酶递送至靶细胞，所述转位酶用于使存在于施用于靶细胞的供体载体中的整合元件转位。
本文所公开的特定实施方案也使用位点特异性重组酶系统。在这些实施方案中，除至少一个治疗性基因以外，包括转位酶识别的反向重复序列的转位子还包括至少一个重组酶识别的位点。因此，在特定实施方案中，本公开还提供将治疗性基因整合至基因组中的方法，所述方法包括施用：(a)包括所述治疗性基因的转位子，其中所述治疗性基因侧接有(i)由转位酶识别的反向重复序列和(ii)重组酶识别的位点；和b)转位酶和重组酶，其用于从质粒、游离基因组或转基因切除所述治疗性基因；以及将所述治疗性基因整合至基因组中。在一些实施方案中，(b)的蛋白质作为编码所述蛋白质的核酸施用。在一些实施方案中，转位子和编码(b)的蛋白质的核酸存在于分开的载体上。在一些实施方案中，转位子和编码(b)的蛋白质的核酸存在于相同载体上。当存在于相同载体上时，载体中编码(b)的蛋白质的部分位于携带(a)的转位子的部分之外。换言之，转位酶和/或重组酶编码区位于侧接有反向重复序列和/或重组酶识别位点的区的外部。在上文所提及的方法中，转位酶蛋白识别侧接插入核酸(例如待插入至靶细胞基因组中的核酸)的反向重复序列。使用重组酶和重组酶识别位点可增加可进一步整合至基因组中的转位子的大小。
重组酶系统的实例包括Flp/Frt系统、Cre/loxP系统、Dre/rox系统、Vika/vox系统和PhiC31系统。Flp/Frt DNA重组酶系统是从酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)分离出。Flp/Frt系统包括在其Frt识别位点催化DNA重组的重组酶Flp(翻转酶)。Flp蛋白的变体包括GenBank:ABD57356.1)和GenBank:ANW61888.1。
Cre/loxP系统阐述于例如EP 02200009B1中。Cre是从噬菌体P1分离出的位点特异性DNA重组酶。Cre蛋白的识别位点为34个碱基对的核苷酸序列，即loxP位点。Cre通过结合至13个碱基对的反向重复序列并且催化间隔区内的链切割和再连接，重组34bp loxP DNA序列。Cre在间隔区中产生的交错DNA切割由6个碱基对分开，给出一个重叠区，其作为同源性传感器以确保只有具有相同重叠区的重组位点才能重组。也可使用的lox识别位点的变体包括：lox2272；lox511；lox66；lox71；loxM2；和lox5171。VCre/VloxP重组酶系统是从弧菌质粒p0908中分离出。sCre/SloxP系统阐述于WO 2010/143606中。Dre/rox系统阐述于US7,422,889和US 7,915,037B2中。其通常包括从肠内细菌噬菌体D6分离出的Dre重组酶以及rox识别位点。Vika/vox系统阐述于美国专利第10,253,332号中。另外，PhiC31重组酶识别AttB/AttP结合位点。
引入至细胞中的包括转位子(包括反向重复序列和/或重组酶识别位点)的载体核酸的量，以及在多个实施方案中编码转位酶和/或重组酶的载体核酸的量足以提供靶细胞基因组中期望的切除和转位子核酸的插入。因此，所引入的载体核酸的量应提供足够量的转位酶活性和/或重组酶活性以及足够拷贝数的期望插入至靶细胞基因组中的转位子。特定实施方案包括1:1；1:2；或1:3比率的转位子对转位酶/重组酶。
目标方法使得核酸稳定整合至靶细胞基因组中。稳定整合意指核酸在靶细胞基因组中保持存在超过短暂时期，并且将一部分染色体遗传物质传递至靶细胞的子代。
如先前所指示，特定实施方案利用同源臂来促进利用同源定向修复的遗传构建体的靶向插入。同源臂可为任何长度，在切割位点处与基因组序列具有足够的同源性，例如与侧接切割位点(例如在切割位点的50个或更少的碱基以内，例如在30个碱基以内、15个碱基以内、10个碱基以内、5个碱基以内或紧接切割位点)的核苷酸序列具有70％、80％、85％、90％、95％或100％同源性，以支持同源臂与同其具有同源性的基因组序列之间的HDR。同源臂通常与基因组序列同一，例如，与发生双链断裂(DSB)的基因组区同一。然而，如所指示，不需要绝对同一性。
特定实施方案可利用在同源定向修复模板与靶向基因组序列之间具有25、50、100或200个核苷酸(nt)或超过200nt序列同源性的同源臂(或介于10与200个核苷酸之间的任何整数值，或更多)。在特定实施方案中，同源臂的长度为40-1000nt。在特定实施方案中，同源臂为500-2500个碱基对、700-2000个碱基对或800 -1800个碱基对。在特定实施方案中，同源臂包括至少800个碱基对或至少850个碱基对。同源臂的长度也可为对称或不对称的。
特定实施方案可利用第一和/或第二同源臂，其各自包括至少25、50、100、200、400、600、800、1,000、1,200、1,400、1,600、1,800、2,000、2,500或3,000个核苷酸或更多，与靶基因组的相应片段具有序列同一性或同源性。在一些实施方案中，第一和/或第二同源臂各自包括与靶基因组的相应片段具有序列同一性或同源性的多个核苷酸，其下界为25、50、100、200、400、600、800、1,000、1,200、1,400、1,600或1,800个核苷酸并且上界为1,000、1,200、1,400、1,600、1,800、2,000、2,500或3,000个核苷酸。在一些实施方案中，第一和/或第二同源臂各自包括与靶基因组的相应片段具有序列同一性或同源性的多个核苷酸，其介于40与1,000个核苷酸之间、介于500与2,500个核苷酸之间、介于700与2,000个核苷酸之间或介于800与1800个核苷酸之间，或其长度为至少800个核苷酸或至少850个核苷酸。第一和第二同源臂可具有相同、类似或不同的长度。
就关于同源臂的其他信息，参见Richardson等人，Nat Biotechnol.34(3):339-44,2016。
在特定实施方案中，遗传构建体(例如使治疗性产物在细胞内表达的基因)精确地插入在基因组安全港内。基因组安全港位点是基因组的基因内或基因外区域，其能够容纳新近整合的DNA的可预测表达，而不会对宿主细胞产生不良效应。一个有用的安全港必须允许足够的转基因表达，以产生期望水平的编码蛋白。基因组安全港位点也不得改变细胞功能。鉴定基因组安全港位点的方法阐述于Sadelain等人，Nature Reviews 12:51-58,2012；和Papapetrou等人，Nat Biotechnol.29(1):73-8,2011中。在特定实施方案中，基因组安全港位点满足以下标准中的一者或多者(一者、两者、三者、四者或五者)：(i)与任何基因的5'端相距至少50kb，(ii)与任何癌症相关基因相距至少300kb，(iii)在开放/可及染色质结构内(通过用天然或工程化核酸酶切割DNA来测量)，(iv)位于基因转录单元之外和(v)位于基因组的超保守区(UCR)、微小RNA或长非编码RNA之外。
在特定实施方案中，为满足基因组安全港的标准，染色质位点必须距已知致癌基因>150kb，距已知转录起始位点>30kb；并且与编码mRNA无重叠。在特定实施方案中，为满足基因组安全港的标准，染色质位点必须距已知致癌基因>200kb，距已知转录起始位点>40kb；并且与编码mRNA无重叠。在特定实施方案中，为满足基因组安全港的标准，染色质位点必须距已知致癌基因>300kb，距已知转录起始位点>50kb；并且与编码mRNA无重叠。在特定实施方案中，基因组安全港满足前述标准(距已知转录起始位点>150kb、>200kb或>300kb；并且与编码mRNA无重叠，距已知转录起始位点>40kb或>50kb并且与编码mRNA无重叠)，并且另外在相关动物模型的动物与人类基因组之间100％同源，以允许相关发现的快速临床翻译。
在特定实施方案中，基因组安全港满足本文所阐述的标准，并且也证明慢病毒整合的正向:反向比率为1:1，这进一步证明基因座不影响周围的遗传物质。
特定基因组安全港位点包括CCR5、HPRT、AAVS1、Rosa和白蛋白。关于适当基因组安全港整合位点的其他信息和选择，也参见例如美国专利第7,951,925号和第8,110,379号；美国公开第2008/0159996号；第2010/00218264号；第2012/0017290号；第2011/0265198号；第2013/0137104号；第2013/0122591号；第2013/0177983号和第2013/0177960号。
本领域中已知的各种技术可用于引导整合元件在特定基因组基因座(例如基因组安全港)处的整合。例如，AAV介导的基因靶向、以及通过使用位点特异性核酸内切酶(锌指核酸酶、大范围核酸酶、转录活化子样效应物(TALE)核酸酶)引入DNA双链断裂而增强的同源重组、以及CRISPR/Cas系统均为可介导外源DNA靶向插入预定基因组基因座(例如基因组安全港)的工具。
在某些实施方案中，整合元件在特定基因组基因座(例如基因组安全港)处的整合可包括使用CRISPR酶介导的靶基因组切割的同源定向整合。CRISPR酶(例如Cas9)在向导RNA(gRNA)所指定的位点处切割双链DNA。当存在供体模板(例如Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50有效负载整合元件，包括左右同源臂)时，双链断裂可通过同源定向修复(HDR)来修复。在各个此类方法中，整合元件为“修复模板”，这是因为其包括用于插入至切割靶基因组中的左右同源臂(例如500-3,000bp)。与DNA模板的自发重组相比，CRISPR介导的基因插入效率可高出若干个数量级，这证明CRISPR介导的基因插入可为有效的基因组编辑工具。将核酸序列同源定向整合至指定基因组基因座中的示例性方法是本领域中已知的，例如Richardson等人(Nat Biotechnol.34(3):339-44,2016)。
II.靶细胞群体
在多个实施方案中，本公开的供体载体和基因组可转导造血干细胞(HSC)。HSC可通过结合CD46而进行体内遗传修饰。HSC或其子集也可通过以下标志物谱中的任一者来鉴定：CD34+；Lin-/CD34+/CD38-/CD45RA-/CD90+/CD49f+(HSC1)；CD34+/CD38-/CD45RA-/CD90-/CD49f+/(HSC2)。在多个实施方案中，人类HSC1可通过以下谱中的任一者来鉴定：CD34+/CD38-/CD45RA-/CD90+或CD34+/CD45RA-/CD90+，并且小鼠LT-HSC可通过Lin-/Sca1+/ckit+/CD150+/CD48-/Flt3-/CD34-来鉴定(其中Lin代表成熟细胞的任何标志物的表达缺失，包括CD3、Cd4、CD8、CD11b、CD11c、NK1.1、Gr1和TER119)。在特定实施方案中，通过CD164+谱鉴定HSC。在特定实施方案中，通过CD34+/CD164+谱鉴定HSC。就关于HSC标志物谱的其他信息，参见WO2017/218948。
为避免疑义，在多个实施方案中，本公开的供体载体和基因组可感染和/或转导CD34+造血细胞。在多个实施方案中，本公开的供体载体和基因组可感染和/或转导CD34+/CD90+细胞。在多个实施方案中，CD34+细胞和/或CD34+表型可指发现表达CD34+的细胞，例如基于细胞与经标记的抗CD34抗体的结合，例如如实例6和/或图33中所陈述。在多个实施方案中，CD90+细胞和/或CD90+表型可指发现表达CD90+的细胞，例如基于细胞与经标记的抗CD90抗体的结合，例如如实施例6和/或图33中所陈述。在多个实施方案中，CD34+细胞和/或CD34+表型可指样品或群体中由针对CD34+的标记最稳健地标记(例如由经标记的抗CD34抗体最稳健地标记)的细胞。例如，在样品或群体包括由针对CD34+的标记进行标记的细胞的多个实施方案中，CD34+细胞和/或CD34+表型可指(i)由针对CD34的标记进行标记的所有细胞，或可指(ii)由针对CD34的标记最稳健地标记的99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％或1％的细胞，所述CD34+细胞可任选地称为CD34+高细胞。在多个实施方案中，标记和/或标记的稳健性可通过本领域中已知的多种方法中的任一者来测定，包括(但不限于)通过标记的相对存在，例如荧光标记的荧光。在多个实施方案中，标记和/或标记的稳健性可通过包括例如荧光活化细胞分选(FACS)的方法的技术来测量。因此，在多个实施方案中，CD34+/CD90+细胞可指如下细胞群体：(i)为CD34+细胞和/或经测定具有CD34+表型并且(ii)为CD90+细胞和/或经测定具有CD90+表型。在多个实施方案中，CD34+/CD90+细胞可指CD34+高/CD90+细胞群体，其(i)为CD34+高细胞和/或经测定具有CD34+高表型并且(ii)为CD90+细胞和/或经测定具有CD90+表型。在各个此类实施方案中，细胞可为造血细胞。在多个实施方案中，细胞可为CD45RA-。在多个实施方案中，细胞可为CD45RA+。
不希望受任何特定科学理论束缚，本公开包括，CD34+的表达(例如CD34的标记和/或标记稳健性)可与CD46表达和/或与对本公开的载体例如在造血细胞中的感染和/或转导敏感性相关。不希望受任何特定科学理论束缚，本公开包括，本文所公开的载体尤其有利于感染和/或转导CD34+细胞、CD34+高细胞、CD34+/CD90+细胞和/或CD34+高/CD90+细胞(例如，可选择性地感染和/或转导CD34+细胞、CD34+高细胞、CD34+/CD90+细胞和/或CD34+高/CD90+细胞)，例如细胞为造血细胞的情形。
可有利地使HSC编码和/或表达本文所提供的各种有效负载，包括(但不限于)TCR和CAR(参见例如Gschweng等人，Immunol Rev.2014年1月；257(1):237-249)。
III.剂量、制剂和施用
载体可经配制，使得其在药学上可接受以供施用于细胞或动物，例如施用于人类。可在体外、离体或体内施用载体。本文所阐述的腺病毒载体可经配制以供施用于受试者。制剂包括编码治疗剂的腺病毒载体和一种或多种药学上可接受的载剂。
如本文所公开，载体可呈本领域中已知的任何形式。此类形式包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散液或悬浮液、片剂、丸剂、粉末、脂质体和栓剂。
选择或使用任何特定形式可部分地取决于预期施用模式和治疗应用。例如，含有旨在用于全身或局部递送的组合物的组合物可呈可注射或可输注溶液的形式。因此，载体可经配制以供通过肠胃外模式施用(例如静脉内、皮下、腹膜内或肌内注射)。如本文所用，肠胃外施用是指除肠内和表面施用以外的施用模式，通常通过注射来进行，并且包括(但不限于)静脉内、鼻内、眼内、经肺、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、肺内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内、硬膜外、大脑内、颅内、颈动脉内以及脑池内注射和输注。肠胃外施用途径可为例如通过注射施用、经鼻施用、经肺施用或经皮施用。施用可为通过静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、皮下注射的全身或局部施用。
在多个实施方案中，可将本发明的载体配制为溶液、微乳液、分散液、脂质体或适于以高浓度稳定储存的其他有序结构。无菌可注射溶液可通过将所需量的本文所阐述组合物与上文所列举的一种成分或成分组合一起按需要并入在适当溶剂中，之后过滤灭菌来制备。通常，通过将本文所阐述的组合物并入至无菌媒介物中来制备分散液，所述无菌媒介物含有基本分散介质和来自上文所列举的那些成分的其他所需成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情形下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，从其先前无菌过滤的溶液中产生本文所阐述的组合物加上任何额外期望成分(见下文)的粉末。可例如通过使用例如卵磷脂的包衣、通过在分散液情形中维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持溶液的适当流动性。通过在组合物中纳入延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)可使可注射组合物的吸收延长。
载体可以可注射制剂的形式肠胃外施用，所述可注射制剂包括于水或另一种药学上可接受的液体中的无菌溶液或悬浮液。例如，载体可通过适当地组合治疗性分子与药学上可接受的媒介物或介质(例如无菌水和生理盐水、植物油、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、矫味赋形剂、稀释剂、媒介物、防腐剂、粘合剂)，接着以普遍接受的医药实践所需的单位剂量形式将其混合来配制。药物制剂中所包括的载体的量能提供在指定范围内的适宜剂量。油状液体的非限制性实例包括芝麻油和大豆油，并且其可与苯甲酸苄酯或苄醇组合为增溶剂。可包括的其他物项为缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂或乙酸钠缓冲剂；安抚剂，例如盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)；稳定剂，例如苄醇或苯酚；和抗氧化剂。配制注射液可包装在合适安瓿中。
在多个实施方案中，皮下施用可借助于装置来完成，例如注射器、预填充式注射器、自动注射器(例如一次性或可再用式)、笔式注射器、补丁式注射器、可穿戴式注射器、具有皮下输注套件的可行动注射器输注泵或用于皮下注射的其他装置。
在一些实施方案中，本文所阐述的载体可通过局部施用的方式治疗性地递送给受试者。如本文所用，“局部施用”或“局部递送”可指不依赖于经由血管系统将载体或载体转运至其预期靶组织或部位的递送。例如，载体可通过注射或植入组合物或剂或通过注射或植入含有组合物或剂的装置来递送。在某些实施方案中，在靶组织或部位附近局部施用后，组合物或剂或其一种或多种组分可扩散至不为施用部位的预期靶组织或部位。
在一些实施方案中，本文所提供的组合物是以单位剂型存在，所述单位剂型可适于自施用。这种单位剂型可在容器内提供，通常例如小瓶、药筒、预填充式注射器或一次性笔。加药器(例如US 6,302,855中所阐述的加药器装置)也可例如与如本文所阐述的注射系统一起使用。
适于注射的载体制剂的医药形式可包括无菌水溶液或分散液。制剂可为无菌的并且必须为流体，以容许适当流入和流出注射器。在制造和储存条件下制剂也可为稳定的。载剂可为溶剂或分散介质，其含有例如水和盐水或缓冲水溶液。优选地，在制剂中可使用等渗剂(例如糖或氯化钠)。
本文所阐述载体的合适剂量可取决于多种因素，包括例如待治疗受试者的年龄、性别和体重、待治疗的疾患或疾病以及所用的具体载体。影响施用于受试者的剂量的其他因素包括例如疾患或疾病的类型或严重程度。其他因素可包括例如同时或先前影响受试者的其他医学病症、受试者的一般健康状况、受试者的遗传倾向、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和施用于受试者的任何其他额外治疗剂。可基于待治疗的疾患或疾病和基于受试者的年龄和状况来选择载体的合适施用方式。施用剂量和方法可取决于患者的体重、年龄、状况等而变化，并且可根据需要由本领域技术人员适当选择。用于任何特定受试者的具体剂量和治疗方案可基于开业医师的判断进行调整。
在各种情况下，载体可经配制以包括药学上可接受的载剂或赋形剂。药学上可接受的载剂的实例包括(但不限于)在生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。本发明的组合物可包括药学上可接受的盐，例如酸加成盐或碱加成盐。
示例性通常使用的药学上可接受的载剂包括任何和所有吸收延迟剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、增积剂或填充剂、螯合剂、包衣、崩解剂、分散介质、凝胶、等渗剂、润滑剂、防腐剂、盐、溶剂或共溶剂、稳定剂、表面活性剂和/或递送媒介物。
在多个实施方案中，包括如本文所阐述载体的组合物(例如注射用无菌制剂)可根据常规医药实践使用注射用蒸馏水作为媒介物来配制。例如，含有葡萄糖和其他补充剂(例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇和氯化钠)的生理盐水或等渗溶液可用作注射用水溶液，任选地与合适的增溶剂(例如醇如乙醇和多元醇如丙二醇或聚乙二醇)和非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯80TM、HCO-50等)组合。
本文所公开的制剂可经配制以通过例如注射施用。对于注射而言，可将制剂配制为水溶液，例如在缓冲液(包括汉克氏溶液(Hanks'solution)、林格氏溶液(Ringer'ssolution)或生理盐水)中，或在培养基(例如伊斯科夫改良杜尔贝科培养基(Iscove'sModified Dulbecco's Medium,IMDM))中。水溶液可包括配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，制剂可呈冻干和/或粉末形式，以在使用前用适宜媒介物(例如无菌无热原水)构造。
本文所公开的任何制剂可有利地包括任何其他药学上可接受的载剂，其包括不会产生超过施用益处的显著不良、过敏或其他不适反应的那些载体。示例性药学上可接受的载剂和制剂公开于Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack PrintingCompany,1990中。此外，可制备制剂以满足如US FDA生物标准品办公室和/或其他相关外国管理机构所要求的无菌性、产热原性、一般安全性和纯度标准。
与治疗性基因相关的腺病毒载体的治疗有效量可包括例如1×107至50×108个感染单位(IU)或5×107至20×108IU范围内的剂量。在其他实例中，剂量可包括5×107IU、6×107IU、7×107IU、8×107IU、9×107IU、1×108IU、2×108IU、3×108IU、4×108IU、5×108IU、6×108IU、7×108IU、8×108IU、9×108IU、10×108IU或更多。在特定实施方案中，治疗有效量的与治疗性基因相关的腺病毒载体包括4×108IU。在特定实施方案中，可皮下或静脉内施用治疗有效量的与治疗性基因相关的腺病毒载体。在特定实施方案中，可在施用一种或多种动员因子后施用治疗有效量的与治疗性基因相关的腺病毒载体。
在本公开的多个实施方案中，体内基因疗法包括向受试者组合施用至少一种病毒基因疗法载体与至少一种免疫抑制方案。在包括一种以上载体种类(例如作为支持病毒基因疗法载体的第一载体与作为支持载体的第二载体组合)的体内基因疗法中，第一载体和第二载体可以单一制剂或剂型或以两种单独的制剂或剂型施用。在多个实施方案中，第一和第二载体可在相同时间或在不同时间施用，例如在相同的一小时期间或在非重叠的一小时期间。在多个实施方案中，第一和第二载体可在相同时间或在不同时间施用，例如在同一天或在不同日期。在多个实施方案中，第一和第二载体可以相同剂量或以不同剂量施用，例如按病毒颗粒总数或按每公斤受试者的病毒颗粒数测量剂量的情形。在多个实施方案中，第一和第二载体可以预定比率施用。在多个实施方案中，所述比率在2:1至1:2范围内，例如1:1。
在多个实施方案中，载体是以单一总剂量单日施用于受试者。在多个实施方案中，载体是以两个、三个、四个或更多个一起构成总剂量的单位剂量施用。在多个实施方案中，在连续的一天、两天、三天、四天或更多天的每一天，每天向受试者施用一个单位剂量的载体。在多个实施方案中，在连续的一天、两天、三天、四天或更多天的每一天，每天向受试者施用两个单位剂量的载体。因此，在多个实施方案中，日剂量可指受试者在一天过程中所接受的载体剂量。在多个实施方案中，术语天是指24小时时期，例如从第一日历日的子夜至下一日历日的子夜的24小时时期。
在多个实施方案中，载体(例如病毒基因疗法载体或支持载体)的单位剂量、日剂量或总剂量或病毒基因疗法载体和支持载体的总组合剂量可为每公斤至少1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14或1E15个病毒颗粒(vp/kg)。在多个实施方案中，载体(例如病毒基因疗法载体或支持载体)的单位剂量、日剂量或总剂量或病毒基因疗法载体和支持载体的总组合剂量可在如下范围内：下界选自1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14或1E15 vp/kg，并且上界选自1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14或1E15 vp/kg。
在多个实施方案中，病毒基因疗法载体是以至少1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14或1E15 vp/kg的单位剂量、日剂量或总剂量施用并且支持载体是以至少1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11和5E11 vp/kg的单位剂量、日剂量或总剂量施用，任选地其中所述病毒基因疗法载体的单位剂量、日剂量或总剂量是在如下范围内：下界选自1E10、5E10、1E11、5E11、1E12和5E12 vp/kg并且上界选自1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14和1E15 vp/kg，和/或其中所述支持载体的单位剂量、日剂量或总剂量是在如下范围内：下界选自1E8、5E8、1E9、5E9、1E10和5E10 vp/kg并且上界选自1E9、5E9、1E10、5E10、1E11和5E11 vp/kg。
在多个实施方案中，支持载体是以至少1E10、5E10、1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14或1E15 vp/kg的单位剂量、日剂量或总剂量施用并且支持病毒基因疗法载体是以至少1E8、5E8、1E9、5E9、1E10、5E10、1E11和5E11 vp/kg的单位剂量、日剂量或总剂量施用，任选地其中所述支持载体的单位剂量、日剂量或总剂量是在如下范围内：下界选自1E10、5E10、1E11、5E11、1E12和5E12 vp/kg并且上界选自1E11、5E11、1E12、5E12、1E13、5E13、1E14和1E15vp/kg，和/或其中所述支持病毒基因疗法载体的单位剂量、日剂量或总剂量是在如下范围内：下界选自1E8、5E8、1E9、5E9、1E10和5E10 vp/kg并且上界选自1E9、5E9、1E10、5E10、1E11和5E11 vp/kg。在多个实施方案中，支持病毒基因疗法载体和支持载体是以预定比率施用。在多个实施方案中，所述比率在2:1至1:2范围内，例如1:1。
IV.应用
本文所提供的方法和组合物至少部分地公开用于体内基因疗法。然而，为避免疑义，本公开明确地包括本文所提供的组合物和方法用于离体工程化细胞和/或组织的用途，以及体外用途，包括工程化细胞和/或组织用于研究目的。基因疗法包括在将外源性DNA引入至宿主细胞(例如靶细胞)和/或核酸(例如靶核酸，例如靶基因组，例如靶细胞的基因组)的方法中使用本公开的载体、基因组或系统。本公开包括与体内、体外和离体疗法有关的组合物和方法的说明和示例，并且本领域技术人员应了解，本文所提供的各种方法和组合物通常适用于将核酸有效负载引入至受试者(例如宿主或靶细胞)中。由于此类组合物和方法具有一般效用，例如在基因疗法中，因此其可用作一般基因疗法和各种特殊情况(包括本文所提供的那些情况)下的工具。
IV(A).体内基因疗法
已探索使用体内基因疗法的治疗，其包括将病毒载体直接递送至患者。体内基因疗法是一种有吸引力的方法，这是因为其可能不需要任何基因毒性调节(或可能需要较少的基因毒性调节)，也不需要离体细胞处理，并且因此可由全世界的许多机构采用，包括发展中国家的那些机构，这是因为所述疗法可经由注射施用，类似于已在全世界用于递送疫苗的疗法。在多个实施方案中，利用本公开的腺病毒载体的体内基因疗法方法可包括一个或多个步骤：(i)靶细胞动员，(ii)免疫抑制，(iii)施用本文所提供的载体、基因组、系统或制剂，和/或(iv)选择转导细胞和/或已整合有腺病毒载体或基因组的有效负载的整合元件的细胞。
本文所公开的腺病毒载体制剂可用于治疗受试者(人类、兽医动物(狗、猫、爬行动物、鸟等)、家畜(马、牛、山羊、猪、鸡等)，和研究动物(猴、大鼠、小鼠、鱼等)。治疗受试者包括递送治疗有效量的本公开的一种或多种载体、基因组或系统。治疗有效量包括提供有效量、预防性治疗和/或治疗性治疗的那些量。
本文所阐述的载体可与动员因子协同施用。在某些实施方案中，本文所阐述的腺病毒载体制剂可与HSPC动员联合施用。在特定实施方案中，腺病毒供体载体的施用是与一种或多种动员因子的施用同时进行。在特定实施方案中，在施用一种或多种动员因子后施用腺病毒供体载体。在特定实施方案中，在施用第一批一种或多种动员因子后施用腺病毒供体载体，并且与第二批一种或多种动员因子的施用同时进行。HSPC动员剂包括例如颗粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、颗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、AMD3100、SCF、S-CSF、CXCR4拮抗剂、CXCR2激动剂和Gro-β(GRO-β)。在多个实施方案中，CXCR4拮抗剂为AMD3100并且/或CXCR2激动剂为GRO-β。
G-CSF是一种细胞因子，其在HSPC动员中的功能可包括促进颗粒细胞扩增以及对粘附分子的蛋白酶依赖性和非依赖性减弱和破坏SDF-1/CXCR4轴。在特定实施方案中，本领域普通技术人员已知的任何市售G-CSF形式均可用于如本文所公开的方法和制剂中，例如非格司亭(Filgrastim)(Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA)和聚乙二醇化非格司亭(聚乙二醇非格司亭、Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA)。
GM-CSF是一种单体糖蛋白，也称为集落刺激因子2(CSF2)，其作为细胞因子起作用，并且是由巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、天然杀手细胞、内皮细胞和纤维母细胞天然分泌。在特定实施方案中，本领域普通技术人员已知的任何市售GM-CSF形式均可用于如本文所公开的方法和制剂中，例如沙格司亭(Sargramostim)(Leukine,Bayer HealthcarePharmaceuticals,Seattle,WA)和莫拉司亭(molgramostim)(Schering-Plough,Kenilworth,NJ)。
AMD3100(MOZOBILTM、PLERIXAFORTM；Sanofi-Aventis,Paris,France)是双环拉胺(bicyclam)类合成有机分子，其为趋化因子受体拮抗剂并且可逆地抑制SDF-1与CXCR4的结合，从而促进HSPC动员。AMD3100经批准与G-CSF组合用于患有骨髓瘤和淋巴瘤的患者中的HSPC动员。AMD3100的结构为：
SCF也称为KIT配体、KL或钢因子，其为结合至c-kit受体(CD117)的细胞因子。SCF可作为跨膜蛋白和可溶性蛋白两者存在。这种细胞因子在造血、精子生成和黑素生成中起重要作用。在特定实施方案中，本领域普通技术人员已知的任何市售SCF形式均可用于如本文所公开的方法和制剂中，例如重组人类SCF(安西司亭(Ancestim)、AmgenInc.,Thousand Oaks,CA)。
强化的骨髓抑制治疗中所用的化学疗法也将HSPC动员至外周血，这是在化学疗法诱导的再生不良后发生代偿性嗜中性粒细胞产生的结果。在特定实施方案中，可用于动员HSPC的化学治疗剂包括环磷酰胺、依托泊苷(etoposide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、顺铂(cisplatin)和阿糖胞苷(cytarabine)。
可用于细胞动员的其他剂包括：CXCL12/CXCR4调节剂(例如CXCR4拮抗剂：POL6326(Polyphor，Allschwil，Switzerland)，其为可逆地抑制CXCR4的合成环状肽；BKT-140(4F-苯甲酰基-TN14003；Biokine Therapeutics，Rehovit，Israel)；TG-0054(TaigenBiotechnology，Taipei，Taiwan，China)；CXCL12中和剂NOX-A12(NOXXON Pharma，Berlin，Germany)，其结合至SDF-1，从而抑制其与CXCR4的结合)；神经鞘胺醇-1-磷酸(S1P)激动剂(例如SEW2871，Juarez等人，Blood 119：707-716，2012)；血管细胞粘着分子-1(VCAM)或极晚期抗原4(VLA-4)抑制剂(例如那他珠单抗(Natalizumab)，其为针对VLA-4的α4亚基的重组人源化单克隆抗体(Zohren等人，Blood 111：3893-3895，2008)；BIO5192，其为VLA-4的小分子抑制剂(Ramirez等人，Blood 114：1340-1343，2009))；甲状旁腺激素(Brunner等人，Exp Hematol.36：1157-1166，2008)；蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(Bortezomib)，Ghobadi等人，ASH Annual Meeting Abstracts，第583页，2012)；Groβ，其为CXC趋化因子家族的成员，其通过结合至CXCR2受体而刺激嗜中性粒细胞的趋化性和活化(例如SB-251353，King等人，Blood 97：1534-1542，2001)；低氧诱导因子(HIF)的稳定化(例如FG-4497，Forristal等人，ASH Annual Meeting Abstracts.第216页，2012)；非拉司特(Firategrast)，其为α4β1和α4β7整联蛋白抑制剂(α4β1/7)(Kim等人，Blood 128：2457-2461，2016)；维多珠单抗(Vedolizumab)，其为针对α4β7整联蛋白的人源化单克隆抗体(Rosario等人，Clin Drug Investig 36：913-923，2016)；和BOP(N-(苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-O-(1-吡咯烷基羰基)酪氨酸)，其靶向整联蛋白α9β1/α4β1(Cao等人，Nat Commun 7：11007，2016)。可用于HSPC动员的其他剂阐述于例如Richter R等人，Transfus MedHemother 44：151-164，2017；Bendall和Bradstock，Cytokine&Growth Factor Reviews25：355-367，2014；WO 2003043651；WO 2005017160；WO 2011069336；US 5,637,323；US 7,288,521；US 9,782,429；US2002/0142462；和US2010/02268中。
在特定实施方案中，G-CSF的治疗有效量包括0.1μg/kg至100μg/kg。在特定实施方案中，G-CSF的治疗有效量包括0.5μg/kg至50μg/kg。在特定实施方案中，G-CSF的治疗有效量包括0.5μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、11μg/kg、12μg/kg、13μg/kg、14μg/kg、15μg/kg、16μg/kg、17μg/kg、18μg/kg、19μg/kg、20μg/kg或更多。在特定实施方案中，G-CSF的治疗有效量包括5μg/kg。在特定实施方案中，G-CSF可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，G-CSF可施用1天、连续2天、连续3天、连续4天、连续5天或更长时间。在特定实施方案中，G-CSF可连续施用4天。在特定实施方案中，G-CSF可连续施用5天。在特定实施方案中，作为单一剂，G-CSF可在腺病毒递送前3天、4天、5天、6天、7天或8天开始以10μg/kg的剂量每天皮下使用。在特定实施方案中，G-CSF可作为单一剂施用，接着与另一动员因子同时施用。在特定实施方案中，G-CSF可作为单一剂施用，接着与AMD3100同时施用。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中G-CSF可在第1天、第2天、第3天和第4天施用，并且在第5天，G-CSF和AMD3100是在腺病毒施用前6至8小时施用。
施用的GM-CSF的治疗有效量可包括范围为例如0.1至50μg/kg或0.5至30μg/kg的剂量。在特定实施方案中，可施用的GM-CSF剂量包括0.5μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、11μg/kg、12μg/kg、13μg/kg、14μg/kg、15μg/kg、16μg/kg、17μg/kg、18μg/kg、19μg/kg、20μg/kg或更多。在特定实施方案中，GM-CSF可皮下施用1天、连续2天、连续3天、连续4天、连续5天或更长时间。在特定实施方案中，GM-CSF可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，GM-CSF可在腺病毒递送前3天、4天、5天、6天、7天或8天开始以10μg/kg的剂量每天皮下施用。在特定实施方案中，GM-CSF可作为单一剂施用，接着与另一动员因子同时施用。在特定实施方案中，GM-CSF可作为单一剂施用，接着与AMD3100同时施用。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中GM-CSF可在第1天、第2天、第3天和第4天施用，并且在第5天，GM-CSF和AMD3100是在腺病毒施用前6至8小时施用。沙格司亭的给药方案可包括200μg/m2、210μg/m2、220μg/m2、230μg/m2、240μg/m2、250μg/m2、260μg/m2、270μg/m2、280μg/m2、290μg/m2、300μg/m2或更多。在特定实施方案中，沙格司亭可施用1天、连续2天、连续3天、连续4天、连续5天或更长时间。在特定实施方案中，沙格司亭可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，沙格司亭的给药方案可包括静脉内或皮下250μg/m2/天，并且可持续至在外周血中达到目标细胞量，或者可持续5天。在特定实施方案中，沙格司亭可作为单一剂施用，接着与另一动员因子同时施用。在特定实施方案中，沙格司亭可作为单一剂施用，接着与AMD3100同时施用。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中沙格司亭可在第1天、第2天、第3天和第4天施用，并且在第5天，沙格司亭和AMD3100是在腺病毒施用前6至8小时施用。
在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括0.1mg/kg至100mg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括0.5mg/kg至50mg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg或更多。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括4mg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括5mg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括10μg/kg至500μg/kg或50μg/kg至400μg/kg。在特定实施方案中，AMD3100的治疗有效量包括100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg或更多。在特定实施方案中，AMD3100可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，AMD3100可在腺病毒递送前6至11小时以160-240μg/kg皮下施用。在特定实施方案中，可在施用另一动员因子的同时施用治疗有效量的AMD3100。在特定实施方案中，可在施用另一动员因子后施用治疗有效量的AMD3100。在特定实施方案中，可在施用G-CSF后施用治疗有效量的AMD3100。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中G-CSF是在第1天、第2天、第3天和第4天施用，并且在第5天，G-CSF和AMD3100是在腺病毒注射前6至8小时施用。
施用的SCF的治疗有效量可包括范围为例如0.1至100μg/kg/天或0.5至50μg/kg/天的剂量。在特定实施方案中，可施用的SCF剂量包括0.5μg/kg/天、1μg/kg/天、2μg/kg/天、3μg/kg/天、4μg/kg/天、5μg/kg/天、6μg/kg/天、7μg/kg/天、8μg/kg/天、9μg/kg/天、10μg/kg/天、11μg/kg/天、12μg/kg/天、13μg/kg/天、14μg/kg/天、15μg/kg/天、16μg/kg/天、17μg/kg/天、18μg/kg/天、19μg/kg/天、20μg/kg/天、21μg/kg/天、22μg/kg/天、23μg/kg/天、24μg/kg/天、25μg/kg/天、26μg/kg/天、27μg/kg/天、28μg/kg/天、29μg/kg/天、30μg/kg/天或更多。在特定实施方案中，SCF可施用1天、连续2天、连续3天、连续4天、连续5天或更长时间。在特定实施方案中，SCF可皮下或静脉内施用。在特定实施方案中，SCF可以20μg/kg/天皮下注射。在特定实施方案中，SCF可作为单一剂施用，接着与另一动员因子同时施用。在特定实施方案中，SCF可作为单一剂施用，接着与AMD3100同时施用。在特定实施方案中，治疗方案包括5天治疗，其中SCF可在第1天、第2天、第3天和第4天施用，并且在第5天，SCF和AMD3100是在腺病毒施用前6至8小时施用。
在特定实施方案中，可施用生长因子GM-CSF和G-CSF以将骨髓微环境(bonemarrow niche)中的HSPC动员至外周循环血液中，以增加血液中循环的HSPC的分率。在特定实施方案中，动员可利用施用G-CSF/非格司亭(Amgen)和/或AMD3100(Sigma)来实现。在特定实施方案中，动员可利用施用GM-CSF/沙格司亭(Amgen)和/或AMD3100(Sigma)来实现。在特定实施方案中，动员可利用施用SCF/安西司亭(Amgen)和/或AMD3100(Sigma)来实现。在特定实施方案中，G-CSF/非格司亭的施用先于AMD3100的施用。在特定实施方案中，G-CSF/非格司亭的施用与AMD3100的施用同时进行。在特定实施方案中，G-CSF/非格司亭的施用先于AMD3100的施用，接着同时施用G-CSF/非格司亭与AMD3100。US20140193376阐述利用CXCR4拮抗剂与S1P受体1(S1PR1)调节剂的动员方案。US 20110044997阐述利用CXCR4拮抗剂与血管内皮生长因子受体(VEGFR)激动剂的动员方案。
腺病毒载体(例如Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体)是可与HSPC动员联合施用的载体的示例。在特定实施方案中，腺病毒载体的施用是与一种或多种动员因子的施用同时进行。在特定实施方案中，在施用一种或多种动员因子后施用腺病毒载体。在特定实施方案中，在施用第一批一种或多种动员因子后施用腺病毒载体，并且与第二批一种或多种动员因子的施用同时进行。
在特定实施方案中，可施用HSC富集剂(例如CD19免疫毒素或5-FU)以富集HSPC。CD19免疫毒素可用于耗竭所有CD19谱系细胞，所述细胞占骨髓细胞的30％。耗竭促进从骨髓中离开。通过迫使HSPC增殖(无论是否经由例如5-FU的CD19免疫毒素)，这刺激HSPC的分化并且从骨髓中离开并增加外周血细胞中的转基因标记。
治疗有效量的HSC动员因子和/或HSC富集剂可经由任何适当的施用途径来施用，例如通过注射、输注、灌注，并且更特定而言通过骨髓、静脉内、皮内、动脉内、结内、淋巴管内、腹膜内注射、输注或灌注中的一者或多者来施用)。
在特定实施方案中，本公开的方法可包括选择经修饰以表达选择标志物(例如MGMT的突变形式，其对6-BG所致的失活具有抗性，但保留修复DNA损伤的能力)的细胞。例如，特定实施方案包括将动员(例如本文所阐述的动员方案)与本文所阐述的腺病毒载体的施用以及在包括MGMTP140K选择标志物的腺病毒载体的情形下BCNU或苄基鸟嘌呤和替莫唑胺的施用组合的方案。在特定实施方案中，体内选择标志物可包括如Olszko等人，GeneTherapy 22:591-595,2015中所阐述的MGMTP140K。因此，选择表达MGMTP140K的细胞可选择转导的细胞和/或有助于治疗功效。
腺病毒载体可与一种或多种免疫抑制剂或免疫抑制方案同时施用或在其之后施用。
IV(B).体外和离体基因疗法
体外基因疗法包括在将外源性DNA引入至宿主细胞(例如靶细胞)和/或核酸(例如靶核酸，例如靶基因组)的方法中使用本公开的载体、基因组或系统，其中所述宿主细胞或核酸不存在于多细胞生物体中(例如在实验室中)。在一些实施方案中，靶细胞或核酸源自多细胞生物体，例如哺乳动物(例如小鼠、大鼠、人类或非人类灵长类动物)。对源自多细胞生物体的细胞进行体外工程化可称为离体工程化，并且可用于离体疗法中。在多个实施方案中，例如，如本文所公开，利用本公开的方法和组合物来修饰源自第一多细胞生物体的靶细胞或核酸，并且接着将工程化的靶细胞或核酸施用于第二多细胞生物体，例如哺乳动物(例如小鼠、大鼠、人类或非人类灵长类动物)，例如在过继性细胞疗法的方法中。在一些情况中，第一生物体与第二生物体为相同的单一受试者生物体。使体外工程化的材料返回所述材料所源自的受试者可为自体疗法。在一些情况中，第一生物体与第二生物体为不同的生物体(例如相同物种的两个生物体，例如两只小鼠、两只大鼠、两个人或相同物种的两只非人类灵长类动物)。将源自第一受试者的工程化材料转移至第二不同受试者可为同种异体疗法。
离体细胞疗法可包括从患者或正常供体分离干细胞、祖细胞或分化细胞，离体扩增经分离的细胞(有或没有遗传工程化)，并且将细胞施用于受试者以建立输注细胞和/或其子代的暂时或稳定的移植物。此类离体方法可用于例如治疗遗传性、感染性或赘瘤性疾病，以再生组织或将治疗剂递送至疾病部位。在各种离体疗法中，受试者不直接暴露于基因转移载体，并且可在任何遗传工程化之前或之后选择、扩增和/或分化转导的靶细胞，以改进功效和安全性。
离体疗法包括造血干细胞(HSC)移植(HCT)。自体HSC基因疗法代表针对血液和免疫系统的若干种单基因疾病以及贮积病症的治疗选择，并且其可成为用于所选疾病状况的一线治疗选择。
离体疗法的应用包括重构功能障碍的细胞谱系。对于以细胞谱系缺陷或缺失为特征的遗传性疾病，谱系可由功能性祖细胞再生，所述功能性祖细胞源自正常供体或源自已经受离体基因转移以校正缺陷的自体细胞。SCID提供一个实例，其中若干基因中的任一者的缺乏均阻断成熟淋巴样细胞的发育。移植未经操纵的正常供体HSC可容许在宿主中生成供体源性的各种谱系的功能性造血细胞，代表SCID以及影响血液和免疫系统的许多其他疾病的治疗选择。自体HSC基因疗法可包括替换移植的造血干细胞/祖细胞(HSPC)中缺陷基因的功能性拷贝，并且与HCT类似，可提供功能性子代的稳定供应，可具有若干优点，包括降低移植物抗宿主病(GvHD)的风险、降低移植物排斥的风险和降低对移植后免疫抑制的需要。
离体疗法的应用包括增加治疗性基因的剂量。在一些应用中，HSC基因疗法可增强同种异体HCT的治疗功效。治疗性基因剂量可在移植细胞中工程化至超常水平。
离体疗法的应用包括引入新的功能和靶向基因疗法。离体基因疗法可赋予HSC或其子代新的功能，例如建立抗药性以容许施用高剂量的抗肿瘤化学疗法方案，或通过表达基于RNA的剂(例如核酶、RNA诱饵、反义RNA、RNA适体和小干扰RNA)和基于蛋白质的剂(例如显性负突变型病毒蛋白、融合抑制剂和靶向病原体基因组的工程化核酸酶)建立对病毒(例如HIV)或其他病原体的预先建立感染的抗性。
IV(C).通过基因疗法可治疗的疾患
至少部分地由于本公开的腺病毒载体(例如Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体)可体内、体外或离体用于修饰宿主和/或靶细胞，并且进一步由于腺病毒载体可包括编码众多种表达产物的有效负载，因此从本说明书清晰可见，本文所提供的各种技术具有广泛的适用性并且可用于治疗众多种疾患。通过施用本公开的腺病毒载体、基因组或系统可治疗的疾患的实例包括(但不限于)血红蛋白病、免疫缺陷、点突变疾患、癌症、蛋白质缺乏症、感染性疾病和炎症性疾患。
在某些实施方案中，本文所公开的载体、基因组、系统和制剂可用于治疗受试者(人类、兽医动物(狗、猫、爬行动物、鸟等)、家畜(马、牛、山羊、猪、鸡等)，和研究动物(猴、大鼠、小鼠、鱼等)。治疗受试者包括递送治疗有效量。治疗有效量包括提供有效量、预防性治疗和/或治疗性治疗的那些量。
在特定实施方案中，本文所公开的方法和制剂可用于治疗血液病症。在特定实施方案中，将制剂施用于受试者以治疗血友病、重度β-地中海贫血、戴-布二氏贫血(DiamondBlackfan anemia(DBA))、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、纯红细胞再生不良(PRCA)、难治性贫血、严重再生不良性贫血和/或血液癌症，例如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
血红蛋白病代表一种全球性健康负担，其后果不成比例。血红蛋白蛋白或珠蛋白基因表达的缺陷可导致称为血红蛋白病的疾病。血红蛋白病是全世界最常见的遗传病症之一。
每年，全世界有110万新生儿面临血红蛋白病风险，在恶性疟盛行的地理区域，每1,000个新生儿中即有多达25个受到影响，归因于血红蛋白(Hb)遗传变异赋予了对疟疾感染的天然抵抗力。在发达地区，患者面临长期输血所致的铁超载风险。在不发达地区，存活率显著更低。例如，在非洲，患有血红蛋白病的患者中儿童死亡率为40％，而所有儿童中的死亡率为16％。
珠蛋白基因中的突变可生成异常形式的血红蛋白，如镰状细胞疾病(SCD)和血红蛋白C、D和E疾病，或导致α或β多肽产生减少，并且由此导致细胞中珠蛋白链失衡。后面的这些疾患称为α-或β-地中海贫血，取决于哪个珠蛋白链受损。世界人口的5％携带显著的血红蛋白变体，其中b-珠蛋白(HBB)基因中的镰状细胞突变(谷氨酸盐至缬氨酸的转化；历史上E6V，同时期E7V)是迄今最为常见的(占携带者的40％)。血红蛋白病症的高盛行率和严重程度带来巨大负担，不仅影响那些受影响者的生活，并且也影响健康照护系统，这是因为终身患者照护是昂贵的。
存在两种形式的血红蛋白：胎儿血红蛋白(HbF)，其包括两条阿尔法(α)和两条伽马(γ)链；和成人血红蛋白(HbA)，其包括两条α和两条贝塔(β)链。HbF至HbA的天然转换在出生后不久发生，并且受γ珠蛋白基因的转录抑制调控，所述转录抑制是由包括主调控因子bcl11a在内的因子引起。关键地，多种临床观察结果证明，β-血红蛋白病(例如镰状细胞疾病和β-地中海贫血)的严重程度因HbF的产生增加而改善。
在特定实施方案中，治疗有效的治疗诱导或增加HbF的表达，诱导或增加血红蛋白的产生和/或诱导或增加β-珠蛋白的产生。在特定实施方案中，治疗有效的治疗改进血细胞功能，和/或增加细胞的氧合。
在多个实施方案中，本公开包括使用本公开的腺病毒供体载体治疗血液病症，所述腺病毒供体载体包括编码用于治疗所述血液病症的蛋白质或剂的编码核酸序列。在多个实施方案中，所述血液病症为地中海贫血，并且所述蛋白质为β-珠蛋白或γ-珠蛋白，或以其他方式部分或完全功能性代替β-珠蛋白或γ-珠蛋白的蛋白质。在多个实施方案中，所述血液病症为血友病，并且所述蛋白质为ET3或以其他方式部分或完全功能性替代因子VIII的蛋白质。在多个实施方案中，所述血液病症为点突变疾病(例如镰状细胞性贫血)，并且所述剂为基因编辑蛋白质。
ET3可具有或包括以下氨基酸序列：SEQ ID NO 154。在多个实施方案中，因子VIII替代蛋白质可具有与如下序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:154(MQLELSTCVFLCLLPLGFSAIRRYYLGAVELSWDYRQSELLRELH VDTRFPATAPGALPLGPSVLYKKTVFVEFTDQLFSVARPRPPWMGLLGPTIQAEVYDTVVVTLKNMASHPVSLHAVGVSFWKSSEGAEYEDHTSQREKEDDKVLPGKSQTYVWQVLKENGPTASDPPCLTYSYLSHVDLVKDLNSGLIGALLVCREGSLTRERTQNLHEFVLLFAVFDEGKSWHSARNDSWTRAMDPAPARAQPAMHTVNGYVNRSLPGLIGCHKKSVYWHVIGMGTSPEVHSIFLEGHTFLVRHHRQASLEISPLTFLTAQTFLMDLGQFLLFCHISSHHHGGMEAHVRVESCAEEPQLRRKADEEEDYDDNLYDSDMDVVRLDGDDVSPFIQIRSVAKKHPKTWVHYIAAEEEDWDYAPLVLAPDDRSYKSQYLNNGPQRIGRKYKKVRFMAYTDETFKTREAIQHESGILGPLLYGEVGDTLLIIFKNQASRPYNIYPHGITDVRPLYSRRLPKGVKHLKDFPILPGEIFKYKWTVTVEDGPTKSDPRCLTRYYSSFVNMERDLASGLIGPLLICYKESVDQRGNQIMSDKRNVILFSVFDENRSWYLTENIQRFLPNPAGVQLEDPEFQASNIMHSINGYVFDSLQLSVCLHEVAYWYILSIGAQTDFLSVFFSGYTFKHKMVYEDTLTLFPFSGETVFMSMENPGLWILGCHNSDFRNRGMTALLKVSSCDKNTGDYYEDSYEDISAYLLSKNNAIEPRSFAQNSRPPSASAPKPPVLRRHQRDISLPTFQPEEDKMDYDDIFSTETKGEDFDIYGEDENQDPRSFQKRTRHYFIAAVEQLWDYGMSESPRALRNRAQNGEVPRFKKVVFREFADGSFTQPSYRGELNKHLGLLGPYIRAEVEDNIMVTFKNQASRPYSFYSSLISYPDDQEQGAEPRHNFVQPNETRTYFWKVQHHMAPTEDEFDCKAWAYFSDVDLEKDVHSGLIGPLLICRANTLNAAHGRQVTVQEFALFFTIFDETKSWYFTENVERNCRAPCHLQMEDPTLKENYRFHAINGYVMDTLPGLVMAQNQRIRWYLLSMGSNENIHSIHFSGHVFSVRKKEEYKMAVYNLYPGVFETVEMLPSKVGIWRIECLIGEHLQAGMSTTFLVYSKKCQTPLGMASGHIRDFQITASGQYGQWAPKLARLHYSGSINAWSTKEPFSWIKVDLLAPMIIHGIKTQGARQKFSSLYISQFIIMYSLDGKKWQTYRGNSTGTLMVFFGNVDSSGIKHNIFNPPIIARYIRLHPTHYSIRSTLRMELMGCDLNSCSMPLGMESKAISDAQITASSYFTNMFATWSPSKARLHLQGRSNAWRPQVNNPKEWLQVDFQKTMKVTGVTTQGVKSLLTSMYVKEFLISSSQDGHQWTLFFQNGKVKVFQGNQDSFTPVVNSLDPPLLTRYLRIHPQSWVHQIALRMEVLGCEAQDLYV)。
β-珠蛋白可具有或包括以下氨基酸序列：SEQ ID NO 155。在多个实施方案中，β-珠蛋白替代蛋白质可具有与如下序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:155(MVHLTPEEKSAVTALWGKVNVDEVGGEALGRLLVVYPWTQRFFESFGDLSTPDAVMGNPKVKAHGKKVLGAFSDGLAHLDNLKGTFATLSELHCDKLHVDPENFRLLGNVLVCVLAHHFGKEFTPPVQAAYQKVVAGVANALAHKYH)。
γ-珠蛋白可具有或包括以下氨基酸序列：SEQ ID NO 156。在多个实施方案中，γ-珠蛋白替代蛋白质可具有与如下序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO:156(MGHFTEEDKATITSLWGKVNVEDAGGETLGRLLVVYPWTQRFFDSFGNLSSASAIMGNPKVKAHGKKVLTSLGDATKHLDDLKGTFAQLSELHCDKLHVDPENFKLLGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASALSSRYH)。
世界卫生组织(World Health Organization)公认有超过80种原发性免疫缺陷疾病。这些疾病的特征在于免疫系统的固有缺陷，其中在一些情形下，身体无法产生任何或足够的抵抗感染的抗体。在其他情形下，对抗感染的细胞防御不能正常工作。通常，原发性免疫缺陷是遗传病症。
继发性或获得性免疫缺陷不为遗传性基因异常的结果，而是发生在免疫系统受到免疫系统以外的因素损害的个体中。实例包括创伤、病毒、化学疗法、毒素和污染。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由病毒、即人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的继发性免疫缺陷病症的实例，其中T淋巴细胞的耗竭使得身体无法对抗感染。
X连锁严重联合免疫缺陷病(SCID-X1)是由共同γ链基因(γC)中的突变引起的细胞和体液免疫耗竭，其导致T淋巴细胞和天然杀手(NK)淋巴细胞的缺失和无功能B淋巴细胞的存在。在出生后前两年，SCID-X1是致命的，除非重建免疫系统，例如经由骨髓移植(BMT)或基因疗法。
由于大多数个体缺乏BMT或非自体基因疗法的匹配供体，因此通常使用成熟T细胞耗竭的单倍体相合亲代骨髓；然而，并发症包括移植物抗宿主病(GVHD)；不能产生足够的抗体，因此需要长期免疫球蛋白替代；由于不能植入造血干细胞和祖细胞(HSPC)所致的T细胞晚期损失；慢性疣；和淋巴细胞失调。
范可尼贫血(FA)是一种导致骨髓衰竭的遗传性血液病症。所述病症的特征部分在于DNA修复机制的缺陷。至少20％的FA患者发展为癌症，例如急性骨髓样白血病，以及皮肤、肝脏、胃肠道和妇科系统的癌症。皮肤和胃肠肿瘤通常为鳞状细胞癌。发展为癌症的患者的平均年龄为白血病15岁，肝肿瘤16岁，并且其他肿瘤23岁。
治疗性基因可经选择以提供针对疾患的治疗有效反应，在特定实施方案中，所述疾患为遗传性的。在特定实施方案中，所述疾患可为格雷夫斯病、类风湿性关节炎、恶性贫血、多发性硬化(MS)、炎症性肠病、全身性红斑狼疮(SLE)、腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)或严重联合免疫缺陷病(SCID)、维斯科特-奥尔德里奇综合征(WAS)、慢性肉芽肿病(CGD)、范可尼贫血(FA)、巴顿病、肾上腺脑白质营养不良(ALD)或异染性脑白质营养不良(MLD)、肌营养不良症、肺泡蛋白沉积症(PAP)、丙酮酸激酶缺乏症、Schwachman-Diamond-Blackfan贫血、先天性角化不良、囊性纤维化、帕金森病、阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化(卢伽雷病)。在特定实施方案中，取决于疾患，治疗性基因可为编码蛋白质的基因和/或其功能已中断的基因。
在特定实施方案中，本文所公开的方法和制剂可用于治疗癌症。在特定实施方案中，将制剂施用于受试者以治疗急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、幼年型骨髓单核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良和/或非霍奇金淋巴瘤。
可治疗的其他示例性癌症包括星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、脑和中枢神经系统(CNS)癌症、乳腺癌、癌肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、软组织的透明细胞肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、室管膜瘤、上皮样肉瘤、性腺外生殖细胞瘤、肾外横纹肌样瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、胃肠基质瘤、胶质母细胞瘤、HBV诱发的肝细胞癌、头颈癌、肾癌、肺癌、恶性横纹肌样瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑脊髓膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、未另外指定(NOS)的肉瘤、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液性腺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌瘤、松果体母细胞瘤、前列腺癌、肾细胞癌、肾髓样癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌和干细胞癌。在各个特定实施方案中，癌症为卵巢癌。在各个特定实施方案中，癌症为乳腺癌。在特定实施方案中，将制剂施用于受试者以预防或延迟癌症再发，或预防或延迟癌症在高风险种系突变携带者中发作。
在癌症的背景下，治疗有效量可减少肿瘤细胞的数量、减少转移的数量、减少肿瘤体积、增加预期寿命、诱导癌细胞的凋亡、诱导癌细胞死亡、在癌细胞中诱导化学敏感性或放射敏感性、抑制癌细胞附近的血管生成、抑制癌细胞增殖、抑制肿瘤生长、防止转移、延长受试者的寿命、减少癌症相关的疼痛、减少转移的数量和/或减少癌症在治疗后的复发或再发。
在特定实施方案中，本文所公开的方法和制剂可用于治疗点突变疾患。在特定实施方案中，将制剂施用于受试者以治疗镰状细胞疾病、囊性纤维化、泰-萨克斯病和/或苯丙酮酸尿症。在多个实施方案中，本公开的转位子有效负载编码CRISPR-Cas，以用于核酸损伤的校正编辑。在多个实施方案中，本公开的转位子有效负载编码碱基编辑器，以用于核酸损伤的校正编辑。在多个实施方案中，本公开的转位子有效负载编码引导编辑器，以用于核酸损伤的校正编辑。
在特定实施方案中，本文所公开的方法和制剂可用于治疗特定酶缺乏症。在特定实施方案中，将制剂施用于受试者以治疗赫尔勒综合征(Hurler's syndrome)、选择性IgA缺乏症、高IgM、IgG亚类缺乏症、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、泰-萨克斯病、戈谢病、法布里病、克拉伯病(Krabbe disease)、葡萄糖血症、枫糖浆尿病、苯丙酮酸尿症、糖原贮积症、弗里德赖希共济失调(Friedreich ataxia)、泽尔韦格综合征(Zellwegersyndrome)、肾上腺脑白质营养不良、补体病症和/或粘多糖病。
治疗有效量可为免疫和其他血细胞和/或小胶质细胞提供功能，或可替代地取决于所治疗的疾患，抑制淋巴细胞活化、诱导淋巴细胞凋亡、消除淋巴细胞的各种子集、抑制T细胞活化、消除或抑制自身反应性T细胞、抑制Th-2或Th-1淋巴细胞活性、拮抗IL-1或TNF、减少发炎、诱导对刺激剂的选择性耐受、减少或消除免疫介导的疾患；和/或减少或消除免疫介导的疾患的症状。治疗有效量也可提供功能性DNA修复机制；表面活性蛋白表达；端粒维持；溶酶体功能；脂质或其他蛋白质(例如淀粉状蛋白)的分解；允许核糖体功能；和/或允许发育成熟血细胞谱系，否则将不会发育成熟血细胞谱系，例如巨噬细胞、其他白细胞类型。
在特定实施方案中，本公开的方法可在有需要的受试者中恢复T细胞介导的免疫反应。T细胞介导的免疫反应的恢复可包括恢复胸腺输出和/或恢复正常T淋巴细胞发育。
在特定实施方案中，恢复胸腺输出可包括将外周血中表达CD45RA的CD3+T细胞的频率恢复至与源自对照群体的参考水平相当的水平。在特定实施方案中，恢复胸腺输出可包括将每106个成熟T细胞的T细胞受体切除环(TREC)的数量恢复至与源自对照群体的参考水平相当的水平。每106个成熟T细胞的TREC的数量可如Kennedy等人，Vet ImmunolImmunopathol 142:36-48,2011中所阐述来测定。
在特定实施方案中，恢复正常T淋巴细胞发育包括将CD4+细胞:CD8+细胞的比率恢复至2。在特定实施方案中，恢复正常T淋巴细胞发育包括检测循环T淋巴细胞中αβTCR的存在。循环T淋巴细胞中αβTCR的存在可例如通过流式细胞术使用结合TCR的α和/或β链的抗体来检测。在特定实施方案中，恢复正常T淋巴细胞发育包括检测多样性TCR库的存在，所述库与源自对照群体的参考水平相当。TCR多样性可通过TCRVβ谱分型来评估，其分析TCRβ基因可变区的遗传重排。稳健、正常的谱型特征可由大小跨越17个TCRVβ区段家族的片段的高斯分布(Gaussian distribution)表征。在特定实施方案中，恢复正常T淋巴细胞发育包括恢复T细胞特异性信号通路。T细胞特异性信号通路的恢复可通过在暴露于T细胞促有丝分裂原植物性血球凝集素(PHA)后的淋巴细胞增殖来评估。在特定实施方案中，恢复正常T淋巴细胞发育包括将白细胞计数、嗜中性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数和/或血小板细胞计数恢复至与源自对照群体的参考水平相当的水平。
在特定实施方案中，本公开的方法可改进有需要的受试者中淋巴细胞重建的动力学和/或克隆多样性。在特定实施方案中，改进淋巴细胞重建的动力学可包括将循环T淋巴细胞的数量增加至在源自对照群体的参考水平范围内。在特定实施方案中，改进淋巴细胞重建的动力学可包括将绝对CD3+淋巴细胞计数增加至在源自对照群体的参考水平范围内。范围可为在正常(即非免疫受损)受试者中观察到或其所表现的给定参数的值范围。在特定实施方案中，改进淋巴细胞重建的动力学可包括与未施用本文所阐述疗法的有需要的受试者相比，减少达到正常淋巴细胞计数所需的时间。在特定实施方案中，改进淋巴细胞重建的动力学可包括与未施用本文所阐述疗法的有需要的受试者相比，增加基因校正淋巴细胞的频率。在特定实施方案中，改进淋巴细胞重建的动力学可包括与未施用本文所阐述的基因疗法的有需要的受试者相比，增加受试者中基因校正淋巴细胞的克隆库的多样性。增加基因校正淋巴细胞的克隆库的多样性可包括增加如通过RIS分析所测量的独特反转录病毒整合位点(RIS)克隆的数目。
在特定实施方案中，本公开的方法可恢复有需要的受试者中的骨髓功能。在特定实施方案中，恢复骨髓功能可包括与未施用本文所阐述疗法的有需要的受试者相比，用基因校正细胞改进骨髓再增殖。用基因校正细胞改进骨髓再增殖可包括增加基因校正细胞的百分比。在特定实施方案中，所述细胞选自白细胞和骨髓源性细胞。在特定实施方案中，基因校正细胞的百分比可使用选自定量实时PCR和流式细胞术的测定来测量。
在特定实施方案中，本公开的方法可使有需要的受试者对免疫的一级和二级抗体反应归一化。使对免疫的一级和二级抗体反应归一化可包括恢复在对抗原的类别转换和记忆反应中起作用的B细胞和/或T细胞细胞因子信号传导程序。使对免疫的一级和二级抗体反应归一化可通过噬菌体免疫测定来测量。在特定实施方案中，B细胞和/或T细胞细胞因子信号传导程序的恢复可在用T细胞依赖性新抗原噬菌体ΨX174免疫后进行测定。在特定实施方案中，使对免疫的一级和二级抗体反应归一化可包括将有需要的受试者中的IgA、IgM和/或IgG的水平提高至与源自对照群体的参考水平相当的水平。在特定实施方案中，使对免疫的一级和二级抗体反应归一化可包括将有需要的受试者中的IgA、IgM和/或IgG的水平提高至大于未施用本文所阐述的基因疗法的有需要的受试者的水平。IgA、IgM和/或IgG的水平可通过例如免疫球蛋白测试来测量。在特定实施方案中，免疫球蛋白测试包括结合IgG、IgA、IgM、κ轻链、λ轻链和/或重链的抗体。在特定实施方案中，免疫球蛋白测试包括血清蛋白电泳、免疫电泳、放射免疫扩散、浊度测定法和比浊法。市售免疫球蛋白测试试剂盒包括MININEPHTM(Binding site,Birmingham,UK)，以及来自Dako(Denmark)和Dade Behring(Marburg,Germany)的免疫球蛋白测试系统。在特定实施方案中，可用于测量免疫球蛋白水平的样品包括血液样品、血浆样品、脑脊髓液样品和尿液样品。
在特定实施方案中，本公开的方法可用于治疗SCID-X1。在特定实施方案中，本公开的方法可用于治疗SCID(例如JAK 3激酶缺乏SCID、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺乏SCID、腺苷脱氨酶(ADA)缺乏SCID、MHC II类缺乏或重组酶活化基因(RAG)缺乏SCID)。在特定实施方案中，治疗功效可经由淋巴细胞重建、克隆多样性和胸腺细胞生成改进、感染减少和/或患者结果改善来观察。治疗功效也可经由以下中的一者或多者来观察：体重增加和生长、胃肠功能改善(例如腹泻减少)、上呼吸道症状减少、口腔真菌感染(鹅口疮)减少、肺炎发病率和严重程度降低、脑膜炎和血流感染减少以及耳部感染减少。在特定实施方案中，利用本公开的方法治疗SCIDX-1包括恢复γC依赖性信号通路的功能。γC依赖性信号通路的功能可通过在体外分别用IL-21和/或IL-2刺激后测量效应分子STAT3和/或STAT5的酪氨酸磷酸化来测定。STAT3和/或STAT5的酪氨酸磷酸化可通过细胞内抗体染色来测量。
在特定实施方案中，本公开的方法可用于治疗FA。在特定实施方案中，治疗功效可经由淋巴细胞重建、克隆多样性和胸腺细胞生成改进、感染减少和/或患者结果改善来观察。治疗功效也可经由以下中的一者或多者来观察：体重增加和生长、胃肠功能改善(例如腹泻减少)、上呼吸道症状减少、口腔真菌感染(鹅口疮)减少、肺炎发病率和严重程度降低、脑膜炎和血流感染减少以及耳部感染减少。在特定实施方案中，利用本公开的方法治疗FA包括增加骨髓源性细胞对丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)的抗性。在特定实施方案中，骨髓源性细胞对MMC的抗性可通过甲基纤维素和MMC中的细胞存活测定来测量。
在特定实施方案中，本公开的方法可用于治疗低丙种球蛋白血症。低丙种球蛋白血症是由B淋巴细胞缺乏引起的，并且特征在于血液中的抗体水平较低。由于白血病相关的免疫功能障碍和疗法相关的免疫抑制，患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和其他相关恶性病的患者可出现低丙种球蛋白血症。继发于此类血液恶性病的获得性低丙种球蛋白血症患者以及接受HSPC移植后的那些患者易受细菌感染。体液免疫的缺乏是这些患者中与感染相关的发病率和死亡率风险增加的主要原因，尤其是包封微生物所致风险增加的原因。例如，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)以及军团菌属和奴卡菌属(Nocardia spp.)是引起CLL患者肺炎的常见细菌病原体。还已观察到机会性感染，例如卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、真菌、病毒和分枝杆菌。通过施用免疫球蛋白，这些患者中感染的数量和严重程度可显著降低(Griffiths等人，Blood 73:366-368,1989；Chapel等人，Lancet 343:1059-1063,1994)。
在特定实施方案中，将制剂施用于受试者以治疗急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺脑白质营养不良、原因不明的骨髓样化生、无巨核细胞性/先天性血小板减少症、共济失调毛细管扩张症、β-地中海贫血、慢性肉芽肿病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、普通变异型免疫缺陷(CVID)、补体病症、先天性无丙种球蛋白血症、戴-布二氏贫血(DBA)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、赫尔勒综合征、高IgM、IgG亚类缺乏症、幼年型骨髓单核细胞性白血病、异染性脑白质营养不良、粘多糖病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良、非霍奇金淋巴瘤、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、原发性免疫缺陷病、纯红细胞再生不良、难治性贫血、施-戴二氏综合征(Shwachman-Diamondsyndrome)、选择性IgA缺乏症、严重再生不良性贫血、镰状细胞疾病、特异性抗体缺乏症、维斯科特-奥尔德里奇综合征和/或X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。
特定实施方案包括治疗继发性或获得性免疫缺陷，例如由创伤、病毒、化学疗法、毒素和污染引起的免疫缺陷。如先前所指示，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由病毒、即人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的继发性免疫缺陷病症的实例，其中T淋巴细胞的耗竭使得身体无法对抗感染。因此，作为另一实例，可选择基因以提供针对感染性疾病的治疗有效反应。在特定实施方案中，感染性疾病为人类免疫缺陷病毒(HIV)。治疗性基因可为例如使免疫细胞对HIV感染具有抗性的基因或使免疫细胞能够经由免疫重构有效中和病毒的基因、编码由免疫细胞表达的蛋白质的基因多型性、未在患者中表达的有利于抵抗感染的基因、编码传染性因子、受体或共受体的基因；编码受体或共受体的配体的基因；病毒复制所必需的病毒和细胞基因，包括；编码核酶、反义RNA、小干扰RNA(siRNA)或诱饵RNA以阻断某些转录因子的作用的基因；编码显性负病毒蛋白、细胞内抗体、细胞内趋化因子和自杀基因的基因。示例性治疗性基因和基因产物包括α2β1；αvβ3；αvβ5；αvβ63；BOB/GPR15；Bonzo/STRL-33/TYMSTR；CCR2；CCR3；CCR5；CCR8；CD4；CD46；CD55；CXCR4；氨基肽酶-N；HHV-7；ICAM；ICAM-1；PRR2/HveB；HveA；α-肌萎缩蛋白聚糖；LDLR/α2MR/LRP；PVR；PRR1/HveC；和层粘连蛋白受体。例如，治疗HIV的治疗有效量可增加受试者对HIV的免疫性，改善与AIDS或HIV相关的症状或诱导受试者对HIV的先天性或适应性免疫反应。针对HIV的免疫反应可包括抗体产生，并且引起对AIDS的预防和/或改善受试者的AIDS或HIV感染的症状，或降低或消除HIV感染性和/或毒力。
患有MGMT表达肿瘤的患者将受益于施用治疗性有效负载(例如CAR、TCR或检查点抑制剂)组合有MGMTP140K体内选择盒的腺病毒载体(例如Ad3、7、11、14、16、21、34、37或50载体)。离体方法已显示此方法的适用性。在特定实施方案中，施用治疗量的TMZ和苄基鸟嘌呤或BCNU以降低肿瘤负荷或体积。
在特定实施方案中，治疗有效量可为免疫细胞和其他血细胞提供功能，减少或消除免疫介导的疾患；和/或减少或消除免疫介导的疾患的症状。
将本文所提供的示例性实施方案和实施例包括在内以展示本公开的特定实施方案。本领域普通技术人员鉴于本公开应认识到，在不脱离本公开的精神和范围的情形下，可对本文所公开的具体实施方案进行多种改变并且仍获得相似或类似结果。
实施例
本发明实施例证明，某些腺病毒血清型对CD34+细胞(例如HSC)的感染尤其有效。由于HSC是基因疗法的治疗重要靶标，因此鉴定有效转导CD34+细胞的载体具有显著的临床重要性。就对CD34+细胞的感染而言，某些测试的腺病毒血清型相比于其他通常与基因疗法试验和研究相关的血清型(例如Ad5和Ad5/35++)类似或更有效。
实施例1：通过抗六邻体染色分析腺病毒载体对CD34+细胞的感染
本实施例利用抗六邻体染色以测量各种腺病毒载体对CD34+细胞的感染。此实施例的实验中所用的血清型包括Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad26、Ad34、Ad35、Ad37、Ad48、Ad50和Ad52，以及包括E1缺失的Ad5/35++载体(“F35”)。除非另有注明，否则载体为野生型人类腺病毒载体。
利用野生型人类腺病毒(由Ad类型号鉴定)以每细胞5,000或2,000个病毒颗粒(vp/c)感染人类CD34+细胞(参考：4Y-101C，批号：3038009，供体ID：15846)。温育后三小时，首先用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，快速胰蛋白酶化以去除所有细胞外病毒颗粒，并用PBS洗涤。接着将洗涤的细胞分成两等份，分别用于在本实施例中通过抗六邻体染色分析细胞内腺病毒颗粒，和用于在实施例2中通过qPCR分析腺病毒DNA内化。另外进行重复试验，其中以每细胞2,000、10,000和20,000个病毒颗粒(vp/c)感染CD34+细胞。
在本实施例中，首先利用固定介质(Thermofisher)将细胞在室温下固定15分钟。在PBS洗涤步骤后，将细胞重悬于透化培养基(Thermofisher)中。将抗腺病毒六邻体抗体(克隆20/11，MAB8052，Sigma)添加至透化培养基中并在4℃下温育过夜。第二天，将细胞用PBS洗涤两次，并在透化培养基中用Alexa Fluor 488标记的二级抗体(目录号A-21121，Thermofisher)染色。用两步PBS洗涤终止染色，并且在Beckman Coulter Gallios流式细胞仪上分析细胞。通过分析同型对照获得背景信号，所述同型对照是指使用小鼠IgG1同型对照抗体(Sigma，参考：M5284-.1MG，克隆：MOPC 21)染色。FITC阳性细胞的百分比显示在图1中。对于每个病毒，每个病毒剂量显示两个样品。
抗六邻体染色的结果提供于图1中。如图1中所示，此实施例中的参考血清型包括常使用的Ad5和Ad5/35++(F35)血清型，例如已用于基因疗法研究或腺病毒载体构建体中的血清型。出乎意料的是，就内化至CD34+细胞中而言，若干种腺病毒载体血清型始终胜过这些参考血清型。这些血清型包括Ad3、7、11、14、16、21、34、35和50。相比之下，就内化至CD34+细胞中而言，血清型Ad26、Ad37、Ad48和Ad52始终不超过参考血清型。这些数据表明，Ad3、7、11、14、16、21、34、35和50尤其并且出乎意料地可用于工程化用以转导CD34+细胞(例如HSC)的载体。
实施例2：通过qPCR分析腺病毒颗粒至CD34+细胞中的内化
本实施例利用qPCR以测量各种腺病毒血清型的腺病毒颗粒至CD34+细胞中的内化。此实施例的实验中所用的血清型包括Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad26、Ad34、Ad37、Ad35、Ad48、Ad50和Ad52，以及包括E1缺失的Ad5/35++载体(“F35”)。除非另有注明，否则所用的病毒是经纯化的野生型人类腺病毒。如实施例1中所阐述制备细胞。
在本实施例中，使用基因组DNA纯化试剂盒(NEB)分离总基因组DNA。对于qPCR分析，将样品分成两个实验：第一实验中Ad3、7、11、14、16、21、34、35和50；和第二实验中Ad26、Ad37、Ad48、Ad52、Ad5和F35。对于第一实验，使用靶向DNA聚合酶的引物和探针进行扩增，并使用含有Ad35基因组的经纯化质粒(pAd35)生成标准曲线。对于第二实验，使用靶向六邻体的引物和探针进行扩增，并使用含有Ad5基因组的经纯化质粒(pAd5)生成标准曲线。为进行归一化，应用扩增基因hB2M的引物。
此实施例的qPCR分析结果提供于图2中。广泛而言，使用Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad50和F35，每细胞的病毒拷贝数最高。还检测了Ad3、Ad37、Ad48、Ad52和Ad5的每细胞的病毒拷贝。Ad26的每细胞的病毒拷贝数最低。
实施例3：通过抗六邻体染色分析腺病毒载体对CD34+细胞的感染
本实施例利用抗六邻体染色以测量各种腺病毒载体对CD34+细胞的感染。此实施例的实验中所用的血清型包括Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad26、Ad34、Ad35、Ad37、Ad48、Ad50和Ad52，以及包括E1缺失的Ad5/35++载体(“F35”)。除非另有注明，否则载体为野生型人类腺病毒载体。
利用野生型人类腺病毒(由Ad类型号鉴定)以每细胞5,000或2,000个病毒颗粒(vp/c)感染来自三个供体的人类CD34+细胞。供体1细胞(Lonza，参考：4Y-101C，批号：3038009，供体ID：15846)和供体2细胞(Lonza，参考：4Y-101E，批号：3046829，供体ID：14538)来自经受G-CSF动员造血干细胞(HSC)的供体；而供体3细胞(Hemacare，参考：M34C-MOZ-1，批号：20063998)来自经受plerixafor动员HSC的供体。温育后三小时或六小时，首先用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，快速胰蛋白酶化以去除所有细胞外病毒颗粒，并用PBS洗涤。接着将洗涤的细胞分成两等份，分别用于在本实施例中通过抗六邻体染色分析细胞内腺病毒颗粒(此实施例)，和通过qPCR分析腺病毒DNA内化(实施例4)。
在本实施例中，首先利用固定介质(Thermofisher)将细胞在室温下固定15分钟。在PBS洗涤步骤后，将细胞重悬于透化培养基(Thermofisher)中。将抗腺病毒六邻体抗体(克隆20/11，MAB8052，Sigma)添加至透化培养基中并在4℃下温育过夜。第二天，将细胞用PBS洗涤两次，并在透化培养基中用Alexa Fluor 488标记的二级抗体(目录号A-21121，Thermofisher)染色。用两步PBS洗涤终止染色，并且在Beckman Coulter Gallios流式细胞仪上分析细胞。通过分析阴性对照和/或同型对照获得背景信号，所述阴性对照是指用与样品相同的抗体染色的未感染细胞，所述同型对照是指使用小鼠IgG1同型对照抗体(Sigma，参考：M5284-.1MG，克隆：MOPC 21)染色。FITC阳性细胞的百分比显示在图3至图13中。对于每个病毒，每个病毒剂量显示两个或三个样品。
抗六邻体染色的结果提供于图3至图13中。如图3至图13中所示，此实施例中的参考血清型包括常使用的Ad5和Ad5/35++(F35)血清型，例如已用于基因疗法研究或腺病毒载体构建体中的血清型。出乎意料的是，就内化至CD34+细胞中而言，若干种腺病毒血清型始终胜过参考Ad5血清型，并且在一些情况中，也胜过参考F35血清型。这些血清型包括Ad3、7、11、14、16、21、34、35、37和50。就内化至来自供体2和3而非供体1的CD34+细胞中而言，血清型Ad37胜过参考血清型Ad5。相比之下，就内化至CD34+细胞中而言，血清型Ad26、Ad48和Ad52始终不超过参考血清型。这些数据表明，Ad3、7、11、14、16、21、34、35、37和50尤其并且出乎意料地可用于工程化用以转导CD34+细胞(例如HSC)的载体。
实施例4：通过qPCR分析腺病毒颗粒至CD34+细胞中的内化
本实施例利用qPCR以测量各种腺病毒血清型的腺病毒颗粒至CD34+细胞中的内化。此实施例的实验中所用的血清型包括Ad3、Ad5、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad26、Ad34、Ad37、Ad35、Ad48、Ad50和Ad52，以及包括E1缺失的Ad5/35++载体(“F35”)。除非另有注明，否则所用的病毒是经纯化的野生型人类腺病毒。如实施例3中所阐述制备细胞。
在本实施例中，使用基因组DNA纯化试剂盒(NEB)分离总基因组DNA。对于qPCR分析，将样品分成两个实验：第一实验中Ad3、7、11、14、16、21、34、35和50；和第二实验中Ad26、Ad37、Ad48、Ad52、Ad5和F35。对于第一实验，使用靶向DNA聚合酶的引物和探针进行扩增，并且使用含有Ad35基因组的经纯化质粒(pAd35)生成标准曲线。对于第二实验，使用靶向六邻体的引物和探针进行扩增，并且使用含有Ad5基因组的经纯化质粒(pAd5)生成标准曲线。为进行归一化，应用扩增基因hB2M的引物。在检查时，通过分析阴性对照和/或水(H2O)对照获得背景信号，所述阴性对照是指从未感染细胞分离的基因组DNA，所述水对照是指在qPCR反应中使用水代替基因组DNA。
此实施例的qPCR分析结果提供于图14至图24中。广泛而言，使用Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad37、Ad50和F35，每细胞的病毒拷贝数最高。还检测了Ad5、Ad26、Ad48和Ad52的每细胞的病毒拷贝。
实施例5：第一代腺病毒载体的产生
本实施例包括从各种腺病毒血清型产生第一代腺病毒载体。此实施例的实验中所用的血清型包括Ad11、Ad34和Ad35。第一代腺病毒基因组是从Ad基因组中去除调控性E1基因(E1a和E1b)而产生的。另外，如果内源性E4orf6基因不为Ad5血清型，则使第一代Ad基因组经工程化以用Ad5 E4orf6基因代替内源性E4orf6基因。第一代Ad35基因组还包括突变型Ad35++纤维突起，所述纤维突起在本文中别处阐述，并且所述第一代Ad35基因组在本实施例中称为第一代Ad35++基因组。本实施例的第一代Ad基因组也经工程化以包括核酸有效负载，所述有效负载从在EF1-α启动子控制下并与牛生长激素(BGH)多聚腺苷酸化信号可操作地连接的编码序列表达绿色荧光蛋白(GFP)。本领域普通技术人员从本发明实施例和公开内容应了解，其他腺病毒血清型(例如Ad3、Ad5、Ad7、Ad14、Ad16、Ad21、Ad26、Ad37、Ad48、Ad50和Ad52)也可用于产生腺病毒载体基因组，例如第一代腺病毒载体基因组和本文所公开的其他形式或世代。
将编码第一代Ad基因组的质粒转染至HEK293细胞中并扩增，以确定是否可拯救可行的Ad载体。使用标准方法纯化拯救的Ad载体(参见例如Su等人，doi:10.1101/pdb.prot095547Cold Spring Harb Protoc 2019)。
使用若干种方法表征经纯化的Ad载体。通过分光光度法测定经纯化的病毒制剂的物理滴度或产率，并且可表示为经纯化的病毒颗粒总数(vp)或每个经转染的HEK293细胞的病毒颗粒数(vp/细胞)。表19显示表征经纯化的第一代Ad制剂的实验结果。
表19：经纯化的第一代Ad制剂的表征
另外，通过限制酶消化从经纯化的Ad制剂中分离的DNA来表征经纯化的Ad载体。使用限制酶(SmaI、SspI或BspHI)消化经分离的DNA，并且将限制图谱与通过使用编码第一代Ad基因组的起始质粒的相同限制酶消化获得的限制图谱和/或基于Ad基因组序列预测的限制图谱进行比较。凝胶上的限制图谱分析显示预期带型和预期带大小(图25至图28)，证明成功产生了第一代Ad11、Ad34和Ad35++载体。
实施例6：细胞的第一代腺病毒载体感染分析
本实施例利用GFP有效负载表达的分析以测量各种第一代腺病毒载体对细胞的感染。此实施例的实验中所用的血清型包括Ad11、Ad34、Ad35和Ad35++(如本文中别处所阐述的具有突变型Ad35纤维突起的Ad35)。如实施例5中所阐述，载体为第一代腺病毒载体，并且包括编码GFP的核酸有效负载。
利用第一代腺病毒载体(由Ad类型号鉴定)以每细胞100至5,000个之间的病毒颗粒(vp/c)感染人类细胞系(HEK293和K562)和CD34+细胞(来自如实施例3中所陈述的供体1、2和3细胞)。在温育后3、24、25或48小时，首先用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，快速胰蛋白酶化以去除所有细胞外病毒颗粒，并用PBS洗涤。接着将洗涤的细胞分成两等份，分别用于在本实施例中通过分析GFP有效负载表达来分析细胞内腺病毒颗粒(此实施例)，和通过qPCR分析腺病毒DNA内化(实施例7)。
在本实施例中，在Beckman Coulter Gallios流式细胞仪上通过检测GFP有效负载表达来分析细胞。GFP有效负载表达的分析结果在图29至图32中以GFP阳性细胞的百分比提供。血清型Ad11、Ad34、Ad35和Ad35++的第一代腺病毒载体显示出内化至HEK293细胞中的显著性能(图29和图30)。血清型Ad34和Ad35++的第一代腺病毒载体显示出内化至K562细胞中的显著性能(图31)。血清型Ad11、Ad34和Ad35++的第一代腺病毒载体显示出内化至CD34+细胞中的显著性能(图32)。这些数据表明，所测试的血清型可工程化至用于转导人类细胞的载体中，并且进一步表明，血清型Ad11、Ad34和Ad35++可工程化至用于转导CD34+细胞(例如HSC)的载体中。
通过检查来自供体1和供体3的CD34+细胞的CD34+/CD90+亚群中的GFP有效负载表达进一步表征使用来自血清型Ad11、Ad34、Ad35(第一代Ad35和第一代Ad35++)的第一代腺病毒载体对细胞的感染。CD34+/CD90+亚群定义更原始的HSC亚群。为区分CD34+/CD90+亚群，在转导后46小时，利用Fc受体封闭溶液(BioLegend,Human TruStain FcX)将细胞在4℃下重悬于染色缓冲液(0.5％ BSA于PBS中)中15分钟。接下来，使细胞与缀合至APC的抗CD34抗体(BD Biosciences，参考：340441，克隆8G12)和缀合至BV421的抗CD90抗体(BDBiosciences，参考：562556，克隆5E10)一起在4℃下温育20分钟。利用于PBS中的0.5％ BSA将细胞洗涤一次，并且接着通过流式细胞术进行分析。流式细胞术数据用以鉴定CD34+细胞和CD34+/CD90+细胞。在每个细胞群体内，鉴定GFP阳性细胞以确定GFP阳性细胞的百分比和GFP阳性细胞中GFP的几何平均荧光强度(MFI)。示例性门控示于图33中。与CD34+群体相比，CD34+/CD90+亚群中GFP有效负载表达的分析结果在图34和图35中以GFP阳性细胞的百分比提供，并且在图36和图37中以GFP阳性细胞中GFP的几何MFI提供。在每细胞2,000和5,000个病毒颗粒下，与一般CD34+群体相比，血清型Ad11、Ad34、Ad35和Ad35++的第一代腺病毒载体显示出更强的对CD34+/CD90+细胞亚群的感染性。在每细胞5,000个病毒颗粒下，与一般CD34+群体相比，所测试的血清型也显示出有效负载编码的GFP在CD34+/CD90+细胞亚群中的表达更高。这些数据表明，所测试的血清型可工程化至用于转导人类CD34+细胞的载体中，并且可尤其有效地转导CD34+/CD90+原始HSC。
实施例7：通过qPCR分析细胞的第一代腺病毒载体感染
本实施例利用qPCR来测量各种腺病毒血清型的腺病毒颗粒至HEK293细胞和CD34+细胞(来自供体2)中的内化。此实施例的实验中所用的血清型包括Ad11、Ad34和Ad35++。如实施例5中所阐述，所用的病毒是经纯化的第一代腺病毒载体并且包括编码GFP的核酸有效负载。如实施例6中所阐述制备细胞。
在本实施例中，使用基因组DNA纯化试剂盒(NEB)分离总基因组DNA。对于qPCR分析，使用靶向DNA聚合酶的引物和探针进行扩增并且使用含有Ad35基因组的经纯化质粒(pAd35)生成标准曲线。为进行归一化，应用扩增基因hB2M的引物。
此实施例的qPCR分析结果提供于图38和图39中。广泛而言，检测每细胞的病毒拷贝数并且与Ad11、Ad34和Ad35++相当。
其他实施方案
虽然我们已阐述多个实施方案，但显而易见的是，我们的公开内容和实施例也提供利用本文所阐述的组合物和方法或由本文所阐述的组合物和方法涵盖的其他实施方案。因此，应了解，本公开的范围将由可从本公开理解的内容限定，而非由已通过举例代表的具体实施方案限定。在某些实施方案中，关于本公开的一个方面阐述的限制可关于本公开的其他方面实践。例如，对直接或间接依赖于本文所呈现的某一独立权利要求的权利要求的限制支持对在一个或多个其他独立权利要求的其他附属权利要求中所呈现的那些限制。
序列表
<110> 安索玛公司(ENSOMA, INC.)
<120> 腺病毒基因疗法载体
<130> 2013585-0059
<140>
<141>
<150> 63/129,233
<151> 2020-12-22
<160> 175
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 136
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 1
ctatctatat aatatacctt atagatggaa tggtgccaac atgtaaatga ggtaatttaa 60
aaaagtgcgc gctgtgtggt gattggctgc ggggttaacg gctaaaaggg gcggcgcgac 120
cgtgggaaaa tgacgt 136
<210> 2
<211> 136
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 2
acgtcatttt cccacggtcg cgccgcccct tttagccgtt aaccccgcag ccaatcacca 60
cacagcgcgc acttttttaa attacctcat ttacatgttg gcaccattcc atctataagg 120
tatattatat agatag 136
<210> 3
<211> 343
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 3
gacttatgtg ggaggagtta tgttgcaagt tattacggta aatgtgacgt aaaacgaggt 60
gtggtttgaa cacggaagta gacagttttc ccacgcttac tgacaggata tgaggtagtt 120
ttgggcggat gcaagtgaaa attctccatt ttcgcgcgaa aactaaatga ggaagtgaat 180
ttctgagtca tttcgcggtt atgccagggt ggagtatttg ccgagggccg agtagacttt 240
gaccgtttac gtggaggttt cgattaccgt gtttttcacc taaatttccg cgtacggtgt 300
caaagttctg tgtttttacg taggtgtcag ctgatcgcta ggg 343
<210> 4
<211> 3439
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 4
tatttaaacc tgacgagttc cgtcaagagg ccactcttga gtgccagcga gaagagtttt 60
ctcctccgcg ccgcaagtca gttctgcgct ttgaaaatga gacacctgcg cttcctgcca 120
caggaggtta tctccagtga gaccgggatc gaaatactgg agtttgtggt aaatacccta 180
atgggagacg acccggaacc gccagtgcag cctttcgatc cacctacgct gcacgatctg 240
tatgatttag agatagacgg gccggaggat cccaatgagg aagctgtgaa tgggtttttt 300
actgattcta tgctgctagc tgctgatgaa ggattggaca taaaccctcc tcctgagaca 360
cttgttaccc caggggtggt tgtggaaagc ggcataggtg ggaaaaaatt gcctgatctg 420
ggagcagctg aaatggactt gcgttgttat gaagagggtt ttcctcccag tgatgatgaa 480
gatggggaaa ctgagcagtc catccatacc gcagtaaatg agggagtaaa agctgccagc 540
gatgttttta agttggactg tccggagctg cctggacatg gctgtaagtc ttgtgaattt 600
cacaggaata acactggaat gaaagaacta ttgtgctcgc tttgctatat gagaatgcac 660
tgccacttta tttacagtaa gtgtatttaa gtgaaattta aaggaatagt gtagctattt 720
aataactgtt gaatggtaga tttatgtttt tttcttgcga ttttttgtag gtcctgtgtc 780
tgatgatgag tcaccttctc ctgattcaac tacctcacct cctgaaattc aggcgcccgc 840
acctgcaaac gtatgcaagc ccattcctgt gaagcctaag cctgggaaac gccctgctgt 900
ggataagctt gaggacttgt tggagggtgg ggatggacct ttggacctta gtacccggaa 960
actgccaagg caatgagtgc cctgcagctg tgtttattta atgtgacgtc atgtaataaa 1020
attatgtcag ctgctgagtg ttttattact tcttgggtgg ggacttggat atataagtag 1080
gagcagatct gtgtggttag ctcacagcaa cctgctgcca tccatggagg tttgggctat 1140
cttggaagac ctcagacaga ctaagctact gctagaaaac gcctcggacg gagtctctgg 1200
cctttggaga ttctggttcg gtggtgatct agctaggcta gtgtttagga taaaacagga 1260
ctacagggaa gaatttgaaa agttattgga cgatagtccg ggactttttg aagctcttaa 1320
cttgggtcat caggctcatt ttaaggagaa ggttttatca gttttagatt tttctactcc 1380
tggtagaact gctgctgctg tagcttttct tacttttata ttggataaat ggatccgcca 1440
aactcacttc agcaagggat acgttttgga tttcatagca gcagctttgt ggagaacatg 1500
gaaggctcgc aggatgagga caatcttaga ttactggcca gtgcagcctc tgggagtagc 1560
agggatactg agacacccac cgaccatgcc agcggttctg caggaggagc agcaggagga 1620
caatccgaga gccggcctgg accctccggt ggaggagtag ctgacctgtt tcctgaactg 1680
cgacgggtgc ttactaggtc tacgaccagt ggacagaaca ggggaattaa gagggagagg 1740
aatcctagtg ggaataattc aagaaccgag ttggctttaa gtttaatgag ccgcaggcgt 1800
cctgaaactg tttggtggca tgaggttcag agcgaaggca gggatgaagt ttcaatattg 1860
caggagaaat attcactaga acaacttaag acctgttggt tggaacctga ggatgattgg 1920
gaggtggcca ttaggaatta tgctaagata tctctgaggc ctgataaaca atatagaatt 1980
actaagaaga ttaatattag aaatgcatgc tacatatcag ggaatggggc agaggttata 2040
atagatacac aagataaagc agtttttaga tgttgtatga tgggtatgtg gccaggggtt 2100
gtcggcatgg aagcagtaac acttatgaat attaggttta aaggggatgg gtataatggc 2160
attgtattta tggctaacac taagctgatt ctacatggtt gtagcttttt tgggtttaat 2220
aatacgtgtg tagaagcttg ggggcaagtt agtgtgaggg gttgtagttt ttatgcatgc 2280
tggattgcaa catcaggtag ggtcaagagt cagttgtctg tgaagaaatg catgtttgag 2340
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gaaactggct gcttcattct aataaaggga aatgccagtg tgaagcataa tatgatctgt 2460
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cttgctaccg tgcatatcgt ttcacatgca cgcaaaaaat ggcctgtatt tgaacataat 2580
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tgtaacatga atcatgtgaa ggtaatgttg gaaccagatg ccttttccag agtgagctta 2700
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gatgtgactg aagacttgag acccgatcat ttggtgcttg cctgcactgg agcggagttc 2880
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cagcccgcca attcctcaac gctgacctat gccactttga gttcgtcacc attggatgca 3180
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<210> 5
<211> 22697
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 5
tttaagagtc agcgcgcagt acttgttgaa gagagcctcg gcgtcctcga gagtgcgctg 60
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gtccacgcca ggacttgtat ccctgtcgct ccttcttacc ggtcttggaa gcggtggtcg 540
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agcgcgctat gaaggagaat ccagacagag ccaagatcac ccaaaaccgc tggggcagaa 4020
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ctaatcaatt ttccagcaag tcctgtggga tgttctacac cgagggaagt aaggcccagg 4140
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agaacccatt cgacttctga gtaaatgatg aaacaaatga gcaaaaccag agcctcagtg 4680
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gggtccgcag cccaggtctc ggacgatggc tttgagctct tgctcgctgg agccgtttcc 5340
ggacccgcat gtcatggctg cagctgctgc ttgcaagaag caagaggctt cttatgtggt 5400
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ctggtgcact ctgaccacgt cgaagacttc gaaaagaaga taaagcaggg tgggctcatc 5520
catgggatcc acctcaaaag tcatgtccag cgcatgggct gagttggcat agagcatgtt 5580
ctgtcccagg tcggtaaggg cccccatgga catgaagttg ctggagaagg gaatgcgcca 5640
catggtcctg tcgcacagga actttttctg ggtgacactc ttaacggcag tagttccgat 5700
gagcgggtat ggataattgg ctgggtaagg ttccccttgt ctcatagtag gtgcaaggta 5760
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catctgaacc aggaaccagt ctttggtcat gttgcattgt gccacgttgt atccttcccc 6000
gtccacagtg cgcttgattt caaactcatt tggactcaac agcctgtcat tgccaggcca 6060
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agatggagtc tccttggttt tgagtctggt gaaggaccag cccctgaagg ctgcccagtt 6240
gcgagatggg atggaaattg gaatgttggt tgcattggca ggaatggggt aaagcatgtt 6300
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gaaacttatg gtagcaccat ccgttctgag gtcatttcca agggaacttt gcaggaccat 6480
gttcacatcc tttcggaagt tccactcgta ggtgtaggag ccaggtagaa gaagtaggtt 6540
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gtccattggg tcaagagacc acctggcgcc aatgttgatg tatgaatcaa ccagggatgg 6720
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ctgattccac atgctgaagt atctggttct gtctcccaga gaatcaagca aaagctgata 7140
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cggcgtggtg atgatacata cacacagaca agcaagttaa gcgctactcc atatttaatt 8340
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cattgtagct tctactcttg ctgtcttttt ctagaggttg gatctttaac tcttttttaa 11700
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cagtggacct ctggtcctcc ttccttaaag cgaaccctca cgtgcacgaa tgggccctcg 19140
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atgtcagggg cacccctcga ttcttagaac tgtacatagt ggggcacaac atcaatggct 19260
ttgatgagat cgtcttggcc gctcaggtta tcaataaccg agcagaggtt cctcagcctt 19320
tcaaaatcac ccgaaatttc atgcccaggg ccggcaagat cctcttcaat gatgttactt 19380
tcgctttgcc caaccccgcc tacaagaagc gggtggactt ccaactctgg gaacaggggg 19440
cctgtgatga catcgacttc aagtatcaat tcctcaaagt catggtcagg gacacttttg 19500
ccctcactca tacctcgctg cgcaatgcag cccaagcata ctctctccca gtggagaagg 19560
gatgctgtcc ctacaaggca gtcaatcagt tctacatgtt gggctcttac cgtgcagaaa 19620
aagacgggtt tcccctcgaa gagtactgga aggatcacga agaatacctt ctcaaccgcg 19680
agctgtggga aaagaaaagc caaccgcgtt atgacatcat ccaggaaact ctcgactact 19740
gtgccctgga tgtactcatc accgccgagc tggtagccaa gctgcaagag tcatatgccc 19800
acttcataag ggactctgta ggcttacctc atgcccattt taacatattc cagagaccta 19860
ctatctcttc caattcccat gccatctttc gccagatcgt ttacagggcg gaaaaaccca 19920
accgcaccaa tctgggcccg ggtcttcttg ccccctcaca tgaactctat gactatgtgc 19980
gagcaagcat cagagggggg cgatgttatc ccacttacat cggcatcctc gaagagcccc 20040
tctatgtcta cgatatctgt ggcatgtatg cctccgcgct cacccacccc atgccctggg 20100
gcacccctct taacccctat gagcgcgcgc tggcagttcg agaatggcag atgaccttgg 20160
atgatcccgc caccatcagc tattttgaca aagatttgct accgggaata tttaccatag 20220
atgcggaccc ccctgatgag ttcatgctag accccctccc ccctttctgt tcaagaaaag 20280
gaggtcgact ctgctggacc aatgagcccc tccgaggcga ggtggccacc agtgtggatc 20340
tgataaccct gcacaatagg ggatggcgaa tcagaatagt tccggatgaa ctgacaacca 20400
tctttcctga atggaaatgt gtggcgcgcg agtacgtcca gcttaacatc accgccaagg 20460
agcgcgcgga caaggaaaag aaccaaacca tgcgctccat cgccaagctt ctatccaatg 20520
ccctctatgg atcatttgcc accaagctgg acaacaagaa gattgtgttt tctgaccaga 20580
tggacgagag tcttatgaaa ggcatctctg ctggtactgt caatatcaaa tcctcctcgt 20640
tcctagaaac tgacaacctg agtgcagagg tcatgcccgc cttcgagagg gaatacctac 20700
cccaacagct ggcgctcctg gacagcgatc cggaagacag tgaggacgaa cagaggcccg 20760
ccccctttta tacccccccg gcggggaccc ctggtcacgt ggcctacact tacaagccaa 20820
tcacattctt ggatgtggag gagggggaca tgtgtttaca taccgtagag aaggtggacc 20880
ccctggttga caacgaccgc tacccctccc acgtggcctc ctttgtgctg gcctggacac 20940
gcgcttttgt atcagagtgg gctgggttcc tctacgaaga ggaccgaggc actccgctcg 21000
aggacaggcc cataaagtcg gtctacgggg acacggacag cctctttgtc acccagcggg 21060
gacacgaact catggaaacc aaaggtaaga aacgcatcaa aaaacatggc ggaaaacttg 21120
tttttgaccc cgatgagccg gatctgacct ggctcgtgga gtgcgaaacc gtctgcgcct 21180
cctgcggtgc ggatgcatac tcccccgaat ccattttcct cgcgcccaag ttgtatgccc 21240
tcaaatgtat ctactgcccc gcctgccata aaacttccaa aggtaagctc cgtgccaaag 21300
gccacgcggc cgaggcgctc aactacgaac tcatggtaaa ctgctacctg gccgacatgc 21360
agggcgccaa tcggcagcgg ttctcgacca gcaggatgag tctgaagcgc accctcgcaa 21420
gcgcccaacc aggcgcgcac cccttcaccg tgacggaaac aaccctgact cggacgctgc 21480
gaccatggaa ggatcggacc ctggcagcgc tggacgccca tcgtctgatt ccctactcca 21540
ggagccgtcc caacccgcga aacgaggagg tctgctggat cgagatgcca tagagcacat 21600
caccgagctc tgggaccggc tcgagctctt gcaacagact ctttccaaaa tgcccatggc 21660
tgacgggctg aagccgctga aaaacttctc ctcgctccag gagcttctat cccttggggg 21720
agagcgcctc ctaacggact tggtgcggga aaatatccat gtaagggaaa tgatgaacga 21780
agtggccccc ctgctccggg aggacggcag ctgtcgttcc ctaaactacc atctgcaacc 21840
cgtaattggg gtcatttacg gtcccactgg gtgcggcaag tctcagctgc ttaggaattt 21900
gctctcgtcc cagttaatca ccccggctcc agaaacggta ttttttatag ccccgcaggt 21960
ggacatgatc cccccctctg aactgaaagc ctgggaaatg caaatatgtg agggaaacta 22020
tgctcccggg ccagagggaa ctttcatccc ccaatctggc accctccgcc caaagtttat 22080
taaaatggct tatgatgacc tgactcagga gcataactat gatgtttcag acccccggaa 22140
cgtgttcgcc cgtgccgctg cccacggccc catcgctatc attatggatg agtgcatgga 22200
gaatctgggg ggtcacaaag gcgtctccaa attttttcat gcttttccct ctaagctgca 22260
tgataaattt cccaagtgca ccggatacac tgtcttggtg gtcctgcaca atatgaaccc 22320
gagacgggat ctaggcggca acattgccaa cctcaagatc cagtccaaaa tgcatataat 22380
ttcaccccgg atgcacccgt cccagctcaa cagatttgta aacacctaca ctaagggcct 22440
ccccgttgca attagtctgc tcctaaaaga tattgtgcaa caccatgcac tccgaccttg 22500
ctatgactgg gtgatttata acactacccc ggagcaagag gctcttcaat ggagctatct 22560
ccacccccga gacggactaa tgcccatgta tctaaacatt caatcccacc tttacagggt 22620
actggaaaag atccaccgcg ttctcaatga tcgagaccga tggtccaggg cataccgcgc 22680
gcgaaaaatc aaataaa 22697
<210> 6
<211> 4102
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 6
tataaaacgc ctggtgatta gaggccgagg tatccagctc aacgacgagt cggttagctc 60
ttcgcttggt ctgcgaccag acggagtctt ccaaatcgcc ggctgtggga gatcttcctt 120
cactcctcgt caggctgtgc tgactttgga gagttcgtcc tcgcagcccc gctcgggcgg 180
cattggaact ctccagtttg tggaggagtt tactccctct gtctacttca accccttctc 240
cggctctcct ggccagtacc cggacgagtt cataccaaac ttcgacgcaa tcagcgagtc 300
agtggatggc tatgattgat gtctaatggt ggtgcggctg agctagctcg actgcgacac 360
ctagaccact gccgccgctt tcgctgcttc gcccgggaac tcaccgagtt catctacttc 420
gaactctccg aggagcaccc tcagggtccg gcccacggag tgcggattac catcgaaggg 480
ggaatagact ctcgcctgca tcgcatcttc tcccagcggc ccgtgctaat tgaacgcgac 540
cagggaaata caaccatctc catctactgc atctgtaacc accccggatt gcatgaaagc 600
ctttgctgtc ttgtttgtgc tgagtttaat aaaaactgag ttaagaccct cctacggact 660
accgcttctt caatcaggac tttacaacac caaccagatc ttccagaaga cccagaccct 720
tcctcctttc atccaggact ctaactctac cttaccagca ccctccacta ctaaccttcc 780
cgaaacaaac aagcttgcat ctcatctgca acaccgcctt tcacgaagcc ttctttctgc 840
caatactacc actcccaaaa ccggaggtga gctccgcggt cttcctactg acgacccctg 900
ggtggtagcg ggttttgtaa cgttaggagt agttgcgggt gggcttgtgc tgatcctttg 960
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ggggccatac tagtcgtgct tgctttactt tcgcttttgg gtctgggctc tgctaatctc 1080
aatcctctcg atcacgatcc atgtttagac ttcgacccag aaaactgcac acttactttt 1140
gcacccgaca caagccgtct ctgtggagtt cttattaagt gcggatggga ctgcaggtcc 1200
gttgaaatta cacataataa caaaacatgg aacaatacct tatccaccac atgggagcca 1260
ggagttcccc agtggtatac tgtctctgtc cgaggtcctg acggttccat ccgcattagt 1320
aacaacactt tcattttttc tgaaatgtgc gatctggcca tgttcatgag cagacagtat 1380
gacctatggc ctcccagcaa agagaacatt gtggcatttt ccattgctta ttgcttggta 1440
acatgcatca tcactgctat catttgtgtg tgcatacact tgcttatagt tattcgccct 1500
agacaaagca atgaggaaaa agagaaaatg ccttaacctt tttcctcata ccttttcttt 1560
acagcatggc ttctgttaca gctctaatta ttgccagcat tgtcactgtc gctcacgggc 1620
aaacaattgt ccatattacc ttaggacata atcacactct tgtagggccc ccaattactt 1680
cagaggttat ttggaccaaa cttggaagtg ttgattattt tgatataatt tgcaacaaaa 1740
ctaaaccaat atttgtaatc tgtaacagac aaaatctcac gttaattaat gttagcaaaa 1800
tttataacgg ttactattat ggttatgaca gatccagtag tcaatataaa aattacttag 1860
ttcgcataac tcagcccaaa ttaacagtgc caactatgac aataattaaa atggctaata 1920
aagcattaga aaattttaca tcaccaacaa cacccaatga aaaaaacatt ccaaattcaa 1980
tgattgcaat tattgcggcg gtggcattgg gaatggcact aataataata tgcatgctcc 2040
tatatgcttg ttactataaa aagtttcaac ataaacagga tccactacta aattttaaca 2100
tttaattttt tatacagatg atttccacta caatttttat cattactagc cttgcagctg 2160
taacttatgg ccgttcacac ctaactgtac ctgttggctc aacatgtaca ctacaaggac 2220
cccaagaagg ctatgtcact tggtggagaa tatatgataa tggagggttc gctagaccat 2280
gtgatcagcc tggtacaaaa ttttcatgca acggaagaga cttgaccatt attaacataa 2340
catcaaatga gcaaggcttc tattatggaa ccaactataa aaatagttta gattacaaca 2400
ttattgtagt gccagccacc acttctgctc cccgcaaatc cactttctct agcagcagtg 2460
ccaaagcaag cacaattcct aaaacagctt ctgctatgtt aaagcttcca aaaatcgctt 2520
taagtaattc cacagccgct cccaatacaa ttcctaaatc aacaattggc atcattactg 2580
ccgtggtagt gggattaatg attatatttt tgtgtataat gtactacgcc tgctgctata 2640
gaaaacatga acaaaaaggt gatgcattac taaattttga tatttaattt tttatagaat 2700
tatgatattg tttcaatcaa ataccactac ctcctatgca tacacaaaca ttcagcctaa 2760
atacgctatg caactagaaa tcacaatact aattgtaatt ggaattctta tactatctgt 2820
tattctttat tttatattct gccgtcaaat acccaatgtt catagaaatt ctaaaagacg 2880
tcccatctat tctcctatga ttagtcgtcc ccatatggct ctgaatgaaa tctaagatct 2940
tttttttttt ctcttacagt atggtgaaca tcaatcatga tccctagaaa tttcttcttc 3000
accatactca tctgtgcttt taatgtctgt gctactttca cagcagtagc cactgcaagc 3060
ccagactgta taggaccatt tgcttcctat gcactttttg ccttcgttac ttgcatctgc 3120
gtgtgtagca tagtctgcct ggttattaat tttttccaac tggtagactg gatctttgtg 3180
cgaattgcct acctacgtca ccatcccgaa taccgcaatc aaaatgttgc ggcacttctt 3240
aggcttattt aaaaccatgc aggctatgct accagtcatt ttaattttgc tactaccctg 3300
cattccccta gcttccaccg ccactcgcgc tacacctgaa caacttagaa aatgcaaatt 3360
tcaacaacca tggtcatttc ttgattgcta ccatgaaaaa tctgattttc ccacatactg 3420
gatagtgatt gttggaataa ttaacatact ttcatgtacc tttttctcaa tcacaatata 3480
ccccacattt aattttgggt ggaattctcc caatgcactg ggttacccac aagaaccaga 3540
tgaacatatt ccactacaac acatacaaca accactagca ctggtacagt atgaaaatga 3600
gccacaacct tcactgcccc ctgccattag ttacttcaac ctaaccggcg gagatgactg 3660
acccaatcgc cacatcatcc accgctgcca aggagctgct ggacatggac ggacgtgcct 3720
cagaacagcg actcatccaa ctacgcattc gtcagcagca ggaacgagca gtaaaagagc 3780
taagggatgc cattgggatt caccagtgca aaaaaggcat attctgctta gtaaaacaat 3840
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gagatactaa gggttgtatc cagtgttcct gtgattccac cgagtgcatc tacacactgc 4020
tgaagaccct ctgcggcctt cgagacctcc tacccatgaa ctaatcattg cccctacctt 4080
acccaatcaa aatattaata aa 4102
<210> 7
<211> 960
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 7
atggccaagc gagctcggct aagcacttcc ttcaacccgg tgtaccctta tgaagatgaa 60
agcagctcac aacacccatt tataaatcct ggtttcattt cccctgacgg gttcacacaa 120
agtccaaacg gggttttaag tcttaaatgt gttaatccac ttaccactgc aagcggctcc 180
ctccaactta aagtgggaag tggtcttaca gtagacacta ctgatggatc cttagaagaa 240
aacatcaaag ttaacacccc cctaacaaag tcaaaccatt ctataaattt accaatagga 300
aacggtttgc aaatagaaca aaacaaactt tgcagtaaac tcggaaatgg tcttacattt 360
gactcttcca attctattgc actgaaaaat aacactttat ggacaggtcc aaaaccagaa 420
gccaactgca taattgaata cgggaaacaa aacccagata gcaaactaac tttaatcctt 480
gtaaaaaatg gaggaattgt taatggatat gtaacgctaa tgggagcctc agactacgtt 540
aacaccttat ttaaaaacaa aaatgtctcc attaatgtag aactatactt tgatgccact 600
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cctaatgcgg gaacacataa tgaaaattat atttttggtc aatgctacta caaagcaagc 780
gatggtgccc tttttccgtt ggaagttact gttatgctta ataaacgcct gccagatagt 840
cgcacatcct atgttatgac ttttttatgg tccttgaatg ctggtctagc tccagaaact 900
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<210> 8
<211> 270
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 8
aacggggttt taagtcttaa atgtgttaat ccacttacca ctgcaagcgg ctccctccaa 60
cttaaagtgg gaagtggtct tacagtagac actactgatg gatccttaga agaaaacatc 120
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<210> 9
<211> 561
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 9
ttatggacag gtccaaaacc agaagccaac tgcataattg aatacgggaa acaaaaccca 60
gatagcaaac taactttaat ccttgtaaaa aatggaggaa ttgttaatgg atatgtaacg 120
ctaatgggag cctcagacta cgttaacacc ttatttaaaa acaaaaatgt ctccattaat 180
gtagaactat actttgatgc cactggtcat atattaccag actcatcttc tcttaaaaca 240
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actacagcgt atccatttgt ccttcctaat gcgggaacac ataatgaaaa ttatattttt 360
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aatgctggtc tagctccaga aactactcag gcaaccctca taacctcccc atttaccttt 540
tcctatatta gagaagatga c 561
<210> 10
<211> 1635
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 10
atgaggagac gagccgtgct aggcggagcg gtggtgtatc cggagggtcc tcctccttct 60
tacgagagcg tgatgcagca acaggcggcg atgatacagc ccccactgga ggctcccttc 120
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<211> 2835
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 11
atggccaccc catcgatgat gccccaatgg gcatacatgc acatcgccgg acaggatgct 60
tcggagtacc tcagtccggg tctggtgcag ttcgcccgtg caacagacac ctacttcagt 120
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atgaagccat gctacgggtc ttttgcaaga cctacaaaca taaaaggggg ccaagctaaa 720
aacagaaaag taaaaccaac aaccgaagga ggggttgaaa ctgaggaacc agatattgat 780
atggaatttt tcgatggtag agatgctgtt gcaggagctt tagcgcctga aattgtgctt 840
tatacggaaa atgtaaattt ggaaactcca gacagtcatg tggtatataa accagaaacg 900
tctaataact ctcatgcaaa tttgggtcaa caagccatgc ctaacagacc caattacatt 960
ggcttcaggg ataacttcgt aggcctaatg tactacaaca gtactggaaa tatgggagtt 1020
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gtatccccat ccctggttga ttcatacatc aacattggcg ccaggtggtc tcttgaccca 1560
atggacaatg tgaatccatt caaccaccac cgcaatgctg gtctgcgcta caggtccatg 1620
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agtttcacca gcatcaatct ctatgccacc ttcttcccca tggctcacaa cacagcttcc 1860
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gcagctaaca tgctttaccc cattcctgcc aatgcaacca acattccaat ttccatccca 1980
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ccatctcttg gatcagggtt cgatccctac ttcgtatatt ctggatctat tccctacctg 2100
gatggcacct tttaccttaa ccacactttc aagaaggtct ccatcatgtt tgactcctca 2160
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gtggacgggg aaggatacaa cgtggcacaa tgcaacatga ccaaagactg gttcctggtt 2280
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accatgtggc gcattccctt ctccagcaac ttcatgtcca tgggggccct taccgacctg 2640
ggacagaaca tgctctatgc caactcagcc catgcgctgg acatgacttt tgaggtggat 2700
cccatggatg agcccaccct gctttatctt cttttcgaag tcttcgacgt ggtcagagtg 2760
caccagccac accgcggcgt catcgaggcc gtctacctgc gcacaccgtt ctcggccggc 2820
aacgccacca cataa 2835
<210> 12
<211> 319
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 12
Met Ala Lys Arg Ala Arg Leu Ser Thr Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Ser Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asp Gly Phe Thr Gln Ser Pro Asn Gly Val Leu Ser Leu
35 40 45
Lys Cys Val Asn Pro Leu Thr Thr Ala Ser Gly Ser Leu Gln Leu Lys
50 55 60
Val Gly Ser Gly Leu Thr Val Asp Thr Thr Asp Gly Ser Leu Glu Glu
65 70 75 80
Asn Ile Lys Val Asn Thr Pro Leu Thr Lys Ser Asn His Ser Ile Asn
85 90 95
Leu Pro Ile Gly Asn Gly Leu Gln Ile Glu Gln Asn Lys Leu Cys Ser
100 105 110
Lys Leu Gly Asn Gly Leu Thr Phe Asp Ser Ser Asn Ser Ile Ala Leu
115 120 125
Lys Asn Asn Thr Leu Trp Thr Gly Pro Lys Pro Glu Ala Asn Cys Ile
130 135 140
Ile Glu Tyr Gly Lys Gln Asn Pro Asp Ser Lys Leu Thr Leu Ile Leu
145 150 155 160
Val Lys Asn Gly Gly Ile Val Asn Gly Tyr Val Thr Leu Met Gly Ala
165 170 175
Ser Asp Tyr Val Asn Thr Leu Phe Lys Asn Lys Asn Val Ser Ile Asn
180 185 190
Val Glu Leu Tyr Phe Asp Ala Thr Gly His Ile Leu Pro Asp Ser Ser
195 200 205
Ser Leu Lys Thr Asp Leu Glu Leu Lys Tyr Lys Gln Thr Ala Asp Phe
210 215 220
Ser Ala Arg Gly Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr Pro Phe Val Leu
225 230 235 240
Pro Asn Ala Gly Thr His Asn Glu Asn Tyr Ile Phe Gly Gln Cys Tyr
245 250 255
Tyr Lys Ala Ser Asp Gly Ala Leu Phe Pro Leu Glu Val Thr Val Met
260 265 270
Leu Asn Lys Arg Leu Pro Asp Ser Arg Thr Ser Tyr Val Met Thr Phe
275 280 285
Leu Trp Ser Leu Asn Ala Gly Leu Ala Pro Glu Thr Thr Gln Ala Thr
290 295 300
Leu Ile Thr Ser Pro Phe Thr Phe Ser Tyr Ile Arg Glu Asp Asp
305 310 315
<210> 13
<211> 90
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 13
Asn Gly Val Leu Ser Leu Lys Cys Val Asn Pro Leu Thr Thr Ala Ser
1 5 10 15
Gly Ser Leu Gln Leu Lys Val Gly Ser Gly Leu Thr Val Asp Thr Thr
20 25 30
Asp Gly Ser Leu Glu Glu Asn Ile Lys Val Asn Thr Pro Leu Thr Lys
35 40 45
Ser Asn His Ser Ile Asn Leu Pro Ile Gly Asn Gly Leu Gln Ile Glu
50 55 60
Gln Asn Lys Leu Cys Ser Lys Leu Gly Asn Gly Leu Thr Phe Asp Ser
65 70 75 80
Ser Asn Ser Ile Ala Leu Lys Asn Asn Thr
85 90
<210> 14
<211> 186
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 14
Trp Thr Gly Pro Lys Pro Glu Ala Asn Cys Ile Ile Glu Tyr Gly Lys
1 5 10 15
Gln Asn Pro Asp Ser Lys Leu Thr Leu Ile Leu Val Lys Asn Gly Gly
20 25 30
Ile Val Asn Gly Tyr Val Thr Leu Met Gly Ala Ser Asp Tyr Val Asn
35 40 45
Thr Leu Phe Lys Asn Lys Asn Val Ser Ile Asn Val Glu Leu Tyr Phe
50 55 60
Asp Ala Thr Gly His Ile Leu Pro Asp Ser Ser Ser Leu Lys Thr Asp
65 70 75 80
Leu Glu Leu Lys Tyr Lys Gln Thr Ala Asp Phe Ser Ala Arg Gly Phe
85 90 95
Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr Pro Phe Val Leu Pro Asn Ala Gly Thr
100 105 110
His Asn Glu Asn Tyr Ile Phe Gly Gln Cys Tyr Tyr Lys Ala Ser Asp
115 120 125
Gly Ala Leu Phe Pro Leu Glu Val Thr Val Met Leu Asn Lys Arg Leu
130 135 140
Pro Asp Ser Arg Thr Ser Tyr Val Met Thr Phe Leu Trp Ser Leu Asn
145 150 155 160
Ala Gly Leu Ala Pro Glu Thr Thr Gln Ala Thr Leu Ile Thr Ser Pro
165 170 175
Phe Thr Phe Ser Tyr Ile Arg Glu Asp Asp
180 185
<210> 15
<211> 544
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 15
Met Arg Arg Arg Ala Val Leu Gly Gly Ala Val Val Tyr Pro Glu Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Ser Tyr Glu Ser Val Met Gln Gln Gln Ala Ala Met Ile
20 25 30
Gln Pro Pro Leu Glu Ala Pro Phe Val Pro Pro Arg Tyr Leu Ala Pro
35 40 45
Thr Glu Gly Arg Asn Ser Ile Arg Tyr Ser Glu Leu Ser Pro Leu Tyr
50 55 60
Asp Thr Thr Lys Leu Tyr Leu Val Asp Asn Lys Ser Ala Asp Ile Ala
65 70 75 80
Ser Leu Asn Tyr Gln Asn Asp His Ser Asn Phe Leu Thr Thr Val Val
85 90 95
Gln Asn Asn Asp Phe Thr Pro Thr Glu Ala Ser Thr Gln Thr Ile Asn
100 105 110
Phe Asp Glu Arg Ser Arg Trp Gly Gly Gln Leu Lys Thr Ile Met His
115 120 125
Thr Asn Met Pro Asn Val Asn Glu Tyr Met Phe Ser Asn Lys Phe Lys
130 135 140
Ala Arg Val Met Val Ser Arg Lys Ala Pro Glu Gly Val Thr Val Asn
145 150 155 160
Asp Thr Tyr Asp His Lys Glu Asp Ile Leu Lys Tyr Glu Trp Phe Glu
165 170 175
Phe Ile Leu Pro Glu Gly Asn Phe Ser Ala Thr Met Thr Ile Asp Leu
180 185 190
Met Asn Asn Ala Ile Ile Asp Asn Tyr Leu Glu Ile Gly Arg Gln Asn
195 200 205
Gly Val Leu Glu Ser Asp Ile Gly Val Lys Phe Asp Thr Arg Asn Phe
210 215 220
Arg Leu Gly Trp Asp Pro Glu Thr Lys Leu Ile Met Pro Gly Val Tyr
225 230 235 240
Thr Tyr Glu Ala Phe His Pro Asp Ile Val Leu Leu Pro Gly Cys Gly
245 250 255
Val Asp Phe Thr Glu Ser Arg Leu Ser Asn Leu Leu Gly Ile Arg Lys
260 265 270
Arg His Pro Phe Gln Glu Gly Phe Lys Ile Met Tyr Glu Asp Leu Glu
275 280 285
Gly Gly Asn Ile Pro Ala Leu Leu Asp Val Thr Ala Tyr Glu Glu Ser
290 295 300
Lys Lys Asp Thr Thr Thr Glu Thr Thr Thr Leu Ala Val Ala Glu Glu
305 310 315 320
Thr Ser Glu Asp Asp Asp Ile Thr Arg Gly Asp Thr Tyr Ile Thr Glu
325 330 335
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340 345 350
Ile Gln Pro Leu Glu Lys Asp Ser Lys Ser Arg Ser Tyr Asn Val Leu
355 360 365
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370 375 380
Tyr Gly Asn Pro Glu Lys Gly Ile Arg Ser Trp Thr Leu Leu Thr Thr
385 390 395 400
Ser Asp Val Thr Cys Gly Ala Glu Gln Val Tyr Trp Ser Leu Pro Asp
405 410 415
Met Met Gln Asp Pro Val Thr Phe Arg Ser Thr Arg Gln Val Asn Asn
420 425 430
Tyr Pro Val Val Gly Ala Glu Leu Met Pro Val Phe Ser Lys Ser Phe
435 440 445
Tyr Asn Glu Gln Ala Val Tyr Ser Gln Gln Leu Arg Gln Ala Thr Ser
450 455 460
Leu Thr His Val Phe Asn Arg Phe Pro Glu Asn Gln Ile Leu Ile Arg
465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
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Lys Ala Leu Gly Ile Val Ala Pro Arg Val Leu Ser Ser Arg Thr Phe
530 535 540
<210> 16
<211> 944
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 16
Met Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ala Tyr Met His Ile Ala
1 5 10 15
Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala
20 25 30
Arg Ala Thr Asp Thr Tyr Phe Ser Met Gly Asn Lys Phe Arg Asn Pro
35 40 45
Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu
50 55 60
Met Leu Arg Phe Val Pro Val Asp Arg Glu Asp Asn Thr Tyr Ser Tyr
65 70 75 80
Lys Val Arg Tyr Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met
85 90 95
Ala Ser Thr Phe Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Ser
100 105 110
Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Leu Ala Pro Lys Gly
115 120 125
Ala Pro Asn Thr Ser Gln Trp Ile Val Thr Thr Asn Gly Asp Asn Ala
130 135 140
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145 150 155 160
Asn Ile Thr Lys Glu Gly Leu Gln Ile Gly Lys Asp Ile Thr Thr Thr
165 170 175
Glu Gly Glu Glu Lys Pro Ile Tyr Ala Asp Lys Thr Tyr Gln Pro Glu
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Tyr Gly Ser Phe Ala Arg Pro Thr Asn Ile Lys Gly Gly Gln Ala Lys
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Asn Arg Lys Val Lys Pro Thr Thr Glu Gly Gly Val Glu Thr Glu Glu
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Pro Asp Ile Asp Met Glu Phe Phe Asp Gly Arg Asp Ala Val Ala Gly
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Ala Leu Ala Pro Glu Ile Val Leu Tyr Thr Glu Asn Val Asn Leu Glu
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290 295 300
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305 310 315 320
Gly Phe Arg Asp Asn Phe Val Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly
325 330 335
Asn Met Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu Asn Ala Val Val
340 345 350
Asp Leu Gln Asp Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln Leu Leu Leu Asp
355 360 365
Ser Leu Gly Asp Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp Asn Gln Ala Val
370 375 380
Asp Ser Tyr Asp Pro Asp Val Arg Ile Ile Glu Asn His Gly Ile Glu
385 390 395 400
Asp Glu Leu Pro Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Asn Gly Ile Gly Pro Gly
405 410 415
His Thr Tyr Gln Gly Ile Lys Val Lys Thr Asp Asp Thr Asn Gly Trp
420 425 430
Glu Lys Asp Ala Asn Val Ala Pro Ala Asn Glu Ile Thr Ile Gly Asn
435 440 445
Asn Leu Ala Met Glu Ile Asn Ile Gln Ala Asn Leu Trp Arg Ser Phe
450 455 460
Leu Tyr Ser Asn Val Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Val Tyr Lys Tyr Thr
465 470 475 480
Pro Pro Asn Ile Thr Leu Pro Thr Asn Thr Asn Thr Tyr Glu Tyr Met
485 490 495
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500 505 510
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530 535 540
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<210> 17
<211> 136
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 17
ctctctattt aatatacctt atagatggaa tggtgccaat atgtaaatga ggtaatttaa 60
aaaagtgcgc gctgtgtggt gattggctgt ggggttaacg gctaaaatgg gcggggcggc 120
cgtgggaaaa tgacgt 136
<210> 18
<211> 136
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 18
acgtcatttt cccacggccg ccccgcccat tttagccgtt aaccccacag ccaatcacca 60
cacagcgcgc acttttttaa attacctcat ttacatattg gcaccattcc atctataagg 120
tatattatat agagag 136
<210> 19
<211> 343
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 19
gacttatgtg ggaggagcta tgttgcaagt tattgcggta aatgtgacgt aaaacgaggt 60
gtggtttgaa cacggaagta gacagttttc ccacgcttac tgacaggata tgaggtagtt 120
ttgggcggat gcaagtaaaa attctccatt ttcgcgcgaa aactgaatga ggaagtgaat 180
ttctgagtca tttcgcggtt atgacagggt ggagtatttg ccgagggccg agtagacttt 240
gaccgtttac gtggaggttt cgattaccgt gtttttcacc taaatttccg cgtacggtgt 300
caaagtcctg tgtttttacg taggtgtcag ctgatcgcta ggg 343
<210> 20
<211> 3440
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 20
tatttaaacc tgacgagttc cgtcaagagg ccactcttga gtgccagcga gaagagtttt 60
ctccttcgcg ccgcaagtca gttctgcgct ttgaaaatga gacacctgcg tttcctgcca 120
caggagatta tcttcagtga gaccgggatc gaaatactgg agtttgtggt aaatacccta 180
atgggagacg acccggaacc gccagtgcag cctttcgatc cacctacgct gcacgatctg 240
tatgatttag aggtagacgg gcctcaggat cccaatgagg aagctgtgaa tgggtttttt 300
actgattcta tgctgctagc tgccgatgaa ggattggaca taaaccctcc tcctgagacc 360
cttgttaccc caggggtggt tgtggaaagc ggcagaggtg ggaaaaaatt gcctgatctg 420
ggagcagctg aaatggactt gcgttgttat gaagagggtt ttcctccgag tgatgatgaa 480
gatggggaaa ctgagcagtc catccatacc gcagtgaatg agggagtaaa agctgccagc 540
gatgttttta agttggactg tccggagctg cctggacatg gctgtaagtc ttgtgaattt 600
cacaggaata acactggaat gaaagaacta ttgtgctcgc tttgctatat gagaatgcac 660
tgccacttta tttacagtaa gtgtatttaa gtgaaattta aaggaatagt gtagctgttt 720
aataactgtt gaatggtaga tttatgtttt ttacttgtga ttttttgtag gtcctgtgtc 780
tgatgatgag tcaccttctc ctgattcaac tacctcacct cctgaaattc aggcgcccgc 840
acctgcaaac gtatgcaagc ccattcctgt aaagcctaag cctgggaaac gccctgctgt 900
ggataagctt gaggacttgt tggagggtgg ggatggacct ttggacctta gtacccggaa 960
actgccaagg caataagtgc cctgcagctg tgtttattta atgtgacgtc atgtaataaa 1020
attatgtcag ctgctgagtg ttttattact tcttgggtgg ggacttggat atataagtag 1080
gagcagatct gtgtggttag ctcacagcaa cctgctgcca tccatggagg tttgggctat 1140
cttggaagac ctcagacaga ctaggctact gctagaaaac gcctcggacg gagtctctgg 1200
cctttggaga ttctggttcg gtggtgatct agctaggcta gtgtttagga taaaacagga 1260
ctacagcgta gaatttgaaa agttattgga cgacagtcca ggactttttg aagctcttaa 1320
cttgggtcat caggctcatt ttaaggagaa ggttttatca gttttagatt tttctactcc 1380
tggtagaact gctgctgctg tagcttttct tacttttata ttggataaat ggatccgcca 1440
aactcacttc agcaagggat acgttttgga tttcatagca gcagctttgt ggagaacatg 1500
gaaggctcgc aggatgagga caatcttaga ttactggcca gtgcagcctc taggagtagc 1560
agggatactg agacacccac cgaccatgcc agcggttctg caggaggagc agcaggagga 1620
caatccgaga gccggcctgg accctccggt ggaggagtag ctgacctgtt tcctgaactg 1680
cgacgggtgc ttactaggtc tacgaccagt ggacagaaca gaggcattaa gagggagagg 1740
aatcctagtg ggaataattc aagaaccgag ttggctttaa gtttaatgag ccgcaggcgt 1800
cctgaaactg tttggtggca tgaggttcag agcgaaggca gggatgaagt ttcaatattg 1860
caggagaaat attcactaga acaacttaag acctgttggt tggaacctga ggatgattgg 1920
gaggtggcca ttaggaatta tgctaagata tctctgaggc ctgataaaca atatagaatt 1980
actaagaaga ttaatattag aaatgcatgc tacatatcag ggaatggggc agaggttata 2040
atagatacac aagataaagc agcttttaga tgttgtatga tgggtatgtg gccaggggtt 2100
gtcggcatgg aagcagtaac acttatgaat attaggttta gaggggatgg gtataatggc 2160
attgtattta tggctaacac taagctgatt ctacatggtt gtagcttttt tgggtttaat 2220
aatacgtgtg tagaagcttg ggggcaagtt agtgtgaggg gttgtagttt ttatgcatgc 2280
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agatgtaatc ttggcatact gaatgaaggt gaagcaagga tccgccactg cgcagctaca 2400
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ggacattcgg atgagaggcc ttatcagatg ctgacctgcg ctggtggaca ttgcaatatt 2520
cttgctactg tgcatatcgt ttcacatgca cgcaagaaat ggcctgtatt tgaacataat 2580
gtgattacca agtgcaccat gcacataggt ggtcgcaggg gaatgtttat gccttaccag 2640
tgtaacatga atcatgtgaa ggtaatgttg gaaccagatg ccttttccag agtgagctta 2700
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tttcaggttg gtaaggtgga cagattgggt aaattttgtt aatttctgtc ttgcagctgc 3000
catgagtgga agcgcttctt ttgagggggg agtatttagc ccttatctga cgggcaggct 3060
cccaccatgg gcaggagttc gtcagaatgt catgggatcc actgtggatg ggagacccgt 3120
ccagcccgcc aattcctcaa cgctgaccta tgccactttg agttcgtcac cattggatgc 3180
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acttgttctg ttggctcagc tcgaggcctt aacccaacgc ttaggcgaac tgtctaagca 3360
ggtggcccag ttgcgtgagc aaactgagtc tgctgttgct acagcaaagt ctaaataaag 3420
atctcaaatc aataaataaa 3440
<210> 21
<211> 22921
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 21
tttaagagtc agcgcgcagt acttgttgaa gagagcctcg gcgtcctcga gagtgcgctg 60
aagttggtct tcgctcttgt gatacaaaca acttctggtg agcgagcgca gagatcggtt 120
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aaagatccgg ttcctcagct ctctggtctg cgctggctcg ttcgctgtga tcctcagtcc 240
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tgctgtcttt ttctgtcggg gttgccggga cttgctgact gcagtagggg ctgtggaggt 360
gacggtagta atgcaagata ttgcggggga agttcacacc gtggtggaag agcaggtatc 420
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ccggagcgtt ccaggatgaa agagcgaaag ttgttaagca tgctctggct cataaagtct 1500
ggcaggccgt ttcgcagagt aaccctgaga cgctcgggga agatgatgtc tgccaggtcc 1560
gaggcgacgg tgcgctcatc aaaacctgtc cacagggctt tgagggatct ctgcaagagc 1620
ttgtccagct cttttaggtt ctgctcttcc aaacactgtt gccacacacc catgccagtc 1680
tgccaggtat ggcagaggta gaggtagaca cagtctcgga tgtagtcacg gcgggcctcc 1740
cctttaaggg tggtgtgcag gacgctctgc cctagccggt tctcatgcaa aatgcccatg 1800
taagaaacca ggttggtaag ctccacgttg gagatcttgc atgcctgccg cacgaagcca 1860
tgtctaaagg tgtagtgcag gttctcctct agcttgcgca gggtctcggg gtcggtgaaa 1920
aagcggcgca aacactccag ctccacagtt actagcacta cagccatcat aagcttgcgc 1980
ctctcttcca aatctcgggg ggagttggta cccagccagc gagatagctg ctcgtcactg 2040
actaccggct tgccctcgtc cgaggcgtct ggatcctgca tgttctggtt ttctgaaagt 2100
ggacctgctc gtttgatgag cagatggtcc ataacagcgc tcataacttt ggggggcagg 2160
ttaacagcgg ggtaggcaaa atgggtgacc acgatactgc gcttgagcac tgcaagccgg 2220
gcattgtcac cctccagttc cactaaagcg ctgtgatgtt catccatgcc attctctccc 2280
tgttgcagag catttgcggc ccgagtctca tcacttccca gaccctcaaa gatttttgga 2340
acctcttcca aggaagctat atcaggtaag cgagctcccg gacccaagtt gagaagggca 2400
tcggcgcggg tgcggttggc gcggcaggag actggaatct tttggttctt aaaaaagatg 2460
tggtaggtgg ccagcacttc ggggacagta aaagctggat agaagttcag tcgagggttg 2520
gcctcgcagg tgccgtttgg ctgccgcttg gggggtatgt gaggcgaaaa gaggttcagc 2580
tcgtaggcgc ggctaagctc ttccacactg atgggcactt cggtgaggtc gagtagtgcg 2640
tctttaacta tgttcgactg ccttgctaga tgtttgagga gcacgtcttc ccccccaagc 2700
ccggtgaggt agtcggcaac ttgatccccg atgccagcct cctggtgatc gccatctgct 2760
tgatgctctg ggcggtcgtc atcctctctg tctataaaac gtttcagctc ctcctcgtgc 2820
tccgccggtg tcacatagcc cgggtcctgc tcgacatctg cctcaatctc ttccgctttc 2880
acattatcct gcgcctgcat ctcctgggct gcgtcgacct cctcctcctc atcatcgagg 2940
gtagaggtgg tggtagctgg actgggtggt ggggtggtta agctctcctc ctcgtcgctg 3000
ctgggggcga ggtgtgatgg cgcttgcagc gatgttggca gtgatggctg agtttccatg 3060
tctgttgttt ctctgcctag gagaacacaa tggccagccg cggaggaaat cagtcaagcg 3120
accgccaacg ggagcacacc cccgaacgcg gaatgggctc tgccagccat ccgcttccaa 3180
ggccagaccg cagcccatct cagtcgcctc cacctctgcc cccgaagagg aacacctacc 3240
gtcgcgtggg gtccgattct tctatcgaga gccaggtggt actggtaagc gaaacttcgc 3300
ggtcatccct gtctccggaa cggagcaaca gtcctccccc gatccctccc aagaagaagc 3360
ccagaaagac caagcatgtc cctctgcaag acatcggcca cgacagcgaa gaagaaagag 3420
aacaggctca gttggtggcc gtgggcttca gctacccccc ggtgcgcatc attgagaagg 3480
atggcaagag aagtgttgag aagatcgaca agaatgaccc tatagctaaa ggagctactt 3540
ctattgctgt taggaatcct ttgagcttgc ccctggtatc tgcctgggag aagggcatgg 3600
aagtgatggc tgtgctaatg gagaggtaca ggctggataa tgacctgaga acctctttca 3660
agctgatgcc agagcagcac gagcagtaca agcgtatctg ccaccagtat gtgaacgagg 3720
agcaccgtgg catcccgctg acatttagta gcatgaagac cctgacagcg atgatgggaa 3780
gattcatgca gggattggta cattcttatt ctgagatcgc ccacaatagt tgggagtgca 3840
ccgggtgcgc tctgtgggct catggatgca ccgattatga aggcaaggtg aaatgcctgc 3900
atggcactat catgattcag aaggaccaca ttatcgagat ggatgtggcg agcgagaacg 3960
gacagcgcgc tatgaaggag aacccagaca gagccaagat cacccagaac cgctggggca 4020
gaaatgtggt ccagttggcc aacaacgatg cccgctgctg tgtaaatgat gccaactgtg 4080
ctactaatca attttccagc aagtcctgtg ggatgttcta taccgaggga agtaaggctc 4140
aggaagcttt caagcagtac gaagccttca tgaaggccgt gtacccaggg ataacccccg 4200
accaagccag gatgatgctg atccccattc attgcgattg caaccacaag ccaggctgcg 4260
ctcccgtgat gggcaggcag acctgtaaga tgaccccctt tgggatggcc aatgctgaag 4320
acttggatgt gactaccatc agtgacccga ccgtgctggc aagcgtgaga cacccagcct 4380
tgatggtgtt ccagtgttgc aacccagtgt accgcaactc ccgtgtccag aatgccggtc 4440
ccaactgtga tttcaagatc tctgctcctg acctacttgg cgccctgcag ctgaccagaa 4500
agttgtggca agacaccttt cccgagattc cagttcccaa gttggtgatc cccgagttca 4560
agtggcagaa caggttacag ttccgcaacg tatccctgcc cgcgggtcac tttgactccc 4620
gccagaaccc atttgatttc tgagtgaata atgaaaacga atgagtaaaa aacgagagcc 4680
ttagtgcatg taaaaataaa gtgcttttta ttgaacacgg ttttacatga cttattgcat 4740
atccatacgg tcaaacgcgg tggccctttc gatgcgtgcg cggtgagaac gaaagtaaga 4800
tgagtgggtg tttaggaagc gatatagcgc ctcctggttg cggcgcaggg tgggctgcac 4860
ttggggagat tggagcatgc tgttgggcac cccagtcagc aacttcatgg tggggtttcc 4920
gttcatgggg cggtcgggcc agtgcacaaa ggcatgaagg aacatacagc aaaaaagtcc 4980
acaggcggct gagcgtgggc cctgcacgct ctgggtggac ttttccaggg tgatgcagcg 5040
gtctttggta gcaagggcac tgcggcgcag gagcccctcg tactcaaact ggtaaatctg 5100
tttgagtcgc tcatccgaga acccaaaagg atcaaaaagg tagcaggtgt tggagcgcgg 5160
gttccaacca aaagccagcc agtgctctcc ccccgtctcg cgtccggcag tgttgactat 5220
ggcgcaggcg agcttgtcgg gggccatgaa ccccgggaaa cgcttgtcaa aggttcccag 5280
gaaatagggt ccgcaaccca ggtctcggac gatggctttg agctcttgct cgctggagcc 5340
gtttccggac ccgcatgaca tggctgcagc tgctgcttgc aagaagcaag aggcttctta 5400
tgtggtggcg ttgccggccg agaacggtgt gcgcaggtag acggcctcga tgacgccgcg 5460
gtgtggctgg tgcactctga ccacgtcgaa gacttcgaaa agaagataaa gcagggtggg 5520
ctcatccatg ggatccacct caaaagtcat gtccagcgca tgggccgagt tggcatagag 5580
caggttctgt cccaggtccg taagggctcc catggacatg aagttgctgg agaacggtat 5640
gcgccacatg gtcctgtcgc acaggaactt tttttgggta acacttttaa cggcagtagt 5700
tccgatgagc gggtatggat aattggctgg gtaaggttcc ccttgtctca tagtaggcgc 5760
aaggtatcct acaaagccag agttgttgtg ttgatatggt aaggtgacgg ctttgtagtc 5820
agtgtaatta acctcatcaa ccacctgcct gctcataggc tggaagtttc tgaaaaagga 5880
gtacatgcga tccttgtatc cctcagggat gtaaaagccc tggtagccaa tgttgtagtt 5940
ggcaagcatc tgaaccagga accagtcttt ggtcatgttg cattgggcca cattgtatcc 6000
ttccccatcc acagtgcgct tgatttcaaa ctcatttgga gacaacagcc tgtcattgcc 6060
aggccagctg actgaggagt caaacatgat ggagaccttc ttgaaagtgt ggttaaggta 6120
aaaagtgcca tccaggtagg gaatagatcc agaataaacg aagtagggat cgaaccctga 6180
tccaagagat ggagtctcct tggttttgag tctggtgaag gaccagcccc tgaaggctgc 6240
ccagttgcga gatgggatgg aaattggaat gttggttgca ttggcaggga tggggtaaag 6300
catgttagct gcagagaggt agtcgttgaa tgactgatca ttggtatcgt tgcgcagcat 6360
ggcttcaaga gttgaagcgg tgttgtgagc catggggaag aaggtggcat agaggttgat 6420
gctggtgaaa cttatgttag caccatctgt tctgaggtca tttccaaggg aactttgcag 6480
gaccatgttc acatcctttc tgaagttcca ctcataggtg taggagccag gtagaagaag 6540
taggttcttg acagcaaaga atttttgagg cacttgtatg tggaaaggca cataacggcc 6600
attgcccaga agcatggacc ggtagcgtag gccagcattg cggtggtggt taaatggatt 6660
cacattgtcc attgggtcaa gagaccacct ggcgccaatg ttgatgtatg aatcgaccag 6720
agatggggaa accactcgcc cgttcatgta ctcataggtg ttggtgttag cgggcagagt 6780
aatgttagtt ggcgtgtact tgtaaacatc tggaaggtac aaagccacat tggagtacag 6840
aaaacttctc caaagattag cttggatatt aatttccata gccagattgt tgcctatggc 6900
tatttcatta gctgtagaaa ctttagtatc tttttcccat gcagtgtctc taggtttaat 6960
gccttgatat ttgttccctg gtcctatgcc atccagagga aaacagtaat taggcagttc 7020
atcctcgacg ccatgatttt caataatacg aacatcggga tcatagctgt ccacagcctg 7080
attccacatg ctgaagtatc tgcttctgtc tcccagagaa tcaagcaaaa gctgatatga 7140
cagttcagtg tttctgtcct gcaagtcaac cactgcattc agttgtgatg cttggccggc 7200
caaaactccc atatttccag tactgttgta gtacataaga cctacaaagt tatccctgaa 7260
gccaatgtaa ttgggtctgt taggcatggc ttgttgaccc aaatttgcat gagagttacc 7320
atcagaagtt cctggcttgt ataccacatg gctgtctgga gtttccaaat tgacattttc 7380
cgtgtaaagc acaatttcag gcgaaaaagc gtcagcagct tctctaccat cgaaaaattc 7440
catatcaata tctggctcct cagcttcaac atctccttcg gttggtgtta cttttctgtt 7500
tttagcttgg ccccctttta tgtttgtagg tcttgcaaaa gacccgtagc atggcttcat 7560
tttagtagct ggtttaagag ctctacctcc aaatttttca tttgttccat caatatcagt 7620
ccatgattct tctccaactt gaggctctgg ctgatatgtt ttatcggcat aaatgggctt 7680
gttgtctgca gtaatgtctt tcccaatttc taaaccttcc ttagtaatat tgtctccctt 7740
cgtggaagca atgccaaatg tgtatgtggt ggcattgtct tctcccgttg taactatcca 7800
ctgagatgtg ttaggcgcgc ccttaggagc cagtgaattg taagctgtgc cggaatatgg 7860
cttgaagcta ggacctctat caagcacccc cctaatgtca aagaatgtgc tggccatgtc 7920
aagcactctg ttgtcgccca cggcgagggt gtaccgcact ttgtaagagt atgtattgtc 7980
ctcccggtca acgggcacga agcgcagcat cagtcgctgg ctacggtcgg tggtcacatc 8040
gtgggtgggc gccactgtgg ggtttctaaa cttgttcccc atactgaagt aggtgtctgt 8100
tgcacgggcg aactgcacca gacccggact caggtactcc gaagcatcct gtccggcgat 8160
gtgcatgtat gcccattggg gcatcatcga tggggtggcc atcttgaaag caactcagcc 8220
tcggcgcgcg acctcttcct ttctcctctg ctgcggcggc gtggtgatga tacatacaca 8280
cagacaagca agttaagcgc tactccatat ttaattaata gcagcgacgg cgctttacac 8340
tctgcacgcc cagacccacg atgctgttca gagtactttg ccagtttgct ttcgggcgcg 8400
gtgtgccccc aggacgcggt ctggctacgg caacgggctg tacggcggtg ggctttctgg 8460
tagcgacagg tttgggaaca ggcgccgcag aagcaggggg aggaggcaag tccaaggtgg 8520
cgggtcgatg taactcagaa ggtttcatca ccccggtagc catgtgagct acgggcctgg 8580
tagtgggcat tccgagcttt actgcctcct cgtatgaagg gggctcgtct gcgcgcgtca 8640
ccagcgtgtg ctctagctcg ggtcgcggac gcttgtcgcc ccgcttttcc agcggaggaa 8700
gttcttcctc cacttccatt tcaccagggg ttgcgggcgg cgggtccagg cggctgttta 8760
tctgtttttg tacagcctgg ttggccagat ccactacgcc gttaatacca gaggcgatcc 8820
catcgaccac cttctgttgg aagttttgtt ccttaagctt atttctcaga gcctgccctg 8880
tgctgctgtt ccaagctttg ttcccatagg tttttacggt cgagccaaaa tttttaagcc 8940
cgctccagat actgctccaa ttgaaggcgc ccccgttcag ttggctcgtg ccgatgtcgc 9000
tccaggtgcc catgtacggc ctcgtgccgt gtcgcggagc cagggatgaa aaattgatgt 9060
cttccatctc tacaaaaaca tagtcacagg accaggagcg tcagagtcca ttctattttt 9120
tatttataag tttttccaat gttagtggcg ctgcgaggcc tgaaccgcca cggaagctat 9180
gcctggtatc gccccgatcg ctgcggcgat gatgggtata agagctggca aaaagccacc 9240
ccctaatcgt ctgctgatag cgcgccttcg tctgtggcgg cgcatccctc gccccaacat 9300
ccttctacgg cgcgagtttc ttcctcggta gccagtaatg gggacgcgaa ggcggcaagt 9360
gagggccata tctgcaagga ggcagcgtca acagtcatta agtggtgatg cttggatggt 9420
agcgcgcgcg cggcagcgtc agaggttcag cgcgaccatc gcggtacact ctccgcacca 9480
gggcggcggg agtcaatttg ctggcagtgt tgcggcggcg gcgacggcga gtgcgacttg 9540
caggtggttt gcggcggcga gaggtgttgc tccggtttcg atagtagcga gtgcctctgt 9600
aacccggagt gggaatgatg gatgggtgca gagcatagtt gggcattagc agacttgctg 9660
ggccgtactt tcgtcgtgat cttcgagtgg tgctgggggc ggcaacgggc gcgggcatcc 9720
agggttccgt ttgcacctca attgaggtgg ttgtgggttt tgcaggttcg gtctgcactt 9780
ccatggactc ggtgggaatc ttgatgtcga aggtttgtac tcccaaacct ggcgccactt 9840
ccttgatagg tcttactttg acctcaggct ggatatcggc atccactttc attttctcca 9900
gtacgtcttc tagcctctgg cgcttgggca ccattagctg catggtggga tacaggtcct 9960
caccctcgcg ctttacgcct ctccgcgcag gcacgggcag cacttgctgc agggtgactg 10020
gtttgaggct gggggtggga tttccatgat ccaaaggaat ggacaccgcc tcctctttgg 10080
gactggatct agtgcgcttg ccataagcaa actcgtcaag gcggtctgcc gcctgctcaa 10140
gaatattgtc atccccgtac acctcatcat aggaccgttt aaaagtagtg ctggaacgct 10200
cgccgggtgt aaaaaccaca gtggtcccgg gtctgagcac ttgacgcact ttgcgcccgc 10260
gccactgcac gcgccgtctt ggggcgaact cgcgcacaaa ctccaccagc ccatcatcgt 10320
catcttcttc ctttttgtta tttttgaccc gcttgatttt gcggggcttt ttttcatcct 10380
tcaccggtgg accgtagatt tcaggcgcga tgacctggag catctcttcc ttgtatttgc 10440
gcttggacat acttgccgct gggacacaac atcggagact gctcagtatc ttctaagtgc 10500
gaggggggcg agtgcgcacg ggcacgcgct ggccggtagt ggcatcacgc acccagtaca 10560
cattgcctct tcgcggttgg gccatgttgg caatggccgc tgctgccgcc gtggccgcgc 10620
gcctgcggga cctgccgctg ctggcacctg aagccgcgcg tctggccgct ctaagcatgg 10680
ctcttcgccc cacacgtttg gccctccgca gaatagcttt tgcagctcgc atggcgggag 10740
tagccctgtg gcgcctggcg atgcgcctcc ttcggctctt ccggcgagca taggcgcggg 10800
cgtctgccac cacactgtca ataactgcat ccacagtaga tgtaggcgca gtaggagtat 10860
aattacgagc atcggcgacc acctggtcga tcacatcatc gaccgtggtc cgagtgcggg 10920
tacgaccctt gagtgcgccc cagggagcgc ggaaatgacc gcgaacgcgc acagggtgct 10980
gggtagagcg tttgcgggcg cctccataca tcttggtggg cgcatacagt ccccaaccgg 11040
tattattact gggcgagatg agaatggaca tttttttttt ttagaaagtg cggcttgaaa 11100
gaacgcgcgg cgcgactatg cccagggcct tgtaaacgta gggacaggtg cggcgtctgg 11160
cgtcagtaac ggtcacgcgc tggactcccc ggatactgct gcgtaacggc agggtcccgt 11220
gatctgtgag agcaggaacg ttttcactga cggtggtaat tgtgggcgcc ggcgggcgga 11280
tgaggatctg gttctcaggg aagcggttga agacgtgcgt gagcgaagtg gcctgtcgga 11340
gctgctgaga gtacacggct tgctcattgt agaaactctt tgagaagacg ggcataagct 11400
ctgcacccac cactgggtag ttgttgactt gtcttgtgga gcggaacgtg actgggtctt 11460
gcatcatgtc agggagcgac cagtaaacct gctctgcccc acaggtgaca tctgaagtgg 11520
tgagcagtgt ccaagacctt attcctttct tagggttacc gtaattgtag gacaggtacc 11580
aactgcggta ggccgtgttg attttgtctt ccaagacatt gtagcttcta ctcttgctgt 11640
ctttttctag aggttggatc tttaactctt ttttaacttc agcagctgca gcttcacgtt 11700
tgtgtttttc tgttatatag gtatctcctc tagttatatt atcatcttca ctagtttcct 11760
ctgcaacagc cagtgtggtt gtttcagtag tggtatcctt tttgctttcc tcataggcag 11820
tgacatccaa aagggcagga atattacccc cttcaagatc ttcatacatg attttgaaac 11880
cctcctggaa tggatgtctc ttcctgatgc caagcaagtt gctaagtcgg ctttcagtaa 11940
agtctacccc gcaaccaggc agcaatacaa tgtcaggatg gaatgcctca taagtgtaga 12000
ctcctggcat aatcaactta gtttcggggt cccacccgag cctgaaattt ctagtgtcaa 12060
acttaacacc aatgtcactt tccagcactc cattctgtct gccaatttcc aggtagttgt 12120
caatgatggc attgttcatc aggtcgatcg tcatggtggc tgaaaagttg ccttctggta 12180
aaatgaactc aaaccactca tacttcaaga tatcctcttt atgatcatag gtgtcattta 12240
ctgtaacacc ttcaggagct tttctggaca ccatcaccct cgccttgaac ttgttgctga 12300
acatgtactc gttcacgttg ggcatgttgg tgtgcatgat ggtcttcaga tgaccgcccc 12360
atcgcgaccg ttcgtcaaag ttgatggtct gggtgctagc ctccgtgggg gtaaagtcat 12420
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catttttatt ttactttcac ttttacaaca tgcgcccgaa tctgggacgc agatgagcga 12840
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catcgtccca cacaagaccc atctgtctgt cgtggcgctg gcgtctacgg gtcggtctgc 12960
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ccacatcgtc ccacaggaac ccgtcattgg ggtcgggcat gtcgtactcg ccagtgtaga 13380
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cggtaagcgc atactgagga gggatcttct gcgaccggtt ggttagcaag aagttcaggg 13680
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gataggtctg ctcgtccacc tggctctgcc ctatggcctc gcgatacagg ttaagcaggt 13800
agcccaagta cgagttgcgg tcgatgctac cgctgtcagt aaagggggat accagcagca 13860
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cgtgcactcc ccacagaccc ttcaggttct tgaaagcctg agtcaggttc actgtctgca 13980
agccctgtct gctggtctgg aagaagtaat ctggcccgga ctggtacacc tcgctctggg 14040
gcacctcagc taccatgagt ctcaatgcac tcaaaaagtt tgtatagtct tgctgaccac 14100
ggggcacgtt ggcgggctgg gtgctgagga aagcgtttag cgctaccaac gaccccaagt 14160
tggcgccgcg ctggaaccgc tcgcgctgag acacggcctc gcgcacatcg gtcaccatcc 14220
tgtccaggtt ggtttgcacg ttgctgctgt tgtaacgggc cacgcgctcc aagagagcat 14280
tgtataccag cccggcctca tcgggacgga tggccttgtt ctccaccagc gcgttcacga 14340
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ccgaaaggcg gttggcctgg ggttgctgtc taaaggcttc ggggttgcgg gtcgtcagcg 14460
ccattatgcg ttgcatggcc tgggtccaat cgtccgaaga gttaatgccg gacggctggc 14520
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cgcggtgcat cctgtcattg cgatacaccc ccagatcgtc gctcagagtc agcaccttca 14880
gagtcatgcg catgtaaaac ccatctatct ttacctcctt atctatgggt acgtaggggg 14940
tcttgtagat cttgcgagcg tagtatttgc ccaggctcaa gaccgagtag ttgatagctg 15000
ccactttctc agccaaaccc aggctacgtt cctgcactat aatactttgc aggatgttga 15060
tcagatcata cagccatctc ccatcaggct cggtgatgtt caacaacgcc tccctgaatg 15120
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<210> 22
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<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 22
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<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 26
atgaggagac gagccgtgct aggcggagcg gtggtgtatc cggagggtcc tcctccttct 60
tacgagagcg tgatgcagca acaggcggcg atgatacagc ccccactgga ggttcccttc 120
gtacccccgc ggtacctggc gcctacggaa gggagaaaca gcattcgtta ctcggagctg 180
tcgcccctgt acgataccac caagttgtat ctggttgaca acaagtcggc ggacatcgcc 240
tccctgaact atcagaacga ccacagcaac ttcctgacca cggtggtgca gaacaatgac 300
tttaccccca cggaggctag cacccagacc atcaactttg acgaacggtc gcgatggggc 360
ggtcatctga agaccatcat gcacaccaac atgcccaacg tgaacgagta catgttcagc 420
aacaagttca aggcgagggt gatggtgtcc agaaaagctc ctgaaggtgt tacagtaaat 480
gacacctatg atcataaaga ggatatcttg aagtatgagt ggtttgagtt cattttacca 540
gaaggcaact tttcagccac catgacgatc gacctgatga acaatgccat cattgacaac 600
tacctggaaa ttggcagaca gaatggagtg ctggaaagtg acattggtgt taagtttgac 660
actagaaatt tcaggctcgg gtgggacccc gaaactaagt tgattatgcc aggagtctac 720
acttatgagg cattccatcc tgacattgta ttgctgcctg gttgcggggt agactttact 780
gaaagccgac ttagcaactt gcttggcatc aggaagagac atccattcca ggagggtttc 840
aaaatcatgt atgaagatct tgaagggggt aatattcctg cccttttgga tgtcactgcc 900
tatgaggaaa gcaaaaagga taccactact gaaacaacca cactggctgt tgcagaggaa 960
actagtgaag atgataatat aactagagga gatacctata taacagaaaa acacaaacgt 1020
gaagctgcag ctgctgaagt taaaaaagag ttaaagatcc aacctctaga aaaagacagc 1080
aagagtagaa gctacaatgt cttggaagac aaaatcaaca cggcctaccg cagttggtac 1140
ctgtcctaca attacggtaa ccctaagaaa ggaataaggt cttggacact gctcaccact 1200
tcagatgtca cctgtggggc agagcaggtt tactggtcgc tccctgacat gatgcaagac 1260
ccagtcacgt tccgctccac aagacaagtc aacaactacc cagtggtggg tgcagagctt 1320
atgcccgtct tctcaaagag tttctacaat gagcaagccg tgtactctca gcagctccga 1380
caggccactt cgctcacgca cgtcttcaac cgcttccctg agaaccagat cctcatccgc 1440
ccgccggcgc ccacaattac caccgtcagt gaaaacgttc ctgctctcac agatcacggg 1500
accctgccgt tacgcagcag tatccgggga gtccagcgcg tgaccgttac tgacgccaga 1560
cgccgcacct gtccctacgt ttacaaggcc ctgggcatag tcgcgccgcg cgttctttca 1620
agccgcactt tctaa 1635
<210> 27
<211> 2805
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 27
atggccaccc catcgatgat gccccaatgg gcatacatgc acatcgccgg acaggatgct 60
tcggagtacc tgagtccggg tctggtgcag ttcgcccgtg caacagacac ctacttcagt 120
atggggaaca agtttagaaa ccccacagtg gcgcccaccc acgatgtgac caccgaccgt 180
agccagcgac tgatgctgcg cttcgtgccc gttgaccggg aggacaatac atactcttac 240
aaagtgcggt acaccctcgc cgtgggcgac aacagagtgc ttgacatggc cagcacattc 300
tttgacatta ggggggtgct tgatagaggt cctagcttca agccatattc cggcacagct 360
tacaattcac tggctcctaa gggcgcgcct aacacatctc agtggatagt tacaacggga 420
gaagacaatg ccaccacata cacatttggc attgcttcca cgaagggaga caatattact 480
aaggaaggtt tagaaattgg gaaagacatt actgcagaca acaagcccat ttatgccgat 540
aaaacatatc agccagagcc tcaagttgga gaagaatcat ggactgatat tgatggaaca 600
aatgaaaaat ttggaggtag agctcttaaa ccagctacta aaatgaagcc atgctacggg 660
tcttttgcaa gacctacaaa cataaaaggg ggccaagcta aaaacagaaa agtaacacca 720
accgaaggag atgttgaagc tgaggagcca gatattgata tggaattttt cgatggtaga 780
gaagctgctg acgctttttc gcctgaaatt gtgctttaca cggaaaatgt caatttggaa 840
actccagaca gccatgtggt atacaagcca ggaacttctg atggtaactc tcatgcaaat 900
ttgggtcaac aagccatgcc taacagaccc aattacattg gcttcaggga taactttgta 960
ggtcttatgt actacaacag tactggaaat atgggagttt tggccggcca agcatcacaa 1020
ctgaatgcag tggttgactt gcaggacaga aacactgaac tgtcatatca gcttttgctt 1080
gattctctgg gagacagaag cagatacttc agcatgtgga atcaggctgt ggacagctat 1140
gatcccgatg ttcgtattat tgaaaatcat ggcgtcgagg atgaactgcc taattactgt 1200
tttcctctgg atggcatagg accagggaac aaatatcaag gcattaaacc tagagacact 1260
gcatgggaaa aagatactaa agtttctaca gctaatgaaa tagccatagg caacaatctg 1320
gctatggaaa ttaatatcca agctaatctt tggagaagtt ttctgtactc caatgtggct 1380
ttgtaccttc cagatgttta caagtacacg ccaactaaca ttactctgcc cgctaacacc 1440
aacacctatg agtacatgaa cgggcgagtg gtttccccat ctctggtcga ttcatacatc 1500
aacattggcg ccaggtggtc tcttgaccca atggacaatg tgaatccatt taaccaccac 1560
cgcaatgctg gcctacgcta ccggtccatg cttctgggca atggccgtta tgtgcctttc 1620
cacatacaag tgcctcaaaa attctttgct gtcaagaacc tacttcttct acctggctcc 1680
tacacctatg agtggaactt cagaaaggat gtgaacatgg tcctgcaaag ttcccttgga 1740
aatgacctca gaacagatgg tgctaacata agtttcacca gcatcaacct ctatgccacc 1800
ttcttcccca tggctcacaa caccgcttca actcttgaag ccatgctgcg caacgatacc 1860
aatgatcagt cattcaacga ctacctctct gcagctaaca tgctttaccc catccctgcc 1920
aatgcaacca acattccaat ttccatccca tctcgcaact gggcagcctt caggggctgg 1980
tccttcacca gactcaaaac caaggagact ccatctcttg gatcagggtt cgatccctac 2040
ttcgtttatt ctggatctat tccctacctg gatggcactt tttaccttaa ccacactttc 2100
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ttcatgtcca tgggagccct tacggacctg ggacagaacc tgctctatgc caactcggcc 2640
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gtctacctgc gcacaccgtt ctcggccggc aacgccacca cataa 2805
<210> 28
<211> 325
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 28
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro Asp Gly Val Leu Thr Leu
35 40 45
Lys Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly Gly Ser Leu Gln Leu Lys
50 55 60
Val Gly Gly Gly Leu Thr Ile Asp Asp Thr Asp Gly Phe Leu Lys Glu
65 70 75 80
Asn Ile Ser Ala Thr Thr Pro Leu Val Lys Thr Gly His Ser Ile Gly
85 90 95
Leu Ser Leu Gly Pro Gly Leu Gly Thr Asn Glu Asn Lys Leu Cys Ala
100 105 110
Lys Leu Gly Glu Gly Leu Thr Phe Asn Ser Asn Asn Ile Cys Ile Asn
115 120 125
Asp Asn Ile Asn Thr Leu Trp Thr Gly Val Asn Pro Thr Arg Ala Asn
130 135 140
Cys Gln Ile Met Ala Ser Ser Glu Ser Asn Asp Cys Lys Leu Ile Leu
145 150 155 160
Thr Leu Val Lys Thr Gly Ala Leu Val Thr Ala Phe Val Tyr Val Ile
165 170 175
Gly Val Ser Asn Asp Phe Asn Met Leu Thr Thr His Lys Asn Ile Asn
180 185 190
Phe Thr Ala Glu Leu Phe Phe Asp Ser Thr Gly Asn Leu Leu Thr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Lys Thr Pro Leu Asn His Lys Ser Gly Gln Asn Met
210 215 220
Ala Thr Gly Ala Leu Thr Asn Ala Lys Gly Phe Met Pro Ser Thr Thr
225 230 235 240
Ala Tyr Pro Phe Asn Val Asn Ser Arg Glu Lys Glu Asn Tyr Ile Tyr
245 250 255
Gly Thr Cys Tyr Tyr Thr Ala Ser Asp His Thr Ala Phe Pro Ile Asp
260 265 270
Ile Ser Val Met Leu Asn Gln Arg Ala Leu Asn Asn Glu Thr Ser Tyr
275 280 285
Cys Ile Arg Val Thr Trp Ser Trp Asn Thr Gly Val Ala Pro Glu Val
290 295 300
Gln Thr Ser Ala Thr Thr Leu Val Thr Ser Pro Phe Thr Phe Tyr Tyr
305 310 315 320
Ile Arg Glu Asp Asp
325
<210> 29
<211> 91
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 29
Asp Gly Val Leu Thr Leu Lys Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Gln Leu Lys Val Gly Gly Gly Leu Thr Ile Asp Asp Thr
20 25 30
Asp Gly Phe Leu Lys Glu Asn Ile Ser Ala Thr Thr Pro Leu Val Lys
35 40 45
Thr Gly His Ser Ile Gly Leu Ser Leu Gly Pro Gly Leu Gly Thr Asn
50 55 60
Glu Asn Lys Leu Cys Ala Lys Leu Gly Glu Gly Leu Thr Phe Asn Ser
65 70 75 80
Asn Asn Ile Cys Ile Asn Asp Asn Ile Asn Thr
85 90
<210> 30
<211> 192
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 30
Leu Trp Thr Gly Val Asn Pro Thr Arg Ala Asn Cys Gln Ile Met Ala
1 5 10 15
Ser Ser Glu Ser Asn Asp Cys Lys Leu Ile Leu Thr Leu Val Lys Thr
20 25 30
Gly Ala Leu Val Thr Ala Phe Val Tyr Val Ile Gly Val Ser Asn Asp
35 40 45
Phe Asn Met Leu Thr Thr His Lys Asn Ile Asn Phe Thr Ala Glu Leu
50 55 60
Phe Phe Asp Ser Thr Gly Asn Leu Leu Thr Ser Leu Ser Ser Leu Lys
65 70 75 80
Thr Pro Leu Asn His Lys Ser Gly Gln Asn Met Ala Thr Gly Ala Leu
85 90 95
Thr Asn Ala Lys Gly Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr Pro Phe Asn
100 105 110
Val Asn Ser Arg Glu Lys Glu Asn Tyr Ile Tyr Gly Thr Cys Tyr Tyr
115 120 125
Thr Ala Ser Asp His Thr Ala Phe Pro Ile Asp Ile Ser Val Met Leu
130 135 140
Asn Gln Arg Ala Leu Asn Asn Glu Thr Ser Tyr Cys Ile Arg Val Thr
145 150 155 160
Trp Ser Trp Asn Thr Gly Val Ala Pro Glu Val Gln Thr Ser Ala Thr
165 170 175
Thr Leu Val Thr Ser Pro Phe Thr Phe Tyr Tyr Ile Arg Glu Asp Asp
180 185 190
<210> 31
<211> 544
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 31
Met Arg Arg Arg Ala Val Leu Gly Gly Ala Val Val Tyr Pro Glu Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Ser Tyr Glu Ser Val Met Gln Gln Gln Ala Ala Met Ile
20 25 30
Gln Pro Pro Leu Glu Val Pro Phe Val Pro Pro Arg Tyr Leu Ala Pro
35 40 45
Thr Glu Gly Arg Asn Ser Ile Arg Tyr Ser Glu Leu Ser Pro Leu Tyr
50 55 60
Asp Thr Thr Lys Leu Tyr Leu Val Asp Asn Lys Ser Ala Asp Ile Ala
65 70 75 80
Ser Leu Asn Tyr Gln Asn Asp His Ser Asn Phe Leu Thr Thr Val Val
85 90 95
Gln Asn Asn Asp Phe Thr Pro Thr Glu Ala Ser Thr Gln Thr Ile Asn
100 105 110
Phe Asp Glu Arg Ser Arg Trp Gly Gly His Leu Lys Thr Ile Met His
115 120 125
Thr Asn Met Pro Asn Val Asn Glu Tyr Met Phe Ser Asn Lys Phe Lys
130 135 140
Ala Arg Val Met Val Ser Arg Lys Ala Pro Glu Gly Val Thr Val Asn
145 150 155 160
Asp Thr Tyr Asp His Lys Glu Asp Ile Leu Lys Tyr Glu Trp Phe Glu
165 170 175
Phe Ile Leu Pro Glu Gly Asn Phe Ser Ala Thr Met Thr Ile Asp Leu
180 185 190
Met Asn Asn Ala Ile Ile Asp Asn Tyr Leu Glu Ile Gly Arg Gln Asn
195 200 205
Gly Val Leu Glu Ser Asp Ile Gly Val Lys Phe Asp Thr Arg Asn Phe
210 215 220
Arg Leu Gly Trp Asp Pro Glu Thr Lys Leu Ile Met Pro Gly Val Tyr
225 230 235 240
Thr Tyr Glu Ala Phe His Pro Asp Ile Val Leu Leu Pro Gly Cys Gly
245 250 255
Val Asp Phe Thr Glu Ser Arg Leu Ser Asn Leu Leu Gly Ile Arg Lys
260 265 270
Arg His Pro Phe Gln Glu Gly Phe Lys Ile Met Tyr Glu Asp Leu Glu
275 280 285
Gly Gly Asn Ile Pro Ala Leu Leu Asp Val Thr Ala Tyr Glu Glu Ser
290 295 300
Lys Lys Asp Thr Thr Thr Glu Thr Thr Thr Leu Ala Val Ala Glu Glu
305 310 315 320
Thr Ser Glu Asp Asp Asn Ile Thr Arg Gly Asp Thr Tyr Ile Thr Glu
325 330 335
Lys His Lys Arg Glu Ala Ala Ala Ala Glu Val Lys Lys Glu Leu Lys
340 345 350
Ile Gln Pro Leu Glu Lys Asp Ser Lys Ser Arg Ser Tyr Asn Val Leu
355 360 365
Glu Asp Lys Ile Asn Thr Ala Tyr Arg Ser Trp Tyr Leu Ser Tyr Asn
370 375 380
Tyr Gly Asn Pro Lys Lys Gly Ile Arg Ser Trp Thr Leu Leu Thr Thr
385 390 395 400
Ser Asp Val Thr Cys Gly Ala Glu Gln Val Tyr Trp Ser Leu Pro Asp
405 410 415
Met Met Gln Asp Pro Val Thr Phe Arg Ser Thr Arg Gln Val Asn Asn
420 425 430
Tyr Pro Val Val Gly Ala Glu Leu Met Pro Val Phe Ser Lys Ser Phe
435 440 445
Tyr Asn Glu Gln Ala Val Tyr Ser Gln Gln Leu Arg Gln Ala Thr Ser
450 455 460
Leu Thr His Val Phe Asn Arg Phe Pro Glu Asn Gln Ile Leu Ile Arg
465 470 475 480
Pro Pro Ala Pro Thr Ile Thr Thr Val Ser Glu Asn Val Pro Ala Leu
485 490 495
Thr Asp His Gly Thr Leu Pro Leu Arg Ser Ser Ile Arg Gly Val Gln
500 505 510
Arg Val Thr Val Thr Asp Ala Arg Arg Arg Thr Cys Pro Tyr Val Tyr
515 520 525
Lys Ala Leu Gly Ile Val Ala Pro Arg Val Leu Ser Ser Arg Thr Phe
530 535 540
<210> 32
<211> 934
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 32
Met Ala Thr Pro Ser Met Met Pro Gln Trp Ala Tyr Met His Ile Ala
1 5 10 15
Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala
20 25 30
Arg Ala Thr Asp Thr Tyr Phe Ser Met Gly Asn Lys Phe Arg Asn Pro
35 40 45
Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu
50 55 60
Met Leu Arg Phe Val Pro Val Asp Arg Glu Asp Asn Thr Tyr Ser Tyr
65 70 75 80
Lys Val Arg Tyr Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met
85 90 95
Ala Ser Thr Phe Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Ser
100 105 110
Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Leu Ala Pro Lys Gly
115 120 125
Ala Pro Asn Thr Ser Gln Trp Ile Val Thr Thr Gly Glu Asp Asn Ala
130 135 140
Thr Thr Tyr Thr Phe Gly Ile Ala Ser Thr Lys Gly Asp Asn Ile Thr
145 150 155 160
Lys Glu Gly Leu Glu Ile Gly Lys Asp Ile Thr Ala Asp Asn Lys Pro
165 170 175
Ile Tyr Ala Asp Lys Thr Tyr Gln Pro Glu Pro Gln Val Gly Glu Glu
180 185 190
Ser Trp Thr Asp Ile Asp Gly Thr Asn Glu Lys Phe Gly Gly Arg Ala
195 200 205
Leu Lys Pro Ala Thr Lys Met Lys Pro Cys Tyr Gly Ser Phe Ala Arg
210 215 220
Pro Thr Asn Ile Lys Gly Gly Gln Ala Lys Asn Arg Lys Val Thr Pro
225 230 235 240
Thr Glu Gly Asp Val Glu Ala Glu Glu Pro Asp Ile Asp Met Glu Phe
245 250 255
Phe Asp Gly Arg Glu Ala Ala Asp Ala Phe Ser Pro Glu Ile Val Leu
260 265 270
Tyr Thr Glu Asn Val Asn Leu Glu Thr Pro Asp Ser His Val Val Tyr
275 280 285
Lys Pro Gly Thr Ser Asp Gly Asn Ser His Ala Asn Leu Gly Gln Gln
290 295 300
Ala Met Pro Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Gly Phe Arg Asp Asn Phe Val
305 310 315 320
Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val Leu Ala Gly
325 330 335
Gln Ala Ser Gln Leu Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp Arg Asn Thr
340 345 350
Glu Leu Ser Tyr Gln Leu Leu Leu Asp Ser Leu Gly Asp Arg Ser Arg
355 360 365
Tyr Phe Ser Met Trp Asn Gln Ala Val Asp Ser Tyr Asp Pro Asp Val
370 375 380
Arg Ile Ile Glu Asn His Gly Val Glu Asp Glu Leu Pro Asn Tyr Cys
385 390 395 400
Phe Pro Leu Asp Gly Ile Gly Pro Gly Asn Lys Tyr Gln Gly Ile Lys
405 410 415
Pro Arg Asp Thr Ala Trp Glu Lys Asp Thr Lys Val Ser Thr Ala Asn
420 425 430
Glu Ile Ala Ile Gly Asn Asn Leu Ala Met Glu Ile Asn Ile Gln Ala
435 440 445
Asn Leu Trp Arg Ser Phe Leu Tyr Ser Asn Val Ala Leu Tyr Leu Pro
450 455 460
Asp Val Tyr Lys Tyr Thr Pro Thr Asn Ile Thr Leu Pro Ala Asn Thr
465 470 475 480
Asn Thr Tyr Glu Tyr Met Asn Gly Arg Val Val Ser Pro Ser Leu Val
485 490 495
Asp Ser Tyr Ile Asn Ile Gly Ala Arg Trp Ser Leu Asp Pro Met Asp
500 505 510
Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg
515 520 525
Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln Val
530 535 540
Pro Gln Lys Phe Phe Ala Val Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser
545 550 555 560
Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Val Leu Gln
565 570 575
Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Thr Asp Gly Ala Asn Ile Ser Phe
580 585 590
Thr Ser Ile Asn Leu Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr
595 600 605
Ala Ser Thr Leu Glu Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser
610 615 620
Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala
625 630 635 640
Asn Ala Thr Asn Ile Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala
645 650 655
Phe Arg Gly Trp Ser Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser
660 665 670
Leu Gly Ser Gly Phe Asp Pro Tyr Phe Val Tyr Ser Gly Ser Ile Pro
675 680 685
Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val Ser
690 695 700
Ile Met Phe Asp Ser Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu
705 710 715 720
Ser Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Thr Val Asp Gly Glu Gly Tyr
725 730 735
Asn Val Ala Gln Cys Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Val Gln Met
740 745 750
Leu Ala Asn Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Ile Pro Glu Gly
755 760 765
Tyr Lys Asp Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser
770 775 780
Arg Gln Val Val Asp Glu Val Asn Tyr Thr Asp Tyr Lys Ala Val Thr
785 790 795 800
Leu Pro Tyr Gln His Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr Leu Ala Pro
805 810 815
Thr Met Arg Gln Gly Glu Pro Tyr Pro Ala Asn Tyr Pro Tyr Pro Leu
820 825 830
Ile Gly Thr Thr Ala Val Lys Ser Val Thr Gln Lys Lys Phe Leu Cys
835 840 845
Asp Arg Thr Met Trp Arg Ile Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser Met
850 855 860
Gly Ala Leu Thr Asp Leu Gly Gln Asn Leu Leu Tyr Ala Asn Ser Ala
865 870 875 880
His Ala Leu Asp Met Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asp Glu Pro Thr
885 890 895
Leu Leu Tyr Leu Leu Phe Glu Val Phe Asp Val Val Arg Val His Gln
900 905 910
Pro His Arg Gly Val Ile Glu Ala Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser
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Ala Gly Asn Ala Thr Thr
930
<210> 33
<211> 137
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 33
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aaaagtgtgg atcgtgtggt gattggctgt ggggttaacg gctaaaaggg gcggtgcgac 120
cgtgggaaaa tgacgtt 137
<210> 34
<211> 137
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 34
aacgtcattt tcccacggtc gcaccgcccc ttttagccgt taaccccaca gccaatcacc 60
acacgatcca cactttttaa aatcacctca tttacatatt ggcaccattc catctataag 120
gtatattatt gatgatg 137
<210> 35
<211> 342
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 35
ttgtgggggt ggagtttttt tgcaagttgt cgcgggaaat gtgacgcata aaaaggcttt 60
tttctcacgg aactacttag ttttcccacg gtatttaaca ggaaatgagg tagttttgac 120
cggatgcaag tgaaaattgt tgattttcgc gcgaaaactg aatgaggaag tgtttttctg 180
aataatgtgg tatttatggc agggtggagt atttgttcag ggccaggtag actttgaccc 240
attacgtgga ggtttcgatt accgtgtttt ttacctgaat ttccgcgtac cgtgtcaaag 300
tcttctgttt ttacgtaggt gtcagctgat cgctagggta tt 342
<210> 36
<211> 3452
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 36
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 60
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 120
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 180
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 240
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 300
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 360
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 420
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 480
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 540
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 600
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 660
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 720
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<210> 37
<211> 21483
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 37
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ctggcaaagt aaactcgaac cactcatatt tcaaaatatc ctgcttgtga tcataagtat 11280
ccccaactgc agcaccgtcg ggaggttttc tggacaccat cacacgcgct ttgaacttgt 11340
tactaaacat atactcgttc acgtttggca tgttagtatg catgatggtc tttagctgac 11400
cgccccaccg cgatcgttca tcaaagttaa tggtctgggt gctggcttcc gtaggggtaa 11460
agtcattgtt ttgcaccacc gtggtcaaga agttgctgtg gtcattctga tagttcagag 11520
aagcaatgtc cgccgacttg ttgtccacca gatacaacct ggtggtatcg tactgaggtg 11580
ccagttccga ataacgaatg ctgtttctgc cctccgtagg tgccaggtat cgcggaggca 11640
caaagggagc ctccagtggg gattgcatca ccgccgtcgc ctgctgctgc tgcatcacgc 11700
tctcgtacga aggaggagga ccctccggat acaccaccgc tccgcctagc acgactcgcc 11760
tcattatact agacacagat aataaagaag aacgaacgta cgctcgtcgc catggccttg 11820
gtgagttttt tttttatttt tttttacaac ataccaccca agcgagggcg caaatgagca 11880
aacgggttgc cccttcctct cccacccaag tccagcacgc tgctatcatc ggccgaatcc 11940
tcatcgtccc acacaagacc cctctgtctg tcatggcgct ggcgtctacg gctcgctcta 12000
cttgtaatcc ccatgatccc aggctcgtct ctgtgatcct gagcataagt cttccatcta 12060
ctcattttat ccaccaaact ttctattcca ttgtttggga aatttttttc tcttgccggt 12120
ctgagcaagg aatcgtttag atactcctct tcgcccatta aactcgggcg acttattcta 12180
cccacttcgc tgctacgtac actgtgtaga gaaaagggta gactaggaaa aggacttgca 12240
gactcgggct cagccgcggt agcacccatg accccggaca gcgatgcaga agaatgcatt 12300
ctatcgccgc cttccttttt ccacgtgcga tgatcagaaa gaggtgaaaa aacatcgctg 12360
tccacgtcgt cccacagaaa tccgtcatta gggtcgggca tgtcatattc gcccgtgtag 12420
aaaccaggtg ggggcagcca gtgcgggttt aagatggcat tggtgaaata atcagagttc 12480
atagcggcag ctctgtgcaa gtagtccagc agtttgttaa tgaaaggtcg gttactggca 12540
tacatgctgg gctccatatt tcgcgctgtc atgtccagtg ctgcagtcgg agttgccccc 12600
tcttgcatca gaaacaatcc cacgctctgc tgcacatatc taaggatcct ctcctcctcc 12660
gcagtaagag catattgagg agggatcttt tgagaccgat tggtaagcaa gaagttcaga 12720
gtggcttcca aactgccagt gtcttcctgt cccaaagcgc gactgacttg ggtaatttct 12780
tgataggtct gctcgtccac ctgactttgc cctatggctt cgcgatacag gtttagtagg 12840
taacccaaat aggaattacg gtcgatgcta ccgctgtcgg tgaaaggagc taccaacagt 12900
aataataggc gggagttcgg agttaacaag ctagacacgg ttgctctttc tcctaccggg 12960
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aagccctgtc tgctagtctg aaagaagtaa tcaggaccgg actgatacac ttcgctctga 13080
ggtacttctg ataccatcag tctcaaagcg cttaaaaagt tagtataatc ctgttgacca 13140
cgcggcacat tagcaggctg agtactcaag aaagcattta acgccaccag cgaacccagg 13200
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cggtccaaat tggtttgcac attgctactg ttgtagcgag ccacgcgttc taagagagcg 13320
ttgtatacca gtccggcctc atctggacga atagctttgt tctccaccaa cgcgttcacg 13380
atggccagga ccttctcatg agtgggatta gagcgggaag gcactacagc ttccatgatg 13440
gccgatagac ggttggcctg gggttgctgt ctaaaggctt cggggttgcg agtcgtcaac 13500
gccatgatac gttgcatggc ctgggtccaa tcgtccgagg agttaatgcc ggacggctgg 13560
ctctgcagcg ccgcccgcat tgcgggatcc ggtgcttgct gttccatcta gcaaaaaaca 13620
cgggttgtgc catcagtctt ccaagtactc gccctcttcc tcctcgcctt catccgcctc 13680
ttctatgtaa ggaagctcac atcctgccgt cgcggcgctc agagccctgc gactaggctg 13740
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agctctttgc aaactgtgca tcagttccct gtcgcttaac tcgcgcctcc tgctggcgct 13860
aaccgcgcga tgcattctgt cattgcgata caccccaaga tcatcgctca gggtcaagac 13920
cttgagcgtc atgcgcatgt agaacccatc tatcttcacc tccttgtcta tgggaacgta 13980
tggagtcttg tagattttgc gagcgtaata ttttcccaag ctcaaaaccg agtaattgat 14040
ggcagccacc ttctcggcca ggcccaggct ccgctcctgc actatgatac tctgtagaat 14100
gttgataaga tcatacaacc atctcccctc gggttcggtg atgttcagca gcgcctctct 14160
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gctagtaggg ttctgaatga tagcttccat caaatcccac aaatgcatca aaccaagggt 14280
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ctcttccttt actgtctgct cgtaagccga tacaaggttg gctgcagcca cgtgtgccct 14400
ggcaggactg atccctgtca tttcatcaac ttcgaaatcc tcgtcccgca acactcgtct 14460
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tccttcgccc tcttccaagt ccagatcata ggcgggctgt cccgcaccgc tcacggcggc 14700
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tacggagtcg agtcgctgaa cgctttcatt ttctccgtgt ctatagagca tcaatgactg 15060
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aaggttttca gatcccgtgg atcttgacac gatcagatct ctgcgtgcag tccctacggg 15960
ccaattaata aaatgtataa tcagcgccct ctccctccca aacggagaac ctcccagtca 16020
ccactttaag gagatgcgcg gcggtgtttt tactctgcga ccgcgcgaga acggccgcgc 16080
cgtcactgaa accatgcgcc gccgccgcgg agaggtcatt gaacgattca tcgaccgttt 16140
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gatgttagtg gaagaagaga tagaagagga agaagagatc ccgggagcct tcgaacgcga 16260
agtacgggcc accatagccg aactcatccg tcttctcgag gaggaattga ccgtgtccgc 16320
gcgaaactcc cagtttttta attttgccgt ggacttctac gaggccatgg agcgcttgga 16380
agctctgggc gatgttagcg aaatgccgct gagacgatgg atcatgtatt tcttcgtcgc 16440
cgaacacatt gccaccacac tcaactacct ttttcagcgc ctatgcaact atgcggtctt 16500
caccagacac gtggagctta acctcgctca ggtggtgatg cgcgcaagag actccgaggg 16560
ggccgtggtt tacagccgcg tctggaacga ggcgggcatg aatgcattct cccaactcat 16620
gggccgtatc tccaatgacc tcgcggccac cgtcgaaaga gcgggtcgcg gagatcttca 16680
ggaggaagaa atcgagcagt tcatggcgga gatcgcctac caggacaact ctggtgacgt 16740
acaagaaata ctgagacaag ctgccgttaa cgataccgaa attgattctg ttgaactctc 16800
tttcaggttc aagctcacgg ggccggtagc tttcacccag agacgtcaga tacaagacgt 16860
caatcgacgc gtggtggcgc acgcaagtct tctcagagcg cagtaccaga acctgcccgt 16920
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cggcgcgcgt ccccgtcacc gcttctgagc atgcaagaag caagagagcc accaccgatc 17040
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gaaaagatca tgcaagttaa tcttctgtcc ctacctacta acctgagtcc gcagcgtctc 17220
aggactctgg acagctccag cctgcgcgct ctcgtccttc agctccgccc ctcccgcgcc 17280
gaggtctgga cttgcctccc gcgggggctc gtcagcatga ccaccatcga aacagaagat 17340
gaacaggccg atacagcgaa tatagaagag cacgagatac aatcgccagg cctcggcttc 17400
ccactgaaat ttctcgtcaa gggaagccag gtacaactca ttcacgagat acaacccgtg 17460
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acttacacct ggatgggatc ctttggcaaa caactagttc ctttcatgct ggtcatgaaa 17700
ctctcaggag aagagcgtct cgtcaacatg gcccacgatc tagccattaa actcaagtgg 17760
gatcgatggc aacaagaccc cagaaccttc tactgtgtca ctccagaaaa aatggcaatt 17820
ggccggcatt ttcgtcagta tcgggaccag ttacaaacag cactggcggt agatctttgg 17880
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tctgacccca cagacctaac ctttgatgag ctcagtaagc tacctcacgt cagaggcacg 18000
ccgcgtttca tagaattata catcgtagga cacaacatca acggtttcga cgagatcgtc 18060
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tggaccaatg aaccccttcg aggcgaggtg gccaccagtg tggatttaat taccttgcat 19140
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gatcgctacc cctcccacat agcctccttt gtgctggcct ggacgcgcgc ctttgtatca 19740
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gagaccaaag gtaagaaacg catcaaaaaa tatggcggaa aacttgtttt tgaccccaat 19920
gaaccggatt taacctggct ggtggaatgt gaaactgttt gcgcctcctg cggcgcagat 19980
gcatactccc cagaatccgt tttccttgcg cccaagttgt atgcgctgaa atgcctatac 20040
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cagaagtttt cgaccagcag gatgagtctg aagcgcaccc tggcaagcgc ccaagcaggc 20220
gcacacccct tcactgtgac ggaaacaacc ctgactcgaa cactgagacc ctggaaggac 20280
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ccgcgaaacg aggaggtctg ctggatcgag atgccataga acacatcact gaactgtgga 20400
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ccgctgccca cggccccatt gctattatca tggatgagtg catggaaaat cttggaggac 21000
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tttacaacac taccccggag catgaatccc ttcaatggag ctatctccac cccaaagacg 21360
gcctaatgcc catgtatcta aacattcaat cccacctcta taggatcctg gaaaaaatcc 21420
accgagttct caatgataga gatcggtggt ctagggcata ccgtgcgcga aaaatgaaat 21480
aaa 21483
<210> 38
<211> 3759
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 38
tataaaacgc ctgatgatca gaggccgagg tatccagctc aacgacgagt cggtgagctc 60
tccgcttggt ctacgaccag acggaatctt tcagattgcc ggctgcggga gatcttcctt 120
cacccctcgt caggctgttc tgactttgga aagttcgtct tcgcaacccc gctcgggcgg 180
aatcgggacc gttcaatttg tggaggagtt tactccctct gtctacttca accccttctc 240
cggatctcct gggcattacc cggacgagtt cataccgaac ttcgacgcga ttagcgagtc 300
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ctccccaagg atcaccctca aggtccggcc cacggagtgc ggatttctat cgaaggcaaa 480
atagactctc gcctgcaacg aattttctcc cagcggcccg tgctgatcga gcgagaccag 540
ggaaacacca cggtttccat ctactgcatt tgtaatcacc ccggattgca tgaaagcctt 600
tgctgtctta tgtgtactga gtttaataaa aactgaatta agactctcct acggactgcc 660
gcttcttcaa cccggatttt acaaccagaa gaacgaaact tttcctgtcg tccaggactc 720
tgttaacttc acctttccta ctcacaaact agaagctcaa cgactacacc gcttttccag 780
aagcattttc cctactaata ctactttcaa aaccggaggt gagctccaag gtcttcctac 840
agaaaaccct tgggtggaag cgggccttgt agtgctagga attcttgcgg gtgggcttgt 900
gattattctt tgctacctat acacaccttg cttcactttc ttagtggtgt tgtggtattg 960
gtttaaaaaa tggggcccat actagtcttg cttgttttac tttcgctttt ggaaccgggt 1020
tctgccaatt acgatccatg tctagacttc gacccagaaa actgcacact tacttttgca 1080
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gaaattacac acaataacaa aacctggaac aataccttat ccaccacatg ggagccagga 1200
gttcccgagt ggtacactgt ctctgtccga ggtcctgacg gttccatccg cattagtaac 1260
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tacatctctc atatttgtca gcattgtcac tgccgctcat ggacaaacag tcgtctctat 1560
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ctgcctatag tactccacca gaacacctta gaaaatgcaa attccaacaa ccgtggtcat 3060
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ctacgcatcc gccagcagca ggaacgcgcg gccaaagagc tcagagatgt catccaaatt 3480
caccaatgca aaaaaggcat attctgtttg gtaaaacaag ccaagatatc ctacgagatc 3540
accgctactg accatcgcct ctcttacgaa cttggccccc aacgacaaaa atttacctgc 3600
atggtgggaa tcaaccccat agttatcacc cagcaaagtg gagatactaa gggttgcatt 3660
cactgctcct gcgattccat cgagtgcacc tacaccctgc tgaagaccct atacggccta 3720
agagacctgc taccaatgaa ttaaaaaatg attaataaa 3759
<210> 39
<211> 978
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 39
atgaccaaga gagtccggct cagtgactcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcacctccc aacacccctt tataaaccca gggtttattt ccccaaatgg cttcacacaa 120
agcccaaacg gagttcttac tttaaaatgt ttaaccccac taacaaccac aggcggatct 180
ctacagctaa aagtgggagg gggacttaca gtggatgaca ccaacggttt tttgaaagaa 240
aacataagtg ccaccacacc actcgttaag actggtcact ctataggttt accactagga 300
gccggattgg gaacgaatga aaataaactt tgtatcaaat taggacaagg acttacattc 360
aattcaaaca acatttgcat tgatgacaat attaacacct tatggacagg agtcaacccc 420
accgaagcca actgtcaaat catgaactcc agtgaatcta atgattgcaa attaattcta 480
acactagtta aaactggagc actagtcact gcatttgttt atgttatagg agtatctaac 540
aattttaata tgctaactac acacagaaat ataaatttta ctgcagagct gtttttcgat 600
tctactggta atttactaac tagactctca tccctcaaaa ctccacttaa tcataaatca 660
ggacaaaaca tggctactgg tgccattact aatgctaaag gtttcatgcc cagcacgact 720
gcctatcctt tcaatgataa ttctagagaa aaagaaaact acatttacgg aacttgttac 780
tacacagcta gtgatcgcac tgcttttccc attgacatat ctgtcatgct taaccgaaga 840
gcaataaatg acgagacatc atattgtatt cgtataactt ggtcctggaa cacaggagat 900
gccccagagg tgcaaacctc tgctacaacc ctagtcacct ccccatttac cttttactac 960
atcagagaag acgactga 978
<210> 40
<211> 273
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 40
aacggagttc ttactttaaa atgtttaacc ccactaacaa ccacaggcgg atctctacag 60
ctaaaagtgg gagggggact tacagtggat gacaccaacg gttttttgaa agaaaacata 120
agtgccacca caccactcgt taagactggt cactctatag gtttaccact aggagccgga 180
ttgggaacga atgaaaataa actttgtatc aaattaggac aaggacttac attcaattca 240
aacaacattt gcattgatga caatattaac acc 273
<210> 41
<211> 576
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 41
ttatggacag gagtcaaccc caccgaagcc aactgtcaaa tcatgaactc cagtgaatct 60
aatgattgca aattaattct aacactagtt aaaactggag cactagtcac tgcatttgtt 120
tatgttatag gagtatctaa caattttaat atgctaacta cacacagaaa tataaatttt 180
actgcagagc tgtttttcga ttctactggt aatttactaa ctagactctc atccctcaaa 240
actccactta atcataaatc aggacaaaac atggctactg gtgccattac taatgctaaa 300
ggtttcatgc ccagcacgac tgcctatcct ttcaatgata attctagaga aaaagaaaac 360
tacatttacg gaacttgtta ctacacagct agtgatcgca ctgcttttcc cattgacata 420
tctgtcatgc ttaaccgaag agcaataaat gacgagacat catattgtat tcgtataact 480
tggtcctgga acacaggaga tgccccagag gtgcaaacct ctgctacaac cctagtcacc 540
tccccattta ccttttacta catcagagaa gacgac 576
<210> 42
<211> 1686
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 42
atgaggcgag tcgtgctagg cggagcggtg gtgtatccgg agggtcctcc tccttcgtac 60
gagagcgtga tgcagcagca gcaggcgacg gcggtgatgc aatccccact ggaggctccc 120
tttgtgcctc cgcgatacct ggcacctacg gagggcagaa acagcattcg ttattcggaa 180
ctggcacctc agtacgatac caccaggttg tatctggtgg acaacaagtc ggcggacatt 240
gcttctctga actatcagaa tgaccacagc aacttcttga ccacggtggt gcaaaacaat 300
gactttaccc ctacggaagc cagcacccag accattaact ttgatgaacg atcgcggtgg 360
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agtaacaagt tcaaagcgcg tgtgatggtg tccagaaaac ctcccgacgg tgctgcagtt 480
ggggatactt atgatcacaa gcaggatatt ttgaaatatg agtggttcga gtttactttg 540
ccagaaggca acttttcagt tactatgact attgatttga tgaacaatgc catcatagat 600
aattacttga aagtgggtag acagaatgga gtgcttgaaa gtgacattgg tgttaagttc 660
gacaccagga acttcaagct gggatgggat cccgaaacca agttgatcat gcctggagtg 720
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accgagagtc gtttgagcaa ccttcttggt atcagaaaaa aacagccatt tcaagagggt 840
tttaagattt tgtatgaaga tttagaaggt ggtaatattc cggccctctt ggatgtagat 900
gcctatgaga acagtaagaa agaacaaaaa gccaaaatag aagctgctac agctgctgca 960
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ttctaa 1686
<210> 43
<211> 2847
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 43
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tcggagtacc tgagtccggg tctggtgcag ttcgcccgcg ccacagacac ctacttcaat 120
ctgggaaata agtttagaaa tcccaccgta gcgccgaccc acgatgtgac caccgaccgt 180
agccagcggc tcatgttgcg cttcgtgccc gttgaccggg aggacaatac atactcttac 240
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tttgacatta ggggtgtgtt ggacagaggt cccagtttca aaccctattc tggtacggct 360
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cctcagctgg gagatgaaac ttggactgac cttgatggaa aaaccgaaaa gtatggaggc 660
agggctctca aacccgatac taagatgaaa ccatgctacg ggtcctttgc caaacctact 720
aatgtgaaag gcggtcaggc aaaacaaaaa acaacggagc agccaaatca gaaagtcgaa 780
tatgatatcg acatggagtt ttttgatgcg gcatcgcaga aaacaaactt aagtcctaaa 840
attgtcatgt atgcagaaaa tgtaaatttg gaaactccag acactcatgt agtgtacaaa 900
cctggaacag aagacacaag ttccgaagct aatttgggac aacaatctat gcccaacaga 960
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gaaggataca aagatcgcat gtattcattt ttcagaaact tccagcccat gagcaggcag 2400
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<210> 44
<211> 325
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 44
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro Asn Gly Val Leu Thr Leu
35 40 45
Lys Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly Gly Ser Leu Gln Leu Lys
50 55 60
Val Gly Gly Gly Leu Thr Val Asp Asp Thr Asn Gly Phe Leu Lys Glu
65 70 75 80
Asn Ile Ser Ala Thr Thr Pro Leu Val Lys Thr Gly His Ser Ile Gly
85 90 95
Leu Pro Leu Gly Ala Gly Leu Gly Thr Asn Glu Asn Lys Leu Cys Ile
100 105 110
Lys Leu Gly Gln Gly Leu Thr Phe Asn Ser Asn Asn Ile Cys Ile Asp
115 120 125
Asp Asn Ile Asn Thr Leu Trp Thr Gly Val Asn Pro Thr Glu Ala Asn
130 135 140
Cys Gln Ile Met Asn Ser Ser Glu Ser Asn Asp Cys Lys Leu Ile Leu
145 150 155 160
Thr Leu Val Lys Thr Gly Ala Leu Val Thr Ala Phe Val Tyr Val Ile
165 170 175
Gly Val Ser Asn Asn Phe Asn Met Leu Thr Thr His Arg Asn Ile Asn
180 185 190
Phe Thr Ala Glu Leu Phe Phe Asp Ser Thr Gly Asn Leu Leu Thr Arg
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Lys Thr Pro Leu Asn His Lys Ser Gly Gln Asn Met
210 215 220
Ala Thr Gly Ala Ile Thr Asn Ala Lys Gly Phe Met Pro Ser Thr Thr
225 230 235 240
Ala Tyr Pro Phe Asn Asp Asn Ser Arg Glu Lys Glu Asn Tyr Ile Tyr
245 250 255
Gly Thr Cys Tyr Tyr Thr Ala Ser Asp Arg Thr Ala Phe Pro Ile Asp
260 265 270
Ile Ser Val Met Leu Asn Arg Arg Ala Ile Asn Asp Glu Thr Ser Tyr
275 280 285
Cys Ile Arg Ile Thr Trp Ser Trp Asn Thr Gly Asp Ala Pro Glu Val
290 295 300
Gln Thr Ser Ala Thr Thr Leu Val Thr Ser Pro Phe Thr Phe Tyr Tyr
305 310 315 320
Ile Arg Glu Asp Asp
325
<210> 45
<211> 91
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 45
Asn Gly Val Leu Thr Leu Lys Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Gln Leu Lys Val Gly Gly Gly Leu Thr Val Asp Asp Thr
20 25 30
Asn Gly Phe Leu Lys Glu Asn Ile Ser Ala Thr Thr Pro Leu Val Lys
35 40 45
Thr Gly His Ser Ile Gly Leu Pro Leu Gly Ala Gly Leu Gly Thr Asn
50 55 60
Glu Asn Lys Leu Cys Ile Lys Leu Gly Gln Gly Leu Thr Phe Asn Ser
65 70 75 80
Asn Asn Ile Cys Ile Asp Asp Asn Ile Asn Thr
85 90
<210> 46
<211> 192
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 46
Leu Trp Thr Gly Val Asn Pro Thr Glu Ala Asn Cys Gln Ile Met Asn
1 5 10 15
Ser Ser Glu Ser Asn Asp Cys Lys Leu Ile Leu Thr Leu Val Lys Thr
20 25 30
Gly Ala Leu Val Thr Ala Phe Val Tyr Val Ile Gly Val Ser Asn Asn
35 40 45
Phe Asn Met Leu Thr Thr His Arg Asn Ile Asn Phe Thr Ala Glu Leu
50 55 60
Phe Phe Asp Ser Thr Gly Asn Leu Leu Thr Arg Leu Ser Ser Leu Lys
65 70 75 80
Thr Pro Leu Asn His Lys Ser Gly Gln Asn Met Ala Thr Gly Ala Ile
85 90 95
Thr Asn Ala Lys Gly Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr Pro Phe Asn
100 105 110
Asp Asn Ser Arg Glu Lys Glu Asn Tyr Ile Tyr Gly Thr Cys Tyr Tyr
115 120 125
Thr Ala Ser Asp Arg Thr Ala Phe Pro Ile Asp Ile Ser Val Met Leu
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Asn Arg Arg Ala Ile Asn Asp Glu Thr Ser Tyr Cys Ile Arg Ile Thr
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Trp Ser Trp Asn Thr Gly Asp Ala Pro Glu Val Gln Thr Ser Ala Thr
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Thr Leu Val Thr Ser Pro Phe Thr Phe Tyr Tyr Ile Arg Glu Asp Asp
180 185 190
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<211> 561
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 47
Met Arg Arg Val Val Leu Gly Gly Ala Val Val Tyr Pro Glu Gly Pro
1 5 10 15
Pro Pro Ser Tyr Glu Ser Val Met Gln Gln Gln Gln Ala Thr Ala Val
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Met Gln Ser Pro Leu Glu Ala Pro Phe Val Pro Pro Arg Tyr Leu Ala
35 40 45
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50 55 60
Tyr Asp Thr Thr Arg Leu Tyr Leu Val Asp Asn Lys Ser Ala Asp Ile
65 70 75 80
Ala Ser Leu Asn Tyr Gln Asn Asp His Ser Asn Phe Leu Thr Thr Val
85 90 95
Val Gln Asn Asn Asp Phe Thr Pro Thr Glu Ala Ser Thr Gln Thr Ile
100 105 110
Asn Phe Asp Glu Arg Ser Arg Trp Gly Gly Gln Leu Lys Thr Ile Met
115 120 125
His Thr Asn Met Pro Asn Val Asn Glu Tyr Met Phe Ser Asn Lys Phe
130 135 140
Lys Ala Arg Val Met Val Ser Arg Lys Pro Pro Asp Gly Ala Ala Val
145 150 155 160
Gly Asp Thr Tyr Asp His Lys Gln Asp Ile Leu Lys Tyr Glu Trp Phe
165 170 175
Glu Phe Thr Leu Pro Glu Gly Asn Phe Ser Val Thr Met Thr Ile Asp
180 185 190
Leu Met Asn Asn Ala Ile Ile Asp Asn Tyr Leu Lys Val Gly Arg Gln
195 200 205
Asn Gly Val Leu Glu Ser Asp Ile Gly Val Lys Phe Asp Thr Arg Asn
210 215 220
Phe Lys Leu Gly Trp Asp Pro Glu Thr Lys Leu Ile Met Pro Gly Val
225 230 235 240
Tyr Thr Tyr Glu Ala Phe His Pro Asp Ile Val Leu Leu Pro Gly Cys
245 250 255
Gly Val Asp Phe Thr Glu Ser Arg Leu Ser Asn Leu Leu Gly Ile Arg
260 265 270
Lys Lys Gln Pro Phe Gln Glu Gly Phe Lys Ile Leu Tyr Glu Asp Leu
275 280 285
Glu Gly Gly Asn Ile Pro Ala Leu Leu Asp Val Asp Ala Tyr Glu Asn
290 295 300
Ser Lys Lys Glu Gln Lys Ala Lys Ile Glu Ala Ala Thr Ala Ala Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Ala Asn Ile Val Ala Ser Asp Ser Thr Arg Val Ala Asn
325 330 335
Ala Gly Glu Val Arg Gly Asp Asn Phe Ala Pro Thr Pro Val Pro Thr
340 345 350
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Asn Tyr Gly Asp Pro Glu Lys Gly Val Arg Ser Trp Thr Leu Leu Thr
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435 440 445
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Phe Tyr Asn Glu Gln Ala Val Tyr Ser Gln Gln Leu Arg Gln Ser Thr
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Ser Leu Thr His Val Phe Asn Arg Phe Pro Glu Asn Gln Ile Leu Ile
485 490 495
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Leu Thr Asp His Gly Thr Leu Pro Leu Arg Ser Ser Ile Arg Gly Val
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Tyr Lys Ala Leu Gly Ile Val Ala Pro Arg Val Leu Ser Ser Arg Thr
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Phe
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<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 48
Met Ala Thr Pro Ser Met Leu Pro Gln Trp Ala Tyr Met His Ile Ala
1 5 10 15
Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala
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Arg Ala Thr Asp Thr Tyr Phe Asn Leu Gly Asn Lys Phe Arg Asn Pro
35 40 45
Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu
50 55 60
Met Leu Arg Phe Val Pro Val Asp Arg Glu Asp Asn Thr Tyr Ser Tyr
65 70 75 80
Lys Val Arg Tyr Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met
85 90 95
Ala Ser Thr Phe Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Ser
100 105 110
Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Leu Ala Pro Lys Gly
115 120 125
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130 135 140
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Phe Gly Asn Ala Pro Val Lys Ala Glu Ala Glu Ile Thr Lys Glu Gly
165 170 175
Leu Pro Val Gly Leu Glu Val Ser Asp Glu Glu Ser Lys Pro Ile Tyr
180 185 190
Ala Asp Lys Thr Tyr Gln Pro Glu Pro Gln Leu Gly Asp Glu Thr Trp
195 200 205
Thr Asp Leu Asp Gly Lys Thr Glu Lys Tyr Gly Gly Arg Ala Leu Lys
210 215 220
Pro Asp Thr Lys Met Lys Pro Cys Tyr Gly Ser Phe Ala Lys Pro Thr
225 230 235 240
Asn Val Lys Gly Gly Gln Ala Lys Gln Lys Thr Thr Glu Gln Pro Asn
245 250 255
Gln Lys Val Glu Tyr Asp Ile Asp Met Glu Phe Phe Asp Ala Ala Ser
260 265 270
Gln Lys Thr Asn Leu Ser Pro Lys Ile Val Met Tyr Ala Glu Asn Val
275 280 285
Asn Leu Glu Thr Pro Asp Thr His Val Val Tyr Lys Pro Gly Thr Glu
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Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu
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Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln
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385 390 395 400
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405 410 415
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Trp Arg Ser Phe Leu Tyr Ser Asn Val Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Ser
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Tyr Lys Tyr Thr Pro Ser Asn Val Thr Leu Pro Glu Asn Lys Asn Thr
485 490 495
Tyr Asp Tyr Met Asn Gly Arg Val Val Pro Pro Ser Leu Val Asp Thr
500 505 510
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Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met
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Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln
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Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Thr Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val
740 745 750
Ala Gln Cys Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Val Gln Met Leu Ala
755 760 765
Asn Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Ile Pro Glu Gly Tyr Lys
770 775 780
Asp Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser Arg Gln
785 790 795 800
Val Val Asp Glu Val Asn Tyr Lys Asp Phe Lys Ala Val Ala Ile Pro
805 810 815
Tyr Gln His Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr Met Ala Pro Thr Met
820 825 830
Arg Gln Gly Gln Pro Tyr Pro Ala Asn Tyr Pro Tyr Pro Leu Ile Gly
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Leu Thr Asp Leu Gly Gln Asn Met Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala
885 890 895
Leu Asp Met Thr Phe Glu Val Asp Pro Met Asp Glu Pro Thr Leu Leu
900 905 910
Tyr Leu Leu Phe Glu Val Phe Asp Val Val Arg Val His Gln Pro His
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Arg Gly Ile Ile Glu Ala Val Tyr Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly
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945
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
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catcatcaat aatatacctt atagatggaa tggtgccaat atgtaaatga ggtgatttta 60
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 50
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acacagccca cactttttaa aatcacctca tttacatatt ggcaccattc catctataag 120
gtatattatt gatgatg 137
<210> 51
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<212> DNA
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<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
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ttttgggggt ggagtgtttt tgcaagttgt cgcggtaaat gtgacgcaaa caaaggcttt 60
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 52
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<212> DNA
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<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 53
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tctacggcgc gaatttcttc ctcggtaacc agtgatggga acgcgaaggc gacaagtgag 6300
ggccatatct gcaaggaggc agcggcaaca ttgattaagt gatgatactt ggatggtaac 6360
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gatccgtttg cacttcagtg gaggtggcag taggctttgc gggttcagtt tgcacttcca 6720
tactttcagt gggaatctta atgtctacag tttgtactcc cagaccaggc gctacctgct 6780
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gctttttgtt ctttcttact gttctcatag gcatctacat ccaagagggc cggaatatta 8820
cctccttcta aatcttcata caaaatctta aaaccctctt gaaatggctg tttttttctg 8880
ataccaagaa ggttgctcaa acgactttcg gtaaagtcca ctccacagcc aggcagtaag 8940
acaatgtcag gatgaaaggc ttcatacgta tacactccag gcataatcaa cttggtttcg 9000
ggatcccatc ccagcttgaa gttcctggtg tcgaacttaa caccaatgtc actttcaagc 9060
actccattct gtctgcccac tttcaagtag ttatctatga tggcattgtt catcaaatca 9120
atggtcatag taactgaaaa gttgccttct ggcaaagtaa actcgaacca ctcatattcc 9180
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gacaccatca cacgcgcttt gaagttgtta ctaaacatat actcgtttac gttgggcatg 9300
ttagtatgca tgatggtctt tagctgaccg ccccaccgcg atcgttcatc aaagttaatg 9360
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ttgctgtggt cattctgata gttcagagaa gcaatgtccg ccgacttgtt gtccaccaga 9480
tacaacctgg tggtatcgta ctgaggtgcc agttccgagt aacgaatgct gtttctgccc 9540
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gccgtcgcct gctgctgctg catcacgctc tcgtacgaag gaggaggacc ctccggatac 9660
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cgaacgtacg ctcgtcgcca tggccttggt gagttttcct ttttattttt tttttacaac 9780
ataccaccca agcgagggcg caaatgagca aacgggttgc cccttcctct cccacccaag 9840
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tcatgacgct ggcgtctacg gctcgctcta cttgtagtcc ccatgatccc aggctcgtct 9960
ctgtgatcct gagcataagt cttccatcta ctcatcttat ccaccaaact ttctattcca 10020
ttgtttggga aatttttttc tctcgccggt ctgagcaagg aatcgtttag gtattcctct 10080
tcgcccatta aactcgggcg acttattcta cccacttcgc tgctacgtac actgtgtaga 10140
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accccggaca gcgatgcaga agaatgcatt ctatcgccgc cttccttttt ccacgtgcga 10260
tgatcaaaaa gaggtgaaaa aacattactg tccacgtcgt cccacagaaa cccgtcatta 10320
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aggatggcat tggtaaaata atcagagttc atagcggcag ctctgtgcaa gtagtccagc 10440
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atgtccaatg ccgcagtcgg agttgccccc tcttgcatca gaaacaatcc cacgctctgc 10560
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cctatggctt cgcgatacag gtttagtagg taacccaaat aggaattacg gtcgatgctg 10800
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caccagaaac agctgtgcgg tcagaggttt gctagtaggg ttctgaatga tagcttccat 12180
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gttctgttgg ggcacatacg cctcgcgaga atcttttttc agttgaactc gcggatgccg 12540
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gacacggaac cctgcaagcc attgacgtct ctacaaacga acctgtggaa atcaagtacc 15060
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cctggacgcg cgcctttgta tcagagtggt cagagttcct atacgaagaa gaccgaggca 17700
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cccacggaac gtgtttgccc gcgctgctgc ccacggccct attgctatta tcatggatga 18900
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ttataggatt ttggaaaaaa tccaccgtgt tctcaatgat cgagatcggt ggtctagggc 19380
ataccgtgcg cgaaaaatga aataaaaaac acttgatttt aaatcaa 19427
<210> 54
<211> 3748
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 54
tataaaacgc ctgatgatta gaggccgagg tattcagctt aacgacgagt cggtgagctc 60
tccgcttggt ctacgaccag acggaatctt tcaaattgcc ggctgcggga gatcttcctt 120
cacccctcgt cagactgttt tgactttgga aagttcgtct tcgcaacccc gctcgggcgg 180
aatcgggacc gttcaatttg tggaggagtt tactccctct gtctacttca accctttctc 240
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gttcccgagt ggtacactgt ctctgtccga ggtcctgacg gttccatccg cattagtaac 1260
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ctatggcctc ccagcaagga caacattgta acgttctcca ttgcttattg cttgtgcgct 1380
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tacagctctc atacttgtca gcattgtcac tgccgctcac ggacaaacag tcgtctctat 1560
ccctctaggt cataattaca ctctcatagg acccccaatc acttcagagg tcatctggac 1620
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ttatggttat gacagataca gtagtcaata tagaaattac ttggttcgtg ttacccagtc 1800
caaaaccacg aaaatgccaa atatggcaga aattcgatcc gatgacaatt ctctagaaac 1860
ttttacatct tccaccacac ctgacgaaaa aaatatccca gattcaatga ttgcaattat 1920
cgcagcggtg gcagtggtga tggcactaac agtaatatgc atgcttttat atgcttgtcg 1980
ctacaaaaag tttcatccta aaaaacaaga tctcctacta aggcttaaca tttaatttct 2040
ttttacacag ccatggtttc cactaccaca ttccttatgc ttactagtat agcaactctg 2100
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caaggtggtc atgtcttttg gtggagaata tatgacaatg gatggtttac aaaaccatgt 2220
gaccaacctg gtagattttt ctgcaacggc agagacctaa ccattatcaa cgtgacagca 2280
aatgacaaag gcttctatta tggaaccgac tataaaagta gtttagatta taacattatt 2340
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aacaatacaa tttccaatcc aacctttacc gcgcttttaa aacgcactgt gaataattct 2460
acaacaattt ccacttcaac aatcagcatc atcgctgccg tgacaattgg aatatctatt 2520
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ccattactta gatttgatat ttaatttgtt cttttttttt ttatttacag tatggtgaac 2640
accaatcatg gtacctagaa atttcttctt caccatactc atctgtgctt ttaatgtttg 2700
cgctactttc acagcagtag ccacagcaag cccagactgt ataggagcat ttgcttccta 2760
tgcacttttt gcttttgtca cttgcatctg cgtatgtagc atagtctgcc tggttattaa 2820
ttttttccaa cttctagact ggatccttgt gcgaattgcc tacctgcgcc accatcccga 2880
ataccgcaac caaaatatcg cggcacttct tagacttatc taaaaccatg caggctatac 2940
taccaatatt tttgcttcta ttgcttccct acgctgtctc aaccccagct acctatagta 3000
ctccaccaga acaccttaga aaatgcaaat tccaacaacc gtggtcattt cttgcttgct 3060
atcgagaaaa atctgaaatt cccccaactt taataatgat tgctggaata attaatgtaa 3120
tctgttgcac cataatttca tttctgatat accccctatt tgattttggc tggaatgctc 3180
ccaatgcaca tgattattcc caagacccag aggaacacat tcccctacat aacatgcaac 3240
aaccaatagc gctaatagaa tacgaaagtg aaccacaacc cccactactc cctgctatta 3300
gttacttcaa cctaaccggc ggagatgact gaaacactca ccacctccaa ttccgccgag 3360
gatctgcttg atatggacgg ccgcgtctca gaacagcgac tcgcccaact acgcatccgc 3420
cagcagcagg aacgcgtggc caaagagctc agagatgtca tccaaattca ccaatgcaaa 3480
aaaggcatat tctgtttggt aaaacaagcc aaaatatcct acgagatcac cgctaccgac 3540
catcgcctct cttacgagct tggcccccaa cgacaaaaat ttacctgcat ggtgggaatc 3600
aaccccatag ttatcaccca acaaagtgga gatactaagg gttgcattca ctgctcctgc 3660
gattccatcg agtgcaccta caccctgctg aagaccctat gcggactaag agacctgcta 3720
cccatgaatt aaaaaaatga ttaataaa 3748
<210> 55
<211> 978
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 55
atgaccaaga gagtccggct cagtgactcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcacctccc aacacccctt tataaaccca gggtttattt ccccaaatgg cttcacccaa 120
agcccagacg gagttcttac tttaaaatgt ttaaccccgc taacaaccac aggcgggtct 180
ctacagctaa aagtgggagg gggacttaca gtagatgaca ctgatgggac cttacaagaa 240
aacataggtg ccaccacacc acttgttaag actgggcact ctataggttt atccctagga 300
gccggattgg gaacagatga aaataaactt tgtaccaaat tgggagaagg acttacattc 360
aattcaaaca acatttgcat tgatgacaat attaacaccc tgtggacagg agttaacccc 420
accgaagcca actgtcaaat gatggactcc agtgaatcta atgattgcaa attaattcta 480
acactagtta aaactggagc cctagtcact gcatttgttt atgttatagg agtatctaac 540
aattttaata tgctaactac atacagaaat ataaatttta ctgcggagct gttttttgat 600
tctgcgggta atttactaac tagcctgtca tccctaaaaa ctccacttaa tcataaatca 660
ggacaaaaca tggctactgg tgccattact aatgctaaaa gtttcatgcc cagcacaact 720
gcttatcctt tcaataataa ttctagagaa aaagaaaact acatttacgg aacttgtcac 780
tacacagcta gtgatcacac tgcttttccc attgacatat ctgtcatgct taaccaaaga 840
gcaataagag ctgatacatc atattgtatt cgtataactt ggtcctggaa cacaggagat 900
gccccagagg ggcaaacctc tgctacaacc ctagttacct ccccatttac cttttactac 960
atcagagaag acgactga 978
<210> 56
<211> 273
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 56
gacggagttc ttactttaaa atgtttaacc ccgctaacaa ccacaggcgg gtctctacag 60
ctaaaagtgg gagggggact tacagtagat gacactgatg ggaccttaca agaaaacata 120
ggtgccacca caccacttgt taagactggg cactctatag gtttatccct aggagccgga 180
ttgggaacag atgaaaataa actttgtacc aaattgggag aaggacttac attcaattca 240
aacaacattt gcattgatga caatattaac acc 273
<210> 57
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 57
ctgtggacag gagttaaccc caccgaagcc aactgtcaaa tgatggactc cagtgaatct 60
aatgattgca aattaattct aacactagtt aaaactggag ccctagtcac tgcatttgtt 120
tatgttatag gagtatctaa caattttaat atgctaacta catacagaaa tataaatttt 180
actgcggagc tgttttttga ttctgcgggt aatttactaa ctagcctgtc atccctaaaa 240
actccactta atcataaatc aggacaaaac atggctactg gtgccattac taatgctaaa 300
agtttcatgc ccagcacaac tgcttatcct ttcaataata attctagaga aaaagaaaac 360
tacatttacg gaacttgtca ctacacagct agtgatcaca ctgcttttcc cattgacata 420
tctgtcatgc ttaaccaaag agcaataaga gctgatacat catattgtat tcgtataact 480
tggtcctgga acacaggaga tgccccagag gggcaaacct ctgctacaac cctagttacc 540
tccccattta ccttttacta catcagagaa gacgac 576
<210> 58
<211> 1677
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 58
atgaggcgag tcgtgctagg cggagcggtg gtgtatccgg agggtcctcc tccttcgtac 60
gagagcgtga tgcagcagca gcaggcgacg gcggtgatgc aatccccact ggaggctccc 120
tttgtacctc cgcgatacct ggcacctacg gagggcagaa acagcattcg ttactcggaa 180
ctggcacctc agtacgatac caccaggttg tatctggtgg acaacaagtc ggcggacatt 240
gcttctctga actatcagaa tgaccacagc aacttcttga ccacggtggt gcagaacaat 300
gactttaccc ctacggaagc cagtacccag accattaact ttgatgaacg atcgcggtgg 360
ggcggtcagc taaagaccat catgcatact aacatgccca acgtaaacga gtatatgttt 420
agtaacaact tcaaagcgcg tgtgatggtg tccagaaaac ctcccgaagg tgctgcagtt 480
ggggatacat atgatcacaa gcaggatatt ttggaatatg agtggttcga gtttactttg 540
ccagaaggca acttttcagt tactatgacc attgatttga tgaacaatgc catcatagat 600
aactacttga aagtgggcag acagaatgga gtgcttgaaa gtgacattgg tgttaagttc 660
gacaccagga acttcaagct gggatgggat cccgaaacca agttgattat gcctggagtg 720
tatacgtatg aagcctttca tcctgacatt gtcttactgc ctggctgtgg agtggacttt 780
accgaaagtc gtttgagcaa ccttcttggt atcagaaaaa aacagccatt tcaagagggt 840
tttaagattt tgtatgaaga tttagaagga ggtaatattc cggccctctt ggatgtagat 900
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gcaaacatag ttgccagcga ctttacaagg gttgctaacg ctggagaggt cagaggagac 1020
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gtgttggaag ataaaatcaa cacagcctat cgcagttggt acctttcgta caattatggc 1200
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<210> 59
<211> 2838
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 59
atggccaccc catcgatgct gccccagtgg gcatacatgc acatcgccgg acaggatgct 60
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gaaactactg aagaacggca aaatgaagac ggggaaaatg acgaaaaagc tacatacact 480
tttggcaatg ccccagtaaa agccgatgct gacattacaa aagacggact accaataggt 540
ttggaagtcc cagctgaagg tgaccctaaa cctatctacg ctaataagct ttaccaacca 600
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ggcagagtac ttaaaccgga cactaaaatg aaaccgtgct atgggtcttt tgctaaacct 720
actaatgtga aaggcggaca ggcaaaagtg aaaacagaag aaggcaacaa cattgaatat 780
gacattgaca tgaacttttt tgacttaaga tcacaaaaac aaggtcttaa acctaagatt 840
gtaatgtatg cagaaaatgt ggacctggaa tctccagata ctcatgttgt gtacaaacct 900
gaagtttcag atgctagttc aaatgctaat cttggacagc agtctatgcc caacagaccc 960
aactacattg gcttcagaga taattttatt ggtcttatgt actataacag tactggtaac 1020
atgggggtgc tggctggcca agcatctcag ttgaatgcag tggttgactt gcaggacaga 1080
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<210> 60
<211> 325
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 60
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro Asp Gly Val Leu Thr Leu
35 40 45
Lys Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly Gly Ser Leu Gln Leu Lys
50 55 60
Val Gly Gly Gly Leu Thr Val Asp Asp Thr Asp Gly Thr Leu Gln Glu
65 70 75 80
Asn Ile Gly Ala Thr Thr Pro Leu Val Lys Thr Gly His Ser Ile Gly
85 90 95
Leu Ser Leu Gly Ala Gly Leu Gly Thr Asp Glu Asn Lys Leu Cys Thr
100 105 110
Lys Leu Gly Glu Gly Leu Thr Phe Asn Ser Asn Asn Ile Cys Ile Asp
115 120 125
Asp Asn Ile Asn Thr Leu Trp Thr Gly Val Asn Pro Thr Glu Ala Asn
130 135 140
Cys Gln Met Met Asp Ser Ser Glu Ser Asn Asp Cys Lys Leu Ile Leu
145 150 155 160
Thr Leu Val Lys Thr Gly Ala Leu Val Thr Ala Phe Val Tyr Val Ile
165 170 175
Gly Val Ser Asn Asn Phe Asn Met Leu Thr Thr Tyr Arg Asn Ile Asn
180 185 190
Phe Thr Ala Glu Leu Phe Phe Asp Ser Ala Gly Asn Leu Leu Thr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Lys Thr Pro Leu Asn His Lys Ser Gly Gln Asn Met
210 215 220
Ala Thr Gly Ala Ile Thr Asn Ala Lys Ser Phe Met Pro Ser Thr Thr
225 230 235 240
Ala Tyr Pro Phe Asn Asn Asn Ser Arg Glu Lys Glu Asn Tyr Ile Tyr
245 250 255
Gly Thr Cys His Tyr Thr Ala Ser Asp His Thr Ala Phe Pro Ile Asp
260 265 270
Ile Ser Val Met Leu Asn Gln Arg Ala Ile Arg Ala Asp Thr Ser Tyr
275 280 285
Cys Ile Arg Ile Thr Trp Ser Trp Asn Thr Gly Asp Ala Pro Glu Gly
290 295 300
Gln Thr Ser Ala Thr Thr Leu Val Thr Ser Pro Phe Thr Phe Tyr Tyr
305 310 315 320
Ile Arg Glu Asp Asp
325
<210> 61
<211> 91
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 61
Asp Gly Val Leu Thr Leu Lys Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Gln Leu Lys Val Gly Gly Gly Leu Thr Val Asp Asp Thr
20 25 30
Asp Gly Thr Leu Gln Glu Asn Ile Gly Ala Thr Thr Pro Leu Val Lys
35 40 45
Thr Gly His Ser Ile Gly Leu Ser Leu Gly Ala Gly Leu Gly Thr Asp
50 55 60
Glu Asn Lys Leu Cys Thr Lys Leu Gly Glu Gly Leu Thr Phe Asn Ser
65 70 75 80
Asn Asn Ile Cys Ile Asp Asp Asn Ile Asn Thr
85 90
<210> 62
<211> 192
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 62
Leu Trp Thr Gly Val Asn Pro Thr Glu Ala Asn Cys Gln Met Met Asp
1 5 10 15
Ser Ser Glu Ser Asn Asp Cys Lys Leu Ile Leu Thr Leu Val Lys Thr
20 25 30
Gly Ala Leu Val Thr Ala Phe Val Tyr Val Ile Gly Val Ser Asn Asn
35 40 45
Phe Asn Met Leu Thr Thr Tyr Arg Asn Ile Asn Phe Thr Ala Glu Leu
50 55 60
Phe Phe Asp Ser Ala Gly Asn Leu Leu Thr Ser Leu Ser Ser Leu Lys
65 70 75 80
Thr Pro Leu Asn His Lys Ser Gly Gln Asn Met Ala Thr Gly Ala Ile
85 90 95
Thr Asn Ala Lys Ser Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr Pro Phe Asn
100 105 110
Asn Asn Ser Arg Glu Lys Glu Asn Tyr Ile Tyr Gly Thr Cys His Tyr
115 120 125
Thr Ala Ser Asp His Thr Ala Phe Pro Ile Asp Ile Ser Val Met Leu
130 135 140
Asn Gln Arg Ala Ile Arg Ala Asp Thr Ser Tyr Cys Ile Arg Ile Thr
145 150 155 160
Trp Ser Trp Asn Thr Gly Asp Ala Pro Glu Gly Gln Thr Ser Ala Thr
165 170 175
Thr Leu Val Thr Ser Pro Phe Thr Phe Tyr Tyr Ile Arg Glu Asp Asp
180 185 190
<210> 63
<211> 558
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 63
Met Arg Arg Val Val Leu Gly Gly Ala Val Val Tyr Pro Glu Gly Pro
1 5 10 15
Pro Pro Ser Tyr Glu Ser Val Met Gln Gln Gln Gln Ala Thr Ala Val
20 25 30
Met Gln Ser Pro Leu Glu Ala Pro Phe Val Pro Pro Arg Tyr Leu Ala
35 40 45
Pro Thr Glu Gly Arg Asn Ser Ile Arg Tyr Ser Glu Leu Ala Pro Gln
50 55 60
Tyr Asp Thr Thr Arg Leu Tyr Leu Val Asp Asn Lys Ser Ala Asp Ile
65 70 75 80
Ala Ser Leu Asn Tyr Gln Asn Asp His Ser Asn Phe Leu Thr Thr Val
85 90 95
Val Gln Asn Asn Asp Phe Thr Pro Thr Glu Ala Ser Thr Gln Thr Ile
100 105 110
Asn Phe Asp Glu Arg Ser Arg Trp Gly Gly Gln Leu Lys Thr Ile Met
115 120 125
His Thr Asn Met Pro Asn Val Asn Glu Tyr Met Phe Ser Asn Asn Phe
130 135 140
Lys Ala Arg Val Met Val Ser Arg Lys Pro Pro Glu Gly Ala Ala Val
145 150 155 160
Gly Asp Thr Tyr Asp His Lys Gln Asp Ile Leu Glu Tyr Glu Trp Phe
165 170 175
Glu Phe Thr Leu Pro Glu Gly Asn Phe Ser Val Thr Met Thr Ile Asp
180 185 190
Leu Met Asn Asn Ala Ile Ile Asp Asn Tyr Leu Lys Val Gly Arg Gln
195 200 205
Asn Gly Val Leu Glu Ser Asp Ile Gly Val Lys Phe Asp Thr Arg Asn
210 215 220
Phe Lys Leu Gly Trp Asp Pro Glu Thr Lys Leu Ile Met Pro Gly Val
225 230 235 240
Tyr Thr Tyr Glu Ala Phe His Pro Asp Ile Val Leu Leu Pro Gly Cys
245 250 255
Gly Val Asp Phe Thr Glu Ser Arg Leu Ser Asn Leu Leu Gly Ile Arg
260 265 270
Lys Lys Gln Pro Phe Gln Glu Gly Phe Lys Ile Leu Tyr Glu Asp Leu
275 280 285
Glu Gly Gly Asn Ile Pro Ala Leu Leu Asp Val Asp Ala Tyr Glu Asn
290 295 300
Ser Lys Lys Glu Gln Lys Ala Lys Ile Glu Ala Ala Ala Glu Ala Lys
305 310 315 320
Ala Asn Ile Val Ala Ser Asp Phe Thr Arg Val Ala Asn Ala Gly Glu
325 330 335
Val Arg Gly Asp Asn Phe Ala Pro Thr Pro Val Pro Thr Ala Glu Ser
340 345 350
Leu Leu Ala Asp Val Thr Gly Gly Thr Asp Val Lys Leu Thr Ile Gln
355 360 365
Pro Val Glu Lys Asp Ser Lys Asn Arg Ser Tyr Asn Val Leu Glu Asp
370 375 380
Lys Ile Asn Thr Ala Tyr Arg Ser Trp Tyr Leu Ser Tyr Asn Tyr Gly
385 390 395 400
Asp Pro Glu Lys Gly Val Arg Ser Trp Thr Leu Leu Thr Thr Ser Asp
405 410 415
Val Thr Cys Gly Ala Glu Gln Val Tyr Trp Ser Leu Pro Asp Met Met
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Gln Asp Pro Val Thr Phe Arg Ser Thr Arg Gln Val Ser Asn Tyr Pro
435 440 445
Val Val Gly Ala Glu Leu Met Pro Val Phe Ser Lys Ser Phe Tyr Asn
450 455 460
Glu Gln Ala Val Tyr Ser Gln Gln Leu Arg Gln Ser Thr Ser Leu Thr
465 470 475 480
His Val Phe Asn Arg Phe Pro Glu Asn Gln Ile Leu Ile Arg Pro Pro
485 490 495
Ala Pro Thr Ile Thr Thr Val Ser Glu Asn Val Pro Ala Leu Thr Asp
500 505 510
His Gly Thr Leu Pro Leu Arg Ser Ser Ile Arg Gly Val Gln Arg Val
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Thr Val Thr Asp Ala Arg Arg Arg Thr Cys Pro Tyr Val Tyr Lys Ala
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Leu Gly Ile Val Ala Pro Arg Val Leu Ser Ser Arg Thr Phe
545 550 555
<210> 64
<211> 945
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 64
Met Ala Thr Pro Ser Met Leu Pro Gln Trp Ala Tyr Met His Ile Ala
1 5 10 15
Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala
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Arg Ala Thr Asp Thr Tyr Phe Asn Leu Gly Asn Lys Phe Arg Asn Pro
35 40 45
Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu
50 55 60
Met Leu Arg Phe Val Pro Val Asp Arg Glu Asp Asn Thr Tyr Ser Tyr
65 70 75 80
Lys Val Arg Tyr Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met
85 90 95
Ala Ser Thr Phe Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Ser
100 105 110
Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Leu Ala Pro Lys Gly
115 120 125
Ala Pro Asn Ala Ser Gln Trp Leu Asp Lys Gly Val Glu Thr Thr Glu
130 135 140
Glu Arg Gln Asn Glu Asp Gly Glu Asn Asp Glu Lys Ala Thr Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Gly Asn Ala Pro Val Lys Ala Asp Ala Asp Ile Thr Lys Asp Gly
165 170 175
Leu Pro Ile Gly Leu Glu Val Pro Ala Glu Gly Asp Pro Lys Pro Ile
180 185 190
Tyr Ala Asn Lys Leu Tyr Gln Pro Glu Pro Gln Val Gly Gln Glu Ser
195 200 205
Trp Thr Asp Thr Asp Gly Thr Glu Glu Lys Tyr Gly Gly Arg Val Leu
210 215 220
Lys Pro Asp Thr Lys Met Lys Pro Cys Tyr Gly Ser Phe Ala Lys Pro
225 230 235 240
Thr Asn Val Lys Gly Gly Gln Ala Lys Val Lys Thr Glu Glu Gly Asn
245 250 255
Asn Ile Glu Tyr Asp Ile Asp Met Asn Phe Phe Asp Leu Arg Ser Gln
260 265 270
Lys Gln Gly Leu Lys Pro Lys Ile Val Met Tyr Ala Glu Asn Val Asp
275 280 285
Leu Glu Ser Pro Asp Thr His Val Val Tyr Lys Pro Glu Val Ser Asp
290 295 300
Ala Ser Ser Asn Ala Asn Leu Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg Pro
305 310 315 320
Asn Tyr Ile Gly Phe Arg Asp Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr Asn
325 330 335
Ser Thr Gly Asn Met Gly Val Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu Asn
340 345 350
Ala Val Val Asp Leu Gln Asp Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln Leu
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Leu Leu Asp Ser Leu Gly Asp Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp Asn
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Gln Ala Val Asp Ser Tyr Asp Pro Asp Val Arg Val Ile Glu Asn His
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Gly Val Glu Asp Glu Leu Pro Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Asp Gly Ile
405 410 415
Gly Pro Arg Thr Asp Ser Tyr Lys Glu Ile Gln Leu Asn Gly Asp Gln
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Ala Trp Lys Asp Val Asn Pro Asn Gly Ile Ser Glu Leu Val Lys Gly
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Ala Val Lys Asn Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp
565 570 575
Asn Phe Arg Lys Asp Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn
580 585 590
Asp Leu Arg Val Asp Gly Ala Ser Ile Ser Phe Thr Ser Ile Asn Leu
595 600 605
Tyr Ala Thr Phe Phe Pro Met Ala His Asn Thr Ala Ser Thr Leu Glu
610 615 620
Ala Met Leu Arg Asn Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu
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Ser Ala Ala Asn Met Leu Tyr Pro Ile Pro Ala Asn Ala Thr Asn Ile
645 650 655
Pro Ile Ser Ile Pro Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ser
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Phe Thr Arg Leu Lys Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Phe
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Asp Pro Tyr Phe Val Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr
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Phe Tyr Leu Asn His Thr Phe Lys Lys Val Ser Ile Met Phe Asp Ser
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Ser Val Ser Trp Pro Gly Asn Asp Arg Leu Leu Ser Pro Asn Glu Phe
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Asn Met Thr Lys Asp Trp Phe Leu Val Gln Met Leu Ala Asn Tyr Asn
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Ile Gly Tyr Gln Gly Phe Tyr Ile Pro Glu Gly Tyr Lys Asp Arg Met
770 775 780
Tyr Ser Phe Phe Arg Asn Phe Gln Pro Met Ser Arg Gln Val Val Asp
785 790 795 800
Glu Val Asn Tyr Lys Asp Phe Lys Ala Val Ala Ile Pro Tyr Gln His
805 810 815
Asn Asn Ser Gly Phe Val Gly Tyr Met Ala Pro Thr Met Arg Gln Gly
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Gln Pro Tyr Pro Ala Asn Tyr Pro Tyr Pro Leu Ile Gly Thr Thr Ala
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Arg Ile Pro Phe Ser Ser Asn Phe Met Ser Met Gly Ala Leu Thr Asp
865 870 875 880
Leu Gly Gln Asn Met Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala Leu Asp Met
885 890 895
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900 905 910
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Thr
945
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 65
cattatctat aatatacctt atagatggaa tggtgccaac atgtaaatga ggtaatttaa 60
aaaagtgcgc gctgtgtggt gattggctgc ggggtgaacg gctaaaaggg gcgg 114
<210> 66
<211> 114
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 66
ccgccccttt tagccgttca ccccgcagcc aatcaccaca cagcgcgcac ttttttaaat 60
tacctcattt acatgttggc accattccat ctataaggta tattattgat aatg 114
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 67
gcaatgctgg gatgtgacgt aacttatgtg ggaggagtta tgttgcaagt tatcgcggta 60
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<212> DNA
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<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 68
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<211> 19627
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 69
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tgctccaatt gaaggcgccc ccgttcagtt ggctcgtgcc gatgtcgctc caggtgccca 5940
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cccaacagct ggcgctcctg gacagcgatc cggaagacag tgaagacgaa cagaggcccg 17700
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gcgaaaa 19627
<210> 70
<211> 4157
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 70
tataaaacgc ctggtgatca gaggccgagg tatccagctc aacgacgagt cggttagctc 60
ttcgcttggt ctgcgaccag acggagtctt ccagatcgcc ggctgtggga gatcttcctt 120
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tttaattttt tatacagatg atttccacta caatttttat cattactagc cttgcagctg 2160
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cccaagaagg ccatgtcact tggtggagaa tatatgataa tggagggttc gctagaccat 2280
gtgatcagcc tggtacaaaa ttttcatgca acggaagaga cttgaccatt attaacataa 2340
cattaaatga gcaaggcttc tattatggaa ccaactataa aaatagttta gattacaaca 2400
ttattgtagt gccagccacc acttctgctc cccgcaaatc cactttctct agcagcagtg 2460
ccaaagcaag cacaattcct aaaacagctt ctgctatgtt aaagcttcga aaaatcgctt 2520
taagtaattc cacagccgct cccaatacaa ttcctaaatc aacaattggc atcattactg 2580
ccgtggtagt gggattaata attatatttt tgtgcataat gtactacgcc tgctgctata 2640
gaaaacatga acaaaaaggt gatgcattac taaattttga tatttaattt tttatagaat 2700
tatgatattg tttcaatcaa ataccactaa cactatcaat gtgcagacta ctttaaatca 2760
tgacatggaa aaccacacta cctcctatgc atacacaaac attcagccta aatacgctat 2820
gcaactaaga aatcaccata ctaattgtaa ttggaattct tatactatct gttattcttt 2880
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attctcctat gattagtcgt ccccatatgg ctctgaatga aatctaagat cttttttttt 3000
ctcttacagt atggtgaaca tcaatcatga ttcctagaaa tttcttcttc accatactca 3060
tctgtgcttt caatgtctgt gctactttca cagcagtagc cactgcaagc ccagactgta 3120
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acctacgtca ccatcccgaa taccgcaatc aaaatgttgc ggcacttttt aggcttattt 3300
aaaaccatgc aggctatgct gccagtcatt ttaattctgc tcctaccctg cattgcccta 3360
gcttccaccg ccactcgcgc tacacctgaa caacttagaa aatgcaaatt tcaacaacca 3420
tggtcatttc ttgattgcta ccatgaaaaa tctgattttc ccacatactg gatagtgatt 3480
gttggaataa ttaacatact ttcatgtacc tttttctcaa tcacaatata ccccacattt 3540
aattttgggt ggaattctcc caatgcactg ggttacccac aagaaccaca tgaacatatc 3600
ccactacaac acatacaaca accactagca ctggtagagt atgaaaatga gccacaacct 3660
tcactgcctc ctgccattag ttacttcaac ctaaccggcg gagatgactg aaatactcac 3720
cacctccaat tccgccgagg atctgcttga tatggacggc cgcgcctcag aacagcgact 3780
cgcccaacta cgcatacgcc agcagcagga acgtgccgcc aaggagctca gggatgctat 3840
tgaaattcac caatgcaaaa aaggcatatt ttgtttggta aaacaagcca agatatccta 3900
cgagattacc aatactgacc atcgcctctc atacgagctc ggaccgcagc gacaaaaatt 3960
cacttgtatg gtgggaatca accccataat catcacccag caagctggag ataccaaggg 4020
ttgcatccac tgttcctgca gttccgccga gtgcatctac accctgctga agaccctctg 4080
cggccttcga gacctcctac ccatgaacta atcaacccag cccctcactt accaattaca 4140
taaagccaat taataaa 4157
<210> 71
<211> 1062
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 71
atggccaaac gagctcggct aagcagctcc ttcaatccgg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcagctcac aacacccctt tataaaccct ggtttcattt cctcaaatgg ttttgcacaa 120
agcccagatg gagttctaac tcttaaatgt gttaatccac tcactaccgc cagcggaccc 180
ctccaactta aagttggaag cagtcttaca gtagatacta tcgatgggtc tttggaggaa 240
aatataactg ccgcagcgcc actcactaaa actaaccact ccataggttt attaatagga 300
tctggcttgc aaacaaagga tgataaactt tgtttatcgc tgggagatgg gttggtaaca 360
aaggatgata aactatgttt atcgctggga gatgggttaa taacaaaaaa tgatgtacta 420
tgtgccaaac taggacatgg ccttgtgttt gactcttcca atgctatcac catagaaaac 480
aacaccttgt ggacaggcgc aaaaccaagc gccaactgtg taattaaaga gggagaagat 540
tccccagact gtaagctcac tttagttcta gtgaagaatg gaggactgat aaatggatac 600
ataacattaa tgggagcctc agaatatact aacaccttgt ttaaaaacaa tcaagttaca 660
atcgatgtaa acctcgcatt tgataatact ggccaaatta ttacttacct atcatccctt 720
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aaaggcttca tgcccagcac caccgcctat ccatttataa catacgccac tgagacccta 840
aatgaagatt acatttatgg agagtgttac tacaaatcta ccaatggaac tctctttcca 900
ctaaaagtta ctgtcacact aaacagacgt atgttagctt ctggaatggc ctatgctatg 960
aatttttcat ggtctctaaa tgcagaggaa gccccggaaa ctaccgaagt cactctcatt 1020
acctccccct tctttttttc ttatatcaga gaagatgact ga 1062
<210> 72
<211> 360
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 72
gatggagttc taactcttaa atgtgttaat ccactcacta ccgccagcgg acccctccaa 60
cttaaagttg gaagcagtct tacagtagat actatcgatg ggtctttgga ggaaaatata 120
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ttgcaaacaa aggatgataa actttgttta tcgctgggag atgggttggt aacaaaggat 240
gataaactat gtttatcgct gggagatggg ttaataacaa aaaatgatgt actatgtgcc 300
aaactaggac atggccttgt gtttgactct tccaatgcta tcaccataga aaacaacacc 360
<210> 73
<211> 573
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 73
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gactgtaagc tcactttagt tctagtgaag aatggaggac tgataaatgg atacataaca 120
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gtaaacctcg catttgataa tactggccaa attattactt acctatcatc ccttaaaagt 240
aacctgaact ttaaagacaa ccaaaacatg gctactggaa ccataaccag tgccaaaggc 300
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cccttctttt tttcttatat cagagaagat gac 573
<210> 74
<211> 3633
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 74
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gcattccatc ctgacattgt tttgttgcct ggttgcgggg tagattttac tgaaagccga 780
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gatcatggaa atcccacccc tagcctcaaa ccagtcaccc tgcagcaagt gctgcccgta 2760
cctgcgagca gaggcgtaaa gcgcgagggt gaggacctat atcccaccat gcagctaatg 2820
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accactgcca gcaaattaac tcccgccgcc ctggtgcgga gagtgtaccg cgatggtcgc 3300
gctgaacctc tgacgctgcc gcgcgcgcgc tatcatccaa gcatcaccac ttaatgactg 3360
ttgacgctgc ctccttgcag atatggctct cacttgccgc cttcgcgtcc ccattactgg 3420
ctaccgagga agaaactcgc gccgtagaag gatgttgggg cgagggatgc gccgccacag 3480
acgaaggcgc gctatcagca agcgattagg gggtggcttt ctgccagctc ttatacccat 3540
catcgccgcg gcgatcgggg cgataccagg catagcttcc gtggcggttc aggcctcgca 3600
gcgccactaa caatggaaaa atttataaat aaa 3633
<210> 75
<211> 2823
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 75
atggccaccc catcgatgat gccccaatgg gcatacatgc acatcgccgg acaggatgct 60
tcggagtacc tgagtccggg tctggtgcag ttcgcccgtg caacagacac ctacttcagt 120
atggggaaca agtttagaaa ccccacagtg gcgcccaccc acgatgtgac caccgaccgt 180
agccagcgac taatgctgcg cttcgtgccc gttgaccggg aagacaatac ctactcttac 240
aaagttcgct acacgctggc tgtaggggac aacagagtac tggatatggc cagcacgttc 300
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tacaacagcc tggctcccaa gggagcgccc aacacctgcc agtggaagga ttctgacagc 420
aaaatgcata cctttggggt agctgccatg cccggtgtta ctgggaaaaa gatagaagct 480
gatgggctgc ctattggaat agattcaact tctggaactg acacagtaat ttatgctgat 540
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tctttcgcca agcctaccaa caaagaaggt ggtcaggcta acttaaaaga ttcagaaacc 720
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gctaactacg atccagatat tgtaatgtac acagaaaatg ttgacttgca gactccagat 840
actcatattg tatacaaacc tggaacagag gacaccagct ctgaatccaa tttgggtcag 900
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cccaccctgc tttatcttct tttcgaagtc ttcgacgtgg tcagagtgca ccagccacac 2760
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taa 2823
<210> 76
<211> 353
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 76
Met Ala Lys Arg Ala Arg Leu Ser Ser Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Ser Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Ser Asn Gly Phe Ala Gln Ser Pro Asp Gly Val Leu Thr Leu
35 40 45
Lys Cys Val Asn Pro Leu Thr Thr Ala Ser Gly Pro Leu Gln Leu Lys
50 55 60
Val Gly Ser Ser Leu Thr Val Asp Thr Ile Asp Gly Ser Leu Glu Glu
65 70 75 80
Asn Ile Thr Ala Ala Ala Pro Leu Thr Lys Thr Asn His Ser Ile Gly
85 90 95
Leu Leu Ile Gly Ser Gly Leu Gln Thr Lys Asp Asp Lys Leu Cys Leu
100 105 110
Ser Leu Gly Asp Gly Leu Val Thr Lys Asp Asp Lys Leu Cys Leu Ser
115 120 125
Leu Gly Asp Gly Leu Ile Thr Lys Asn Asp Val Leu Cys Ala Lys Leu
130 135 140
Gly His Gly Leu Val Phe Asp Ser Ser Asn Ala Ile Thr Ile Glu Asn
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Asn Thr Leu Trp Thr Gly Ala Lys Pro Ser Ala Asn Cys Val Ile Lys
165 170 175
Glu Gly Glu Asp Ser Pro Asp Cys Lys Leu Thr Leu Val Leu Val Lys
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Asn Gly Gly Leu Ile Asn Gly Tyr Ile Thr Leu Met Gly Ala Ser Glu
195 200 205
Tyr Thr Asn Thr Leu Phe Lys Asn Asn Gln Val Thr Ile Asp Val Asn
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Leu Ala Phe Asp Asn Thr Gly Gln Ile Ile Thr Tyr Leu Ser Ser Leu
225 230 235 240
Lys Ser Asn Leu Asn Phe Lys Asp Asn Gln Asn Met Ala Thr Gly Thr
245 250 255
Ile Thr Ser Ala Lys Gly Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr Pro Phe
260 265 270
Ile Thr Tyr Ala Thr Glu Thr Leu Asn Glu Asp Tyr Ile Tyr Gly Glu
275 280 285
Cys Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Gly Thr Leu Phe Pro Leu Lys Val Thr
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Val Thr Leu Asn Arg Arg Met Leu Ala Ser Gly Met Ala Tyr Ala Met
305 310 315 320
Asn Phe Ser Trp Ser Leu Asn Ala Glu Glu Ala Pro Glu Thr Thr Glu
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Val Thr Leu Ile Thr Ser Pro Phe Phe Phe Ser Tyr Ile Arg Glu Asp
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Asp
<210> 77
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<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 77
Asp Gly Val Leu Thr Leu Lys Cys Val Asn Pro Leu Thr Thr Ala Ser
1 5 10 15
Gly Pro Leu Gln Leu Lys Val Gly Ser Ser Leu Thr Val Asp Thr Ile
20 25 30
Asp Gly Ser Leu Glu Glu Asn Ile Thr Ala Ala Ala Pro Leu Thr Lys
35 40 45
Thr Asn His Ser Ile Gly Leu Leu Ile Gly Ser Gly Leu Gln Thr Lys
50 55 60
Asp Asp Lys Leu Cys Leu Ser Leu Gly Asp Gly Leu Val Thr Lys Asp
65 70 75 80
Asp Lys Leu Cys Leu Ser Leu Gly Asp Gly Leu Ile Thr Lys Asn Asp
85 90 95
Val Leu Cys Ala Lys Leu Gly His Gly Leu Val Phe Asp Ser Ser Asn
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Ala Ile Thr Ile Glu Asn Asn Thr Leu Trp Thr Gly Ala Lys Pro Ser
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Ala Asn
130
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<211> 181
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 78
Cys Val Ile Lys Glu Gly Glu Asp Ser Pro Asp Cys Lys Leu Thr Leu
1 5 10 15
Val Leu Val Lys Asn Gly Gly Leu Ile Asn Gly Tyr Ile Thr Leu Met
20 25 30
Gly Ala Ser Glu Tyr Thr Asn Thr Leu Phe Lys Asn Asn Gln Val Thr
35 40 45
Ile Asp Val Asn Leu Ala Phe Asp Asn Thr Gly Gln Ile Ile Thr Tyr
50 55 60
Leu Ser Ser Leu Lys Ser Asn Leu Asn Phe Lys Asp Asn Gln Asn Met
65 70 75 80
Ala Thr Gly Thr Ile Thr Ser Ala Lys Gly Phe Met Pro Ser Thr Thr
85 90 95
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100 105 110
Ile Tyr Gly Glu Cys Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Gly Thr Leu Phe Pro
115 120 125
Leu Lys Val Thr Val Thr Leu Asn Arg Arg Met Leu Ala Ser Gly Met
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Ala Tyr Ala Met Asn Phe Ser Trp Ser Leu Asn Ala Glu Glu Ala Pro
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Glu Thr Thr Glu Val Thr Leu Ile Thr Ser Pro Phe Phe Phe Ser Tyr
165 170 175
Ile Arg Glu Asp Asp
180
<210> 79
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<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 79
Met Arg Arg Arg Ala Val Leu Gly Gly Ala Val Val Tyr Pro Glu Gly
1 5 10 15
Pro Pro Pro Ser Tyr Glu Ser Val Met Gln Gln Gln Ala Ala Met Ile
20 25 30
Gln Pro Pro Leu Glu Ala Pro Phe Val Pro Pro Arg Tyr Leu Ala Pro
35 40 45
Thr Glu Gly Arg Asn Ser Ile Arg Tyr Ser Glu Leu Ser Pro Gln Tyr
50 55 60
Asp Thr Thr Lys Leu Tyr Leu Val Asp Asn Lys Ser Ala Asp Ile Ala
65 70 75 80
Ser Leu Asn Tyr Gln Asn Asp His Ser Asn Phe Leu Thr Thr Val Val
85 90 95
Gln Asn Asn Asp Phe Thr Pro Thr Glu Ala Ser Thr Gln Thr Ile Asn
100 105 110
Phe Asp Glu Arg Ser Arg Trp Gly Gly Gln Leu Lys Thr Ile Met His
115 120 125
Thr Asn Met Pro Asn Val Asn Glu Tyr Met Phe Ser Asn Lys Phe Lys
130 135 140
Ala Arg Val Met Val Ser Arg Lys Ala Pro Glu Gly Val Thr Val Asn
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<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 80
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 83
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 84
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<210> 85
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 85
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ttggaagacc tttgtcttta gtgatatcac caccttctgc tttcactggg gcatttccaa 4680
aagtgtaagt ggtgagattt ttctcttcct cttcgtcaga tcccccatct tcttttttta 4740
cgccttcagc aatccactga gatgtattgg gagcgccctt aggggccaac gagttgtaag 4800
cagtgccaga gtatggcttg aagctagggc ctctatccaa cacaccccga atgtcaaaga 4860
aagtgctggc catatccagc actctgttgt cgcccacagc caaggtgtat cgaactttgt 4920
atgcgtaggt attgtcttcc cggtcaacgg gcacaaagcg cagcatcagc cgctgactgc 4980
ggtcggtggt cacatcatgg gtgggcgcca cggtggggtt cctaaacttg ttccccagat 5040
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caccatcaat tgcatagtgg gatacagatc ctcaccctct cgcttgttgc ctctgcgtgg 6960
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tcatggtaaa ctgctacctg gccgacctgc agggcgccga tcggcagcgg ttctcgacca 18360
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tgacggaaac aaccctgact cggacgctgc gaccatggaa ggatcggacc ctagcagcgc 18480
tggacgccca tcgtctgatt ccctactcca ggagccgtcc caacccgcga aacgaggagg 18540
tctgttggat cgagatgcca tagagcacat caccgagctc tgggaccggc tcgagctctt 18600
gcaacagact ctttccaaaa tgcccatggc tgacgggctg aagccgctga aaaacttctc 18660
ctcgctccag gagcttctat cccttggggg agagcgcctc ctaacggact tggtgcggga 18720
aaatatccat gtaagggaaa tgatgaacga agtggccccc ctgctccggg aggacggcag 18780
ctgtcgctcc ctaaactacc atctgcaacc cgtaattggg gtcatttacg gtcccactgg 18840
gtgcggcaag tctcagctgc ttaggaattt gctctcatcc cagttaatca ccccggctcc 18900
agaaacggta ttttttatag ccccgcaggt ggacatgatc cccccctcgg aactgaaagc 18960
ctgggaaatg caaatatgtg agggaaacta tgctcccggg ccagagggaa ctttcatccc 19020
ccaatctggc accctccgcc caaagtttat taaaatggct tatgatgacc tgactcagga 19080
gcataactat gatgtttcag acccccggaa cgtgttcgcc cgtgccgctg cccacggccc 19140
catcgctatc attatggatg agtgcatgga gaatctgggg ggtcacaaag gcgtctccaa 19200
attttttcat gcttttccct ctaagctgca tgataaattt cccaagtgca ccggatacac 19260
tgtcttggtg gttctgcaca atatgaatcc gagacgggat ctaggcggca acattgccaa 19320
cctcaagatc cagtccaaaa tgcatataat ttcacccagg atgcacccgt cccagctcaa 19380
cagatttgta aacacctaca ctaagggcct ccccgttgca attagtctgc tcctaaaaga 19440
tattgtgcaa caccatgcac tccgaccttg ctatgactgg gtgatttata acactacccc 19500
ggagcaagag gctcttcaat ggagctatct ccacccccga gacggactaa tgcccatgta 19560
tctaaacatt caatcccacc tttacagggt actggaaaag atccaccgag ttctcaatga 19620
tcgagaccga tggtccaggg cataccgcgc gcgaaaaatc aaataaacat tcatttgttt 19680
ttataaca 19688
<210> 86
<211> 3768
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 86
atgtctaatg gtggcgcggc tgagctagct cgactgcgac acctagacca ctgccgccgc 60
tttcgctgtt tcgcccggga actcaccgag ttcatttact tcgaactctc cgaggagcac 120
cctcagggtc cggcccacgg agtgcggatt accatcgaag ggggaataga ctctcgcctg 180
catcgcatct tctcccagcg gcccgtgctg attgagcgcg accagggaaa tacaaccatc 240
tccatctact gcatctgtaa ccaccccgga ttgcatgaaa gcctttgctg tcttgtttgt 300
gctgagttta ataaaaactg agttaagacc ctcctacgga ctaccgcttc ttcaatcagg 360
actttacaac accaaccaga tcttccagaa gacccagacc cttcctcctc tgatccagga 420
ctctaactct accttaccag caccctccac tactaacctt cccgaaacta acaagcttgg 480
atctcatctg caacaccgcc tttcacgaag ccttctttct gccaatacta ccactcccaa 540
aaccggaggt gagctccgcg gtcttcctac tgacgacccc tgggtggtag cgggttttgt 600
aacgttagga ttagttgcgg gtgggcttgt gctaatcctt tgctacctat acacaccttg 660
ctgtgcatat ttagtcatat tgtgctgttg gtttaagaaa tgggggccat actagtcgtg 720
cttgctttac tttcgctttt gggtctgggc tctgctaatc tcaatcctct tgatcacgat 780
ccatgtctag acttcgaccc agaaaattgc acacttactt ttgcacccga cacaagccgt 840
ctctgtggag ttcttattaa gtgcggatgg gactgcaggt ccgttgaaat tacacataat 900
aacaaaacat ggaacaatac attatccacc acatgggaac caggagttcc cgagtggtat 960
actgtctctg tccgaggtcc tgacggttcc attcgcatta gtaacaacac tttcattttt 1020
tctgaaatgt gcgatctggc catgtttatg agcaaacagt atgacctatg gcctcctagc 1080
aaagagaaca ttgtggcatt ttccattgct tattgcttgg taacatgcat catcactgct 1140
atcatttgtg tgtgcataca cttgcttata gttattcgcc ctagacaaag caatgaggaa 1200
aaagagaaaa tgccttaacc tttttcctca taccttttct ttacagcatg gcttctgtta 1260
cagctctaat tattgccagc attgtcactg tcgctcacgg gcaaacaatt gtccatatta 1320
ccttaggaca taatcacact cttgtagggc ccccaattac ttcagaggtt atttggacca 1380
aacttggaag tgttgattat tttgatataa tttgcaacaa aactgaacca atatttgtaa 1440
tctgtaacag acaaaatctc acgttaatta atgttagcaa aatttataac ggttactatt 1500
atggttatga tagatccagt agtcaatata aaaattactt agttcgcata actcagccca 1560
aatcaacagt gccaactatg acaataatta aaatggctaa taaagcatta gaaaatttta 1620
cattaccaac aacgcccaat gaaaaaaaca ttccaaattc aatgattgca attattgcgg 1680
cggtggcatt gggaatggca ctaataataa tatgcatgtt cctatatgct tgttgctata 1740
aaaagtttca acataaacag gatccactac taaattttaa catttaattt tttatacaga 1800
tgatttccac tacaattttt atcattacta gccttgcagc tgtaacttat ggccgttcac 1860
acctaactgt acctgttggc tcaacatgta cactacaagg accccaagaa ggctatgtca 1920
cttggtggag aatatatgat aatggagggt tcgctagacc atgtgatcag cctggtacaa 1980
aattttcatg caacggaaga gacttgacca ttattaacat aacattaaat gagcaaggct 2040
tctattatgg aaccaactat aaaaatagtt tagattacaa cattattgta gtgccagcca 2100
ccacttctgc tccccgcaaa tccactttct ctagcagcag tgccaaagca agcacaattc 2160
ctaaaacagc ttctgctatg ttaaagcttc gaaaaatcgc tttaagtaat tccacagcag 2220
ctcccaatac aattcctaaa tcaacaattg gcatcattac tgccgtggta gtgggattaa 2280
tgattatatt tttgtgcata atgtactacg cctgctgcta tagaaaacat gaacaaaaag 2340
gtgatgcatt actaaatttt gatattgttt caatcaaatg ccactaacac tctcaatgtg 2400
cagactactt taaaacatga catggaaaac cacactacct cctatgcata cacaaatatt 2460
cagcctaaat acgctatgca acttagaaat caccatacta attgtaattg gaattcttac 2520
actatctgtt attctttatt ttatattctg ccgtcaaata cccaatgttc atagaaattc 2580
taaaagacgt cccatctatt ctcctatgat tagtcgtccc catatggctc tgaatgaaat 2640
ctaagatctt tttttttctt ttacagtatg gtgaacatca atcatgattc ctagaaattt 2700
cttcttcacc atactcatct gtgctttcaa tgtctgtgct actttcacag cagtagccac 2760
tgcaagccca gactgtatag gaccatttgc ttcctatgca ctttttgcct ttgttacttg 2820
catctgcgtg tgtagcatag tctgcctggt tattaatttt ttccaactgg tagactggat 2880
ctttgtgcga attgcctacc tacgtcacca tcccgaatac cgcaatcaaa atgttgcggc 2940
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taccctgcat tgccctacct tccaccgcca ctcgcgctac acctgaacaa cttagaaaat 3060
gcaaatttca acaaccatgg tcatttcttg attgctacca tgaaaaatct gattttccca 3120
catactggat agtgattgtt ggaataatta acatactttc atgtaccgtt ttctcaatca 3180
caatataccc cacatttaat tttgggtgga attctcccaa tgcactgggt tacccacaag 3240
aactagatga acatatccca ctacaacaca tacaacaacc actagcattg gtagagtatg 3300
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gagctcagag atgtcatcca aattcaccaa tgcaaaaaag gcatattttg tttggtaaaa 3540
caagccaaga tatcctacga gatcaccgct actgaccatc gcctttctta cgaacttggc 3600
ccccaacgac aaaaatttac atgcatggtg ggaatcaacc ctatagttat cacccagcaa 3660
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ctgctgaaga ccctatgcgg cctaagagac ctgctaccca tgaattaa 3768
<210> 87
<211> 972
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 87
atgaccaaga gagtccggct cagtgattcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagatgaa 60
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agcccagacg gagttcttac tttaaattgt ttaaccccac taacaaccac aggcgggcct 180
ttacagttaa aagtgggagg gggacttata gtggatgaca ctgatgggac cttacaagaa 240
aacatacgtg ctacagcacc cattactaaa aataatcatt ctgtagaact atccattgga 300
aatggattag aaacacaaaa caataaacta tgtgccaaat tgggaaatgg gttaaaattt 360
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tctggaaatc tattaactga tgaatcaaac ttaaaaattc cacttaaaaa taaatcttct 660
acagcaacca gtgaagctgc aaccagcagc aaagccttta tgccaagtac tacagcttat 720
ccctttaaca ccactactag ggatagtgaa aactatattc atggaatatg ttactatatg 780
actagttatg atagaagtct agttccctta aacatttcta taatgctaaa cagccgtacg 840
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
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gacggagttc ttactttaaa ttgtttaacc ccactaacaa ccacaggcgg gcctttacag 60
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<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
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ttatggactg gaataaagcc tccacctaac tgtcaaattg tggaaaacac tgatacaaac 60
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<210> 90
<211> 1686
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 90
atgatgaggc gaaccgtgct aggcggagcg gtggtgtatc cggagggtcc tcctccttcg 60
tacgagagcg tgatgcagca ggcggcggcg gcgacgatgc agccaccact ggaggctccc 120
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ctggcaccat tgtatgatac cacccggttg tatttggtgg acaacaagtc cgcggacatc 240
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agcaacaagt tcaaagctcg ggtgatggtg tctagaaagg ctcctgaagg tgtcacagta 480
gatgacaatt atgatcacaa gcaggatatt ttggaatatg agtggtttga gtttactcta 540
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tacacctatg aggcattcca tcctgacatt gtattgttgc ctggttgcgg agttgacttt 780
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ttctcaaaga gtttctacaa cgagcaagcc gtgtactccc agcagcttcg ccagtccacc 1440
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<210> 91
<211> 2850
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 91
atggccaccc catcgatgct gccccagtgg gcatacatgc acatcgccgg acaggatgct 60
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ccaaaaattg tgatgtatgc agaaaatgta gacttggaaa ccccagacac tcatgtggtg 900
tacaaacctg gtacttcaga agaaagttct catgctaatc tgggtcaaca atctatgccc 960
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gatggtgcca gcataagttt taccagcatc aatctctatg ccaccttctt ccccatggcc 1860
cacaacactg cctccaccct tgaagccatg ctgcgcaatg acaccaatga tcaatcattc 1920
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ttcctgtgcg acaggaccat gtggcgcatc ccattctcta gcaacttcat gtccatgggt 2640
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<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 92
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro Asp Gly Val Leu Thr Leu
35 40 45
Asn Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly Gly Pro Leu Gln Leu Lys
50 55 60
Val Gly Gly Gly Leu Ile Val Asp Asp Thr Asp Gly Thr Leu Gln Glu
65 70 75 80
Asn Ile Arg Ala Thr Ala Pro Ile Thr Lys Asn Asn His Ser Val Glu
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Leu Ser Ile Gly Asn Gly Leu Glu Thr Gln Asn Asn Lys Leu Cys Ala
100 105 110
Lys Leu Gly Asn Gly Leu Lys Phe Asn Asn Gly Asp Ile Cys Ile Lys
115 120 125
Asp Ser Ile Asn Thr Leu Trp Thr Gly Ile Lys Pro Pro Pro Asn Cys
130 135 140
Gln Ile Val Glu Asn Thr Asp Thr Asn Asp Gly Lys Leu Thr Leu Val
145 150 155 160
Leu Val Lys Asn Gly Gly Leu Val Asn Gly Tyr Val Ser Leu Val Gly
165 170 175
Val Ser Asp Thr Val Asn Gln Met Phe Thr Gln Lys Ser Ala Thr Ile
180 185 190
Gln Leu Arg Leu Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Thr Asp Glu
195 200 205
Ser Asn Leu Lys Ile Pro Leu Lys Asn Lys Ser Ser Thr Ala Thr Ser
210 215 220
Glu Ala Ala Thr Ser Ser Lys Ala Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr
225 230 235 240
Pro Phe Asn Thr Thr Thr Arg Asp Ser Glu Asn Tyr Ile His Gly Ile
245 250 255
Cys Tyr Tyr Met Thr Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Val Pro Leu Asn Ile
260 265 270
Ser Ile Met Leu Asn Ser Arg Thr Ile Ser Ser Asn Val Ala Tyr Ala
275 280 285
Ile Gln Phe Glu Trp Asn Leu Asn Ala Lys Glu Ser Pro Glu Ser Asn
290 295 300
Ile Ala Thr Leu Thr Thr Ser Pro Phe Phe Phe Ser Tyr Ile Arg Glu
305 310 315 320
Asp Asp Asn
<210> 93
<211> 91
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 93
Asp Gly Val Leu Thr Leu Asn Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly
1 5 10 15
Gly Pro Leu Gln Leu Lys Val Gly Gly Gly Leu Ile Val Asp Asp Thr
20 25 30
Asp Gly Thr Leu Gln Glu Asn Ile Arg Ala Thr Ala Pro Ile Thr Lys
35 40 45
Asn Asn His Ser Val Glu Leu Ser Ile Gly Asn Gly Leu Glu Thr Gln
50 55 60
Asn Asn Lys Leu Cys Ala Lys Leu Gly Asn Gly Leu Lys Phe Asn Asn
65 70 75 80
Gly Asp Ile Cys Ile Lys Asp Ser Ile Asn Thr
85 90
<210> 94
<211> 190
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 94
Leu Trp Thr Gly Ile Lys Pro Pro Pro Asn Cys Gln Ile Val Glu Asn
1 5 10 15
Thr Asp Thr Asn Asp Gly Lys Leu Thr Leu Val Leu Val Lys Asn Gly
20 25 30
Gly Leu Val Asn Gly Tyr Val Ser Leu Val Gly Val Ser Asp Thr Val
35 40 45
Asn Gln Met Phe Thr Gln Lys Ser Ala Thr Ile Gln Leu Arg Leu Tyr
50 55 60
Phe Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Thr Asp Glu Ser Asn Leu Lys Ile
65 70 75 80
Pro Leu Lys Asn Lys Ser Ser Thr Ala Thr Ser Glu Ala Ala Thr Ser
85 90 95
Ser Lys Ala Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr Pro Phe Asn Thr Thr
100 105 110
Thr Arg Asp Ser Glu Asn Tyr Ile His Gly Ile Cys Tyr Tyr Met Thr
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Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Val Pro Leu Asn Ile Ser Ile Met Leu Asn
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Ser Arg Thr Ile Ser Ser Asn Val Ala Tyr Ala Ile Gln Phe Glu Trp
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Asn Leu Asn Ala Lys Glu Ser Pro Glu Ser Asn Ile Ala Thr Leu Thr
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<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
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115 120 125
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<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 96
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<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
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<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 99
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
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taaaaaaaaa ttccacaatc aatgaataaa 3450
<210> 101
<211> 19455
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
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agtcctcctc ctccgatacc cccgaaaaag aagccaagga agaccaaaca tgtccccatg 300
caagacatca gtcaagacag cgaagaagaa agagaagagg cgcaacttgt agcagtgggt 360
ttcagctacc cgcccgtgcg catcgttgag aaggatggca aaagaagcat tgagaagatc 420
gccaaagatg accctctggc taaaggagct gctgcctgca ctgttaagaa tccgattagc 480
ttgcccctgg tgtctgcttg ggagaaaggc atggaagtga tgtgtctgct gatggagaag 540
tacaggctgg ataacgaact tagaacctct tttaaactaa tgcctgagca gcacgaacaa 600
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cctgacctgc tgggagcttt gcagctgacc agaaagctgt ggagtgacat cctgcccgat 1440
ataccggttc ccaagttggt gattcccgaa ttcaagtggc aacccaagta tcagttccgc 1500
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tcatattcaa actggtaaat ctgtttgaga cgatcatccg agaatccaaa aggatcaaaa 2040
aggtagcagg tgttagaacg tgggttccaa ccgaaagcca accagtgctc tccccccgtc 2100
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aagagaagat aaagcagggt gggctcatcc atgggatcca cctcaaaggt catgtccaga 2460
gcatgagctg agttggcata gagcatgttc tgtcccaagt ctgtaagggc tcccatagac 2520
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gcattggcag gaatggggta gagcatgtta gctgcagata ggtagtcgtt gaatgactga 3240
tcattggtgt cattccgcag catggcttca agggtggaag cggtgttgtg agccatgggg 3300
aaaaaagtag catagaggtt gatgctcgta aaactgatgc tggcgccatc tacccgtagg 3360
tcgttaccga gggaactctg tagaaccatg tttacatcct tcctaaagtt ccactcataa 3420
gtgtaggagc ctgggagaag cagcaggttt ttaacagcga agaatttttg aggcacttgt 3480
atgtggaaag gcacataacg tccgttaccc agaagcatgg atcggtaacg caagccagcg 3540
ttacggtggt ggttgaatgg gttgacattg tccatggcat ccagagacca cctggcacca 3600
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tatagagcca cattggaata aaggaaactt cgccatagat tggcttgaag gttaatttcc 3780
atggcaaatg gatttccctt agcaagttca ctgctgccag ttgggtctac atttgtccaa 3840
gtagattggt ctccatttgg cttaatctcc ttgtaactat ctgttcgcgg accgacacca 3900
tccaacggaa aacaatagtt gggaagttca tcttccacac catgattttc aataacacgt 3960
acatcaggat cataactgtc cacagcctga ttccacatgc taaagtatct ggttctgtcg 4020
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tacataagtc cgatgaagtt atctctgaag ccaatgtagt tgggtctgtt gggcatagac 4200
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cagcgatccg gaagacagtg aggaagagca aagaaccgcc cccttttata cccccccagc 17520
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gggtgacatg tgtttgcata ctttggaaaa ggtggacccc ctggttgaca acgatcgcta 17640
cccctcccac atagcctcct ttgtgctggc ctggacgcgc gcctttgtat cagagtggtc 17700
agagttcctg tacgaagaag accgaggcac tccactggag aagaggcctg taaaatcagt 17760
ctacggggat acggacagcc tgtttgtcac tcaacgagga cacgaactca tggagaccaa 17820
aggtaagaaa cgcatcaaaa aatatggcgg aaaacttgtt tttgacccca atgaaccgga 17880
tttaacctgg ctggtggaat gtgaaactgt ttgcgcctcc tgcggcgcag atgcatactc 17940
cccagaatcc attttccttg cgcccaagct gtatgcgctg aaatgcctat actgcccggt 18000
atgcaagaaa acttccaaag gtaagctccg cgccaaaggc cacgcagccg aggcgctcaa 18060
ctacgaactc atggtaaact gctacttggc cgacatacag ggcgccaagc gacagaagtt 18120
ctccaccagc agaatgagtc tgaagcgcac cctggcaagc gcccaagcag gcgcacaccc 18180
cttcactgtg acggaaacaa ccctgactcg aacactgaga ccctggaagg accgaaccct 18240
ggcagcgctg gacgcccatc gtctcatacc ctactccagg agccgtccaa acccgcgaaa 18300
cgaggaggtc tgctggatcg agatgccata gaacacatca ctgaactgtg gaacagacta 18360
gaacttttgc agcaaactct ctccaaaatg cccatggctg acggtctaaa accgctgaaa 18420
aacttttcct cactacaaga acttctatca ctaggaggag agcgcctcct aatggatttg 18480
gtgcgggaaa atatgcatgt aagggaaatg atgaacgagg tggccccctt gcttcgagaa 18540
gacggcagtt gccgttccct aaactaccac ctgcaacctg taatcggaat catttatggc 18600
cccaccggat gtggcaaatc tcaattgctc agaaacttgc tatcatccca actaatcacc 18660
cccgccccag aaacggtgtt cttcatagcc ccccaggtgg acatgattcc accatcggaa 18720
ctgaaagctt gggaaatgca aatctgtgag gggaactatg ctccggggcc cgaaggaaca 18780
ttcatacccc aatcgggtac tctccgcccc aaattcatta aaatggctta tgatgattta 18840
actcaggaac ataactatga tgtgtcagac ccacggaacg tgtttgcccg cgctgctgcc 18900
cacggcccca ttgctattat catggatgag tgcatggaaa atctcggagg acacaagggt 18960
gtctccaaat ttttccacgc ttttccatcc aagctacacg ataaatttcc taaatgtacc 19020
ggatacaccg tcttggtggt ccttcataac atgaacccaa gacgagatct tggcggcaat 19080
attgccaact taaaaatcca atccaaaatg cacataattt caccccgaat gcacccctcc 19140
cagctcaacc ggtttgtaaa cacctacacc aagggcttat ctgtggcaat cagcctactt 19200
ctaaaagata ttgtgcaaca ccatgcactg cgaccttgtt atgactgggt gatttacaac 19260
actaccccgg agcatgaatc ccttcaatgg agctatctcc accccaaaga tggcctaatg 19320
cccatgtatc taaacattca atcccacctc tataggattc tggaaaaaat ccaccgtgtt 19380
ctcaatgatc gagatcggtg gtctagggca taccgtgcgc gaaaaatgaa ataaaaacac 19440
ttgattttaa atcaa 19455
<210> 102
<211> 3441
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 102
atgtctggtg acgcggctga gctatctcgg ctgcgacatc tagaccactg ccgccgcttt 60
cgctgctttg cccgggaact cattgagttc atctacttcg aactccccaa ggatcaccct 120
caaggtccgg cccacggagt gcggattact atcgaaggca aaatacactc tcgcctgcaa 180
cgaattttct cccagcggcc cgtgctgatc gagcgagacc agggaaacac cacggtttcc 240
atctactgca tttgtaatca ccccggattg catgaaagcc tttgctgtct tatgtgtact 300
gagtttaata aaaactgaat taagactctc ctacggactg ccgcttcttc aacccggatt 360
ttacaaccag aagaacgaaa cttttcctgt cgtccaggac tctgttaact tcacctttcc 420
tactcacaaa ctagaagctc aacgactaca ccgcttttcc agaagcattt tccctactaa 480
tactactttc aaaaccggag gtgagctcca aggtcttcct acagaaaacc cttgggtgga 540
agcgggcctt gtagtgctag gaattcttgc gggtgggctt gtgattattc tttgctacct 600
atacacacct tgcttcactt tcctagtggt gttgtggtat tggtttaaaa aatggggccc 660
atactagtct tgcttgtttt actttcgctt ttggaaccgg gttctgccaa ttacgatcca 720
tgtctagact tcgacccaga aaactgcaca cttacttttg cacccgacac aagccgcatc 780
tgtggagttc ttattaagtg cggatgggaa tgcaggtccg ttgaaattac acacaataac 840
aaaacctgga acaatacctt atccaccaca tgggagccag gagttcccga gtggtacact 900
gtctctgtcc gaggtcctga cggttccatc cgcattagta acaacacttt cattttttct 960
gaaatgtgcg atctggccat gttcatgagc aaacagtatt ctctatggcc tcctagcaag 1020
gacaacatcg taacgttctc cattgcttat tgcttgtgcg cttgccttct tactgcttta 1080
ctgtgcgtat gcatacacct gcttgtaacc actcgcatca aaaacgccaa taacaaagaa 1140
aaaatgcctt aacctctttc tgtttacaga catggcttct cttacatctc tcatatttgt 1200
cagcattgtc actgccgctc acggacaaac agtcgtctct atccctctag gacataatta 1260
cactctcata ggacccccaa tcacttcaga ggtcatctgg accaaactgg gaagcgttga 1320
ttactttgat ataatctgca acaaaacaaa accaataata gtaacttgca acatacaaaa 1380
tcttacattg attaatgtta gcaaagttta cagcggttac tattatggtt atgacagata 1440
cagtagtcaa tatagaaatt acttggttcg tgttacccag ttaaaaacca cgaaaatgcc 1500
aaatatggca aagattcgat ccgatgacaa ttctctagaa acttttacat ctcccaccac 1560
acccgacgaa aaaaacatcc cagattcaat gattgcaatt gttgcagcgg tggcagtggt 1620
gatggcacta ataataatat gcatgctttt atatgcttgt cgctacaaaa agtttcatcc 1680
taaaaaacaa gatctcctac taaggcttaa catttaattt ctttttatac agccatggtt 1740
tccactacca cattccttat gcttactagt cttgcaactc tgacttctgc tcgctcacac 1800
ctcactgtaa ctataggctc aaactgcaca ctaaaaggac ctcaaggtgg tcatgtcttt 1860
tggtggagaa tatatgacaa tggatggttt acaaaaccat gtgaccaacc tggtagattt 1920
ttctgcaacg gcagagacct aaccattatc aacgtgacag caaatgacaa aggcttctat 1980
tatggaaccg actataaaag tagtttagat tataacatta ttgtactgcc atctaccact 2040
ccagcacccc gcacaactac tttctctagc agcagtgtcg ctaacaatac aatttccaat 2100
ccaacctttg ccgcgctttt aaaacgcact gtgaataatt ctacaacttc acatacaaca 2160
atttccactt caacaatcag cattatcgct gcagtgacaa ttggaatatc tattcttgtt 2220
tttaccataa cctactacgc ctgctgctat agaaaagaca aacataaagg tgatccatta 2280
cttagatttg atatttaatt tgttcttttt ttttttattt acagtatggt gaacaccaat 2340
catggtacct agaaatttct tcttcaccat actcatttgt gcatttaatg tttgcgctac 2400
tttcacagca gtagccacag caaccccaga ctgtatagga gcatttgctt cctatgcact 2460
ttttgctttt gttacttgca tctgcgtatg tagcatagtc tgcctggtta ttaatttttt 2520
ccaacttcta gactggatcc ttgtgcgaat tgcctacctg cgccaccatc ccgaataccg 2580
caaccaaaat atcgcggcac ttcttagact catctaaaac catgcaggct atactaccaa 2640
tatttttgct tctattgctt ccctacgctg tctcaacccc agctgcctat agtactccac 2700
cagaacacct tagaaaatgc aaattccaac aaccgtggtc atttcttgct tgctatcgag 2760
aaaaatcaga aattccccca aatttaataa tgattgctgg aataattaat ataatctgtt 2820
gcaccataat ttcatttttg atataccccc tatttgattt tggctggaat gctcccaatg 2880
cacatgatca tccacaagac ccagaggaac acattcccct acaaaacatg caacatccaa 2940
tagcgctaat agattacgaa agtgaaccac aacccccact actccctgct attagttact 3000
tcaacctaac cggcggagat gactgaaaca ctcaccacct ccaattccgc cgaggatctg 3060
ctcgatatgg acggccgcgt ctcagaacag cgacttgccc aactacgcat ccgccagcag 3120
caggaacgcg cggccaaaga gctcagagat gtcatccaaa ttcaccaatg caaaaaaggc 3180
atattctgtt tggtaaaaca agccaagata tcctacgaga tcaccgctac tgaccatcgc 3240
ctctcttacg aacttggccc ccaacgacaa aaatttacct gcatggtggg aatcaacccc 3300
atagttatca cccagcaaag tggagatact aagggttgca ttcactgctc ctgcgattcc 3360
atcgagtgca cctacaccct gctgaagacc ctatgcggcc taagagacct gctaccaatg 3420
aattaaaaaa tgattaataa a 3441
<210> 103
<211> 972
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 103
atgaccaaga gagtccggct cagtgactcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcacctccc aacacccctt tataaaccca gggtttattt ccccaaatgg cttcacacaa 120
agcccagacg gagttcttac tttaaaatgt ttaaccccac taacaaccac aggcggatct 180
ctacagctaa aagtgggagg gggacttaca gtggatgaca ctgatggtac cttacaagaa 240
aacatacgtg ctacagcacc cattactaaa aataatcact ctgtagaact atccattgga 300
aatggattag aaactcaaaa caataaacta tgtgccaaat tgggaaatgg gttaaaattt 360
aacaacggtg acatttgtat aaaggatagt attaacacct tatggactgg aataaaccct 420
ccacctaact gtcaaattgt ggaaaacact aatacaaatg atggcaaact tactttagta 480
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tctggaaatc tattaactga tgaatcagac ttaaaaattc cacttaaaaa taaatcttct 660
acagcgacca gtgaaactgt agccagcagc aaagccttta tgccaagtac tacagcttat 720
cccttcaaca ccactactag ggatagtgaa aactacattc atggaatatg ttactacatg 780
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ccagaaagca acatagctac gctgaccaca tccccctttt tcttttctta cattacagaa 960
gacgacaact aa 972
<210> 104
<211> 273
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 104
gacggagttc ttactttaaa atgtttaacc ccactaacaa ccacaggcgg atctctacag 60
ctaaaagtgg gagggggact tacagtggat gacactgatg gtaccttaca agaaaacata 120
cgtgctacag cacccattac taaaaataat cactctgtag aactatccat tggaaatgga 180
ttagaaactc aaaacaataa actatgtgcc aaattgggaa atgggttaaa atttaacaac 240
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<210> 105
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 105
ttatggactg gaataaaccc tccacctaac tgtcaaattg tggaaaacac taatacaaat 60
gatggcaaac ttactttagt attagtaaaa aacggagggc ttgttaatgg ctacgtgtct 120
ctagttggtg tatcagacac tgtgaaccaa atgttcacac aaaagacagc aaacatccaa 180
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aatctaaatg caagtgaatc tccagaaagc aacatagcta cgctgaccac atcccccttt 540
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<210> 106
<211> 1677
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 106
atgaggcgag tcgtgctagg cggagcggtg gtgtatccgg agggtcctcc tccttcgtac 60
gagagcgtga tgcagcagca gcaggcgacg gcggtgatgc aatccccact ggaggctccc 120
tttgtgcctc cgcgatacct ggcacctacg gagggcagaa acagcattcg ttactcggaa 180
ctggcacctc agtacgatac caccaggttg tatctggtgg acaacaagtc ggcggacatt 240
gcttctctga actatcagaa tgaccacagc aacttcttga ccacggtggt gcaaaacaat 300
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gacgataatt atgatcataa gcaagatatt ctaaaatacg agtggttcga gtttactttg 540
ccagaaggca acttttcggt cactatgact atcgacttga tgaacaatgc catcatagac 600
aattacttga aagtgggcag acagaatgga gtgttggaaa gtgacattgg tgttaagttc 660
gacactagga acttcaagtt gggatgggat ccagaaacta agttgatcat gcctggggtt 720
tacacctatg aggccttcca tcctgacatc gtattgctgc ctggctgcgg agtggacttt 780
accgaaagcc gtctgagcaa ccttcttggc attagaaaga aacacccatt ccaagagggt 840
tttaagatct tgtatgagga tttagaagga ggaaatattc cagccctttt ggatgtagat 900
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<210> 107
<211> 2856
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 107
atggccaccc catcgatgct gccccaatgg gcatacatgc acatcgccgg acaggatgct 60
tcggagtacc tgagtccggg tctggtgcag ttcgcccgcg ccacagacac ctacttcaat 120
ctgggaaata agtttagaaa tcctaccgta gcgccgaccc acgatgtgac caccgatcgt 180
agccagcggc tcatgttgcg cttcgtgccc gttgaccggg aggacaatac atactcttac 240
aaagtgcggt acaccctggc cgtgggcgac aacagagtgc tggatatggc cagcacgttc 300
tttgacatta ggggcgtgtt ggacagaggt cccagtttta aaccctattc tggtacggct 360
tacaactccc tggctcctaa aggcgctcca aatgcatctc agtggttgga taagggagtt 420
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acatacactt ttggtaatgc tccagtaaaa gccgaggctg aaatcacaaa agacggattg 540
ccggtgggct tggaagtttc aactgaaggt cctaaaccaa tctatgctga taagctttat 600
cagccagaac ctcaagtggg agacgaaact tggactgacc tagacggaaa aaccgaagag 660
tatggaggga gggttcttaa acctgaaact aaaatgaaac cctgctacgg atcttttgct 720
aaacctacta atattaaagg aggtcaggca aaggtaaaac caaaagaaga cgatggcact 780
aacaacatcg agtatgacat tgacatgaac ttctttgact taagatcaca aagatcagaa 840
ctcaaaccta aaattgtaat gtatgcagaa aatgtggacc tggaatgtcc agatactcat 900
gttgtgtaca aacctggagt ttcagatgct agttctgaga ccaatcttgg acaacagtct 960
atgcccaaca gacccaacta cattggcttc agagataact tcatcggact tatgtactat 1020
aacagtactg gcaacatggg ggtactggct ggccaagcgt ctcagttgaa tgcagtggtt 1080
gacttgcagg acagaaacac agaactgtct taccaactct tgcttgactc tctgggcgac 1140
agaaccagat actttagcat gtggaatcag gctgtggaca gttatgatcc tgatgtacgt 1200
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ccagactcgt acaaatacac cccgtccaat gtcactcttc cagaaaacaa aaacacctac 1500
gactacatga acgggcgggt ggtgccgcca tctctagtag acacctatgt gaacattggt 1560
gccaggtggt ctctggatgc catggacaat gtcaacccat tcaaccacca ccgtaacgct 1620
ggcttgcgtt accgatccat gcttctgggt aacggacgtt atgtgccttt ccacatacaa 1680
gtgcctcaaa aattcttcgc tgttaaaaac ctgctgcttc tcccaggctc ctacacttat 1740
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atgggagccc ttacagactt gggacagaac atgctctatg ccaactcagc tcatgctctg 2700
gacatgacct ttgaggtgga tcccatggat gagcccaccc tgctttatct tctcttcgaa 2760
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cgtacaccgt tctcggccgg taacgctacc acgtaa 2856
<210> 108
<211> 323
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 108
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro Asp Gly Val Leu Thr Leu
35 40 45
Lys Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly Gly Ser Leu Gln Leu Lys
50 55 60
Val Gly Gly Gly Leu Thr Val Asp Asp Thr Asp Gly Thr Leu Gln Glu
65 70 75 80
Asn Ile Arg Ala Thr Ala Pro Ile Thr Lys Asn Asn His Ser Val Glu
85 90 95
Leu Ser Ile Gly Asn Gly Leu Glu Thr Gln Asn Asn Lys Leu Cys Ala
100 105 110
Lys Leu Gly Asn Gly Leu Lys Phe Asn Asn Gly Asp Ile Cys Ile Lys
115 120 125
Asp Ser Ile Asn Thr Leu Trp Thr Gly Ile Asn Pro Pro Pro Asn Cys
130 135 140
Gln Ile Val Glu Asn Thr Asn Thr Asn Asp Gly Lys Leu Thr Leu Val
145 150 155 160
Leu Val Lys Asn Gly Gly Leu Val Asn Gly Tyr Val Ser Leu Val Gly
165 170 175
Val Ser Asp Thr Val Asn Gln Met Phe Thr Gln Lys Thr Ala Asn Ile
180 185 190
Gln Leu Arg Leu Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Thr Asp Glu
195 200 205
Ser Asp Leu Lys Ile Pro Leu Lys Asn Lys Ser Ser Thr Ala Thr Ser
210 215 220
Glu Thr Val Ala Ser Ser Lys Ala Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr
225 230 235 240
Pro Phe Asn Thr Thr Thr Arg Asp Ser Glu Asn Tyr Ile His Gly Ile
245 250 255
Cys Tyr Tyr Met Thr Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Phe Pro Leu Asn Ile
260 265 270
Ser Ile Met Leu Asn Ser Arg Met Ile Ser Ser Asn Val Ala Tyr Ala
275 280 285
Ile Gln Phe Glu Trp Asn Leu Asn Ala Ser Glu Ser Pro Glu Ser Asn
290 295 300
Ile Ala Thr Leu Thr Thr Ser Pro Phe Phe Phe Ser Tyr Ile Thr Glu
305 310 315 320
Asp Asp Asn
<210> 109
<211> 91
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 109
Asp Gly Val Leu Thr Leu Lys Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Gln Leu Lys Val Gly Gly Gly Leu Thr Val Asp Asp Thr
20 25 30
Asp Gly Thr Leu Gln Glu Asn Ile Arg Ala Thr Ala Pro Ile Thr Lys
35 40 45
Asn Asn His Ser Val Glu Leu Ser Ile Gly Asn Gly Leu Glu Thr Gln
50 55 60
Asn Asn Lys Leu Cys Ala Lys Leu Gly Asn Gly Leu Lys Phe Asn Asn
65 70 75 80
Gly Asp Ile Cys Ile Lys Asp Ser Ile Asn Thr
85 90
<210> 110
<211> 190
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 110
Leu Trp Thr Gly Ile Asn Pro Pro Pro Asn Cys Gln Ile Val Glu Asn
1 5 10 15
Thr Asn Thr Asn Asp Gly Lys Leu Thr Leu Val Leu Val Lys Asn Gly
20 25 30
Gly Leu Val Asn Gly Tyr Val Ser Leu Val Gly Val Ser Asp Thr Val
35 40 45
Asn Gln Met Phe Thr Gln Lys Thr Ala Asn Ile Gln Leu Arg Leu Tyr
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Phe Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Thr Asp Glu Ser Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Pro Leu Lys Asn Lys Ser Ser Thr Ala Thr Ser Glu Thr Val Ala Ser
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Ser Lys Ala Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr Pro Phe Asn Thr Thr
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Thr Arg Asp Ser Glu Asn Tyr Ile His Gly Ile Cys Tyr Tyr Met Thr
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Ser Arg Met Ile Ser Ser Asn Val Ala Tyr Ala Ile Gln Phe Glu Trp
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Asn Leu Asn Ala Ser Glu Ser Pro Glu Ser Asn Ile Ala Thr Leu Thr
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<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 111
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65 70 75 80
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<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 112
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<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
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<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
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<212> DNA
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<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
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<210> 117
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<213> 未知物(Unknown)
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<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 117
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ttcttgatgg caaagaactt ttggggcact tggatgtgga agggcacgta gcggccattg 3360
cccaaaagca tggagcggta gcgcaggccc gcattgcggt ggtggttaaa ggggttgacg 3420
ttgtccatgg ggtccagcga ccagcgggcg ccgatgttaa tgtaggcgtc caccagcgag 3480
ggggctacca cgcggccgtt catgtactca taggtgttgg tgttggcggg cagcgtgacg 3540
ttggccggcg tgtacttgta ggagtcgggc aggtacaggg ccacgttcga gtacagaaaa 3600
ctcttccaca ggttggcctg gaggttgatc tccatggcaa agatgttgcc ctttccaatt 3660
tgattatggg ctgaaatgtc atcatccttt acccaatctc cattaactcc gcctcctgtt 3720
tgatcaggct ttagtttaac accttgatag gctgaattag tttgaacacc gtccaagggg 3780
aagcaatagt taggaagttc atcttccaca ccgtggttct caatgatcct gacatcggga 3840
tcatagctgt ccaccgcaga gttccacata ctaaaatatc tggttctgtc accaagagaa 3900
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aactgagaag cctgaccagc cagcacaccc atgttgccag tgctgttgta gtacaatagc 4020
cccacaaagt tgtctctgaa gccaatgtag tttggtctgt taggcatgga ctgctgagtt 4080
aaattagctt cagaactgtc atcctctttg cctggtttgt acaccacatg tgtatctgga 4140
gtttccaaat ctacattttc agtgtacaac accacatctg gtatatttat agtgcttgag 4200
tcaaagaaag ccatgtccac atcgtattga ggatcggtac cattgggtgt ttctttcaat 4260
ttagcctgcc caccttcctt gtttgtgggt ttagcaaatg aaccatagca tggcttcatt 4320
ttggtatctt ttttaagagc cctgccgcca taatattcat cattatcctg ccagttttct 4380
tctccaactt gaggttctgg ctggaaagtt ttgtctgcat agattggttt ttcagcattt 4440
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ctggccatgt ctagcacccg gttgtcgccc acggccagag tgaagcgcgc cttgtacgag 4740
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gttcgcgatg tccaccaccc cgttaatgcc cgaggccagc ccgtccacca ccttttgctg 5520
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ccgcgtgccg tgccgcggag ccagggacgc aaaattgatg tcttccattc taaaaatata 5760
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ggatgcgcag gcggcaagtg agagccatct ctctgcaaca gtatcacagc acacggatta 6060
aaggatgctg gggtggtagc gcacggtggg cagaacgagc gagcggcccc gccgcgtggt 6120
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cctgggaggc tcggtagccg tggcggcggt agaagtggac gcggtagcgg tggaggctgg 6360
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ccggcgcttg ggcaccatga tctgcatggt cgggtacatg ctctcgccct cgcgcttgac 6600
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gtacacctcg tcatagctac gcttgctcct gaccgaggac cgctcgccgg gcgtgaacac 6840
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ccgcggagcg aactcgcgca caaactctac tgccccctcg tccacctcat cctttttttt 6960
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acacaagcat tagatcaggg acgaggagga cgggtgcgca cgggcacgcg cacgcccgtg 7140
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accaccgtgg tcaggaagtt gctgtggtcg ttttggtagt tcagggaagc gatgtccgcc 9060
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cgcctcatct ctaacaagga agagaacgca cgctatggcc ttggtgagtt ttattttgca 9300
ttcaaaacat ccgtcgcccc agtctgggct gcagatgcgc gaacgggttg gccccaccgc 9360
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cgtaggtttt ccagcggttc agtttgtcca ccagactctc tatcccgtta ttgaccatgg 9540
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ggcgcttttg caaggtcggt gagaacaccg cgctgtccac gtcgtcccac aaaaacccgt 9780
cgttggggtc aggcatgtcg tactcgcccg tgtagaaccc cggcggcggg agccagtgcg 9840
ggttcaagat ggcattggta aagtagtccg agttcatgga cgccgcgcgg tgcaggtagt 9900
ccatcagctt attaataaac ggccggttgg cggcgtacat gctaggttcc atgttgcgcg 9960
cggtcatgtc cagcgcggcg ctgggggtgg ccccctcctg catcaggaac agccctacgc 10020
tctgctgcac atatctcagg atgcgctcct cctcggccga cagcgcgtac tgcgccggga 10080
tcttctgctg tctattggtc agcaagaagt tcagggtggc cctcagactg tcggtgtcgt 10140
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cctggcctat ggcctcgcgg tacagcgtca gcaggtgacc caggtacgag ttgcggttca 10260
cgctgccact gtcggtgaag ggcgcgatca gcagcagcag cagccgcgag ttgggcgtca 10320
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caacatcaaa tcctcctcgt ttctagaaac tgacaacctg agtgccgagg tcatgcccgc 16860
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tgaggacgag cacagacccg ccccctttta tacccccccg tcggggaccc ccggtcacgt 16980
ggcctacacc tacaagccaa tcaccttctt ggatgcggag gagggggaca tgtgtctgca 17040
cacggtggaa aaggtggacc ccctggtgga caacgaccgc tacccctcgc acgtggcctc 17100
ctttgtcttg gcgtggacgc gcgcctttgt ctcagagtgg tccgagtttc tctacgagga 17160
ggaccgcggg acgcccctgc aggacaggcc aatcaagtcc gtctacgggg acacagacag 17220
cctgtttgtc accgaacgcg gacacagact catggagacg cgaggtaaga agcgcatcaa 17280
aaagaacggg ggaaaactgg tttttgaccc cgagcagccc gagctcacct ggctcgtcga 17340
gtgcgaaacc gtctgcgccc actgcggagc ggacgccttc gctcccgagt ccgtctttct 17400
cgcacccaag ctctacgccc tgcaatccct cctctgtccc gcctgcgggc gctcttccaa 17460
aggcaagctc cgtgccaagg gccacgccgc cgaggccctt aactacaagc tcatggtcaa 17520
ctgctatctc gccgacgcgc agggcgaaga ccgtgcccgt ttcagcacca gcaggatgag 17580
tctcaagcgc acccttgcaa gcgcccagcc cggggcccac cccttcaccg tgacggagac 17640
caccctcact cggaccctga gaccctggaa ggacatgacg ctggccgcgc tggacgccca 17700
tcgtctcgtg ccctacagtc gcagtcgtcc caacccccga aacgaggaag tctgctggat 17760
cgagatgccg tagagcacgt caccgagcta tgggaccgcc tggagctcct ctcgcagacc 17820
cttgccaaga tgcccatggc cgacgggctc aagcccctga aaaactttgc ttccctgcaa 17880
gagctgctct cgctgggcgg ggaccgcctc ctcggcgagc tcgtccggga aaacctccaa 17940
gtgagagaca tgctcaacga ggtggccccc ctcctccggg acgacggcag ctgcatctcc 18000
ttgaactacc acctgcaacc cgtcatcggg gtcatctacg gcccgaccgg gtgcggcaag 18060
tcccagctgt taagaaacct gctctcctcg cagctcatca cccccgcccc ggaaaccgtt 18120
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gatgtctctg accccagaaa cgtttttgcc aaagccgcag cccacgggcc cattgccatc 18360
atcatggatg agtgcatgga aaacctgggc gggcacaagg gcgtctccaa attcttccac 18420
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caccacgccc agcgcccctg ctatgactgg attatctaca acacgacccc agagcacgag 18720
gccatgcagt ggtgctacct ccacccccgg gacgggctca tgcccatgta cctcaacatc 18780
caatcccacc tctaccgggt cctggaaaaa atccaccgca ctctcaatga tcgggagagg 18840
tggaccaggg cctaccgcgc gcgaaaaaat aaataa 18876
<210> 118
<211> 4574
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 118
atgtcctatg gtgactcggc tgagctcgct cggttgaggc atctggacca ctgccgccgc 60
ctgcgctgct ttgcccggga gagctacggc ctcatctact ttgagctgcc cgaggagcac 120
cccaacggcc ctgcacacgg agtgcggatc accgtagagg gcaccaccga gtctcacctg 180
gtcaggttct tcacccagca acccttcctg gtcgagcggg accggggcgc caccacctac 240
accgtctact gcatttgtcc taccccgaag ttgcatgaga atttttgttg tactctttgt 300
ggtgagttta ataaaagcta aactcttgca atactctgga ccttgtcgtc atcaactcaa 360
cgagaccgtc tacctcacca accagactga ggtaaaactt acctgcagac cacacaagac 420
ctatatcatc tggttcttcg agaacacctc atttgcagtc tccaacactc actgcaacga 480
cggtgttgaa cttcccaaca acctttccag tggactgagt tacaatacac gtagagctaa 540
gctcatcctc tacaatcctt ttgtagaggg aacctaccag tgccagagcg gaccttgctt 600
ccacagtttt actttggtga acgttaccgg cagcagcaca gccgctccag aaactaacct 660
tccttctgat actatcaaac cttgtttcgg aggtgagcta aggcttcccc cttctcagga 720
gggggttagc ccatacgaag tggtcgggta tttgatttta ggggtggtcc tgggtgggtg 780
catagcggtg ctagctcagc tgccttgctg ggtggaaatc aaaatcttta tatgctgggt 840
aagacattgt ggggaggaac tatgaagggg ctcttgctga ttatcctttc cctggtgggg 900
ggtgtgctgt catgccacga acagccacga tgtaacatca ccacaggcaa tgagaggaac 960
gactgctctg tagttatcaa atgcgagcac cattgtcctc tcaacattac attcaaaaat 1020
aagaccatgg gaaatgtatg ggtgggattc tggcaaccag gagatgagca gaactacacg 1080
gtcactgtcc atggtagcaa tggcaatcac actttcggtt tcaaattcat ttttgaagtc 1140
atgtgtgata tcacactaca tgtggctaga cttcatggct tgtggccccc taccaaggat 1200
aacatggtgg gtttttcttt ggcttttgtg atcatggcct gcttgatgtc aggtctgctg 1260
gtaggggctc tagtgtggtt tctgaaacgc aagcccaggt atggaaatga agagaaggaa 1320
aaattgctat aaattctttt tctttttcgc agaaccatga atacagtgat ccgtatcgtg 1380
ctgctctctc ttcttgtagc ttttagtcag gcaggatttc atactatcaa tgctacatgg 1440
tgggctaata taactttagt gggaccccca gacacaccag tcacttggta tgatactcaa 1500
ggattgtggt tttgcaatgg cagtagagtt aagaatcctc aaatcagaca tacatgtaat 1560
gatcaaaacc ttactttgat ccatgtgaac aaaacttatg aaagaacata catgggttat 1620
aatagacaag ggactaaaaa agaagactac aaagttgtag ttataccacc tcctcctgct 1680
actgtaaaac cacagccaga gccagagtat gtgtttgttt atatgggaga gaacaaaact 1740
ctagaaggtc ctccgggaac tccagtcaca tggtttaatc aggatggaaa gaaattttgt 1800
gaaggagaaa aagttcttca tccagaattt aaccacacct gtgacaaaca aaaccttata 1860
ctactgtttg tgaattttac acatgatgga gcttaccttg ggtacaatca tcaaggaacc 1920
cagagaacac actatgaagt tacagtatta gatctttttc cagattctgg ccaaatgaaa 1980
attgaaaatc atagtgagga aacagagcaa aaaaatgatg aacatcataa ctggcagaaa 2040
cagggtgggc aaaaacaggg tgggcaaaaa acaaatcaaa caaaagttaa tgacaggaga 2100
aaaacagcgc aaaaaagacc atcaaagcta aagccggcaa ctattgaggc aatgctggtt 2160
acagtgactg ccgggtctaa cttaactttg gttggaccta aagcagaagg aaaagttact 2220
tggtttgatg gagatttaaa aagaccatgt gagcctaatt acagactaag acacgaatgt 2280
aataatcaaa acttaactct gattaatgta actaaagatt atgagggaac ttactatggt 2340
acaaatgaca aagatgaggg caaaaggtac agagtgaaag taaatactac aaattctcaa 2400
tctgtgaaaa ttcagccata taccagacaa actactcctg atcaagagca caaatttgaa 2460
ttacagttcg aaactaatgg aaattatgat tcaaaaattc cctcaaccac tgtggcaatc 2520
gtggtgggtg tgattgcggg cttcataact ctgatcattg tcttcatatg ctacatctgc 2580
tgccgcaagc gtcccagggc atacaatcat atggtagacc cactactcag cttctcttac 2640
taagactcag tcactttcat ttcagaacca tgaaggcttt cacagcttgc gttctgatta 2700
gcctagtcac acttagtgta gctattaaaa atcaatatca tgttcataat gttaccagag 2760
atggatatat cacattaaat gtaacaattg ataatactac ctggacaaga tatcatttaa 2820
ataagtggca tcaaatttgt acgtggtcag acccatcata caaatgtcac agcaatggca 2880
gcattaccat tcatgctttc aatattactt ctggccagta caaagctgaa agttttacta 2940
actggtttag atattacggt aatcataaac atgaaattca tatttttaac ataactgtaa 3000
ttgagcatcc tacaacaaaa gcacccacca ctgctaatac agctacatca attaaatcaa 3060
caaccacaca gcctactact agggagacaa ctcaacctac caccacagtc agtacaacta 3120
ctgagaccac tactcaaact acacagctag acacaacagt gcagaatagc actgtgttgg 3180
ttaggtatct gttgagggag gaaagtacta ctgaacagac agaggctacc tcaagtgcct 3240
ttagcagcac tgcaaattta acttcgcttg cttggactaa tgaaaccgga gtatcattga 3300
tgaatcatca gcctttctca ggtttggata ttcaaattac ttttctggtt gtttgtggga 3360
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ggcccatcta caggccagta atcggggaac ctcagccact ccaagtggaa gggggtctaa 3480
ggaatcttct tttctctttt tcagtatggt gatcagccat gattcctagg ttcttcctat 3540
ttaacatcct cttctgtctc ttcaacatct gcgctgcctt tgcagccgtc tcgcacgcct 3600
cgcccgactg tctcgggccc ttcccaacct acctcctctt tgccctgctc acctgcacct 3660
gcgtctgcag cattgtctgc ctggtcatca ccttcctgca gcttatcgac tggtgctgtg 3720
cgcgctacaa ttatctccat cacagtcccg aatacaggga caagaacgta gccagaatct 3780
taaggctcat ctgaccatgc agactctgct catgctgcta tccctcctat cccctgccct 3840
agccacttat gctgattact ctaaatgcaa attcgcagac atatggaatt tcttagattg 3900
ctatcaggaa aaaattgata tgccctccta ttacttggtg attgtgggaa tagtcatggt 3960
ctgctcctgc actttctttg ccatcatgat ttacccctgt tttgatctcg gctggaactc 4020
tgttgaagca ttcacataca cactagaaag cagttcacta gcctccacgc caccacccac 4080
accgcctcct cgcagaaatc agttccccct gatacagtac ttagaagagc cccctccccg 4140
acccccttcc actgttagct actttcacat aaccggcggc gatgactgac caccacctgg 4200
acctcgagat ggacggccag gcctccgagc agcgcatcct gcaactgcgc gtccgtcagc 4260
agcaggagcg ggccgccaag gagctccttg atgccatcaa catccaccag tgcaagaagg 4320
gcatcttctg cctggtcaaa caggcaaaga tcacctacga gctcgtgtcc aacggcaaac 4380
agcatcgcct tacctatgag atgccccagc agaagcagaa gttcacctgc atggtgggcg 4440
tcaaccccat agtcatcacc cagcagtcgg gcgagaccaa cggctgcatc cactgctcct 4500
gcgaaagccc cgagtgcatc tactcccttc tcaagaccct ttgcggactc cgcgacctcc 4560
tccccatgaa ctga 4574
<210> 119
<211> 1098
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 119
atgtcaaaga ggctccgggt ggaagatgac ttcaaccccg tctaccccta tggctacgcg 60
cggaatcaga atatcccctt cctcactccc ccctttgtct cctccgatgg attcaaaaac 120
ttcccccctg gggtactgtc actcaaactg gctgatccaa tcaccattac caatggggat 180
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ataggcactg aaaatttaga aaatacagat ggtagcagca gaggaattgg tataaatgta 480
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tttagttggt ccaaaaccta tgaaaatgtt gaatttgaaa ccacctcttt taccttctcc 1080
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<210> 120
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 120
cctggggtac tgtcactcaa actggctgat ccaatcacca ttaccaatgg ggatgtatcc 60
ctcaaggtgg gaggtggtct cactttgcaa gatggaagcc taactgtaaa ccctaaggct 120
ccactgcaag ttaatactga taaaaaactt gagcttgcat atgataatcc atttgaaagt 180
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<211> 540
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
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<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 121
ctttggacaa caccagacac atctccaaac tgcacaattg ctcaagataa ggactctaaa 60
ctcactttgg tacttacaaa gtgtggaagt caaatattag ctaatgtgtc tttgattgtg 120
gtcgcaggaa agtaccacat cataaataat aagacaaatc caaaaataaa aagttttact 180
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atagtttatg gaactatata tcttggtgga aaacctgatc agccagcagt cattaaaact 420
acctttaacc aagaaactgg atgtgaatac tctatcacat ttaactttag ttggtccaaa 480
acctatgaaa atgttgaatt tgaaaccacc tcttttacct tctcctatat tgcccaagaa 540
<210> 122
<211> 1560
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 122
atgaggcgcg cggtggtgtc ttcctctcct cctccctcgt acgagagcgt gatggcgcag 60
gcgaccctgg aggttccgtt tgtgcctccg cggtatatgg ctcctacgga gggcagaaac 120
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<210> 123
<211> 2850
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 123
atgtgcctta ccgccagaga acgcgcgaag atggccaccc cctcgatgat gccgcagtgg 60
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ctggctggtc aggcttctca gttgaatgcc gtggtcgact tgcaagacag aaacaccgaa 1080
ctgtcttacc agctcttgct agattctctt ggtgacagaa ccagatattt tagtatgtgg 1140
aactctgcgg tggacagcta tgatcccgat gtcaggatca ttgagaacca cggtgtggaa 1200
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gactggttcc tcgtccagat gctctcccac tacaacatcg gctaccaggg cttccatgtg 2340
cccgagggct acaaggaccg catgtactcc ttcttccgca acttccagcc catgagcagg 2400
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<211> 361
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 124
Met Ser Lys Arg Leu Arg Val Glu Asp Asp Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Gly Tyr Ala Arg Asn Gln Asn Ile Pro Phe Leu Thr Pro Pro Phe
20 25 30
Val Ser Ser Asp Gly Phe Lys Asn Phe Pro Pro Gly Val Leu Ser Leu
35 40 45
Lys Leu Ala Asp Pro Ile Thr Ile Thr Asn Gly Asp Val Ser Leu Lys
50 55 60
Val Gly Gly Gly Leu Thr Leu Gln Asp Gly Ser Leu Thr Val Asn Pro
65 70 75 80
Lys Ala Pro Leu Gln Val Asn Thr Asp Lys Lys Leu Glu Leu Ala Tyr
85 90 95
Asp Asn Pro Phe Glu Ser Ser Ala Asn Lys Leu Ser Leu Lys Val Gly
100 105 110
His Gly Leu Lys Val Leu Asp Glu Lys Ser Ala Ala Gly Leu Lys Asp
115 120 125
Leu Ile Gly Lys Leu Val Val Leu Thr Gly Lys Gly Ile Gly Thr Glu
130 135 140
Asn Leu Glu Asn Thr Asp Gly Ser Ser Arg Gly Ile Gly Ile Asn Val
145 150 155 160
Arg Ala Arg Glu Gly Leu Thr Phe Asp Asn Asp Gly Tyr Leu Val Ala
165 170 175
Trp Asn Pro Lys Tyr Asp Thr Arg Thr Leu Trp Thr Thr Pro Asp Thr
180 185 190
Ser Pro Asn Cys Thr Ile Ala Gln Asp Lys Asp Ser Lys Leu Thr Leu
195 200 205
Val Leu Thr Lys Cys Gly Ser Gln Ile Leu Ala Asn Val Ser Leu Ile
210 215 220
Val Val Ala Gly Lys Tyr His Ile Ile Asn Asn Lys Thr Asn Pro Lys
225 230 235 240
Ile Lys Ser Phe Thr Ile Lys Leu Leu Phe Asn Lys Asn Gly Val Leu
245 250 255
Leu Asp Asn Ser Asn Leu Gly Lys Ala Tyr Trp Asn Phe Arg Ser Gly
260 265 270
Asn Ser Asn Val Ser Thr Ala Tyr Glu Lys Ala Ile Gly Phe Met Pro
275 280 285
Asn Leu Val Ala Tyr Pro Lys Pro Ser Asn Ser Lys Lys Tyr Ala Arg
290 295 300
Asp Ile Val Tyr Gly Thr Ile Tyr Leu Gly Gly Lys Pro Asp Gln Pro
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Ala Val Ile Lys Thr Thr Phe Asn Gln Glu Thr Gly Cys Glu Tyr Ser
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Glu Thr Thr Ser Phe Thr Phe Ser Tyr
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<210> 125
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<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 125
Pro Gly Val Leu Ser Leu Lys Leu Ala Asp Pro Ile Thr Ile Thr Asn
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Gly Asp Val Ser Leu Lys Val Gly Gly Gly Leu Thr Leu Gln Asp Gly
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35 40 45
Lys Leu Glu Leu Ala Tyr Asp Asn Pro Phe Glu Ser Ser Ala Asn Lys
50 55 60
Leu Ser Leu Lys Val Gly His Gly Leu Lys Val Leu Asp Glu Lys Ser
65 70 75 80
Ala Ala Gly Leu Lys Asp Leu Ile Gly Lys Leu Val Val Leu Thr Gly
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Lys Gly Ile Gly Thr Glu Asn Leu Glu Asn Thr Asp Gly Ser Ser Arg
100 105 110
Gly Ile Gly Ile Asn Val Arg Ala Arg Glu Gly Leu Thr Phe Asp Asn
115 120 125
Asp Gly Tyr Leu Val Ala Trp Asn Pro Lys Tyr Asp Thr Arg Thr
130 135 140
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<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 126
Leu Trp Thr Thr Pro Asp Thr Ser Pro Asn Cys Thr Ile Ala Gln Asp
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Lys Asp Ser Lys Leu Thr Leu Val Leu Thr Lys Cys Gly Ser Gln Ile
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Leu Ala Asn Val Ser Leu Ile Val Val Ala Gly Lys Tyr His Ile Ile
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Asn Asn Lys Thr Asn Pro Lys Ile Lys Ser Phe Thr Ile Lys Leu Leu
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Tyr Trp Asn Phe Arg Ser Gly Asn Ser Asn Val Ser Thr Ala Tyr Glu
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<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 127
Met Arg Arg Ala Val Val Ser Ser Ser Pro Pro Pro Ser Tyr Glu Ser
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Gly Val Leu Glu Ser Asp Ile Gly Val Lys Phe Asp Ser Arg Asn Phe
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Gly Gly Asn Ile Pro Ala Leu Leu Asn Val Lys Glu Tyr Leu Lys Asp
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Lys Glu Glu Ala Gly Lys Ala Asp Ala Asn Thr Ile Lys Ala Gln Asn
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<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 128
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caatcaatat aatatacctt atagatggaa tggtgccaat atgtaaatga ggtaatttaa 60
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 131
acatgctggg aggtgacgtg acttatgggg gaggagttat gttgcaagtt atcgcggtaa 60
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 132
ttaaacctgt cgagttccgt caagaggcca ctcttgagtg ccagcgagaa gagttttctc 60
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aactgttgaa tggtagattt atgtttttac ttgtgatttt ttgtaggtcc tgtgtctgat 780
gatgagtcgc cttctcctga ttcaactacc tcacctcctg aaattcaggc gcccgtacct 840
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tgtcagctgc tgagtgtttt attgcttctt gggtggggac ttggatatat aagtaggagc 1080
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gaagacctga gacagactag gctactgcta gaaaacgcct cggacggagt ctctggcttt 1200
tggagattct ggttcggtgg tgatctagct aggctagtgt ttaggataaa acaggactac 1260
agggaagaat ttgaaaagtt attggacgac agtccaggac tttttgaagc tcttaacttg 1320
ggccatcagg ctcattttaa ggagaaggtt ttatcagttt tagatttttc tactcctggt 1380
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aaatcaataa a 3431
<210> 133
<211> 19668
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 133
atggccagcc gcggaggaaa tcagtcaagc gaccgccaac gggagcacac ccccgaacgc 60
ggaatgggct ctgccagcca tccgcctcca aggccggacc gcagcccatc tcagtcgcct 120
ccacctctgc ccccgaagag gaacacctac cgtcgcgtgg ggtccgattc ttctatcgag 180
agccaggtgg tactggtaag cgaaacttcg cggtcatccc tgtctccgga acggagcaac 240
agtcctcccc cgatccctcc caagaagaag cccaggaaga ccaagcatgt ccctctgcaa 300
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agctaccccc cggtgcgcat cattgagaag gatggcaaga gaagtgttga gaagatcgac 420
aagaatgacc ctatagctaa aggagctact tctattgctg ttaggaatcc tttgagcttg 480
cccctggtat ctgcctggga gaagggcatg gaagtgatgg ctgtgctaat ggagaggtat 540
aggctggata atgacctgag aacctctttc aagctgatgc cagagcagca cgagcagtac 600
aagcgtatct gccaccagta tgtgaacgag gagcaccgtg gcatcccgct gacatttagt 660
agcatgaaga ccctgacagc gatgatggga agattcatgc agggattggt gcattcttat 720
tctgagatcg cccacaataa ttgggagtgc accgggtgcg ctctgtgggc tcatggatgc 780
accgattacg aaggcaaggt gaaatgcctg catggcacta tcatgatcca gaaggaccac 840
attatcgaga tggatgtggc gagcgaaaac gggcagcgcg ctatgaagga gaacccagac 900
agagccaaga tcacccagaa ccgctggggc agaaatgtgg tccagttggc caacaacgat 960
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gggatgtttt acaccgaggg aagtaaggct caggaagctt tcaagcagta cgaagccttc 1080
atgaaggccg tgtacccagg gataaccccc gaccaagcca ggatgatgct gatccccatt 1140
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cctcctggtt gcggcgcagg gtgggctgga cttggggtga ttggagcatg ctgtttgaca 1800
ccccagtcag caacttcatg gtggggtttc cgttcatggg gcggtcgggc cagtgcacaa 1860
aggcatgaag gaacatacag caaaaaagtc cacaggcggc tgagcgcggg ccctgcacgc 1920
tctgggtgga cttttccagg gtgatgcagc ggtctttggt agcaagggca ctgcggcgca 1980
ggagcccctc gtactcaaac tggtaaatct gtttgagtcg ctcatccgag aacccaaaag 2040
gatcaaaaag gtagcaggtg ttggagcgcg ggttccaacc aaaagccagc cagtgctctc 2100
cccccgtctc gcgtccggca gtgttgacta tggcgcaggc gagcttgtcg ggggccatga 2160
accccgggaa acgcttgtca aaggttccca ggaaataggg tccgcagccc aggtctcgga 2220
cgatggcttt gagctcttgc tcgctggagc cgtttccgga cccgcatgac atggctgcag 2280
ctgctgcttg caagaagcaa gaggcttctt atgtggtggc gttgccggcc gagaacggtg 2340
tgcgcaggta gacggcctcg atgacgccgc ggtgtggctg gtgcactctg accacgtcga 2400
agacttcgaa aagaagataa agcagggtgg gctcatccat gggatccacc tcaaaagtca 2460
tgtccagcgc atgggccgag ttggcataca gcaagttctg tcccaggtct gtaagggcac 2520
ccatggacat gaagttgcta gagaatggga tgcgccacat ggtcctgtcg cacaggaatt 2580
ttttctgggt gacactggtt actgcagtgg ttccaattag ggggtatggg tagttagcag 2640
ggtacgcttg accctgacgc atggtaggag ccatgtaacc cacaaagcca gagttattat 2700
gctggtaggg tacggcgaca gctttatagt ctttgtagtt aatctcatca accacctgtc 2760
tactcatggg ctggaagttt ctgaagaagg agtacatgcg atccttgtaa ccctcaggaa 2820
cgtagaagcc ctggtatcca atgttgtagt tggcaagcat ctggaccagg aaccagtctt 2880
tggtcatgtt acattgggcc acattgtagc cttccccatc aactgtgcgc ttgatttcga 2940
actcatttgg acttagcaat ctgtcattac caggccagct cactgaagag tcaaacatga 3000
tggagacttt cttgaaagtg tggttaaggt agaaggtacc atccaggtag ggtatagaac 3060
cagagtaaac aaagtaggga tcgaaccctg atcccaaaga gggagtctcc ttggttttga 3120
gtctggtgaa ggaccagcct ctgaaggcgg cccagttgcg agagggaatg gagatgggaa 3180
cgttggtagc gttggccggg atggggtaga gcatgttggc agcagaaagg tagtcattga 3240
atgattgatc attggtgtca ttgcgcagca tggcttcaag ggtggaggca gtgttgtggg 3300
ccatggggaa gaaggtggca tagagattga tgctggtaaa acttatgctg gcaccatcga 3360
cccggagatc attaccaagg gaactctgca ggaccatgtt cacatccttt ctgaagttcc 3420
actcgtaggt gtaagaaccg ggtagaagca gcaggttctt cacagcaaag aatttctgag 3480
gcacttgaat gtggaaaggc acgtaacgac cattgcccaa aagcatggac cggtatcgca 3540
ggccagcgtt gcggtgatgg ttaaaggggt tgacattgtc catggcatcc aaagaccatc 3600
tggcgccaat gtttacgtag gtatccacca gggatggggg aaccacccgc ccattcatgt 3660
agtcataagt gttggtgtta gttggaagag tgacattggc tggggtgtat ttgtaggagt 3720
ctgggagata cagagccaca ttggaataaa gaaaacttct ccagagatta gcttggaggt 3780
taatttccat ggcaaacgga tttcccttag caatttcact tatgcccttt ggctctaaat 3840
ctttccaagt agtggtttca tcaccatttg tctcaattcc cttgtaactg tctattcgcg 3900
gacctacacc atccaatgga aaacaatagt taggaagttc atcttccaca ccatggttct 3960
caataacacg cacatctggg tcatagctat ccactgcttg attccacata ctgaaatatc 4020
tggttctgtc ccccagagaa tcaagcaaga gttgatatga caattctgtg tttctgtctt 4080
gcaagtcaac cactgcattt agctgagacg cttgtccagc cagcactccc atgttgccag 4140
tactgttgta gtacatgagt ccgatgaagt tgtccctgaa gccaatatag ttaggtctat 4200
tgggcatgga ctgttgacca aggtttgcat gagagctagc atctgaagct ccaggtttgt 4260
acaccacatg agtgtcagga gtttctagat ccacattttc tgcatacatt acaattttag 4320
gcttgaggcc agtcatttgt gatcttaggt cgaaaaagtt catgtcaatg tcatattcaa 4380
ccttgccttc ttcttctttc ttcacttttg cctgcccgcc tttaacatta gtaggtttag 4440
cgaaagaccc gtagcagggt ttcattttag tttcaggttt aagtgctctg cctccatatt 4500
tttcatctgt gccatccgta tcagtccaag attcctctcc cacctgaggt tctggctgat 4560
acagtttatc agcataaatg ggtttagggc caccttcaga tggaacttcc aaacctattg 4620
gcagtccttc ttttgtaatt tcagcttcgg cttttactgg cgcattgcca aaagtgtatg 4680
tagcttgttg gtcgtcttcc ccatcctctt catctccctt attaagccac tgagatgtat 4740
tgggagcgcc cttaggggcc aatgagttgt aagcagtgcc agaatatggc ttgaagctag 4800
gacctctatc caacacaccc cgaatgtcaa agaaagtgct ggccatatcc agcactctgt 4860
tgtcgcccac agccaaggtg tatcgaactt tgtatgcgta ggtattgtct tcccggtcaa 4920
cgggcacaaa gcgcagcatc agccgctgac tgcggtcggt ggtcacatca tgggtgggcg 4980
ccacggtggg gttcctaaac ttgttcccca gattgaagta ggtgtctgtg gcgcgggcga 5040
actgcaccag acccggactc aggtactccg aagcatcctg tccggcgatg tgcatgtatg 5100
cccactgggg cagcatcgat ggggtggcca tcttgaaatc aactcagcct cggcgcgcga 5160
cctcttcctt gctcctctgc tgttgctgcg gcggcggcgt gatgatgaca catacacaca 5220
gacaggcaag ttaagcgcta ctccatattt aatttaaaag cagcgacggc gctttacact 5280
ttgcacgccc agacccacga tgctgttcag agtactctgc cagtttgcat tcggacgtgg 5340
agtgccccca ggacgcggtc tggctacggc gacgggctgt acggtggtgg gcttcggggt 5400
agcgacaggc ttgcgagcag gcgctgcaac agcaggggga ggcaagtcca aggtagcggg 5460
tcggtgtgac tgagaaggtt tcattacccc ggtagccatg ggggctacag gtctggtggt 5520
gggcattcca agcttcactg cctcctcgta ggagggcggg tcgtctgagc gtgtgactag 5580
tgtctcctcc agatcggggc gcggacgctt gtcgccccgc ttttcaaggg gagggagatc 5640
ttcctccact tccatttcac caggggctga cggcggcggg tcaaggcggc tgtttatctg 5700
tttctgcacg gcctggttgg ccagatccac caccccattg ataccagagg cgattccatc 5760
aaccaccttc tgttggaagt tttgctcttt aagcttattt ttcaatgcct gccctgtgct 5820
gctgttccaa gctttgttcc cataggtttt tatggtagag ccaaaatttt taagcccgct 5880
ccagatactg ctccaattga aggcgccccc gttcagttgg ctggtgccga tgtcgctcca 5940
ggtgcccatg tacggcctcg tgccgtgtcg cggagccagg gatgaaaaat tgatgtcttc 6000
catctctaca aaaacatagt cacaggacca ggagcatcag agtccattct gttttattta 6060
taagtttttc caatgtcagt ggcgctgcga ggcctgaacc gccacggaag ctatgcctgg 6120
tatcgccccg atcgccgcgg ctatgatggg gatcagagca ggcagaaagc caccccccag 6180
cctcttgctg atagcgcgcc gccgcctgtg gcgtcgcatt ccgcgcccca acatccctct 6240
tctacggcgc gagtttcttc ctcggtagcc agtaatgggg acacgaaggc ggcaagtgag 6300
ggccatatct gcaaggaggc agcggcaaca gttgttaagt tgtgatgctt ggatggtagc 6360
gtacgcgcgg taacgtcagg ggatccgcgc ggccatcgcg atacactctc cgcaccagag 6420
cagcgggagt cagattgctg gtggggcggc ggcgacgacg atgactacga cttgcaggtg 6480
ttttgcggcg acggcgggaa gtgctgctcc tgctgcggta gtagcgagtg cctcggtaac 6540
ccggagttgg aataatggat gggtgcagag cataatttgg catcagcaaa cttgctggac 6600
cgtactttcg ccgggatctt cgagtggtgt tgacagcagc tggagttgta acgggtgcgg 6660
tcatccaggg atccgtttgc acctcaatgg aggtggttgt gggctttgca ggttcggttt 6720
ggacttccat tgactcggtg ggaatcttga tgtctacggt ttgtactccc aaacctggcg 6780
ccacctgctt gatgggtctc actttgacct caggttgtat atcgggatcc actttcattt 6840
tctccagcac gtcctccagc cgctggcgct tgggcaccat caattgcata gtgggataca 6900
gatcctcacc ctctcgcttg ttgcctctgc gtggaggcac gggcagcact tgctgcaggg 6960
tgactggctt gagactaggg gtgggattcc cattgtccaa gggaatggac accgcctcct 7020
ccttggggct cgagcgggag cgcttgccat aagcaaactc gcccaggcgg tcggccgcct 7080
gctccagaat atcatcatcc ccatacacct catcatagga ccgcttaaaa gcagtgctgg 7140
agcgctcgcc gggcgtaaag accaccgtgg ttccaggtct cagcacaggc tgcactttgc 7200
gtccacgcca ctgcactcgc cgccttgggg cgaactcgcg tacaaactcc gccagaccat 7260
cattgccatc ttcttccttt ttgtcctttt tgacccgctt gattttgcgg ggcttttttt 7320
catccttcac cggcggaccg tagatttcag gcgcgatgac ctggagcatc tcttccttgt 7380
atttgcgctt ggacatcctc gctgggacac aacatcggag actgctcagt atcttctaag 7440
agcgaggggg gcgggtgcgc acgggcacgc gctggccggt ggtggcgtcg cgcacccagt 7500
acacattgcc tcttcgcggt tgggccatgt tggcaatggc cgctgctgcc gccgtggctg 7560
cgcgcctgcg ggacctgccg gcactggcac ctgaagccgc gcgtctggcc gctctaagca 7620
tagctcttcg ccccacgcgt ttggccctcc tcagcagagc tcttgccgct cgcatagcgg 7680
gagtagcccg gtggcgcctg gcgatgcgtc tccgcctgct cttccggcga gcataggcgc 7740
gggcgtcagc cactacgctg tcaataactg catccacagt agatgtaggt gcagtaggag 7800
tataattacg agcatcggcc accacctggt cgatcacatc atcgacggtg gttctagtgc 7860
gggtacgacc cttgagggcg ccccatggag cgcggaagtg cccgcgcacg cgcacagggt 7920
gctgtgtaga gcgtttgcga gcacctccgt acatcttgct tggcgcgcgc aggccccaac 7980
cggtgttatt actaggtgag ataagaatgg acattttttt ttagaaagtg cggcttgaaa 8040
ggacgcgcgg cgcgactatg cccagggcct tgtagacgta ggggcaggtg cggcgtctgg 8100
cgtcagtaac ggtcacgcgc tggactcccc ggatactgct gcgcaacggc agggtcccgt 8160
gatctgtgag agcaggaacg ttttcactga cggtggtaat ggtgggcgct ggcgggcgga 8220
tgaggatctg gttctcaggg aagcggttga agacgtgcgt gagcgaggtg gactggcgaa 8280
gctgctggga gtacacggct tgctcgttgt agaaactctt tgagaagacc ggcatgagct 8340
ctgcacctac cactggatag ttgctgactt gtctcgtgga acggaatgtg acagggtcct 8400
gcatcatgtc tgggagcgac cagtacacct gctctgctcc acaggtgaca tccgaggtgg 8460
tgagcagtgt ccaggaacgg actccttttt cagggtcacc atagttgtag gacaggtacc 8520
agctgcggta ggctgtattc actttatctt ccaagacatt gtaacttcta ctcttgctgt 8580
ctttttctac aggtttaata gtgagtttgg tctctgtagt ttcggccaca gcagccaata 8640
gcgattcttc agttgcaaca gatgaagctg tatagttgtc tcctctgact tcttcggcat 8700
tagccaccct tacagggtcg ctgacaacta tgttggcttt agcaatagca gcagctttag 8760
cggcttctgt tttggcttct cgttctttct tactgttctt ataggcttct acatccaaca 8820
gggccgggat attaccccct tcaagatcct catacaagat cttaaaaccc tcctggaatg 8880
ggtgtctttt cctgatacca agcaagttac taaggcgact ttcagtaaag tcaactccgc 8940
aaccaggcaa caatacaatg tcaggatgga atgcctcata ggtgtaaacc ccaggcataa 9000
tcaacttagt ttccggatcc caacccagtc taaagttcct ggtgtcaaat ttaacaccaa 9060
tgtcactctc caacactcca ttctgtctgc ccacttcaag gtaattatca atgatggcat 9120
tgttcattag gtcaatggtc attgtggctg agaagttccc ttccggtaga gtaaactcaa 9180
accactcata ttccaaaata tcctgcttgt gatcataatt gtcatctact gtgacacctt 9240
caggagcctt tctagacacc atcacccgag ctttgaactt gttgctaaac atgtactcgt 9300
tcacgttggg catgttggtg tgcatgatag tcttcagctg accgccccat cgcgaccgct 9360
cgtcaaagtt gatggtctgg gtgctggcct ccgtgggggt aaagtcattg ttttgcacca 9420
ccgtggtgag gaagttgctg tggtcgttct gatagttcag tgaggcgatg tccgcggact 9480
tgttgtccac caaatacaac cgggtggtat catacaatgg tgccagctcc gagtaacgaa 9540
tgctgtttct cccctccgta ggtgccaggt accgaggggg tacaaaggga gcctccagtg 9600
gtggctgcat cgccgccgcc gccgcctgct gcatcacgct ctcgtacgaa ggaggaggac 9660
cctccggata caccaccgct ccgcctagca cggttcgcct catcatacta gctataacag 9720
agaagaaacg aacgcacgct ggtcgccatg gccttggtga gtatttattt tcggtttctt 9780
acatcaggcg cccgacgcgg gggcgcaggt gagcgaacgg gttaccacca ctcccaccca 9840
agtccaacac gctgctgtcg tcggcggaat catcatcggc ccacaccagg ccccgctgcc 9900
tgtcgtgcca ctggcgttta cgggtagcga tgccccggct atcccccagc gcccggggat 9960
cgtccctgtg atcgtgcgcg tacgtcttcc agcggttcat tttgtcaacc aagctttcta 10020
tcccgttgtt ggggaaattc ttctccctct cgggtctcaa cagggagtcg ttcaaatact 10080
cctcctcgcc gatcaagcga ggacgggtta ttcttcccag ctcactgctg cgtacactgt 10140
ttagcgaaaa tggcaaacta gggaaaggac ttgcggcctc gggagccgct gcagcacccg 10200
ttgctccgga cagtgacacg gaagagtgcc ttctatcgcc accttccttc ttccaagtgt 10260
tataaccagg aggcggggag aaaacactac tgtccacatc gtcccataaa aacccgtcat 10320
tggggtcggg catgtcatac tcgcccgtat agaacccagg tgggggcagc caatgggggt 10380
tcaggatagc attggtgaaa taatcagagt tcatagcagc cgccctgtgt aagtagtcta 10440
gcagtttatt gataaaaggc cggttactgg catacatgct gggctccatg tttcgggctg 10500
tcatatcgag cgcagcagta ggagtcgccc cctcctgcat taggaacagt cccacgctct 10560
gctgcacgta tctcaggatc cgttcctcct ccgcggtaag cgaatactga ggagggatct 10620
tctgcgaccg gttggtcagc aagaagttta aggtggcttc caagctgcca gtgtcctccc 10680
gacccagagc gcggctcact tgggtaattt cttgataggt ttgctcatct acctgagttt 10740
gccctatggc ctcgcgatac aggttcaaca gatagcccaa gtacgaatta cggtcgatgc 10800
taccgctgtc agtgaatggg gctaccaaga gcagtagtag gcgggagttg ggggtcagca 10860
agctagacac ggtcgcccga tctcccactg gggcgcgcac tccccacaga ccattcaggt 10920
tcttaaaagc ctggctcagg ttcactgtct gcaagccctg tctgctggtc tggaaaaagt 10980
agtctggccc ggactggtac acttcgcttt gagggacttc ggccaccatg agtctcaatg 11040
cacttagaaa gtttgtgtag tcttgctgac cgcgaggcac gttggcaggc tgagtgctga 11100
ggaaggcgtt caaagccacc agcgacccta aattggcgtc tcgctggaac cgctcgcgct 11160
gagacacggc ctcgcgcaca tcggtcacca tccggtccag gttggtctgc acgttgctgc 11220
tgttgtaacg ggctacgcgc tccaataggg cattgtatac cagcccagcc tcatcgggac 11280
gtatggcttt gttctccacc agcgcgttca cgatggccag gaccttctcg tgtgtggggt 11340
tggagcggga gggcactacg gcctccagga tggcagaaag gcggttggcc tggggttgct 11400
gtctaaaggc ttcggggttg cgggtcgtca gcgccatgat gcgttgcatg gcctggctcc 11460
aatcgtccga ggagttaatg ccggacggct ggctctgtag cgccgcccgt tttgcggggt 11520
ccggtgcctg ctgttccatc tagcaaaaat atggatggtc gcgccatcag tcttccagat 11580
actcgccctc ctcatcctgg ccttcatcca cctcttctat gtaaggaagc tcataccctg 11640
ctgcgtccag ggccctgcga ctgggctgcc actgcaagtc cgctcccatg tcaaagtagt 11700
tttccccctc ggttccagcc ccagtcagag ctctttgcaa gctgtgcata agttctctgt 11760
cgctcagctc acgccttctg ctggcgctca ctgcgcggtg catcctgtcg ttgcggtaca 11820
ctcccagatc gtcactcaag gtcagcacct tgagagtcat gcgcatataa aacccatcta 11880
tcttcacctc cttgtctata ggtacgtatg gggttttgta gatcttgcga gcgtagtgct 11940
tgcccaggct caagaccgag tagttaatag cagccacctt ctcagctaga cccaggctac 12000
gttcttgcac gattatactt tgcagaatat tgataagatc atacaaccat ctcccctcgg 12060
gctcagtaat gttcaacagc gcctccctaa atgcctcatt gtctctacta tgttgcacca 12120
ccagaaacag ctgagcggtt agaggtttgc tggtggggtt ctgggtaatg gcttccatca 12180
ggtcccacag gtgcatcaga cccagtgtca cttcctcgcg ggcaatcagg gtgcgcacat 12240
ggttgttgaa agatttttga aagttgcgct cctccttcac ggtctgctcg taagctgata 12300
ctaggttggc cgcggccaca tgtgccctag caggacttat tcctgtcact tcatcgactt 12360
caaaatcatc atcacgcagc acccgtcttc ggtccagacc gtgacgcagt tcgcgacccg 12420
cgttaaagcg ggaagctcgc atttcctcag gctcctcgcc gctcctgtcc ctgaacaggt 12480
tctgctgggg cacgtacgcc tcgcgagagt cctttttcag ttgcacccgc gggtgccgct 12540
cgggcgatgg tgcgcccagg cgcgccagtc cctcgccctc ttccaagtcc agatcatagg 12600
cgggctgccc cgcgccgctg acggctgcag ccgcagtagt tacaggagca ggaagagcct 12660
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gcagcacggg atgcatctgg gcaacaaaaa aacaaaaaaa gagggctcgc tcccgtaaac 12780
tggagaagtc ggctggcggg gtcttagaaa tgacgaggct gccaaaccct cgcttgtcgc 12840
ggaaaccggc cgatccggcg cgctaagact cgaaccgggg cacaccgcaa cgcaaccctg 12900
gcgattgatt ctccagacta cgggcgcgag ccactcccag ccccgagaac tgagtgttct 12960
aaagcttgac gcagcattgg ctcccatcca ggaaaaagcc aaaaaaaaaa aaacgacccg 13020
cctccgtatc ctggaggttt tgtgcaggcc tgggtcgaga cgggagtgcc agtaccacgt 13080
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tcgcttagcc tccaggccac ggagacgagc cgctgaccgc tttcgttttt gcccgtatgt 13200
ctagagcatc aacgactgtg cacgtctcac gggccaaacc gtgcctacca tgaactactt 13260
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ctccggtatc acctggatgt ccaggtacat ctacggttat caccgcctca tgctggaaga 13380
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cagagcgggc gaagaagaag tgcccgtgga acgactcatg caagactact ataaagatct 13800
ggccagatgt caggataatg cttggggaat ggcccatcgc ctgcgcatcc aacaagccgg 13860
acccaaagac ctggtgctcc tcgccaccat ccgccgtctc aaaactgcct attttaattt 13920
catcaccagc agcatcgtct caccctccaa agaggaggaa ggagaagaaa gagagaaccc 13980
cgaccgagcg tctagccgcc cccgcccgca agaaacagtg ctcagcctac cttgcgattg 14040
cgactggtta gacgctttcg tcgaaaggtt ttcagatccc gtggatcttg agacgatcag 14100
gtccttgcgc ggagtaccta cggggcaatt aataaaatgc ataatcagcg cggtgtccct 14160
gcccaacgga gagcctccca gtcaccactt cagggagatg cgcggaggcg tcttcactct 14220
gagacccagg gagaacggtc gtgccgtcac cgagaccatg cgccgccgcc gcggagaggt 14280
cattgaaaga ttcatcgacc gtctgcccgt gcgccgccgg cgtcgccgcg ttccccctcc 14340
tcctgcagcc ccacctgaag aggaagagat gttagtggaa gaagaagaga ttgaggaaga 14400
aatcccaggg gctttcgagc tcgaggtgcg caccaccatc gccgaactca tccgtctttt 14460
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ctacgaggcc atggagcgct tggaagcgct gggcgatgtc agcgagatgc cgctgagacg 14580
atggatcatg tatttcttcg tcaccgagca catcgccacc acactcaact accttttcca 14640
gcgcctatgc aactatgcgg tcttcacccg ccacgtggag ctcaacctcg cccaggtggt 14700
catgcgcgcg agagatcccg tgggggctgt ggtctacagc cgcgtctgga acgaggcggg 14760
catgaatgca ttctctcaac tcattgggcg tatctccaac gacctcgcgg ccaccgtcga 14820
gagagcgggc cgcggagatc ttcaagagga agagatcgag cagttcatgg ccgagatcgc 14880
ctaccaggac aactctggcg acgtgcaaga aatccttagg caagccgccg tcaacgatac 14940
cgagattgat tctgttgaac tctctttcag gttcaagctc acggggccgg tagctttcac 15000
ccagaggcgt cagatccagg atgtcaaccg ccgcgtcgtg gcgcatgcga gtcttctgag 15060
ggcgcagtac cagaacctac ccgcgcgcgg cgccgacgta ccactgccgg ccatgccgcc 15120
gggtcccgaa ccgcccctgc cgcccggtgc gcgccctcga caccgcttct aaacatgcaa 15180
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gggcacggaa ccctgcaagc catcgacatc tccaccaacg gacccgtgga gatcaagtac 15300
catctgaacc tccctcacgc cctcgaaaag atcatgcaag tcaatctcct gacactgcct 15360
actaacctga ctccgcagcg tctcaggacc ctggacagct ccggcctgcg cgctctcgtc 15420
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atgaccacca tcgagacaga agatggtcat gccgatgcag acaacatagt agagcgcgag 15540
gtacaatcgc caggcctcaa ttttccactg aaatttctcg tcaaaggaag tcaggtacaa 15600
ctcattcatg aggtgcatcc cgtgaatcga tgcgagtact gcggccgtct gtacaagcac 15660
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<210> 134
<211> 4121
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 134
tataaaacgc ctggtgatca gaggccgagg tatccagctc aacgacgagt cggttagctc 60
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
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<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
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<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
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ctctacccca tcccggccaa cgctaccaac gttcccatct ccattccctc tcgcaactgg 1980
gccgccttca gaggctggtc cttcaccaga ctcaaaacca aggagactcc ctctttggga 2040
tcagggttcg atccctactt tgtttactct ggttctatac cctacctgga tggtaccttc 2100
taccttaacc acactttcaa gaaagtctcc atcatgtttg actcttcagt gagctggcct 2160
ggtaatgaca gattgctaag tccaaatgag ttcgaaatca agcgcacagt tgatggggaa 2220
ggctacaatg tggcccaatg taacatgacc aaagactggt tcctggtcca gatgcttgcc 2280
aactacaaca ttggatacca gggcttctac gttcctgagg gttacaagga tcgcatgtac 2340
tccttcttca gaaacttcca gcccatgagt agacaggtgg ttgatgagat taactacaaa 2400
gactataaag ctgtcgccgt accctaccag cataataact ctggctttgt gggttacatg 2460
gctcctacca tgcgtcaggg tcaagcgtac cctgctaact acccataccc cctaattgga 2520
accactgcag taaccagtgt cacccagaaa aaattcctgt gcgacaggac catgtggcgc 2580
atcccattct ctagcaactt catgtccatg ggtgccctta cagacctggg acagaacttg 2640
ctgtatgcca actcggccca tgcgctggac atgacttttg aggtggatcc catggatgag 2700
cccaccctgc tttatcttct tttcgaagtc ttcgacgtgg tcagagtgca ccagccacac 2760
cgcggcgtca tcgaggccgt ctacctgcgc acaccgttct cggccggcaa cgccaccaca 2820
taa 2823
<210> 140
<211> 323
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 140
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro Asp Gly Val Leu Thr Leu
35 40 45
Asn Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly Gly Pro Leu Gln Leu Lys
50 55 60
Val Gly Gly Gly Leu Ile Val Asp Asp Thr Asp Gly Thr Leu Gln Glu
65 70 75 80
Asn Ile Arg Val Thr Ala Pro Ile Thr Lys Asn Asn His Ser Val Glu
85 90 95
Leu Ser Ile Gly Asn Gly Leu Glu Thr Gln Asn Asn Lys Leu Cys Ala
100 105 110
Lys Leu Gly Asn Gly Leu Lys Phe Asn Asn Gly Asp Ile Cys Ile Lys
115 120 125
Asp Ser Ile Asn Thr Leu Trp Thr Gly Ile Lys Pro Pro Pro Asn Cys
130 135 140
Gln Ile Val Glu Asn Thr Asp Thr Asn Asp Gly Lys Leu Thr Leu Val
145 150 155 160
Leu Val Lys Asn Gly Gly Leu Val Asn Gly Tyr Val Ser Leu Val Gly
165 170 175
Val Ser Asp Thr Val Asn Gln Met Phe Thr Gln Lys Ser Ala Thr Ile
180 185 190
Gln Leu Arg Leu Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Thr Asp Glu
195 200 205
Ser Asn Leu Lys Ile Pro Leu Lys Asn Lys Ser Ser Thr Ala Thr Ser
210 215 220
Glu Ala Ala Thr Ser Ser Lys Ala Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr
225 230 235 240
Pro Phe Asn Thr Thr Thr Arg Asp Ser Glu Asn Tyr Ile His Gly Ile
245 250 255
Cys Tyr Tyr Met Thr Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Val Pro Leu Asn Ile
260 265 270
Ser Ile Met Leu Asn Ser Arg Thr Ile Ser Ser Asn Val Ala Tyr Ala
275 280 285
Ile Gln Phe Glu Trp Asn Leu Asn Ala Lys Glu Ser Pro Glu Ser Asn
290 295 300
Ile Ala Thr Leu Thr Thr Ser Pro Phe Phe Phe Ser Tyr Ile Arg Glu
305 310 315 320
Asp Asp Asn
<210> 141
<211> 91
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 141
Asp Gly Val Leu Thr Leu Asn Cys Leu Thr Pro Leu Thr Thr Thr Gly
1 5 10 15
Gly Pro Leu Gln Leu Lys Val Gly Gly Gly Leu Ile Val Asp Asp Thr
20 25 30
Asp Gly Thr Leu Gln Glu Asn Ile Arg Val Thr Ala Pro Ile Thr Lys
35 40 45
Asn Asn His Ser Val Glu Leu Ser Ile Gly Asn Gly Leu Glu Thr Gln
50 55 60
Asn Asn Lys Leu Cys Ala Lys Leu Gly Asn Gly Leu Lys Phe Asn Asn
65 70 75 80
Gly Asp Ile Cys Ile Lys Asp Ser Ile Asn Thr
85 90
<210> 142
<211> 190
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 142
Leu Trp Thr Gly Ile Lys Pro Pro Pro Asn Cys Gln Ile Val Glu Asn
1 5 10 15
Thr Asp Thr Asn Asp Gly Lys Leu Thr Leu Val Leu Val Lys Asn Gly
20 25 30
Gly Leu Val Asn Gly Tyr Val Ser Leu Val Gly Val Ser Asp Thr Val
35 40 45
Asn Gln Met Phe Thr Gln Lys Ser Ala Thr Ile Gln Leu Arg Leu Tyr
50 55 60
Phe Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Thr Asp Glu Ser Asn Leu Lys Ile
65 70 75 80
Pro Leu Lys Asn Lys Ser Ser Thr Ala Thr Ser Glu Ala Ala Thr Ser
85 90 95
Ser Lys Ala Phe Met Pro Ser Thr Thr Ala Tyr Pro Phe Asn Thr Thr
100 105 110
Thr Arg Asp Ser Glu Asn Tyr Ile His Gly Ile Cys Tyr Tyr Met Thr
115 120 125
Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Val Pro Leu Asn Ile Ser Ile Met Leu Asn
130 135 140
Ser Arg Thr Ile Ser Ser Asn Val Ala Tyr Ala Ile Gln Phe Glu Trp
145 150 155 160
Asn Leu Asn Ala Lys Glu Ser Pro Glu Ser Asn Ile Ala Thr Leu Thr
165 170 175
Thr Ser Pro Phe Phe Phe Ser Tyr Ile Arg Glu Asp Asp Asn
180 185 190
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<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 143
Met Arg Arg Thr Val Leu Gly Gly Ala Val Val Tyr Pro Glu Gly Pro
1 5 10 15
Pro Pro Ser Tyr Glu Ser Val Met Gln Gln Ala Ala Ala Ala Ala Met
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Gln Pro Pro Leu Glu Ala Pro Phe Val Pro Pro Arg Tyr Leu Ala Pro
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Thr Glu Gly Arg Asn Ser Ile Arg Tyr Ser Glu Leu Ala Pro Leu Tyr
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Ser Leu Asn Tyr Gln Asn Asp His Ser Asn Phe Leu Thr Thr Val Val
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100 105 110
Phe Asp Glu Arg Ser Arg Trp Gly Gly Gln Leu Lys Thr Ile Met His
115 120 125
Thr Asn Met Pro Asn Val Asn Glu Tyr Met Phe Ser Asn Lys Phe Lys
130 135 140
Ala Arg Val Met Val Ser Arg Lys Ala Pro Glu Gly Val Thr Val Asp
145 150 155 160
Asp Asn Tyr Asp His Lys Gln Asp Ile Leu Glu Tyr Glu Trp Phe Glu
165 170 175
Phe Thr Leu Pro Glu Gly Asn Phe Ser Ala Thr Met Thr Ile Asp Leu
180 185 190
Met Asn Asn Ala Ile Ile Asp Asn Tyr Leu Glu Val Gly Arg Gln Asn
195 200 205
Gly Val Leu Glu Ser Asp Ile Gly Val Lys Phe Asp Thr Arg Asn Phe
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225 230 235 240
Thr Tyr Glu Ala Phe His Pro Asp Ile Val Leu Leu Pro Gly Cys Gly
245 250 255
Val Asp Phe Thr Glu Ser Arg Leu Ser Asn Leu Leu Gly Ile Arg Lys
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Arg His Pro Phe Gln Glu Gly Phe Lys Ile Leu Tyr Glu Asp Leu Glu
275 280 285
Gly Gly Asn Ile Pro Ala Leu Leu Asp Val Glu Ala Tyr Lys Asn Ser
290 295 300
Lys Lys Glu Arg Glu Ala Lys Thr Glu Ala Ala Lys Ala Ala Ala Ile
305 310 315 320
Ala Lys Ala Asn Ile Val Val Ser Asp Pro Val Arg Val Ala Asn Ala
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Leu Thr His Val Phe Asn Arg Phe Pro Glu Asn Gln Ile Leu Ile Arg
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Thr Asp His Gly Thr Leu Pro Leu Arg Ser Ser Ile Arg Gly Val Gln
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Arg Val Thr Val Thr Asp Ala Arg Arg Arg Thr Cys Pro Tyr Val Tyr
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Lys Ala Leu Gly Ile Val Ala Pro Arg Val Leu Ser Ser Arg Thr Phe
545 550 555 560
<210> 144
<211> 940
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 144
Met Ala Thr Pro Ser Met Leu Pro Gln Trp Ala Tyr Met His Ile Ala
1 5 10 15
Gly Gln Asp Ala Ser Glu Tyr Leu Ser Pro Gly Leu Val Gln Phe Ala
20 25 30
Arg Ala Thr Asp Thr Tyr Phe Asn Leu Gly Asn Lys Phe Arg Asn Pro
35 40 45
Thr Val Ala Pro Thr His Asp Val Thr Thr Asp Arg Ser Gln Arg Leu
50 55 60
Met Leu Arg Phe Val Pro Val Asp Arg Glu Asp Asn Thr Tyr Ala Tyr
65 70 75 80
Lys Val Arg Tyr Thr Leu Ala Val Gly Asp Asn Arg Val Leu Asp Met
85 90 95
Ala Ser Thr Phe Phe Asp Ile Arg Gly Val Leu Asp Arg Gly Pro Ser
100 105 110
Phe Lys Pro Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Asn Ser Leu Ala Pro Lys Gly
115 120 125
Ala Pro Asn Thr Ser Gln Trp Leu Asn Lys Gly Asp Glu Glu Asp Gly
130 135 140
Glu Asp Asp Gln Gln Ala Thr Tyr Thr Phe Gly Asn Ala Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Glu Ala Glu Ile Thr Lys Glu Gly Leu Pro Ile Gly Leu Glu Val
165 170 175
Pro Ser Glu Gly Gly Pro Lys Pro Ile Tyr Ala Asp Lys Leu Tyr Gln
180 185 190
Pro Glu Pro Gln Val Gly Glu Glu Ser Trp Thr Asp Thr Asp Gly Thr
195 200 205
Asp Glu Lys Tyr Gly Gly Arg Ala Leu Lys Pro Glu Thr Lys Met Lys
210 215 220
Pro Cys Tyr Gly Ser Phe Ala Lys Pro Thr Asn Val Lys Gly Gly Gln
225 230 235 240
Ala Lys Val Lys Lys Glu Glu Glu Gly Lys Val Glu Tyr Asp Ile Asp
245 250 255
Met Asn Phe Phe Asp Leu Arg Ser Gln Met Thr Gly Leu Lys Pro Lys
260 265 270
Ile Val Met Tyr Ala Glu Asn Val Asp Leu Glu Thr Pro Asp Thr His
275 280 285
Val Val Tyr Lys Pro Gly Ala Ser Asp Ala Ser Ser His Ala Asn Leu
290 295 300
Gly Gln Gln Ser Met Pro Asn Arg Pro Asn Tyr Ile Gly Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asn Phe Ile Gly Leu Met Tyr Tyr Asn Ser Thr Gly Asn Met Gly Val
325 330 335
Leu Ala Gly Gln Ala Ser Gln Leu Asn Ala Val Val Asp Leu Gln Asp
340 345 350
Arg Asn Thr Glu Leu Ser Tyr Gln Leu Leu Leu Asp Ser Leu Gly Asp
355 360 365
Arg Thr Arg Tyr Phe Ser Met Trp Asn Gln Ala Val Asp Ser Tyr Asp
370 375 380
Pro Asp Val Arg Val Ile Glu Asn His Gly Val Glu Asp Glu Leu Pro
385 390 395 400
Asn Tyr Cys Phe Pro Leu Asp Gly Val Gly Pro Arg Ile Asp Ser Tyr
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Lys Gly Ile Glu Thr Asn Gly Asp Glu Thr Thr Thr Trp Lys Asp Leu
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Glu Pro Lys Gly Ile Ser Glu Ile Ala Lys Gly Asn Pro Phe Ala Met
435 440 445
Glu Ile Asn Leu Gln Ala Asn Leu Trp Arg Ser Phe Leu Tyr Ser Asn
450 455 460
Val Ala Leu Tyr Leu Pro Asp Ser Tyr Lys Tyr Thr Pro Ala Asn Val
465 470 475 480
Thr Leu Pro Thr Asn Thr Asn Thr Tyr Asp Tyr Met Asn Gly Arg Val
485 490 495
Val Pro Pro Ser Leu Val Asp Thr Tyr Val Asn Ile Gly Ala Arg Trp
500 505 510
Ser Leu Asp Ala Met Asp Asn Val Asn Pro Phe Asn His His Arg Asn
515 520 525
Ala Gly Leu Arg Tyr Arg Ser Met Leu Leu Gly Asn Gly Arg Tyr Val
530 535 540
Pro Phe His Ile Gln Val Pro Gln Lys Phe Phe Ala Val Lys Asn Leu
545 550 555 560
Leu Leu Leu Pro Gly Ser Tyr Thr Tyr Glu Trp Asn Phe Arg Lys Asp
565 570 575
Val Asn Met Val Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Asp Leu Arg Val Asp
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Gly Ala Ser Ile Ser Phe Thr Ser Ile Asn Leu Tyr Ala Thr Phe Phe
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Asp Thr Asn Asp Gln Ser Phe Asn Asp Tyr Leu Ser Ala Ala Asn Met
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Ser Arg Asn Trp Ala Ala Phe Arg Gly Trp Ser Phe Thr Arg Leu Lys
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Thr Lys Glu Thr Pro Ser Leu Gly Ser Gly Phe Asp Pro Tyr Phe Val
675 680 685
Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Tyr Leu Asp Gly Thr Phe Tyr Leu Asn His
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Gly Asn Asp Arg Leu Leu Ser Pro Asn Glu Phe Glu Ile Lys Arg Thr
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Val Asp Gly Glu Gly Tyr Asn Val Ala Gln Cys Asn Met Thr Lys Asp
740 745 750
Trp Phe Leu Val Gln Met Leu Ala Asn Tyr Asn Ile Gly Tyr Gln Gly
755 760 765
Phe Tyr Val Pro Glu Gly Tyr Lys Asp Arg Met Tyr Ser Phe Phe Arg
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Asp Tyr Lys Ala Val Ala Val Pro Tyr Gln His Asn Asn Ser Gly Phe
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Asn Tyr Pro Tyr Pro Leu Ile Gly Thr Thr Ala Val Thr Ser Val Thr
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Gln Lys Lys Phe Leu Cys Asp Arg Thr Met Trp Arg Ile Pro Phe Ser
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Ser Asn Phe Met Ser Met Gly Ala Leu Thr Asp Leu Gly Gln Asn Leu
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Leu Tyr Ala Asn Ser Ala His Ala Leu Asp Met Thr Phe Glu Val Asp
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Val Val Arg Val His Gln Pro His Arg Gly Val Ile Glu Ala Val Tyr
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Leu Arg Thr Pro Phe Ser Ala Gly Asn Ala Thr Thr
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<210> 145
<211> 35343
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 145
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tttccgcgta cggtgtcaaa gttctgtgtt tttacgtagg tgtcagctga tcgctagggt 480
atttaaacct gacgagttcc gtcaagaggc cactcttgag tgccagcgag aagagttttc 540
tcctccgcgc cgcaagtcag ttctgcgctt tgaaaatgag acacctgcgc ttcctgccac 600
aggaggttat ctccagtgag accgggatcg aaatactgga gtttgtggta aataccctaa 660
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atgatttaga gatagacggg ccggaggatc ccaatgagga agctgtgaat gggtttttta 780
ctgattctat gctgctagct gctgatgaag gattggacat aaaccctcct cctgagacac 840
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atggggaaac tgagcagtcc atccataccg cagtaaatga gggagtaaaa gctgccagcg 1020
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gccactttat ttacagtaag tgtatttaag tgaaatttaa aggaatagtg tagctattta 1200
ataactgttg aatggtagat ttatgttttt ttcttgcgat tttttgtagg tcctgtgtct 1260
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tacagggaag aatttgaaaa gttattggac gatagtccgg gactttttga agctcttaac 1800
ttgggtcatc aggctcattt taaggagaag gttttatcag ttttagattt ttctactcct 1860
ggtagaactg ctgctgctgt agcttttctt acttttatat tggataaatg gatccgccaa 1920
actcacttca gcaagggata cgttttggat ttcatagcag cagctttgtg gagaacatgg 1980
aaggctcgca ggatgaggac aatcttagat tactggccag tgcagcctct gggagtagca 2040
gggatactga gacacccacc gaccatgcca gcggttctgc aggaggagca gcaggaggac 2100
aatccgagag ccggcctgga ccctccggtg gaggagtagc tgacctgttt cctgaactgc 2160
gacgggtgct tactaggtct acgaccagtg gacagaacag gggaattaag agggagagga 2220
atcctagtgg gaataattca agaaccgagt tggctttaag tttaatgagc cgcaggcgtc 2280
ctgaaactgt ttggtggcat gaggttcaga gcgaaggcag ggatgaagtt tcaatattgc 2340
aggagaaata ttcactagaa caacttaaga cctgttggtt ggaacctgag gatgattggg 2400
aggtggccat taggaattat gctaagatat ctctgaggcc tgataaacaa tatagaatta 2460
ctaagaagat taatattaga aatgcatgct acatatcagg gaatggggca gaggttataa 2520
tagatacaca agataaagca gtttttagat gttgtatgat gggtatgtgg ccaggggttg 2580
tcggcatgga agcagtaaca cttatgaata ttaggtttaa aggggatggg tataatggca 2640
ttgtatttat ggctaacact aagctgattc tacatggttg tagctttttt gggtttaata 2700
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ggattgcaac atcaggtagg gtcaagagtc agttgtctgt gaagaaatgc atgtttgaga 2820
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ttgctaccgt gcatatcgtt tcacatgcac gcaaaaaatg gcctgtattt gaacataatg 3060
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gtaacatgaa tcatgtgaag gtaatgttgg aaccagatgc cttttccaga gtgagcttaa 3180
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tcaggttggt aaggtgggca gattgggtaa attttgttaa tttctgtctt gcagctgcca 3480
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agcccgccaa ttcctcaacg ctgacctatg ccactttgag ttcgtcacca ttggatgcag 3660
ctgcagccgc cgccgctact gctgccgcca acaccatcct tggaatgggc tattatggaa 3720
gcatcgttgc caattccagt tcctctaata acccttcaac cctggctgag gacaagctac 3780
ttgttctctt ggcgcagctc gaggccttaa cccaacgctt aggcgaactg tctaagcagg 3840
tggcccagtt gcgtgagcaa actgagtctg ctgttgccac agcaaagtct aaataaagat 3900
ctcaaatcaa taaataaaga aatacttgat ataaaacaaa tgaatgttta tttgattttt 3960
cgcgcgcggt atgccctgga ccatcggtct cgatcattga gaacgcggtg gatcttttcc 4020
agtaccctgt aaaggtggga ttgaatgttt agatacatgg gcattagtcc gtctcggggg 4080
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tcagccatgg gcattttgga aagagtctgt tgcaagagct cgagccggtc ccagagctcg 5040
gtgatgtgct ctatggcatc tcgatccagc agacctcctc gtttcgcggg ttgggacggc 5100
tcctggagta gggaatcaga cgatgggcgt ccagcgctgc cagggtccga tccttccatg 5160
gtcgcagcgt ccgagtcagg gttgtttccg tcacggtgaa ggggtgcgcg cctggttggg 5220
cgcttgcgag ggtgcgcttc agactcatcc tgctggtcga gaaccgctgc cgattggcgc 5280
cctgcatgtc ggccaggtag cagtttacca tgagttcgta gttgagcgcc tcggccgcgt 5340
ggcctttggc acggagctta cctttggaag ttttatggca ggcggggcag tagatacatt 5400
tgagggcata caacttgggc gcgaggaaaa tggattcggg ggagtatgca tccgcaccgc 5460
aggaggcgca gacggtttcg cactccacga gccaggtcag atccggctca tcggggtcaa 5520
aaacaagttt tccgccatgt tttttgatgc gtttcttacc tttggtttcc atgagttcgt 5580
gtccccgctg ggtgacaaag aggctgtccg tgtccccgta gaccgacttt atgggcctgt 5640
cctcgagcgg agtgcctcgg tcctcttcgt agaggaaccc agcccactct gatacaaaag 5700
cgcgtgtcca ggccagcaca aaggaggcca cgtgggaggg gtagcggtcg ttgtcaacca 5760
gggggtccac cttctctacg gtatgtaaac acatgtcccc ctcctccaca tccaagaatg 5820
tgattggctt gtaagtgtag gccacgtgac caggggtccc cgccgggggg gtataaaagg 5880
gggcgggcct ctgttcgtcc tcactgtctt ccggatcgct gtccaggagc gccagctgtt 5940
ggggtaggta ttccctctcg aaggcgggca tgacctctgc actcaggttg tcagtttcta 6000
ggaacgagga ggatttgata ttgacagtac cagcagagat gcctttcata agactctcgt 6060
ccatctggtc agaaaacaca atcttcttgt tgtccagctt ggtggcaaat gatccataga 6120
gggcattgga tagaagcttg gcgatggagc gcatggtttg gttcttttcc ttgtccgcgc 6180
gctccttggc ggtgatgtta agctggacgt actcgcgcgc cacacatttc cattcaggaa 6240
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tcagatccac actggtggcc acctcgcctc ggaggggctc attggtccag cagagtcgac 6360
ctccttttct tgaacagaaa ggggggaggg ggtctagcat gaactcatca ggggggtccg 6420
catctatggt aaatattccc ggtagcaaat ctttgtcaaa atagctgatg gtggcgggat 6480
catccaaggt catctgccat tctcgaactg ccagcgcgcg ctcatagggg ttaagagggg 6540
tgccccaggg catggggtgg gtgagcgcgg aggcatacat gccacagata tcgtagacat 6600
agaggggctc ttcgaggatg ccgatgtaag tgggataaca tcgcccccct ctgatgcttg 6660
ctcgcacata gtcatagagt tcatgtgagg gggcaagaag acccgggccc agattggtgc 6720
ggttgggttt ttccgccctg taaacgatct ggcgaaagat ggcatgggaa ttggaagaga 6780
tagtaggtct ctggaatatg ttaaaatggg catgaggtaa gcctacagag tcccttatga 6840
agtgggcata tgactcttgc agcttggcta ccagctcggc ggtgatgagt acatccaggg 6900
cacagtagtc gagagtttcc tggatgatgt cataacgcgg ttggcttttc ttttcccaca 6960
gctcgcggtt gagaaggtat tcttcgtgat ccttccagta ctcttcgagg ggaaacccgt 7020
ctttttctgc acggtaagag cccaacatgt agaactgatt gactgccttg tagggacagc 7080
atcccttctc cactgggaga gagtatgctt gggctgcatt gcgcagcgag gtatgagtga 7140
gggcaaaagt gtccctgacc atgactttga ggaattgata cttgaagtcg atgtcatcac 7200
aggccccctg ttcccagagt tggaagtcca cccgcttctt gtaggcgggg ttgggcaaag 7260
cgaaagtaac atcattgaag aggatcttgc cggccctggg catgaaattt cgggtgattt 7320
tgaaaggctg aggaacctct gctcggttat tgataacctg agcggccaag acgatctcat 7380
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catgaggcag cttcttgagt tcttcaaaag tgagatctgt agggtcagtg agagcatagt 7500
gttcgagggc ccattcgtgc acgtgagggt tcgctttaag gaaggaggac cagaggtcca 7560
ctgccagtgc tgtttgtaac tggtcccggt actgacgaaa atgctgtccg actgccatct 7620
tttctggggt gacgcaatag aaggtttggg ggtcctgccg ccagcgatcc cacttgagtt 7680
ttatggcgag gtcataggcg atgttgacga gccgctggtc tccagagagt ttcatgacca 7740
gcatgaaggg gattagctgc ttgccaaagg accccatcca ggtgtaggtt tccacatcgt 7800
aggtgagaaa gagcctttct gtgcgaggat gagagccaat cgggaagaac tggatctcct 7860
gccaccagtt ggaggaatgg ctgttgatgt gatggaagta gaactccctg cgacgcgccg 7920
agcattcatg cttgtgcttg tacagacggc cgcagtactc gcagcgattc acgggatgca 7980
ccttatgaat gagttgtacc tgacttcctt tgacgagaaa tttcagtgga aaattgaggc 8040
ctggcgcttg tacctcgcgc tttactatgt tgtctgcatc ggcatgacca tcttctgtct 8100
cgatggtggt catgctgacg agccctcgcg ggaggcaagt ccagacctcg gcgcggcagg 8160
ggcggagctc gaggacgaga gcgcgcaggc cggagctgtc cagggtcctg agacgctgcg 8220
gagtcaggtt agtaggcagt gtcaggagat taacttgcat gatcttttgg agggcgtgag 8280
ggaggttcag atagtacttg atctcaacgg gtccgttggt ggagatgtcg atggcttgca 8340
gggttccgtg tcccttgggc gctaccaccg tgcccttgtt tttcattttg gacggcggtg 8400
gctctgttgc ttcttgcatg tttagaagcg gtgtcgaggg cgcgcaccgg gcggcagggg 8460
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ctggtactgc gccctgagaa gactcgcatg cgcgacgacg cggcggttga catcctggat 8580
ctgacgcctc tgggtgaaag ctaccggccc cgtgagcttg aacctgaaag agagttcaac 8640
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gttgtcctgg taggcgatct cggccatgaa ctgctcgatc tcttcctctt gaagatctcc 8760
gcggcccgct ctctcgacgg tggccgcgag gtcgttggag atgcgcccaa tgagttgaga 8820
gaatgcattc atgcccgcct cgttccagac gcggctgtag accacagccc ccacgggatc 8880
tctcgcgcgc atgaccacct gggcgaggtt gagctccacg tggcgggtga agaccgcata 8940
gttgcatagg cgctggaaaa ggtagttgag tgtggtggcg atgtgctcgg tgacgaagaa 9000
atacatgatc catcgtctca gcggcatctc gctgacatcg cccagcgctt ccaagcgctc 9060
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ctccctgggt ctcagagtga agacgcctcc gcgcatctcc ctgaagtggt gactgggagg 9420
ctctccgttg ggcagggaca ccgcgctgat tatgcatttt atcaattgcc ccgtaggtac 9480
tccgcgcaag gacctgatcg tctcaagatc cacgggatct gaaaaccttt cgacgaaagc 9540
gtctaaccag tcgcaatcgc aaggtaggct gagcactgtt tcttgcgggc gggggcggct 9600
agacgctcgg tcggggttct ctctttcttc tccttcctcc tcttgggagg gtgagacgat 9660
gctgctggtg atgaaattaa aataggcagt tttgagacgg cggatggtgg cgaggagcac 9720
caggtctttg ggtccggctt gttggatacg caggcgatga gccattcccc aagcattatc 9780
ctgacatctg gccagatctt tatagtagtc ttgcatgagt cgttccacgg gcacttcttc 9840
ttcgcccgct ctgccatgca tgcgagtgat cccgaacccg cgcatgggct ggacaagtgc 9900
caggtccgct acaacccttt cggcgaggat ggcttgctgc acctgggtga gggtggcttg 9960
gaagtcgtca aagtccacga agcggtggta ggccccggtg ttgattgtgt aggagcagtt 10020
ggccatgact gaccagttga ctgtctggtg cccagggcgc acgagctcgg tgtacttgag 10080
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ctcgtatcgg ccggtttccg cgacaagcga gggtttggca gccccgttat ttccaagacc 10800
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agctgtttct ggtggttcaa catagcaggg acaacgaggc attcagggag gcgttgttga 11520
acatcaccga gcctgatggg agatggctgt atgatctgat caacatcctg caaagtatta 11580
tagtgcagga acgtagcctg ggtttggctg agaaagtggc agctatcaac tactcggtct 11640
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aggaggtgaa gatagatggg ttttacatgc gcatgactct gaaggtgctg actctgagcg 11760
acgatctggg ggtgtatcgc aatgacagga tgcaccgcgc ggtgagcgcc agcaggaggc 11820
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aggccgtgtc tcagcgcgag cgattccagc gcgacgccaa cttggggtcg ttggtagcgc 12480
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ctcccggtta tacagtttgg aagaaggaag ggggcgatag aagacactct tccgtgtcgc 13380
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cctgggcgca ccatcgcccg agcggcaccc gcgggtgcaa ctgaaaaagg actctcgcga 11340
ggcgtacgtg ccccagcaga acctgttcag ggacaggagc ggtgaggagc cagaggagat 11400
gcgagcatct cgatttaacg cgggtcgcga gctgcgccac ggtctggatc gaagacgggt 11460
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caggcatgca agatctccaa cgtggagctt accaacctgg tttcttacat gggcattttg 25080
catgagaacc ggctagggca gagcgtcctg cacaccaccc ttaaagggga ggcccgccgt 25140
gactacatcc gagactgtgt ctacctctac ctctgccata cctggcagac tggcatgggt 25200
gtgtggcaac agtgtttgga agagcagaac ctaaaagagc tggacaagct cttgcagaga 25260
tccctcaaag ccctgtggac aggttttgat gagcgcaccg tcgcctcgga cctggcagac 25320
atcatcttcc ccgagcgtct cagggttact ctgcgaaacg gcctgccaga ctttatgagc 25380
cagagcatgc ttaacaactt tcgctctttc atcctggaac gctccggtat cctgcctgcc 25440
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ccctatgaga tcaggttcta tgaggaccag tcacatcctc ccaaagtcga gctctcagcc 25860
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aacacaaggt tcccccagga tgtcccatcg ccgaggaagc aagaagctga aggtgcagct 26040
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ttgggacagc caggcagagg aggtggacag cctggaggaa gacagtttgg aggaggaaga 26160
cgaggaggca gaggaggtgg aagaagcaac cgccgccaaa cagttgtcat cggcggcgga 26220
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ccatcttcca gcagagtcgg gggcaagagc aggaactgaa agtaaaaaac cgatctctgc 26760
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tcctttgcta cctatacata ccttgctgtg catatttagt catattgcgc tgttggttta 28320
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taatctcaat cctcttgatc acgatccatg tctagacttc gacccagaaa actgcacact 28440
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tttaacattt aattttttat acagatgttt tccactacaa tttttatcat tactagcctt 29460
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gcatgtgcat attaacaatc tgtctgtacc atggacaacg ttggttaatc atgcaaccca 33240
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<210> 147
<211> 34794
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 147
catcatcaat aatatacctt atagatggaa tggtgccaat atgtaaatga ggtgatttta 60
aaaagtgtgg atcgtgtggt gattggctgt ggggttaacg gctaaaaggg gcggtgcgac 120
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atgcttttag ctgctaatga agggttagaa ttagatccgc ctttggacac ttttgatact 840
ccaggggtaa ttgtggaaag cggtacaggt gtaagaaaat tacctgattt gagttccgtg 900
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gtgttccata tccgtgttta cttaaggtga cgtcaatatt tgtgtgacag tgcaatgtaa 1500
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tcatgagtgg aaacgcttct tttaaggggg gagtcttcag cccttatctg acagggcgtc 3540
tcccatcctg ggcaggagtt cgtcagaatg ttatgggatc tactgtggat ggaagacccg 3600
tccaacccgc caattcttca acgctgacct atgctacttt aagttcttca cctttggacg 3660
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atggaagcat catggctaat tccacttcct ctaataaccc ttctaccctg actcaggaca 3780
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agcaggtggt cgagttgcga gtacaaactg agtctgctgt cggcacggca aagtctaaat 3900
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tttttatttc atttttcgcg cacggtatgc cctagaccac cgatctctat cattgagaac 4020
tcggtggatt ttttccagga tcctatagag gtgggattga atgtttagat acatgggcat 4080
taggccgtct ttggggtgga gatagctcca ttgaagggat tcatgctccg gggtagtgtt 4140
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taggctgatt gccacagata agcccttggt gtaggtgttt acaaaccggt tgagctggga 4260
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gcacttcttc ctcacccgtt ctgccatgca tacgtgtgag tccaaatccg cgcattggtt 9900
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gggtggcttg aaagtcatca aaatccacaa agcggtggta agctcctgta ttaatggtgt 10020
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ttccgtggcg gttcaggcct cgcaacgaca ttgacattgg aaaaaaacgt ataaataaaa 17340
aaaaaaaaat acaatggact ctgacactcc tggtcctgtg actatgtttt cttagagatg 17400
gaagacatca atttttcatc cttggctccg cgacacggca cgaagccgta catgggcacc 17460
tggagcgaca tcggcacgag ccaactgaac gggggcgcct tcaattggag cagtatctgg 17520
agcgggctta aaaattttgg ctcaaccata aaaacatacg ggaacaaagc ttggaacagc 17580
agtacaggac aggcgcttag aaataaactt aaagaccaga acttccaaca aaaagtagtc 17640
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actggtcact ctataggttt accactagga gccggattgg gaacgaatga aaataaactt 31140
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attaacacct tatggacagg agtcaacccc accgaagcca actgtcaaat catgaactcc 31260
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gcatttgttt atgttatagg agtatctaac aattttaata tgctaactac acacagaaat 31380
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<210> 148
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<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 148
catcatcaat aatatacctt atagatggaa tggtgccaat atgtaaatga ggtgatttta 60
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gccaaatcct cgcttaaact tttatccagc ttttgctgtg ccagaagtac tcgctactta 24000
tcacatcttt tttaaaaatc aaaaaattcc agtctcctgc cgcgctaatc gcacccgcgc 24060
tgacgcccta cttaatctgg gacctggttc acgcttacct gatatagctt ccttggaaga 24120
ggttccaaaa atcttcgagg gtctgggcaa taatgagact cgggccgcaa atgctctgca 24180
aaagggagaa aatggcatgg atgagcatca cagcgttctg gtggaattgg agggcgataa 24240
tgccagactc gcagtactca agcgaagcgt cgaggtcaca cactttgcat accccgctgt 24300
caacctgccc cctaaagtta tgacggcggt catggaccag ttactcatta agcgcgcaag 24360
tcccctttca gaagacatgc atgacccaga cgcctgtgat gagggtaaac cagtggtcag 24420
tgatgagcag ctaacccgat ggctggacac cgactctccc cgggatttgg aagagcgtcg 24480
caagcttatg atggccgtag tgctggttac cgtagaacta gagtgtctcc ggcgtttctt 24540
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cggcatgggt gtatggcagc aatgtttaga agaacagaac ttgaaagagc ttaacaagct 24840
cttacagaaa tctcttaagg ttctgtggac agggttcgac gagcgcaccg tcgcttccga 24900
cctggcagac ctcatcttcc cagagcgtct tagggttact ttgcgaaacg gactgcctga 24960
ctttatgagc cagagcatgc ttaacaattt tcgctctttc atcctggaac gctccggtat 25020
cctgcccgcc acctgctgcg cactgccctc cgactttgtg cctctcacct accgcgagtg 25080
ccccccgccg ctatggagtc actgctacct gttccgtctg gccaactacc tctcctacca 25140
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tctgtgcacg ccccaccggt ccctagcttg caacccccag ttgatgagcg aaacccagat 25260
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aagtttaaaa ctgaccccgg gactgtggac ctctgcctac ttgcgcaagt ttgccccgga 25380
agattaccac ccctatgaaa tcaagttcta tgaggaccaa tcacagcctc caaaggccga 25440
actttcggcc tgcgtcatca cccagggggc aattctagcc caattgcaag ccatccaaaa 25500
atcccgccaa gaatttctac tgaaaaaggg taagggggtc taccttgacc cccagaccgg 25560
cgaggaactc aacacaaggt tccctcagga tgtcccaacg acgagaaagc aagaagttga 25620
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aggcagagga ggtggaagaa gtaaccgccg acaaacagtt atccccggct gcggagacaa 25800
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ggcagggata caagtcctgg cgggggcata agaatgccat catctcctgc ttgcatgagt 25980
gcgggggaaa catatccttc acgcgacgct acttgctatt ccaccatggg gtgaactttc 26040
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cggcaatctc gacagaaaaa gacagcggcg gcgacctcca acagaaaacc agcagcggca 26160
gttaaaaaat acacaacaag tgcagcaaca ggaggattaa agattacagc caacgagcca 26220
gcgcaaaccc gagagctaag aaatcggatc tttccaaccc tgtatgccat cttccagcag 26280
agtcggggcc aagagcagga actgaaaata aaaaaccgat ctttgcgttc gctcaccaga 26340
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ggaaagttcg tcttcgcaac cccgctcggg cggaatcggg accgttcaat ttgtggagga 27060
gtttactccc tctgtctact tcaacccttt ctccggatct cctgggcact acccggacga 27120
gttcataccg aactttgacg caattagcga gtcagtggac ggctacgatt gatgtctggt 27180
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atttgtaatc acccaggatt gcatgaaagc ctttgctgtc ttatgtgtac tgagtttaat 27480
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gaagaacgaa acttttcctc tcatccagga ctctgttaac tttacctttc ctacttacaa 27600
accagaagct caacgacaac accgcttttc cagaagcatt ttccctacta atactacttt 27660
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tgtagtgcta ggaattcttg cgggcgggct tgtgattatt ctttgctacc tatacacacc 27780
ttgcttcact ttcctagtgg tgttgtggta ttggtttaaa aaatggggcc catactagtc 27840
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cgaggtcctg acggttccat ccgcattagt aacaacactt ttattttttc tacaatgtgc 28140
gatctggcca tgttcatgag caaacagtat tctctatggc ctcccagcaa ggacaacatt 28200
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tataatctgt aacaaaacaa aaccaataat agtaacctgc aacatacaaa atcttacatt 28560
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agaaattcga tccgatgaca attctctaga aacttttaca tcttccacca cacctgacga 28740
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actataggct caaactgcac actaaaagga cctcaaggtg gtcatgtctt ttggtggaga 29040
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atcatcgctg ccgtgacaat tggaatatct attcttgttt ttaccataac ctactacacc 29400
tgctgctata aaaaagacga acataaaggt gatccattac ttagatttga tatttaattt 29460
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cttcaccata ctcatctgtg cttttaatgt ttgcgctact ttcacagcag tagccacagc 29580
aagcccagac tgtataggag catttgcttc ctatgcactt tttgcttttg tcacttgcat 29640
ctgcgtatgt agcatagtct gcctggttat taattttttc caacttctag actggatcct 29700
tgtgcgaatt gcctacctgc gccaccatcc cgaataccgc aaccaaaata tcgcggcact 29760
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cctacgctgt ctcaacccca gctacctata gtactccacc agaacacctt agaaaatgca 29880
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ctttaataat gattgctgga ataattaatg taatctgttg caccataatt tcatttctga 30000
tataccccct atttgatttt ggctggaatg ctcccaatgc acatgattat tcccaagacc 30060
cagaggaaca cattccccta cataacatgc aacaaccaat agcgctaata gaatacgaaa 30120
gtgaaccaca acccccacta ctccctgcta ttagttactt caacctaacc ggcggagatg 30180
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ctcagagatg tcatccaaat tcaccaatgc aaaaaaggca tattctgttt ggtaaaacaa 30360
gccaaaatat cctacgagat caccgctacc gaccatcgcc tctcttacga gcttggcccc 30420
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ctgaagaccc tatgcggact aagagacctg ctacccatga attaaaaaaa tgattaataa 30600
aaaatcactt acttaaaatc agcaataagg tctctattga aattttctcc cagcagcacc 30660
tcacttccct cttcccaact ctggtattct aaaccccgtt cagcggcata ctttctccat 30720
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cagccatggc ttaccagaca aagtacagca ggcacacaaa gcacaagctc taaagtcact 34440
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cacaaaatcc cgccaaaccc aacacacacc ccgaaactgc gtcaccacaa aagtacagtt 34560
tcacttccgc aatcccaaca agcggcactt cctctttctc acgggacgtc acatccgctt 34620
aacttgcaac ctcattttcc cacggccgcg ccgccccttt tagccgttaa ccccacagcc 34680
aattaccaca cagcccacac tttttaaaat cacctcattt acatattggc accattccat 34740
ctataaggta tattattgat gatg 34764
<210> 149
<211> 35522
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 149
cattatctat aatatacctt atagatggaa tggtgccaac atgtaaatga ggtaatttaa 60
aaaagtgcgc gctgtgtggt gattggctgc ggggtgaacg gctaaaaggg gcgggcaatg 120
ctgggatgtg acgtaactta tgtgggagga gttatgttgc aagttatcgc ggtaaaggtg 180
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gatttagagg tagacgggcc tgatgatccc aatgaggaag ctgtaaatgg gttttttact 780
gattctatgc tgctagctgc cgatgaagga ttggacataa accctcctcc tgagaccctt 840
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ggggaaactg aacagtccat ccataccgca gtgaatgagg gagtaaaagc tgccagcgat 1020
gtttttaagt tggactgtcc ggagctgcct ggacatggct gtaagtcttg tgaatttcac 1080
aggaataaca ctggaatgaa agaactattg tgctcgcttt gctatatgag aatgcactgc 1140
cactttattt acagtaagtg tatttaagtg aaatttaaag gaatagtgta gctgtttaat 1200
aactgttgaa tggtagattt atgtttttgc ttgcgatttt ttgtaggtcc tgtgtctgat 1260
gatgagtcac cttctcctga ttcaactacc tcacctcctg aaattcaggc gcccgtacct 1320
gcaaacgtat gcaagcccat tcctgtgaag cctaagtctg ggaaacgccc tgctgtggat 1380
aagcttgagg acttgttgga gggtggggat ggacctttgg accttagtac ccggaaactg 1440
ccaaggcaat gagtgccctg cagctgtgtt tatttagtga cgtcatgtaa taaaattatg 1500
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agacctgaga cagactaggc tactgctaga aaacgcctcg gacggagtct ctggcttttg 1680
gagattctgg ttcggtggcg atctagctag gctagtgttt aggataaaac aggactatag 1740
ggaagaattt gaaaagttat tggacgacag tccaggactt tttgaagctc ttaacttggg 1800
ccatcaggct cattttaagg agaaggtttt atcagtttta gatttttcta ctcctggtag 1860
aactgctgct gctgtagctt ttcttacttt tatattggat aaatggatcc gccaaaccca 1920
cttcagcaag ggatacgttt tggatttcat agcagcagct ttgtggagaa catggaaggc 1980
tcgcaggatg aggacaatct tagattactg gccagtgcag cctctgggag tagcagggat 2040
actgagacac ccaccggcca tgccagcggt tctggaggag gagcagcagg aggacaatcc 2100
gagagccggc ctggaccctc cggtggagga gtagctgact tgtttcctga actgcgacgg 2160
gtgcttacta ggtctacgtc cagtggacag gacaggggca ttaagaggga aaggaatcct 2220
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actgtttggt ggcatgaggt tcagagcgaa ggcagggatg aagtttcaat attgcaggag 2340
aaatattcac tagaacaact taagacctgt tggttggaac ctgaggatga ttgggaggtg 2400
gccattagga attatgctaa gatatctctg aggcctgata aacagtatag aattactaag 2460
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acacaagata aagcagcttt tagatgttgt atgatgggta tgtggccagg ggttgtcggc 2580
atggaagcag taacatttat gaatattagg tttaaagggg atgggtataa tggcattgta 2640
tttatggcta acactaagct gattctacat ggttgtagct tttttgggtt taataatact 2700
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accgtgcata tcgtttccca tgcacgcaag aaatggcctg tatttgaaca taatgtgatt 3060
accaagtgca ccatgcacat aggtggtcgc aggggaatgt ttatgcctta ccagtgtaac 3120
atgaatcatg tgaaggtgat gttggaacca gatgcctttt ccagagtaag cttaacagga 3180
atctttgata tgaatattca actatggaag atcctgagat atgatgacac taaaccgagg 3240
gtgcgcgcat gcgaatgcgg aggcaagcat gctagattcc agccggtgtg cgtggatgtg 3300
actgaagacc tgagacccga tcatttggtg cttgcctgca ctggagcgga gttcggttct 3360
agtggtgaag aaactgacta aagtgagtag tgggacgagc tgtggaggtg ggactttgag 3420
gttggtaagg tgggcagatt gggtaaattt tgttaatttc tgtcttgcag ctgccatgag 3480
tggaagcgct tcttttgagg ggggagtatt tagcccttat ctgacgggca ggctcccacc 3540
atgggcagga gttcgtcaga atgtcatggg atccactgtg gatgggagac ccgtccagcc 3600
cgccaattcc tcaacgctga cctatgccac tttgagttcg tcaccattgg atgcagctgc 3660
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cgttgccaat tccagttcct ctaataaccc ttcaaccctg gctgaggaca agctacttgt 3780
tctcttggct cagctcgagg ccttaaccca acgcttaggc gaactgtcta agcaggtggc 3840
ccagttgcgt gagcaaactc agtctgctgt tgccacagca aagtctaaat aaagatctta 3900
aatcaataaa taaagaaata cttgttataa aaacaaatga atgtttattt gatttttcgc 3960
gcgcggtatg ccctggacca tcggtctcga tcattgagaa ctcggtggat cttttccagt 4020
accctgtaaa ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca ttagtccgtc ccgggggtgg 4080
agatagctcc attgaagagc ctcttgctcc ggggtagtgt tataaatcac ccagtcatag 4140
caaggtcgga gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagga gcagactaat tgcaacgggg 4200
aggcccttag tgtaggtgtt tacaaatctg ttgagctggg acgggtgcat ccggggtgaa 4260
attatatgca ttttggactg gatcttgagg ttggcaatgt tgccgcctag atcccgtctg 4320
gggttcatat tgtgcagaac caccaagaca gtgtatccgg tgcacttggg aaatttatca 4380
tgcagcttag agggaaaagc atgaaaaaat ttggagacgc ctttgtgacc ccccagattc 4440
tccatgcact catccataat gatagcgatg gggccgtggg cagcggcacg ggcgaacacg 4500
ttccgggggt ctgaaacatc atagttatgc tcctgagtca ggtcatcata agccatttta 4560
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tagtttccct cacatatttg catttcccag gctttcagtt cagagggggg gatcatatcc 4680
acctgcgggg ctataaaaaa tactgtttct ggagccgggg tgattaactg ggatgagagc 4740
aaattcctaa gcagctgaga cttgccgcac ccagtgggac cgtaaatgac cccaattacg 4800
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tcgttcatca tttcccttac atggatattt tcccgcacca agtccgttag gaggcgctct 4920
cccccaaggg atagaagctc ctggagcgag gagaagtttt tcagcggctt cagcccgtca 4980
gccatgggca ttttggaaag agtctgttgc aagagctcga gccggtccca gagctcggtg 5040
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aggcgcagac ggtttcgcac tccacgagcc atgtcagatc cggctcatcg gggtcaaaaa 5520
caagttttcc gccatgtttt ttgatgcgtt tcttaccttt ggtttccatg agttcgtgtc 5580
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ttggcttgta agtgtaggcc acgtgaccag gggtccccgc cgggggggta taaaaggggg 5880
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acgaggagga tttgatattg acagtaccag cagagatgcc tttcataaga ctctcgtcca 6060
tctggtcaga aaacacaatc ttcttgttgt ccagcttggt ggcaaatgat ccatagaggg 6120
cattggatag aagcttggcg atagagcgca tggtttggtt cttttccttg tccgcgcgct 6180
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tggttgtcag ttcatccgga actattctga ctcgccatcc cctattgtgc agggttatca 6300
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cttttcttga acagaaaggg gggagggggt ctagcatgaa ctcatcaggg gggtccgcat 6420
ctatggtaaa tattcccggt agcaaatcct tgtcaaaata gctgatggtg gcgggatcat 6480
ccaaagtcat ctgccattct cgaactgcca gcgcgcgctc ataggggtta agaggggtgc 6540
cccagggcat ggggtgggtg agcgcggagg catacatgcc acagatatcg tagacataga 6600
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gcacatagtc atagagttca tgtgaggggg cgagaagacc cgggcccaga ttggtgcggt 6720
tgggtttttc cgccctgtaa acgatctggc gaaagatggc atgggaattg gaagagatag 6780
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gggcatatga ctcttgcagc ttggctacca gctcggcggt gacaagtacg tctagggcac 6900
agtagtcgag agtttcctgg atgatgtcat aacgcggttg gtttttcttt tcccacagct 6960
cgcggttgag aaggtattct tcgcgatcct tccagtactc ttcgagggga aacccgtctt 7020
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accagttgga ggaatggctg ttgatgtgat ggaagtagaa ctccctgcga cgcgccgagc 7920
attcatgctt gtgcttgtac agacggccgc agtactcgca tcgattcacg ggatgcacct 7980
catgaatgag ttgtacctga cttcctttga cgagaaattt cagtggaaaa ttgaggcctg 8040
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tggtggtcat gctgacgagc cctcgcggga ggcaagtcca gacctcggcg cggcaggggc 8160
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gcataggcgc tggaaaaggt agttgagtgt ggtggcgatg tgctcggtga cgaagaaata 9000
catgatccat cgtctcagcg gcatctcgct aacatcgccc agcgcttcca agcgctccat 9060
ggcctcgtag aagtccacgg caaagttgaa aaactgggag ttacgcgcgg acacggtcaa 9120
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ccccgggatt tcttcctcaa tttcttcttc ttccactaac atctcttcct cttcaggtgg 9240
ggctgcagga ggagggggaa cgcggcgacg ccggcggcgc acaggcagac ggtcgatgaa 9300
tctttcaatg acctctccgc ggcggcggcg catggtctcg gtgacggcac gaccgttctc 9360
cctgggtctc agagtgaaga cgcctccgcg catctccctg aagtggtgac tgggaggctc 9420
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gcgcaaggac ctgatcgtct caagatccac gggatctgaa aacctttcga cgaaagcgtc 9540
taaccagtcg caatcgcaag gtaggctgag cactgtttct tgcgggcggg ggcggctaga 9600
cgctcggtcg gggttctctc tttcttctcc ttcctcctct ttggagggtg agacgatgct 9660
gctggtgatg aaattaaaat aggcagtttt gagacggcgg atggtggcga ggagcaccag 9720
gtctttgggt ccggcttgtt ggatgcgcag gcgatgggcc attccccaag cattatcctg 9780
acatctggcc agatctttat agtagtcttg catgagtcgt tccacgggca cttcttcttc 9840
gcccgctctg ccatgcatgc gagtgatccc gaacccgcgc atgggctgga caagtgccag 9900
gtccgctaca accctttctg cgaggatggc ttgctgcacc tgggtgaggg tggcttggaa 9960
gtcgtcaaag tccacgaagc ggtggtaagc cccggtgttg attgtgtagg agcagttggc 10020
catgactgac cagttgactg tctggtgccc cggacgcaca atctcggtgt acttgaggcg 10080
cgagtaggcg cgggtgtcaa agatgtaatc gttacaggtg cgcaccaggt actggtagcc 10140
gatgagaaag tgaggcggcg gctggcggta taggggccat cgctctgtag ccggggcgcc 10200
aggggcgagg tcttccagca tgaggcggtg ataaccgtag atgtacctgg acatccaggt 10260
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gcgagtactt ggaagactga tggcgcgacc cgtatttttg ctagatggaa caacagcagg 12060
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agacggaacc ctggatgccc gcgcccgttg ccgcccccag caccactaga agatcacgtc 16980
gaaagtatgg cccagcaagt ctgctaatgc ccaactatgc tctgcaccca tccatcattc 17040
ccactccggg ttacagaggc actcgctact atcgaagtcg gagcaacacc tcacgccgcc 17100
gcaaactacc tgcaagtcgc actcgccgtc gccgccgccg caccactgcc agcaaattaa 17160
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cgccgtagaa ggatgttggg gcgagggatg cgccgccaca gacgaaggcg cgctatcagc 17400
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aatttataaa taaaaaatag aatggactct gacgctcctg gtcctgtgac tatgtttttg 17580
tagagatgga agacatcaat ttttcatccc tggctccgcg acacggcacg aggccgtaca 17640
tgggcacctg gagcgacatc ggcacgagcc aactgaacgg gggcgccttc aattggagca 17700
gtatctggag cgggcttaaa aattttggct cgaccataaa aacctatggg aacaaagctt 17760
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tgcagaaaca gataaacagc cgcctggacc cgccgcccgc aactcctggt gaaatggaag 17940
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tg 35522
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<213> 未知物(Unknown)
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<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
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atctttcaat gacctctccg cggcggcggc gcatggtctc ggtgacggca cgaccgttct 9360
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<210> 151
<211> 34775
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 151
catcatcaat aatatacctt atagatggaa tggtgccaat atgtaaatga ggtgatttta 60
aaaattgtgg ggtgtgtggt gattggctgt ggggttaacg gctaaacggg gcggcgcggc 120
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attgagtggg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgagtcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacggc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaga gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgta tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt agaaagacta ggcaactgtt agaggacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaagaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcaa gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgcc gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt cgtagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtc cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
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tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
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atgcatattc caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttaattaag ggcaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgccggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
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gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct gagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
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ggggtggggt tttcagatgg acagattgag taaaaatttg ttttttctgt ctttcagctg 3480
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tccaacccgc caattcttca acgctgacct atgctacttt aagttcttca cctttggacg 3660
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atggaagtat cgtggctaat tccacttcct ctaataaccc ttctaccctg actcaggaca 3780
agttacttgt ccttttggcc cagctggagg ctttgaccca acgtctgggt gaactttatc 3840
agcaggtggc cgagttgcga gtacaaactg agtctgctgt cggcacggca aagtctaaat 3900
aaaaaaaaat tccacaatca atgaataaat aaacgagctt gttgttgatt taaaatcaag 3960
tgtttttatt tcatttttcg cgcacggtat gccctagacc accgatctcg atcattgaga 4020
acacggtgga ttttttccag aatcctatag aggtgggatt gaatgtttag atacatgggc 4080
attaggccat ctttggggtg gagatagctc cattgaaggg attcatgctc cggggtagtg 4140
ttgtaaatca cccagtcata acaaggtcgc agtgcatggt gttgcacaat atcttttaga 4200
agtaggctga ttgccacaga taagcccttg gtgtaggtgt ttacaaaccg gttgagctgg 4260
gaggggtgca ttcggggtga aattatgtgc attttggatt ggatttttaa gttggcaata 4320
ttgccgccaa gatctcgtct tgggttcatg ttatgaagga ccaccaagac ggtgtatccg 4380
gtacatttag gaaatttatc gtgtagcttg gatggaaaag cgtggaaaaa tttggagaca 4440
cccttgtgtc ctccgagatt ttccatgcac tcatccatga taatagcaat ggggccgtgg 4500
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aaatcatcat aagccatttt aatgaatttg gggcggagag tacccgattg gggtatgaat 4620
gttccttcgg gccccggagc atagttcccc tcacagattt gcatttccca agctttcagt 4680
tccgatggtg gaatcatgtc cacctggggg gctatgaaga acaccgtttc tggggcgggg 4740
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ccataaatga ttccgattac aggttgcagg tggtagttta gggaacggca actgccgtct 4860
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aaatccatta ggaggcgctc tcctcctagt gatagaagtt cttgtagtga ggaaaagttt 4980
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ccaggaacgt cagctgttgg ggtaggtatt ccctctcgaa ggcgggcatg acctctgcac 6000
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cacagatgtc atagacgtag atgggatcct caaagatgcc tatataggtt ggatagcatc 6660
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cttctagcgg aaacccgtct ttgtctgcac ggtaagatcc tagcatgtag aactgattaa 7080
ctgccttgta agggcagcag cccttctcta cgggtagaga gtatgcttga gcagcttttc 7140
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taaaattgcg agtgatgcgg aaaggctgtg gtacttccgc tcgattgttg atcacctggg 7380
cagctaggac gatctcgtcg aaaccgttga tgttgtgtcc tacgatgtat aattctatga 7440
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ggtcagataa ggcgtagtgt tcgagagccc attcgtgcag gtgaggattt gcatgtagga 7560
atgatgacca aagatccacc gccagtgctg tttgtaactg gtcccgatac tgacgaaaat 7620
gctggccaat tgccattttt tctggagtga cacagtagaa ggttctgggg tcttgttgcc 7680
atcgatccca ctttagttta atggctagat cgtgggccat gttgacgaga cgctcttctc 7740
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tgtaagtttc cacatcgtag gtcaggaaga gtctttctgt gcgaggatga gagccgatcg 7860
ggaagaactg gatttcctgc caccagttgg aggattggct gttgatgtga tggaagtaga 7920
agtttctgcg gcgcgccgag cattcgtgtt tgtgcttgta cagacggccg cagtagtcgc 7980
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tcagtgggaa gccgaggcct ggcgattgta tctcgtgctc ttctatattc gctgtatcgg 8100
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tcttttccag ggcgtgcggg aggttcagat ggtacttgat ttccacaggt tcgtttgtag 8340
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cctgaaagag agttcaacag aatcaatttc ggtatcgtta acggcagctt gtctcagtat 8700
ttcttgtacg tcaccagagt tgtcctggta ggcgatctcc gccatgaact gctcgatttc 8760
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gggcacttct tcctcacccg ttctgccatg catacgtgtg agtccaaacc cgcgcattgg 9900
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ggtgtattta aggcgcgaat aggcgcgggt gtcaaagatg taatcgttgc aggtgcgcac 10140
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tgtagctgga gcgccggggg cgaggtcttc caacataagg cggtgatagc cgtagatgta 10260
cctggacatc caggtgattc ctgcggcggt agtagaagcc cgaggaaact cgcgtacgcg 10320
gttccaaatg ttgcgtagcg gcatgaagta gttcattgta ggcacggttt gaccagtgag 10380
gcgcgcgcag tcattgatgc tctatagaca cggagaaaat gaaagcgttc agcgactcga 10440
ctccgtagcc tggaggaacg tgaacgggtt gggtcgcggt gtaccccggt tcgagacttg 10500
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agtcctattt tttttttttg ccgctcagat gcatcccgtg ctgcgacaga tgcgtcccca 10680
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tgccgctgtg agcggtgcgg gacagcccgc ctatgatctg gacttggaag agggcgaagg 10800
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catcaattac tcggttttga gcttgggaaa gtattacgct cgcaagatct acaagactcc 11460
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gtagaataag tcgcccgagt ttaatgggcg aagaggagta cctaaacgat tccttgctca 13320
gaccggcaag agaaaaaaat ttcccaaaca atggaataga aagtttggtg gataaaatga 13380
gtagatggaa gacttatgct caggatcaca gagacgagcc tgggatcatg gggactacaa 13440
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tcaccaaggc catggcgacg agcgtacgtt cgttcttctt tattatctgt gtctagtata 13680
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gagagcgtga tgcagcagca gcaggcgacg gcggtgatgc aatccccact ggaggctccc 13800
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acacctcact gtaactatag gctcaaactg cacactaaaa ggacctcaag gtggtcatgt 29040
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atttttctgc aacggcagag acctaaccat tatcaacgtg acagcaaatg acaaaggctt 29160
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cactccagca ccccgcacaa ctactttctc tagcagcagt gtcgctaaca atacaatttc 29280
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<210> 152
<211> 35213
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 152
catcatcata atatacccca caaagtaaac aaaagttaat atgcaaatga gcttttgaat 60
tttaacggtt ttggggcgga gccaacgctg attggacgag aagcggtgat gcaaataacg 120
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atccaggtcc gggggcaggg ttctgaggtt gacctcgtag aggcgggtga gggcgtgctt 8220
gagatgcaga tggtacttga tctccacggg tgagttggtg gtcgtgtcca cgcattgcat 8280
gagcccgtag ctgcgcgggg ccacgaccgt gccgcggtgc gcttttagaa gcggtgtcgc 8340
ggacgcgctc ccggcggcag cggcggttcc ggccccgcgg gcagtggcgg tagaggcacg 8400
tcggcgtggc gctcgggcag gtcccggtgc tgcgccctga gagcgctggc gtgcgcgacg 8460
acgcggcggt tgacatcctg gatctgccgc ctttgcgtga agaccacggg ccccgtgact 8520
ttgaacctga aagacagttc aacagaatca atctcggcgt cattgacggc ggcctgacgc 8580
aggatctctt gcacgtcgcc cgagttgtcc tggtaggcga tctcggacat gaactgctcg 8640
atttcctcct cctggagatc gccgcggccc gcgcgctcta cggtggcggc aaggtcattc 8700
gagatgcgac ccatgagctg cgagaaggcg cccaggccgc tctcgttcca gacgcggctg 8760
taaaccacgt ccccgtcggc gtcgcgcgcg cgcatgacca cctgcgcgag gttgagctcc 8820
acgtgccgcg cgaagacggc atagttgcgc aggcgttgga agaggtagtt gagggtggtg 8880
gcgatgtgct cggtgacgaa gaagtacata atccagcggc gcaggggcat ttcgctgatg 8940
tcgccaatgg cctccagcct ttccatggcc tcgtagaaat ccacggcgaa gttgaaaaac 9000
tgggcgttgc gggccgagac cgtgagctcg tcttccagga gcctgatgag ttcggcgatg 9060
gtggcgcgca cctcgcgctc gaaatccccg ggggcctcct cctcttcctc ttcttccatg 9120
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atggtttcgg tgacggcgcg accccgttcg cgaggacgca gcgtgaagac gccgccggtc 9300
atctcccggt aatggggtgg gtccccgttg ggcagcgata gggcgctgac aatgcatctt 9360
atcaattgcg gtgtagggca cgtgagcgcg tcgagatcga ccggatcgga gaatctttcg 9420
aggaaagcgt ctagccaatc gcagtcgcaa ggtaagctca aacacgtagc agccctgtgg 9480
acgctgttag aattgcggtt gctgatgatg taattgaagt aggcgttttt gaggcggcgg 9540
atggtggcga ggaggaccag gtccttgggt cccgcttgct ggatgcggag ccgctcggcc 9600
atgccccagg cctggccctg acaccggctc aggttcttgt agtagtcatg catgagcctc 9660
tcgatgtcat cactggcgga ggcggagtct tccatgcggg tgaccccgac gcccctgaac 9720
ggctgcacga gcgccaggtc ggcgacgacg cgctcggcga ggatggcctg ttgcacgcgg 9780
gtgagggtgt cctggaagtc gtccatgtcg acgaagcggt ggtaggcccc tgtgttgatg 9840
gtgtaagtgc agttggccat aagcgaccag ttgacggtct gcaggccggg ttgcacgacc 9900
tcggagtacc tgagccgcga gaaggcgcgc gagtcgaaga catagtcgtt gcaggtgcgc 9960
acgaggtact ggtatccgac tagaaagtgc ggcggcggct ggcggtagag cggccagcgc 10020
tgggtggccg gcgcgcccgg ggccaggtcc tcaagcatga gtcggtggta gccgtagagg 10080
tagcgggaca tccaggtgat gccggcggcg gtggtggagg cgcgcgggaa ctcgcggacg 10140
cggttccaga tgttgcgcag gggcaggaaa tagtccatgg tcggcacggt ctggccggtg 10200
agacgcgcgc agtcattgat gctctagagg caaaaacgaa agcggttgag cgggctcttc 10260
ctccgtagcc tggcggaacg caaacgggtt aggccgcgtg tgtaccccgg ttcgagtccc 10320
ctcgaatcag gctggagccg cgactaacgt ggtattggca ctcccgtctc gacccaagcc 10380
cgatagccgc caggatacgg cggagagccc tttttgtcgg ccgaggggag tcgctagact 10440
tgaaagcggc cgaaaaccct gccgggtagt ggctcgcgcc cgtagtctgg agaagcatcg 10500
ccagggttga gtcgcggcag aacccggttc aaggacggcc gcggcgagcg ggacttggtc 10560
accccgccga tttaaagacc cacagccagc cgacttctcc agttacggga gcgagccccc 10620
ttttttcttt ttgccagatg catcccgtcc tgcgccaaat gcgtcccacc cccccggcga 10680
ccaccgcgac cgcggccgta gcaggcgccg gcgctagcca gccacagcca cagacagaga 10740
tggacttgga agagggcgaa gggctggcga gactgggggc gccgtccccg gagcgacatc 10800
cccgcgtgca gctgcagaag gacgtgcgcc cggcgtacgt gcctgcgcag aacctgttca 10860
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ccatcgtgca gaacccggac agcaagcctc tgacggcaca gctgttcctg gtggtgcagc 11220
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cgcgcaagat ttacaagacg ccgtatgtgc ccatagacaa ggaggtgaag atagacagct 11460
tttacatgcg catggcgctc aaggtgctga cgctgagcga cgacctgggc gtgtaccgca 11520
acgaccgcat ccacaaggcc gtgagcacaa gccggcggcg cgagctgagc gaccgcgagc 11580
tgatgctgag tctgcgccgg gcgctggtag gaggcgccac cggcggtgag gagtcctact 11640
ttgacatggg ggcggacctg cattggcagc cgagccgacg cgccttggag gccgcctacg 11700
gtccagagga cttggatgag gaagaggaag aggaggagga tgcacccgtt gcggggtact 11760
gacgcctccg tgatgtgttt ttagatgcag caagccccgg accccgccat aagggcggcg 11820
ctgcaaagcc agccgtccgg tctagcatcg gacgactggg aggccgcgat gcaacgcatc 11880
atggccctga cgacccgcaa ccccgagtcc tttagacaac agccgcaggc caacagactc 11940
tcggccattc tggaggcggt ggttccttct cggaccaacc ccacgcacga gaaggtgctg 12000
gcgatcgtga acgcgctggc ggagaacaag gccatccgtc ccgacgaggc cgggctagtg 12060
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gaccggctgg tgacggacgt gcgcgaggcc gtggcgcagc gcgagcggtt caagaacgag 12180
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cgcgggcagg atgattatac caactttata agcgcgctgc ggctgatggt gaccgaggtg 12300
ccccagagcg aggtgtacca gtcgggcccg gactactttt tccagacgag cagacagggc 12360
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ctgctgctga tcgcgccctt caccgacagt ggcagcgtga accgcaactc gtacctgggt 12540
cacctgctga cgctgtaccg cgaggccata ggccaggcgc aggtggatga gcagaccttc 12600
caggagatca ctagcgtgag ccgcgcgctg ggtcagaacg acaccgacag tctgagggcc 12660
accctgaact tcttgctgac caatagacag cagaagatcc cggcgcagta cgcgctgtcg 12720
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ggctcggtga acagcggcag ggtgagccgg ccgcgcttgc tgggcgagga cgagtacctg 13200
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tcggccgacg atagcagcgt gttggacttg ggcgggagcg gtggggccaa cccgttcgcg 13440
catctgcagc ccagactggg gcgacggatg ttttgaatgc aaaataaaac tcaccaaggc 13500
catagcgtgc gttctcttcc ttgttagaga tgaggcgcgc ggtggtgtct tcctctcctc 13560
ctccctcgta cgagagcgtg atggcgcagg cgaccctgga ggttccgttt gtgcctccgc 13620
ggtatatggc tcctacggag ggcagaaaca gcattcgtta ctcggagctg gctccgctgt 13680
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accaaaacga ccacagcaac ttcctgacca cggtggtgca gaacaacgat ttcacccctg 13800
ccgaggccag cacgcagacg ataaattttg acgagcggtc gcggtggggc ggtgatctga 13860
agaccattct gcacaccaac atgcctaatg tgaacgagta catgttcacc agcaagttta 13920
aggcgcgggt gatggtggct agaaaaaagg cggaaggggc tgatgcaaat gataggagca 13980
aggatatctt agagtatcag tggtttgagt ttaccctgcc cgagggcaac ttttccgaga 14040
ccatgaccat agacctaatg aacaacgcca tcttggaaaa ctacttgcaa gtggggcggc 14100
aaaatggcgt gctggagagt gatatcggag tcaagtttga cagcagaaat ttcaagctgg 14160
gctgggaccc ggtgaccaag ctggtgatgc caggggtcta cacctacgag gccttccacc 14220
cggacgtggt gctgctgccg ggctgcgggg tggatttcac cgagagccgc ctgagcaacc 14280
tcctgggcat tcgcaagaag caaccttttc aagagggctt cagaatcatg tatgaggacc 14340
tagtaggggg caacatcccc gctctcctga atgtcaagga gtatctgaag gataaggaag 14400
aagctggcaa agcagatgca aatactatta aggctcagaa tgatgccgtc ccaagaggag 14460
ataactatgc atcagcggca gaagccaaag cagcaggaaa agaaattgag ttgaaggcca 14520
ttttgaaaga tgattcagac agaagctaca atgtgatcga gggaaccaca gacaccctgt 14580
accgcagttg gtacctgtcc tatacctacg gggatcccga gaagggggtg cagtcgtgga 14640
cgctgctcac caccccggac gtcacctgcg gcgcggagca agtctactgg tcgctgccgg 14700
acctcatgca agaccccgtc accttccgct ctacccagca agtcagcaac taccccgtgg 14760
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gcacccgtcc tcctcgtccc tgatctaatg cttgtgtcct cccccgcaag cgacgatgtc 15720
aaagcgcaaa atcaaggagg agatgctcca ggtcgtcgcc ccggagattt acggaccacc 15780
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cgtaaaaatg gatgtggagc ccgaggtcaa ggtgcgcccc atcaagcagg tggcgccggg 16320
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ccggctgatg cccaactacg tgttgcatcc ttccatcatc ccgacgccag gctaccgcgg 16560
cacccggtac tacgccagcc gcaggcgccc agccagcaaa cgccgccgcc gcaccgccac 16620
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cgttctgccc accgtgcgct accaccccag catcctttaa tccgtgtgct gtgatactgt 16740
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ctttcgctcc caccgcgccg ccatcgaaca cgccaccgct tttgataaaa tgaaacaact 21240
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tcttgcacag ctggcggccc aggaagggca cgctctgagg cttgtggtta cactcgcagt 21720
gcacgggcat cagcatcatc cccgcgccgc gctgcatatt cgggtagagg gccttgacga 21780
aggccgcgat ctgcttgaaa gcttgctggg ccttggcccc ctcgctaaaa aacaggccgc 21840
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catggctggt cagttgcacc acgctccgtc cccagcggtt ctgggtcacc ttagccttgc 21960
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ggtccttgtg aatcatcacc gttccatgca gacacttgag ctgaccttcc acctcggtgc 22080
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cgtcacttct gcccttacat gtaacttggc cgtatggcgc catcttgccc acgtccaaaa 35040
tggctttcat gaccggccac gcctccgcgc cggccgttag ccgtgcgtcg tgacgttatt 35100
tgcatcaccg cttctcgtcc aatcagcgtt ggctccgccc caaaaccgtt aaaattcaaa 35160
agctcatttg catattaact tttgtttact ttgtggggta tattatgatg atg 35213
<210> 153
<211> 35385
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 153
caatcaatat aatatacctt atagatggaa tggtgccaat atgtaaatga ggtaatttaa 60
aaaagtgcgc gctgtgtggt gattggctgc ggggtgaacg gctaaaaggg gcggacatgc 120
tgggaggtga cgtgacttat gggggaggag ttatgttgca agttatcgcg gtaaaggtga 180
cgtaaaacga ggtgtggttt ggacacggaa gtagacagtt ttcccacgct tactgacagg 240
atatgaggta gttttgggcg gatgcaagtg aaaattctcc attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg aatttctgag tcatttcgcg gttatgacag ggtggagtat ttgccgaggg 360
ccgagtagac tttgaccgtt tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttc acctaaattt 420
ccgcgtacgg tgtcaaagtc ctgtgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
taaacctgtc gagttccgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tccgcgccgc gagtcagttt tgcgctttga aaatgagaca cctgcgattc ctgccacagg 600
agattatctc cagcgagacc gggatagaaa tactggagtt tgtggtaaat accctgatgg 660
gagatgaccc ggaaccgcca gcgcagcctt tcgatccacc tacgctgcac gatctgtatg 720
atttagaggt agacgggccg gacgatccca atgaggaagc tgtaaatggg ttttttactg 780
attctatgct actagctgcc gatgaaggat tggacataaa ccctcctcct gagacccttg 840
ataccccagg ggtggttgtg gaaagcggca gaggtgggat aaaattgcct gatctgggag 900
cagctgaaat ggacttgcgt tgttatgaag agggttttcc tccgagtgat gatgaagatg 960
gggaaactga acagtccatc cataccgcag tgaatgaggg agtaaaagct gccagcgatg 1020
tttttaagtt ggactgtccg gagctgcctg gacatggctg taagtcttgt gaatttcaca 1080
ggaataacac tggaatgaaa gaactattgt gctcgctttg ctatatgaga atgcactgcc 1140
attttattta cagtaagtgt atttaagtga aatttaaagg aatagtgtag ctgtttaata 1200
actgttgaat ggtagattta tgtttttact tgtgattttt tgtaggtcct gtgtctgatg 1260
atgagtcgcc ttctcctgat tcaactacct cacctcctga aattcaggcg cccgtacctg 1320
caaacgtatg caagcccatt cctgtgaagc ctaagtctgg gaaacgccct gctgtggata 1380
agcttgagga cttgttggag ggtggggatg gacctttgga ccttagtacc cggaaactgc 1440
caaggcaatg agtgccctgc agctgtgttt atttaatgtg acgtcatgta ataaaattat 1500
gtcagctgct gagtgtttta ttgcttcttg ggtggggact tggatatata agtaggagca 1560
gatctgtgtg gttagcttat agcaacctgc tgccatccat ggaggtttgg gctatcttgg 1620
aagacctgag acagactagg ctactgctag aaaacgcctc ggacggagtc tctggctttt 1680
ggagattctg gttcggtggt gatctagcta ggctagtgtt taggataaaa caggactaca 1740
gggaagaatt tgaaaagtta ttggacgaca gtccaggact ttttgaagct cttaacttgg 1800
gccatcaggc tcattttaag gagaaggttt tatcagtttt agatttttct actcctggta 1860
gaactgctgc tgctgtagct tttcttactt ttatattgga taaatggatc cgacaaaccc 1920
acttcagcaa gggatacgtt ttggatttca tagcagcagc tttgtggaga acatggaagg 1980
ctcgcagcat gaggacaatc ttagattact ggccagtgca gcctctggga gtagcaggga 2040
tactgagaca cccaccgacc atgccagcgg ttctggagga ggagcagcag gaggacaatc 2100
cgagagccgg cctggaccct ccggtggagg agtagctgac ctgtttcctg aactgcgacg 2160
ggtgcttact aggtctacgt ccagtggaca ggacaggggc attaagaggg aaaggaatcc 2220
tagtgggaat aattcaagaa ccgagttggc tttaagttta atgagccgta ggcgtcctga 2280
aactgtttgg tggcatgagg ttcagagcga aggcagggat gaagtttcaa tattgcagga 2340
gaaatattca ctagaacaac ttaagacctg ttggttggaa cctgaggatg attgggaggt 2400
ggccattagg aattatgcta agatatctct gaggcctgat aaacagtata gaattactaa 2460
aaagattaat attagaaatg catgctacat atcagggaat ggggcagagg ttataataga 2520
tacccaagat aaagcagctt ttagatgttg tatgatgggt atgtggccag gggttgtcgg 2580
catggaagca gtaacattta tgaatattag gtttaaaggg gatgggtata atggcattgt 2640
atttatggct aacactaagc tgattctaca tggttgtagc ttttttgggt ttaataatac 2700
ttgtgtagaa gcttgggggc aagttggtgt gaggggttgt agtttttatg catgctggat 2760
tgcaacatca ggtagggtca agagtcagtt gtctgtgaag aaatgcatgt ttgagagatg 2820
taatcttggc atactgaatg aaggtgaagc aagggtccgc cactgcgcag ctacagaaac 2880
tggctgcttc attctaataa agggaaatgc cagtgtgaag cataatatga tctgtggaca 2940
ttcgaatgag aggccttatc agatgctgac ttgcgctggt ggacattgca atattcttgc 3000
taccgtgcat atcgtttccc atgcacgcaa gaaatggcct gtatttgaac ataatgtgat 3060
taccaagtgc accatgcaca taggtggtcg caggggaatg tttatgcctt accagtgtaa 3120
catgaatcat gtgaaggtga tgttggaacc agatgccttt tccagagtga gcttaacagg 3180
aatctttgat atgaatattc aactatggaa gatactgaga tatgatgaca ctaaaccgag 3240
ggtgcgcgca tgcgaatgcg gaggcaagca tgctagattc cagccggtgt gcgtggatgt 3300
gactgaagac ctgagacccg atcatttggt gcttgcctgc actggagcgg agttcggttc 3360
tagtggtgaa gaaactgact aaagtgagta gtggggcaag atgtggatgg agactttcag 3420
gttggtaagg tggacagatt gggtaaattt tgttaatttc tgtcttgcag ctgccatgag 3480
tggaagcgct tcttttgagg ggggagtatt tagcccttat ctgacgggca ggctcccatc 3540
atgggcagga gttcgtcaga atgtcatggg atccactgtg gatgggagac ccgtccagcc 3600
cgccaattcc tcaacgctga cctatgccac tttgagttcg tcaccattgg atgcagctgc 3660
agccgccgcc gctactgctg ccgccaacac catccttgga atgggctatt acggaagcat 3720
cgttgccaat tccagttcct ctaataaccc ttcaaccctg gctgaggaca agctacttgt 3780
tctcttggct cagctcgagg ccttaaccca acgcttaggc gaactgtcta agcaggtggc 3840
ccagttgcgt gagcaaactg agtctgctgt tgccacagca aagtctaaat aaagatctca 3900
aatcaataaa taaagaaata cttgttataa aaacaaatga atgtttattt ggtttttcgc 3960
gcgcggtatg ccctggacca tcggtctcga tcattgagaa ctcggtggat cttttccagt 4020
accctgtaaa ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca ttagtccgtc tcgggggtgg 4080
agatagctcc attgaagagc ctcttgctcc ggggtagtgt tataaatcac ccagtcatag 4140
caaggtcgga gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagga gcagactaat tgcaacgggg 4200
aggcccttag tgtaggtgtt tacaaatctg ttgagctggg acgggtgcat cctgggggaa 4260
attatatgca ttttggactg gatcttgagg ttggcaatgt tgccgcctag atcccgtctc 4320
gggttcatat tgtgcagaac caccaagaca gtgtatccgg tgcacttggg aaatttatca 4380
tgcagcttag agggaaaagc atgaaaaaat ttggagacgc ctttgtgacc ccccagattc 4440
tccatgcact catccataat gatagcgatg gggccgtggg cagcggcacg ggcgaacacg 4500
ttccgggggt ctgaaacatc atagttatgc tcctgagtca ggtcatcata agccatttta 4560
ataaactttg ggcggagggt gccagattgg gggatgaaag ttccctctgg cccgggagca 4620
tagtttccct cacatatttg catttcccag gctttcagtt ccgagggggg gatcatgtcc 4680
acctgcgggg ctataaaaaa taccgtttct ggagccgggg tgattaactg ggatgagagc 4740
aaattcctaa gcagctgaga cttgccgcac ccagtgggac cgtaaatgac cccaattacg 4800
ggttgcagat ggtagtttag ggagcgacag ctgccgtcct cccggagcag gggggccact 4860
tcgttcatca tttcccttac atggatattt tcccgcacca agtccgttag gaggcgctct 4920
cccccaaggg atagaagctc ctggagcgag gagaagtttt tcaacggttt cagcccgtca 4980
gccatgggca ttttggaaag agtctgttgc aagagctcga gccggtccca gagctcggtg 5040
atgtgctcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt tcgcgggttg ggacggctcc 5100
tggagtaggg aatcagacga tgagcgtcca gcgctgctag ggtccgatcc ttccatggtc 5160
gcagcgtccg agtcagggtt gtttccgtca cggtgaaggg gtgcgcgcct ggttgggcgc 5220
ttgcgagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgagaa ccgctgccga tcggcgccct 5280
gcatgtcggc caggtagcag tttaccatga gttcgtagtt gagcgcctcg gccgcgtggc 5340
ctttggcacg gagcttacct ttggaagttt tatggcaggc ggggcagtag atacatttga 5400
gggcatacag cttgggcgcg aggaaaatgg attcggggga gtatgcatcc gcaccgcagg 5460
aggcgcagac ggtttcgcac tccacgagcc aggtcagatc cggctcatcg gggtcaaaaa 5520
caagttttcc gccatgtttt ttgatgcgtt tcttaccttt ggtttccatg agttcgtgtc 5580
cccgctgggt gacaaagagg ctgtccgtgt ccccgtagac cgactttatg ggcctgtcct 5640
cgagcggagt gcctcggtcc tcttcgtaga ggaacccagc ccactctgat acaaaagcgc 5700
gtgtccaggc cagcacaaag gaggccacgt gggaggggta gcggtcgttg tcaaccaggg 5760
ggtccacctt ctctacggta tgtaaacaca tgtccccctc ctccacatcc aagaatgtga 5820
ttggcttgta agtgtaggcc acgtgaccag gggtccccgc cgggggggta taaaagtggg 5880
cgggcctctg ttcgtcctca ctgtcttccg gatcactgtc caggagcgcc agctgttggg 5940
gtaggtattc tctctcgaag gcgggcatga cctctgcact caggttgtca gtttctagga 6000
acgaggagga tttgatattg acagtaccag cagagatgcc tttcataaga ctctcgtcca 6060
tctggtcaga aaacacaatc ttcttgttat ccagcttggt ggcaaatgat ccatagaggg 6120
cattggatag aagcttggcg atggagcgca tggtttggtt cttttccttg tccgcgcgct 6180
ccttggcggc gatgttaagc tggacgtact cgcgcgccac acatttccat tcagggaaga 6240
tggttgtcag ttcatccgga actattctga ctcgccatcc cctattgtgc agggttatca 6300
gatccacact ggtggctacc tcgcctcgga ggggctcatt ggtccagcag agtcgacctc 6360
cttttcttga acagaaaggg gggagggggt ctagcatgaa ctcatcaggg gggtccgcat 6420
ctatggtaaa tattcccggt agcaaatctt tgtcaaaata gctgatggtg gcgggatcat 6480
ccaaggtcat ctgccattct cgaactgcca gcgcgcgctc gtaggggtta agaggggtgc 6540
cccagggcat ggggtgggtg agcgcggagg catacatgcc acagatatcg tagacataga 6600
ggggctcttc gaggatgccg atgtaagtgg gataacagcg cccccctctg atgcttgctc 6660
gcacatagtc atagagttca tgtgaggggg cgagaagacc cgggcccaga ttggtgcggt 6720
tgggtttttc cgccctgtaa acgatctggc gaaagatggc atgggaattg gaagagatag 6780
taggtctctg gaatatgtta aaatgggcat gaggtaggcc tacagagtcc cttatgaagt 6840
gggcatatga ctcttgcagc ttggctacca gctcggcggt gacgagtacg tccagggcac 6900
agtagtcgag agtttcctgg atgatgtcat aacgcggttg gcttttcttt tcccacagct 6960
cgcggttgag aaggtattct tcgcgatcct tccagtactc ttcgagggga aacccgtctt 7020
tttctgcacg gtaagagccc aacatgtaga actgattgac tgccttgtag ggacagcatc 7080
ccttctccac tgggagagag tatgcttggg ctgcattgcg cagcgaggta tgagtgaggg 7140
caaaagtgtc cctgaccatg actttgagga attgatactt gaagtcgatg tcatcacagg 7200
ccccctgttc ccagagttgg aagtccaccc gcttcttgta ggcggggttg ggcaaagcga 7260
aagtaacatc attgaagagg atcttgccgg ccctgggcat gaaatttcgg gtgattctga 7320
aaggctgagg gacctctgct cggttattga taacctgagc ggccaagacg atctcatcaa 7380
agccattgat gttgtgcccc actatgtaca gttctaagaa tcgaggggtg cccctgacat 7440
gaggcagctt cttgagttct tcaaaagtga ggtctgtagg gtcagtgaga gcatagtgtt 7500
cgagggccca ttcgtgcacg tgagggttcg ctttgaggaa ggaggaccag aggtccactg 7560
ccagtgctgt ttgtaactgg tcccggtact gacgaaaatg ctgcccgact gccatctttt 7620
ctggggtgac gcaatagaag gtttgggggt cctgccgcca gcgatcccac ttgagtttta 7680
tggccaggtc ataggcgatg ttgacgagcc gctggtctcc agagagtttc atgaccagca 7740
tgaaggggat tagctgcttg ccaaaggacc ccatccaggt gtaggtttcc acatcgtagg 7800
tgaggaagag cctttctgtg cgaggatgag agccaatcgg gaagaactgg atctcctgcc 7860
accagttgga ggaatggctg ttgatgtgat ggaagtagaa ctccctgcga cgcgccgagc 7920
attcatgctt gtgcttgtac agacggccgc agtactcgca tcgattcacg ggatgcacct 7980
catgaatgag ttgtacctga cttcctttga cgagaaattt cagtggaaaa ttgaggcctg 8040
gcgattgtac ctcgcgctct actatgttgt ctgcatcggc atgaccatct tctgtctcga 8100
tggtggtcat gctgacgagc cctcgcggga ggcaagtcca gacctcggcg cggcaggggc 8160
ggagctcgag gacgagagcg cgcaggccgg agctgtccag ggtcctgaga cgctgcggag 8220
tcaggttagt aggcagtgtc aggagattga cttgcatgat cttttcgagg gcgtgaggga 8280
ggttcagatg gtacttgatc tccacgggtc cgttggtgga gatgtcgatg gcttgcaggg 8340
ttccgtgccc cttgggcgct accaccgtgc ccttgttttt ccttttgggc ggcggtggct 8400
ctgttgcttc ttgcatgttt agaagcggtg tcgagggcgc gcaccgggcg gcaggggcgg 8460
ttcgggaccc ggcggcatgg ccggcagtgg tacgtcggcg ccgcgcgcgg gtaggttctg 8520
gtactgcgcc ctcagaagac tcgcatgcgc cacgacgcgg cggttgacat cctggatctg 8580
acgcctctgg gtgaaagcta ccggccccgt gagcttgaac ctgaaagaga gttcaacaga 8640
atcaatctcg gtatcgttga cggcggcttg cctaaggatt tcttgcacgt cgccagagtt 8700
gtcctggtag gcgatctcgg ccatgaactg ctcgatctct tcctcttgaa gatctccgcg 8760
gcccgctctc tcgacggtgg ccgcgaggtc gttggagata cgcccaatga gttgagagaa 8820
tgcattcatg cccgcctcgt tccagacgcg gctgtagacc acagccccca cgggatctct 8880
cgcgcgcatg accacctggg cgaggttgag ctccacgtgg cgggtgaaga ccgcatagtt 8940
gcataggcgc tggaaaaggt agttgagtgt ggtggcgatg tgctcggtga cgaagaaata 9000
catgatccat cgtctcagcg gcatctcgct gacatcgccc agcgcttcca agcgctccat 9060
ggcctcgtag aagtccacgg caaagttgaa aaactgggag ttacgcgcgg acacggtcaa 9120
ctcttcttcc aaaagacgga tgagttcggc gatggtggtg cgcacctcga gctcgaaagc 9180
ccctgggatt tcttcctcaa tctcttcttc ttccactaac atctcttcct cttcaggtgg 9240
ggctgcagga ggagggggaa cgcggcgacg ccggcggcgc acgggcagac ggtcgatgaa 9300
tctttcaatg acctctccgc ggcggcggcg catggtctcg gtgacggcac gaccgttctc 9360
cctgggtctc agagtgaaga cgcctccgcg catctccctg aagtggtgac tgggaggctc 9420
tccgttgggc agggacaccg cgctgattat gcattttatt aattgccccg taggtactcc 9480
gcgcaaggac ctgatcgtct caagatccac gggatctgaa aacctttcga cgaaagcgtc 9540
taaccagtcg caatcgcaag gtaggctgag cactgtttct tgcgggcggg ggcggctaga 9600
cgctcggtcg gggttctctc tttcttctcc ttcctcctct ttggagggtg agacgatgct 9660
gctggtgatg aaattaaaat aggcagtttt gagacggcgg atggtggcga ggagcaccag 9720
gtctttgggt ccggcttgtt ggatgcgcag gcgatgggcc attccccaag cattatcctg 9780
acatctggcc agatctttat agtagtcttg catgagtcgt tccacgggca cttcttcttc 9840
gcccgctctg ccatgcatgc gagtgatccc gaacccgcgc atgggctgga caagtgccag 9900
gtccgctaca accctttctg cgaggatggc ttgctgcacc tgggtgaggg tggcttggaa 9960
gtcgtcaaag tccacgaagc ggtggtaagc cccggtgttg attgtgtagg agcagttggc 10020
catgactgac cagttgactg tctggtgccc agggcgcaca agctcggtat acttaaggcg 10080
cgagtatgcg cgggtgtcaa agatgtaatc gttacaggtg cgcaccaggt actggtagcc 10140
gatgagaaag tgcggcggcg gctggcggta taggggccat cgctctgtag ccggggcgcc 10200
aggggcgagg tcttccagca tgaggcggtg ataaccgtag atgtacctgg acatccaggt 10260
gataccggag gcggtggtgg atgcccgcgg gaactcgcgt acgcggttcc agatgttgcg 10320
cagcggcatg aagtagttca tggtaggcac ggtttggccc gtgagacgtg cacagtcgtt 10380
gatgctctag acatacgggc aaaaacgaaa gcggtcagcg gctcgtctcc gtggcctgga 10440
ggctaagcga acgggttggg ctgcgcgtgt accccggttc gaatctcgga tcaggctgga 10500
gccgcagcta acgtggtact ggcactcccg tctcgaccca ggcctgcaca aaacctccag 10560
gatacggagg cgggtcgttt tttttttttt ggctttttcc tggatgggag ccaatgctgc 10620
gtcaagcttt agaacactca gttctcgggg ctgggagtgg ctcgcgcccg tagtctggag 10680
aatcaatcgc cagggttgcg ttgcggtgtg ccccggttcg agtcttagcg cgccggatcg 10740
gccggtttcc gcgacaagcg agggtttggc agcctcgtca tttctaagac cccgccagcc 10800
gacttctcca gtttacggga gcgagccctc tttttttgtt tttttgttgc ccagatgcat 10860
cccgtgctgc gacagatgcg cccccagcaa cagccccctt ctcagcagca gctacaacaa 10920
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gggcagcccg cctatgatct ggacttggaa gagggcgagg gactggcgcg cctgggcgca 11040
ccatcgcccg agcggcaccc gcgggtgcaa ctgaaaaagg actctcgcga ggcgtacgtg 11100
ccccagcaga acctgttcag ggacaggagc ggcgaggagc ctgaggaaat gcgagcttcc 11160
cgctttaacg cgggtcgcga actgcgtcac ggtctggacc gaagacgggt gctgcgtgat 11220
gatgattttg aagtcgatga agtgacagga ataagtcctg ctagggcaca tgtggccgcg 11280
gccaacctag tatcagctta cgagcagacc gtgaaggagg agcgcaactt tcaaaaatct 11340
ttcaacaacc atgtgcgcac cctgattgcc cgcgaggaag tgacactggg tctgatgcac 11400
ctgtgggacc tgatggaagc cattacccag aaccccacca gcaaacctct aaccgctcag 11460
ctgtttctgg tggtgcaaca tagtagagac aatgaggcat ttagggaggc gctgttgaac 11520
attactgagc ccgaggggag atggttgtat gatcttatca atattctgca aagtataatc 11580
gtgcaagaac gtagcctggg tctagctgag aaggtggctg ctattaacta ctcggtcttg 11640
agcctgggca agcactacgc tcgcaagatc tacaaaaccc catacgtacc tatagacaag 11700
gaggtgaaga tagatgggtt ttatatgcgc atgactctca aggtgctgac cttgagtgac 11760
gatctgggag tgtaccgcaa cgacaggatg caccgcgcag tgagcgccag cagaaggcgt 11820
gagctgagcg acagagaact tatgcacagc ttgcaaagag ctctgactgg ggctggaacc 11880
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ctggacgcag cagggtatga gcttccttac atagaagagg tggatgaagg ccaggatgag 12000
gagggcgagt atctggaaga ctgatggcgc gaccatccat atttttgcta gatggaacag 12060
caggcaccgg accccgcaaa acgggcggcg ctacagagcc agccgtccgg cattaactcc 12120
tcggacgatt ggagccaggc catgcaacgc atcatggcgc tgacgacccg caaccccgaa 12180
gcctttagac agcaacccca ggccaaccgc ctttctgcca tcctggaggc cgtagtgccc 12240
tcccgctcca accccacaca cgagaaggtc ctggccatcg tgaacgcgct ggtggagaac 12300
aaagccatac gtcccgatga ggctgggctg gtatacaatg ccctattgga gcgcgtagcc 12360
cgttacaaca gcagcaacgt gcagaccaac ctggaccgga tggtgaccga tgtgcgcgag 12420
gccgtgtctc agcgcgagcg gttccagcga gacgccaatt tagggtcgct ggtggctttg 12480
aacgccttcc tcagcactca gcctgccaac gtgcctcgcg gtcagcaaga ctacacaaac 12540
tttctaagtg cattgagact catggtggcc gaagtccctc aaagcgaagt gtaccagtcc 12600
gggccagact actttttcca gaccagcaga cagggcttgc agacagtgaa cctgagccag 12660
gcttttaaga acctgaatgg tctgtgggga gtgcgcgccc cagtgggaga tcgggcgacc 12720
gtgtctagct tgctgacccc caactcccgc ctactactgc tcttggtagc cccattcact 12780
gacagcggta gcatcgaccg taattcgtac ttgggctatc tgttgaacct gtatcgcgag 12840
gccatagggc aaactcaggt agatgagcaa acctatcaag aaattaccca agtgagccgc 12900
gctctgggtc gggaggacac tggcagcttg gaagccacct taaacttctt gctgaccaac 12960
cggtcgcaga agatccctcc tcagtattcg cttaccgcgg aggaggaacg gatcctgaga 13020
tacgtgcagc agagcgtggg actgttccta atgcaggagg gggcgactcc tactgctgcg 13080
ctcgatatga cagcccgaaa catggagccc agcatgtatg ccagtaaccg gccttttatc 13140
aataaactgc tagactactt acacagggcg gctgctatga actctgatta tttcaccaat 13200
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cccgacccca atgacgggtt tttatgggac gatgtggaca gtagtgtttt ctccccgcct 13320
cctggttata acacttggaa gaaggaaggt ggcgatagaa ggcactcttc cgtgtcactg 13380
tccggagcaa cgggtgctgc agcggctccc gaggccgcaa gtcctttccc tagtttgcca 13440
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cgcctgatgt aagaaaccga aaataaatac tcaccaaggc catggcgacc agcgtgcgtt 13860
cgtttcttct ctgttatagc tagtatgatg aggcgaaccg tgctaggcgg agcggtggtg 13920
tatccggagg gtcctcctcc ttcgtacgag agcgtgatgc agcaggcggc ggcggcggcg 13980
atgcagccac cactggaggc tccctttgta ccccctcggt acctggcacc tacggagggg 14040
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tctcatctgc aacaccgcct ttcacgaagc cttctttctg ccaatactac cactcccaaa 27960
accggaggtg agctccgcgg tcttcctact gacgacccct gggtggtagc gggttttgta 28020
acgttaggat tagttgcggg tgggcttgtg ctaatccttt gctacctata cacaccttgc 28080
tgtgcatatt tagtcatatt gtgctgttgg tttaagaaat gggggccata ctagtcgtgc 28140
ttgctttact ttcgcttttg ggtctgggct ctgctaatct caatcctctt gatcacaatc 28200
catgtctaga cttcgaccca gaaaattgca cacttacttt tgcacccgac acaagccgtc 28260
tctgtggagt tcttattaag tgcggatggg actgcaggtc cgttgaaatt acacataata 28320
acaaaacatg gaacaatacc ttatccacca catgggagcc aggagttccc gagtggtata 28380
ctgtctctgt ccgaggtcct gacggttcca ttcgcattag taacaacact ttcatttttt 28440
ctgaaatgtg cgatctggcc atgtttatga gcaaacagta tgacctatgg cctcctagca 28500
aagagaacat tgtggcattt tccattgctt attgcttggt aacatgcatc atcactgcta 28560
tcatttgtgt gtgcatacac ttgcttatag ttattcgccc tagacaaagc aatgaggaaa 28620
aagagaaaat gccttaacct ttttcctcat accttttctt tacagcatgg cttctgttac 28680
agctctaatt attgccagca ttgtcactgt cgctcacggg caaacaattg tccatattac 28740
cttaggacat aatcacactc ttgtagggcc cccaattact tcagaggtta tttggaccaa 28800
acttggaagt gttgattatt ttgatataat ttgcaacaaa actgaaccaa tatttgtaat 28860
ctgtaacaga caaaatctca cgttaattaa tgttagcaaa atttataacg gttactatta 28920
tggttatgat agatccagta gccaatataa aaattactta gttcgcataa ctcagcccaa 28980
atcaacagtg ccaactatga caataattaa aatggctaat aaagcattag aaaattttac 29040
attaccaaca acgcccaatg aaaaaaacat tccaaattca atgattgcaa ttattgcggc 29100
ggtggcattg ggaatggcac taataataat atgcatgttc ctatatgctt gttgctataa 29160
aaagtttcaa cataaacagg atccactact aaattttaac atttaatttt ttatacagat 29220
gatttccact acaattttta tcattactag ccttgcagct gtaacttatg gccgttcaca 29280
cctaactgta cctgttggct caacatgtac actacaagga ccccaagaag gctatgtcac 29340
ttggtggaga atatatgata atggagggtt cgctagacca tgtgatcagc ctggtacaaa 29400
attttcatgc aacggaagag acttgaccat tattaacata acattaaatg agcaaggctt 29460
ctattatgga accaactata aaaatagttt agattacaac attattgtag tgccagccac 29520
cacttctgct ccccgcaaat ccactttctc tagcagcagt gccaaagcaa gcacaattcc 29580
taaaacagct tctgctatgt taaagcttcg aaaaatcgct ttaagtaatt ccacagcagc 29640
tcccaataca attcctaaat caacaattgg catcattact gccgtggtag tgggattaat 29700
gattatattt ttgtgcataa tgtactacgc ctgctgctat agaaaacatg aacaaaaagg 29760
tgatgcatta ctaaattttg atatttaatt ttttatagaa ttatgatatt gtttcaatcc 29820
aatgccacta acactatcaa tgtgcagact actttaaaac atgacatgga aaaccacact 29880
acctcctatg catacacaaa tattcagcct aaatacgcta tgcaactaga aatcaccata 29940
ctaattgtaa ttggaattct tatactatct gttattcttt attttatatt ctgccgtcaa 30000
atacccaatg ttcatagaaa ttctaaaaga cgtcccatct attctcctat gattagtcgt 30060
ccccatatgg ctctgaatga aatctaagat cttttttttt cttttacagt atggtgaaca 30120
tcaatcatga ttcctagaaa tttcttcttc accatactca tctgtgcttt caatgtctgt 30180
gctactttca cagcagtagc cactgcaagc ccagactgta taggaccatt tgcttcctat 30240
gcactttttg cctttgttac ttgcatctgc gtgtgtagca tagtctgcct ggttattaat 30300
tttttccaac tggtagactg gatctttgtg cgaattgcct acctacgtca ccatcccgaa 30360
taccgcaatc aaaatgttgc ggcacttctt aggcttattt aaaaccatgc aggctatgct 30420
accagttatt ttaattctgc tactaccctg cattgcccta ccttccaccg ccactcgcgc 30480
tacacctgaa caacttagaa aatgcaaatt tcaacaacca tggtcatttc ttgattgcta 30540
ccatgaaaaa tctgattttc ccacatactg gatagtgatt gttggaataa ttaacatact 30600
ttcatgtacc tttttctcaa tcacaatata ccccacattt aattttgggt ggaattctcc 30660
caatgcactg ggttacccac aagagctaga tgaacatatc ccactacaac acatacaaca 30720
accactagca ttggtagagt atgaaaatga gccacaacct tcactgcctc ctgctattag 30780
ttacttcaac ctaaccggcg gagatgactg aaatactcac cacctccaat tccgccgagg 30840
atctgcttga tatggacggc cgcgcctcag aacagcgact cgcccaacta cgcatccgcc 30900
agcagcagga acgcgtgacc aaagagctca gagatgtcat ccaaattcac caatgcaaaa 30960
aaggcatatt ttgtttggta aaacaagcca agatatccta cgagatcacc gctactgacc 31020
atcgcctctc ttacgaactt ggcccccaac gacaaaaatt tacatgcatg gtgggaatca 31080
accctatagt tatcacccag caaagtggag atactaaggg ttgcattcac tgctcttgcg 31140
attccaccga gtgcacctac accctgctga agaccctatg cggcctaaga gacctgctac 31200
ccatgaatta aaaattaata aaaaattact tacttgaaat cagcaataag gtctctgttg 31260
aaattttttc ccagcagcac ctcgcttccc tcttcccaac tctggtattc taaaccccgt 31320
tcagcggcat actttctcca tactttaaag gggatgtcaa attttagctc ctctcctgta 31380
cccacgatct tcatgtcttt cttcccagat gaccaagaga gtccggctca gtgattcctt 31440
caaccctgtc tacccctatg aagacgaaag cacctcccaa caccccttta taaacccagg 31500
gtttatttcc ccaaatggct ttacacaaag cccagacgga gttcttactt taaattgttt 31560
aaccccacta acaaccacag gcgggccttt acagttaaaa gtgggagggg gacttatagt 31620
ggatgacact gatgggacct tacaagaaaa catacgtgtt acagcaccca ttactaaaaa 31680
taatcattct gtagaactat ccattggaaa tggattagaa acacaaaaca ataaactatg 31740
tgccaaattg ggaaatgggt taaaatttaa caacggtgac atttgtataa aggatagtat 31800
taacacctta tggactggaa taaagcctcc acctaactgt caaatagtgg aaaacactga 31860
tacaaacgat ggcaaactta ctttagtatt agtaaaaaac ggaggacttg ttaatggcta 31920
cgtatctcta gttggtgtat cagacactgt gaaccaaatg ttcacacaaa agtcagcaac 31980
catacaatta agattatatt tcgactcttc tggaaatcta ttaactgatg aatcaaactt 32040
aaaaattcca cttaaaaata aatcttctac agcaaccagt gaagctgcaa ccagcagcaa 32100
agcctttatg ccaagtacta cagcttatcc ctttaacacc actactaggg atagtgaaaa 32160
ctatattcat ggaatatgtt actatatgac tagttatgat agaagtctag ttcccttaaa 32220
catttctata atgctaaaca gccgtacgat ttcttccaat gttgcctatg ccatacaatt 32280
tgaatggaat ctaaatgcaa aagaatctcc agaaagcaac atagctacgc tgaccacatc 32340
cccctttttc ttttcttata ttagagaaga cgacaactaa aaaataaagt ttaagtgttt 32400
ttatttaaaa atcacaaaat tcgagtagtt attttgcctc ccccttccca tttaacagaa 32460
tacaccaatc tctccccacg cacagcttta aacatttgga taccattaga gatagacata 32520
gttttagttt ccacattcca aacagtttca gagcgagcca atctggggtc agtgatacat 32580
aaaaatgcat cgggatagtc ttttaaagcg ctttcacagt ccaactgctg cggatgcgac 32640
tccggagtct ggatcacagt catctggaag aagaacgatg ggaatcataa tccgaaaacg 32700
gaatcgggcg attgtgtctc atcaaaccca caagcagccg ctgtctgcgt cgctccgtgc 32760
gactgctgtt tatgggatcg gggtctgcag tgtcctgaag catgatttta atagccctta 32820
acattaactt tctggtgcga tgcgcgcagc aacgcattct gatttcactg agattactac 32880
agtatgtaca gcacattatc acaatattgt ttaataaacc ataattaaaa gcgctccagc 32940
caaaactcat atctgataca atcgcccctg catgaccatc ataccaaatt ttaatataaa 33000
ttaaatgtcg ttccctcaaa aacacactac ccacatacat gatctctttt ggcatgtgca 33060
tattaacaat ctgtctgtac catggacaac gttggttaat catgcaaccc aatataacct 33120
tccggaacca cactgccaac accgctcccc cagccatgca ttgaagtgaa ccctgctgat 33180
tacaatgaca atgaagaacc caattctctc gaccatgaat cacttgagac tgaaaaatat 33240
ctatagtagc acaacaaaga cataaatgca tgcatcttct cataattttt aactcatctg 33300
gatttaaaaa catatcccaa ggaatgggaa actcttgcaa aacagtaaag ctggcagaac 33360
aaggaagacc acgaacacaa cttacactat gcatagtcat agtatcacaa tctggcaaca 33420
gcgggtggtc ttcagtcata gaagctcggg tttcattttc ctcacatcgt ggtaactggg 33480
ctctggtgta agggtgatgt ctggcgcatg atgtcgagcg tgcgcgcaac cttgtcataa 33540
tggagttgtt tcctgacatt ctcgtatttt gtatagcaaa acgcggccct ggcacaacac 33600
actcttcttc gtcttctatc ctgccgctta gtgtgttccg tctgataatt caagtacagc 33660
cacactctta agttggtcaa aagaatgctg gcttcagttg taatcaaaac tccatcatat 33720
ttaattgttc taaggaaatc atccacggta gcatatgcaa atcccaacca agcaatgcaa 33780
ctggattgcg tttcaagcag cagaggagag ggaagagacg gaagaatcat gttaattttt 33840
attccaaacg atctcgcagt acttcaaatt gtagatcgcg cagatggcat ctatcgcccc 33900
cactgtgttg gtgaaaaagc acagctaaat caaaagaaat gcgattttca aggtgctcaa 33960
cggtggcttc caacaaagcc tccacgcgca catccaaaaa caaaagaata ccaaaagaag 34020
gagcattttc taactcctca aacatcatat tacattcctg caccattccc agataatttt 34080
cagctttcca gccttgaatt attcgtgtca gttcttgtgg taaatccaaa ccacacatta 34140
caaacaggtc ccggagggcg ccctccacca ccattcttaa acacaccctc ataatgacaa 34200
aatatcttgc tcctgtgtca cctgtagcaa attaagaatg gcatcatcaa ttgacatgcc 34260
cttggctcta agttcttctc taagttctag ttgtaaatac tctctcatat tatcaccaaa 34320
ctgcttagcc aaaagccccc cgggaacaat agcaggggac gctacagtgc agtacaagcg 34380
cagacctccc caattggctc cagcaaaaac aagattagaa taagcatact gggaaccacc 34440
agtaatatca tcaaagttgc tggaaatata atcaggcaga atttcttgta aaaattgaat 34500
aaaagaaaaa ttttccaaag aaacattcaa aatctctggg atgcaaatgc aataggttac 34560
cgcgctgcgc tccaacattg ttagttttga attagtctgc aaaataaaag aaacaagcgt 34620
catatcatag tagcctgtcg aacaggtgga taaatcagtc tttccatcac aagacaagcc 34680
acagggtctc cagctcgacc ctcgtaaaac ctgtcatcgt gattaaacaa cagcaccgaa 34740
agttcctcgc ggtggccagc atgaataatt cttgatgaag catataatcc agacatgtta 34800
gcatcagtta aagagaaaaa acagccaaca tagcctctgg gtataattat gcttaatctt 34860
aagtatagca aagccacccc tcgcggatac aaagtaaaag gcacaggaga ataaaaaata 34920
taattatttc tctgctgctg ttcaggcaac gtcgcccccg gtccatctaa atacacatac 34980
aaagcctcat cagccatggc ttaccagaca aagtacagcg ggcgcacaaa gcacaagctc 35040
taaagaagct ctaaagacac tcttcaacct ctccacaata tatacacaag ccctaaactg 35100
acgtaatggg agtaaagtgt aaaaaatccc gccaagccca acacacaccc cgaaactgcg 35160
tcagcaggga aaagtacagt ttcacttccg cattcccaac aagcgtaagt tcctctttct 35220
catggtacgt cacatccgat taacttgcaa cgtcattttc ccacggtcgc accgcccctt 35280
ttagccgttc accccgcagc caatcaccac acagcgcgca cttttttaaa ttacctcatt 35340
tacatattgg caccattcca tctataaggt atattatatt gattg 35385
<210> 154
<211> 1468
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：
ET3序列
<400> 154
Met Gln Leu Glu Leu Ser Thr Cys Val Phe Leu Cys Leu Leu Pro Leu
1 5 10 15
Gly Phe Ser Ala Ile Arg Arg Tyr Tyr Leu Gly Ala Val Glu Leu Ser
20 25 30
Trp Asp Tyr Arg Gln Ser Glu Leu Leu Arg Glu Leu His Val Asp Thr
35 40 45
Arg Phe Pro Ala Thr Ala Pro Gly Ala Leu Pro Leu Gly Pro Ser Val
50 55 60
Leu Tyr Lys Lys Thr Val Phe Val Glu Phe Thr Asp Gln Leu Phe Ser
65 70 75 80
Val Ala Arg Pro Arg Pro Pro Trp Met Gly Leu Leu Gly Pro Thr Ile
85 90 95
Gln Ala Glu Val Tyr Asp Thr Val Val Val Thr Leu Lys Asn Met Ala
100 105 110
Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly Val Ser Phe Trp Lys Ser
115 120 125
Ser Glu Gly Ala Glu Tyr Glu Asp His Thr Ser Gln Arg Glu Lys Glu
130 135 140
Asp Asp Lys Val Leu Pro Gly Lys Ser Gln Thr Tyr Val Trp Gln Val
145 150 155 160
Leu Lys Glu Asn Gly Pro Thr Ala Ser Asp Pro Pro Cys Leu Thr Tyr
165 170 175
Ser Tyr Leu Ser His Val Asp Leu Val Lys Asp Leu Asn Ser Gly Leu
180 185 190
Ile Gly Ala Leu Leu Val Cys Arg Glu Gly Ser Leu Thr Arg Glu Arg
195 200 205
Thr Gln Asn Leu His Glu Phe Val Leu Leu Phe Ala Val Phe Asp Glu
210 215 220
Gly Lys Ser Trp His Ser Ala Arg Asn Asp Ser Trp Thr Arg Ala Met
225 230 235 240
Asp Pro Ala Pro Ala Arg Ala Gln Pro Ala Met His Thr Val Asn Gly
245 250 255
Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu Ile Gly Cys His Lys Lys Ser
260 265 270
Val Tyr Trp His Val Ile Gly Met Gly Thr Ser Pro Glu Val His Ser
275 280 285
Ile Phe Leu Glu Gly His Thr Phe Leu Val Arg His His Arg Gln Ala
290 295 300
Ser Leu Glu Ile Ser Pro Leu Thr Phe Leu Thr Ala Gln Thr Phe Leu
305 310 315 320
Met Asp Leu Gly Gln Phe Leu Leu Phe Cys His Ile Ser Ser His His
325 330 335
His Gly Gly Met Glu Ala His Val Arg Val Glu Ser Cys Ala Glu Glu
340 345 350
Pro Gln Leu Arg Arg Lys Ala Asp Glu Glu Glu Asp Tyr Asp Asp Asn
355 360 365
Leu Tyr Asp Ser Asp Met Asp Val Val Arg Leu Asp Gly Asp Asp Val
370 375 380
Ser Pro Phe Ile Gln Ile Arg Ser Val Ala Lys Lys His Pro Lys Thr
385 390 395 400
Trp Val His Tyr Ile Ala Ala Glu Glu Glu Asp Trp Asp Tyr Ala Pro
405 410 415
Leu Val Leu Ala Pro Asp Asp Arg Ser Tyr Lys Ser Gln Tyr Leu Asn
420 425 430
Asn Gly Pro Gln Arg Ile Gly Arg Lys Tyr Lys Lys Val Arg Phe Met
435 440 445
Ala Tyr Thr Asp Glu Thr Phe Lys Thr Arg Glu Ala Ile Gln His Glu
450 455 460
Ser Gly Ile Leu Gly Pro Leu Leu Tyr Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu
465 470 475 480
Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Asn Ile Tyr Pro
485 490 495
His Gly Ile Thr Asp Val Arg Pro Leu Tyr Ser Arg Arg Leu Pro Lys
500 505 510
Gly Val Lys His Leu Lys Asp Phe Pro Ile Leu Pro Gly Glu Ile Phe
515 520 525
Lys Tyr Lys Trp Thr Val Thr Val Glu Asp Gly Pro Thr Lys Ser Asp
530 535 540
Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu Arg
545 550 555 560
Asp Leu Ala Ser Gly Leu Ile Gly Pro Leu Leu Ile Cys Tyr Lys Glu
565 570 575
Ser Val Asp Gln Arg Gly Asn Gln Ile Met Ser Asp Lys Arg Asn Val
580 585 590
Ile Leu Phe Ser Val Phe Asp Glu Asn Arg Ser Trp Tyr Leu Thr Glu
595 600 605
Asn Ile Gln Arg Phe Leu Pro Asn Pro Ala Gly Val Gln Leu Glu Asp
610 615 620
Pro Glu Phe Gln Ala Ser Asn Ile Met His Ser Ile Asn Gly Tyr Val
625 630 635 640
Phe Asp Ser Leu Gln Leu Ser Val Cys Leu His Glu Val Ala Tyr Trp
645 650 655
Tyr Ile Leu Ser Ile Gly Ala Gln Thr Asp Phe Leu Ser Val Phe Phe
660 665 670
Ser Gly Tyr Thr Phe Lys His Lys Met Val Tyr Glu Asp Thr Leu Thr
675 680 685
Leu Phe Pro Phe Ser Gly Glu Thr Val Phe Met Ser Met Glu Asn Pro
690 695 700
Gly Leu Trp Ile Leu Gly Cys His Asn Ser Asp Phe Arg Asn Arg Gly
705 710 715 720
Met Thr Ala Leu Leu Lys Val Ser Ser Cys Asp Lys Asn Thr Gly Asp
725 730 735
Tyr Tyr Glu Asp Ser Tyr Glu Asp Ile Ser Ala Tyr Leu Leu Ser Lys
740 745 750
Asn Asn Ala Ile Glu Pro Arg Ser Phe Ala Gln Asn Ser Arg Pro Pro
755 760 765
Ser Ala Ser Ala Pro Lys Pro Pro Val Leu Arg Arg His Gln Arg Asp
770 775 780
Ile Ser Leu Pro Thr Phe Gln Pro Glu Glu Asp Lys Met Asp Tyr Asp
785 790 795 800
Asp Ile Phe Ser Thr Glu Thr Lys Gly Glu Asp Phe Asp Ile Tyr Gly
805 810 815
Glu Asp Glu Asn Gln Asp Pro Arg Ser Phe Gln Lys Arg Thr Arg His
820 825 830
Tyr Phe Ile Ala Ala Val Glu Gln Leu Trp Asp Tyr Gly Met Ser Glu
835 840 845
Ser Pro Arg Ala Leu Arg Asn Arg Ala Gln Asn Gly Glu Val Pro Arg
850 855 860
Phe Lys Lys Val Val Phe Arg Glu Phe Ala Asp Gly Ser Phe Thr Gln
865 870 875 880
Pro Ser Tyr Arg Gly Glu Leu Asn Lys His Leu Gly Leu Leu Gly Pro
885 890 895
Tyr Ile Arg Ala Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Lys Asn
900 905 910
Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr Ser Ser Leu Ile Ser Tyr Pro
915 920 925
Asp Asp Gln Glu Gln Gly Ala Glu Pro Arg His Asn Phe Val Gln Pro
930 935 940
Asn Glu Thr Arg Thr Tyr Phe Trp Lys Val Gln His His Met Ala Pro
945 950 955 960
Thr Glu Asp Glu Phe Asp Cys Lys Ala Trp Ala Tyr Phe Ser Asp Val
965 970 975
Asp Leu Glu Lys Asp Val His Ser Gly Leu Ile Gly Pro Leu Leu Ile
980 985 990
Cys Arg Ala Asn Thr Leu Asn Ala Ala His Gly Arg Gln Val Thr Val
995 1000 1005
Gln Glu Phe Ala Leu Phe Phe Thr Ile Phe Asp Glu Thr Lys Ser
1010 1015 1020
Trp Tyr Phe Thr Glu Asn Val Glu Arg Asn Cys Arg Ala Pro Cys
1025 1030 1035
His Leu Gln Met Glu Asp Pro Thr Leu Lys Glu Asn Tyr Arg Phe
1040 1045 1050
His Ala Ile Asn Gly Tyr Val Met Asp Thr Leu Pro Gly Leu Val
1055 1060 1065
Met Ala Gln Asn Gln Arg Ile Arg Trp Tyr Leu Leu Ser Met Gly
1070 1075 1080
Ser Asn Glu Asn Ile His Ser Ile His Phe Ser Gly His Val Phe
1085 1090 1095
Ser Val Arg Lys Lys Glu Glu Tyr Lys Met Ala Val Tyr Asn Leu
1100 1105 1110
Tyr Pro Gly Val Phe Glu Thr Val Glu Met Leu Pro Ser Lys Val
1115 1120 1125
Gly Ile Trp Arg Ile Glu Cys Leu Ile Gly Glu His Leu Gln Ala
1130 1135 1140
Gly Met Ser Thr Thr Phe Leu Val Tyr Ser Lys Lys Cys Gln Thr
1145 1150 1155
Pro Leu Gly Met Ala Ser Gly His Ile Arg Asp Phe Gln Ile Thr
1160 1165 1170
Ala Ser Gly Gln Tyr Gly Gln Trp Ala Pro Lys Leu Ala Arg Leu
1175 1180 1185
His Tyr Ser Gly Ser Ile Asn Ala Trp Ser Thr Lys Glu Pro Phe
1190 1195 1200
Ser Trp Ile Lys Val Asp Leu Leu Ala Pro Met Ile Ile His Gly
1205 1210 1215
Ile Lys Thr Gln Gly Ala Arg Gln Lys Phe Ser Ser Leu Tyr Ile
1220 1225 1230
Ser Gln Phe Ile Ile Met Tyr Ser Leu Asp Gly Lys Lys Trp Gln
1235 1240 1245
Thr Tyr Arg Gly Asn Ser Thr Gly Thr Leu Met Val Phe Phe Gly
1250 1255 1260
Asn Val Asp Ser Ser Gly Ile Lys His Asn Ile Phe Asn Pro Pro
1265 1270 1275
Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile
1280 1285 1290
Arg Ser Thr Leu Arg Met Glu Leu Met Gly Cys Asp Leu Asn Ser
1295 1300 1305
Cys Ser Met Pro Leu Gly Met Glu Ser Lys Ala Ile Ser Asp Ala
1310 1315 1320
Gln Ile Thr Ala Ser Ser Tyr Phe Thr Asn Met Phe Ala Thr Trp
1325 1330 1335
Ser Pro Ser Lys Ala Arg Leu His Leu Gln Gly Arg Ser Asn Ala
1340 1345 1350
Trp Arg Pro Gln Val Asn Asn Pro Lys Glu Trp Leu Gln Val Asp
1355 1360 1365
Phe Gln Lys Thr Met Lys Val Thr Gly Val Thr Thr Gln Gly Val
1370 1375 1380
Lys Ser Leu Leu Thr Ser Met Tyr Val Lys Glu Phe Leu Ile Ser
1385 1390 1395
Ser Ser Gln Asp Gly His Gln Trp Thr Leu Phe Phe Gln Asn Gly
1400 1405 1410
Lys Val Lys Val Phe Gln Gly Asn Gln Asp Ser Phe Thr Pro Val
1415 1420 1425
Val Asn Ser Leu Asp Pro Pro Leu Leu Thr Arg Tyr Leu Arg Ile
1430 1435 1440
His Pro Gln Ser Trp Val His Gln Ile Ala Leu Arg Met Glu Val
1445 1450 1455
Leu Gly Cys Glu Ala Gln Asp Leu Tyr Val
1460 1465
<210> 155
<211> 147
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：β-珠蛋白序列
<400> 155
Met Val His Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser Ala Val Thr Ala Leu Trp
1 5 10 15
Gly Lys Val Asn Val Asp Glu Val Gly Gly Glu Ala Leu Gly Arg Leu
20 25 30
Leu Val Val Tyr Pro Trp Thr Gln Arg Phe Phe Glu Ser Phe Gly Asp
35 40 45
Leu Ser Thr Pro Asp Ala Val Met Gly Asn Pro Lys Val Lys Ala His
50 55 60
Gly Lys Lys Val Leu Gly Ala Phe Ser Asp Gly Leu Ala His Leu Asp
65 70 75 80
Asn Leu Lys Gly Thr Phe Ala Thr Leu Ser Glu Leu His Cys Asp Lys
85 90 95
Leu His Val Asp Pro Glu Asn Phe Arg Leu Leu Gly Asn Val Leu Val
100 105 110
Cys Val Leu Ala His His Phe Gly Lys Glu Phe Thr Pro Pro Val Gln
115 120 125
Ala Ala Tyr Gln Lys Val Val Ala Gly Val Ala Asn Ala Leu Ala His
130 135 140
Lys Tyr His
145
<210> 156
<211> 147
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：γ-珠蛋白序列
<400> 156
Met Gly His Phe Thr Glu Glu Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ser Leu Trp
1 5 10 15
Gly Lys Val Asn Val Glu Asp Ala Gly Gly Glu Thr Leu Gly Arg Leu
20 25 30
Leu Val Val Tyr Pro Trp Thr Gln Arg Phe Phe Asp Ser Phe Gly Asn
35 40 45
Leu Ser Ser Ala Ser Ala Ile Met Gly Asn Pro Lys Val Lys Ala His
50 55 60
Gly Lys Lys Val Leu Thr Ser Leu Gly Asp Ala Thr Lys His Leu Asp
65 70 75 80
Asp Leu Lys Gly Thr Phe Ala Gln Leu Ser Glu Leu His Cys Asp Lys
85 90 95
Leu His Val Asp Pro Glu Asn Phe Lys Leu Leu Gly Asn Val Leu Val
100 105 110
Thr Val Leu Ala Ile His Phe Gly Lys Glu Phe Thr Pro Glu Val Gln
115 120 125
Ala Ser Trp Gln Lys Met Val Thr Ala Val Ala Ser Ala Leu Ser Ser
130 135 140
Arg Tyr His
145
<210> 157
<211> 42
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 157
Met Ala Lys Arg Ala Arg Leu Ser Thr Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Ser Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asp Gly Phe Thr Gln Ser Pro
35 40
<210> 158
<211> 42
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 158
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro
35 40
<210> 159
<211> 42
<212> PRT
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 159
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro
35 40
<210> 160
<211> 42
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 160
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro
35 40
<210> 161
<211> 42
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 161
Met Ala Lys Arg Ala Arg Leu Ser Ser Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Ser Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Ser Asn Gly Phe Ala Gln Ser Pro
35 40
<210> 162
<211> 42
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 162
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro
35 40
<210> 163
<211> 42
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 163
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro
35 40
<210> 164
<211> 42
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 164
Met Ser Lys Arg Leu Arg Val Glu Asp Asp Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Gly Tyr Ala Arg Asn Gln Asn Ile Pro Phe Leu Thr Pro Pro Phe
20 25 30
Val Ser Ser Asp Gly Phe Lys Asn Phe Pro
35 40
<210> 165
<211> 42
<212> PRT
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 165
Met Thr Lys Arg Val Arg Leu Ser Asp Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro
1 5 10 15
Tyr Glu Asp Glu Ser Thr Ser Gln His Pro Phe Ile Asn Pro Gly Phe
20 25 30
Ile Ser Pro Asn Gly Phe Thr Gln Ser Pro
35 40
<210> 166
<211> 126
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 166
atggccaagc gagctcggct aagcacttcc ttcaacccgg tgtaccctta tgaagatgaa 60
agcagctcac aacacccatt tataaatcct ggtttcattt cccctgacgg gttcacacaa 120
agtcca 126
<210> 167
<211> 126
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒7序列
<400> 167
atgaccaaga gagtccggct cagtgattcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcacctccc aacacccctt tataaaccca gggtttattt ccccaaatgg ctttacacaa 120
agccca 126
<210> 168
<211> 126
<212> DNA
<213> 人类哺乳动物腺病毒B (Human mastadenovirus B)
<400> 168
atgaccaaga gagtccggct cagtgactcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcacctccc aacacccctt tataaaccca gggtttattt ccccaaatgg cttcacacaa 120
agccca 126
<210> 169
<211> 126
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒14序列
<400> 169
atgaccaaga gagtccggct cagtgactcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcacctccc aacacccctt tataaaccca gggtttattt ccccaaatgg cttcacccaa 120
agccca 126
<210> 170
<211> 126
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒16序列
<400> 170
atggccaaac gagctcggct aagcagctcc ttcaatccgg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcagctcac aacacccctt tataaaccct ggtttcattt cctcaaatgg ttttgcacaa 120
agccca 126
<210> 171
<211> 126
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒21序列
<400> 171
atgaccaaga gagtccggct cagtgattcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcacctccc aacacccctt tataaaccca gggtttattt ccccaaatgg ctttacacaa 120
agccca 126
<210> 172
<211> 126
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒34序列
<400> 172
atgaccaaga gagtccggct cagtgactcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagatgaa 60
agcacctccc aacacccctt tataaaccca gggtttattt ccccaaatgg cttcacacaa 120
agccca 126
<210> 173
<211> 126
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒D37序列
<400> 173
atgtcaaaga ggctccgggt ggaagatgac ttcaaccccg tctaccccta tggctacgcg 60
cggaatcaga atatcccctt cctcactccc ccctttgtct cctccgatgg attcaaaaac 120
ttcccc 126
<210> 174
<211> 126
<212> DNA
<213> 未知物(Unknown)
<220>
<223> 未知物的描述：人类腺病毒50序列
<400> 174
atgaccaaga gagtccggct cagtgattcc ttcaaccctg tctaccccta tgaagacgaa 60
agcacctccc aacacccctt tataaaccca gggtttattt ccccaaatgg ctttacacaa 120
agccca 126
<210> 175
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 175
Ser Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser
1 5

Claims (29)

1.一种在哺乳动物受试者中进行体内基因疗法的方法，所述方法包括向所述受试者施用腺病毒载体，其中所述腺病毒载体包含：
(a)衣壳，其包含具有Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽，其中所述一种或多种病毒多肽包含以下中的一者或多者：
(i)纤维突起；
(ii)纤维轴；
(iii)纤维尾；
(iv)五邻体；和
(v)六邻体；以及
(b)双链DNA基因组，其包含异源性核酸有效负载。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述基因组还包含：
(a)3'ITR和5'ITR，其中所述3'ITR和所述5'ITR各自具有病毒多肽血清型；和
(b)包装序列，其中所述包装序列具有所述病毒多肽血清型。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法包括在施用所述腺病毒载体之前动员所述受试者的造血干细胞。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异源性核酸有效负载包含可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用选择剂，任选地其中所述选择剂包含O6BG和/或BCNU。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用一种或多种免疫抑制剂，任选地其中在施用所述腺病毒载体之前施用所述一种或多种免疫抑制剂。
7.一种腺病毒供体载体，所述腺病毒供体载体包含：
(a)衣壳，其包含具有Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型的一种或多种病毒多肽，其中所述一种或多种病毒多肽包含以下中的一者或多者：
(i)纤维突起；
(ii)纤维轴；
(iii)纤维尾；
(iv)五邻体；和
(v)六邻体；以及
(b)双链DNA基因组，其包含异源性核酸有效负载。
8.如权利要求7所述的载体，其中所述基因组还包含：
(a)3'ITR和5'ITR，其中所述3'ITR和所述5'ITR各自具有病毒多肽血清型；和
(b)包装序列，其中所述包装序列具有所述病毒多肽血清型。
9.如权利要求7或8所述的载体，其中所述异源性核酸有效负载包含可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法或载体，其中所述一种或多种病毒多肽包含：
(a)纤维突起和纤维轴；
(b)纤维突起和纤维尾；
(c)纤维突起和五邻体；
(d)纤维突起和六邻体；
(e)纤维突起、六邻体和五邻体；
(f)纤维轴和纤维尾；
(g)纤维轴和五邻体；
(h)纤维轴和六邻体；
(i)纤维轴、六邻体和五邻体；
(j)纤维尾和五邻体；
(k)纤维尾和六邻体；
(l)纤维尾、六邻体和五邻体；
(m)纤维突起、纤维轴和纤维尾；
(n)纤维突起、纤维轴和五邻体；
(o)纤维突起、纤维轴和六邻体；
(p)纤维突起、纤维轴、六邻体和五邻体；
(q)纤维突起、纤维轴、纤维尾和五邻体；
(r)纤维突起、纤维轴、纤维尾、五邻体和六邻体；或
(s)五邻体和六邻体。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法或载体，其中所述纤维突起具有与选自SEQID NO:14、30、46、62、78、94、110、126和142的序列具有至少80％同一性的序列。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法或载体，其中所述纤维轴具有与选自SEQ IDNO:13、29、45、61、77、93、109、125和141的序列具有至少80％同一性的序列。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法或载体，其中所述纤维尾具有与选自SEQ IDNO:157、158、159、160、161、162、163、164和165的序列具有至少80％同一性的序列。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法或载体，其中所述五邻体具有与选自SEQ IDNO:15、31、47、63、79、95、111、127和143的序列具有至少80％同一性的序列。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法或载体，其中所述六邻体具有与选自SEQ IDNO:16、32、48、64、80、96、112、128和144的序列具有至少80％同一性的序列。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法或载体，其中所述腺病毒载体包含具有病毒肽血清型的纤维。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法或载体，其中所述纤维具有与选自SEQ IDNO:12、28、44、60、76、92、108、124和140的序列具有至少80％同一性的序列。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法或载体，其中所述腺病毒载体为嵌合载体，其特征在于所述衣壳包含不具有病毒肽血清型的纤维突起、纤维轴、纤维尾、六邻体或五邻体中的至少一者。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述腺病毒载体为辅助依赖性载体。
20.一种腺病毒供体载体基因组，所述腺病毒供体载体基因组包含：
(a)3'ITR和5'ITR，其中所述3'ITR和所述5'ITR各自具有选自Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad37或Ad50血清型的相同血清型；
(b)包装序列，其中所述包装序列具有ITR血清型；和
(c)异源性核酸有效负载。
21.如权利要求20所述的腺病毒供体载体基因组，其中所述异源性核酸有效负载包含可选标志物，任选地其中所述可选标志物为MGMTP140K。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述异源性核酸有效负载编码蛋白质。
23.如权利要求1-21中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述异源性核酸有效负载编码嵌合抗原受体(CAR)、T细胞受体(TCR)或小RNA，任选地其中所述小RNA为shRNA。
24.如权利要求1-21中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述异源性核酸有效负载编码基因编辑酶或系统，其中所述基因编辑选自CRISPR编辑、碱基编辑、引导编辑或锌指核酸酶编辑。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述异源性核酸有效负载编码用于治疗选自以下的疾患的剂：胶质母细胞瘤、血红蛋白病、血小板病症、范可尼贫血、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、镰状细胞性贫血、地中海贫血、中间型地中海贫血、冯威尔布兰德病、A型血友病、B型血友病、因子V缺乏症、因子VII缺乏症、因子X缺乏症、因子XI缺乏症、因子XII缺乏症、因子XIII缺乏症、伯纳德-苏利耶综合征、灰色血小板综合征、粘多糖病、囊性纤维化、泰-萨克斯病、慢性肉芽肿病、维斯科特-奥尔德里奇综合征和苯丙酮酸尿症。
26.如权利要求1-24中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述异源性核酸有效负载编码用于治疗选自以下的疾患的剂：格雷夫斯病、类风湿性关节炎、恶性贫血、多发性硬化(MS)、炎症性肠病、全身性红斑狼疮(SLE)、腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)或严重联合免疫缺陷病(SCID)、维斯科特-奥尔德里奇综合征(WAS)、慢性肉芽肿病(CGD)、范可尼贫血(FA)、巴顿病、肾上腺脑白质营养不良(ALD)或异染性脑白质营养不良(MLD)、肌营养不良症、肺泡蛋白沉积症(PAP)、丙酮酸激酶缺乏症、Schwachman-Diamond-Blackfan贫血、先天性角化不良、囊性纤维化、帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化(卢伽雷病)。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法、载体或基因组，其中所述病毒多肽的血清型为Ad34。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求7-27中任一项所述的腺病毒载体，其中所述药物组合物经配制用于向有需要的受试者注射。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法、载体、基因组或药物组合物，其中所述腺病毒载体感染和/或转导CD34+细胞、CD34+高细胞、CD34+/CD90+细胞和/或CD34+高/CD90+细胞，任选地其中所述细胞为造血细胞。
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