CN117153245A - 预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明适用于生物分析检测技术领域，提供了一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，所述方法基于蛋白结构数据的结合模拟进行分析以及比较实验数据；所述方法基于序列数据的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析；所述方法基于突变位点的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析。本发明基于PRODIGY可以通过多种数据类型较为准确地预测S蛋白RBD区域与hACE2受体的相互作用模式，可快速且有效地分析不同变异株的感染能力，为研究新型冠状病毒感染的疫苗和药物的开发提供可靠的工具支持。
Description
技术领域
本发明属于生物分析检测技术领域，尤其涉及一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法。
背景技术
新型冠状病毒感染(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)是一种由严重急性呼吸综合症冠状病毒2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的病毒性呼吸道疾病。SARS-CoV-2的刺突(Spike，S)蛋白是该病毒进入宿主细胞的关键蛋白。与SARS病毒(SARS-CoV)不同的是，SARS-CoV-2的S蛋白RBD区域具有高度的亲和力，能够更加紧密地与人类细胞表面血管紧张素转换酶2(Human angiotensin-convertingenzyme 2，hACE2)受体结合。因此，分析S蛋白RBD区域与ACE2受体的相互作用机制对于疫苗和药物的开发具有重要意义。
分子动力学模拟是一种基于牛顿力学原理的计算方法，可以模拟分子的运动和相互作用，预测其在不同条件下的物理化学性质和反应行为。目前，分子动力学模拟已经成为研究生物大分子复合体的重要手段之一。分子动力学模拟可以通过计算得到生物大分子复合体的结构、能量和动力学行为等信息，为深入理解复合体的结构和功能提供了重要的理论支持。由于大分子-大分子复合体的结构和动力学行为更加复杂，因此大分子-大分子复合体的动力学模拟研究相对较少。
PRODIGY是一种基于分子动力学模拟的蛋白质-蛋白质和蛋白质-小分子相互作用预测工具。PRODIGY仅基于蛋白质-蛋白质复合体的结构属性对其结合亲和力进行描述，已有研究表明蛋白质-蛋白质复合体的接触界面与实验所得结合亲和力相关，结合该相关信息再加上非相互作用表面的属性，可作为相当优秀的预测因子用于分子动力学模拟。PRODIGY可以通过计算得到复合物的结合自由能，预测复合物的结合模式和稳定性。目前SARS-CoV-2相关研究中，PRODIGY主要用于分析S蛋白RBD区域与小分子抗体的相互作用，S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的相关研究较少。本发明使用PRODIGY对S蛋白RBD区域与hACE2受体的结合模式进行了模拟和分析，并与已有实验数据进行比较，验证PRODIGY用于分析新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的可行性，提高相关研究的分析效率和疫苗药物的进一步开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，旨在解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，包括：
所述方法基于蛋白结构数据的结合模拟进行分析以及比较实验数据；
所述方法基于序列数据的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析；
所述方法基于突变位点的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析。
进一步的，基于蛋白结构数据的结合模拟进行分析以及比较实验数据的步骤包括：
进行pcVOCs S蛋白-hACE2复合体的结合模拟分析：从RCSB PDB蛋白结构数据库中获取pcVOCs S蛋白-hACE2复合体的结构数据；使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析，输入pcVOCs S蛋白-hACE2复合体中发生相互作用的2条蛋白链，记录结果；
将PRODIGY分析结果和已有实验数据进行比较：将已有实验数据同PRODIGY分析结果做一元线性回归分析。
进一步的，所述已有实验数据的获取方法为：
以SARS-CoV-2、hACE2、荧光共振能量转移和表面等离子体共振作为关键词进行检索，记录文献中使用的变异株、实验方法和实验结果数据。
进一步的，基于序列数据的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析的步骤包括：
对本地SARS-CoV-2进行高通量测序，对获得的序列进行组装和谱系鉴定后，提取相应S蛋白RBD区域序列；
对S蛋白RBD区域序列使用基于同源建模技术的SWISS-MODEL在线工具预测蛋白三维结构，构建时选择相同的模板结构，从6M0J复合体中分解出hACE2蛋白的结构数据，使用ZDOCK Server进行刚性对接，获得pcVOCs S蛋白-hACE2复合体结构，使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析，记录结果；
使用基于MM/GBSA的HawkDock Server工具对PRODIGY结果进行验证。
进一步的，所述使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析步骤中，系统温度为25℃，使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析后，记录结合自由能。
进一步的，基于突变位点的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析的步骤包括：
通过逐个突变模拟方法分析单个突变位点对SARS-CoV-2与hACE2结合互作的影响，并利用SPR方法检测S蛋白与hACE2结合的亲和力大小，验证增强或降低S蛋白与hACE2结合亲和力的突变位点。
进一步的，所述SPR方法通过将受体分子键合在传感器表面，含配体的溶液流经传感器表面，配体结合受体导致传感器表面结合的分子质量增加，使得表面折射指数增加，通过反应曲线确定分子间相互作用的动力学常数。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
PRODIGY可以通过多种数据类型较为准确地预测S蛋白RBD区域与hACE2受体的相互作用模式，可快速且有效地分析不同变异株的感染能力，为研究新型冠状病毒感染的疫苗和药物的开发提供可靠的工具支持。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。
本发明一个实施例提供的一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，包括：
所述方法基于蛋白结构数据的结合模拟进行分析以及比较实验数据；
所述方法基于序列数据的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析；
所述方法基于突变位点的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析。
在本发明实施例中，本发明以之前传播的关注变异株(previously circulatingvariants of concern，pcVOCs)为研究对象。
作为本发明的一种优选实施例，基于蛋白结构数据的结合模拟进行分析以及比较实验数据的步骤包括：
进行pcVOCs S蛋白-hACE2复合体的结合模拟分析：从RCSB PDB(ResearchCollaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank)蛋白结构数据库中获取pcVOCs S蛋白-hACE2复合体的结构数据，尽量选取分辨率较高的结构数据；使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析，输入pcVOCs S蛋白-hACE2复合体中发生主要相互作用的2条蛋白链，系统温度设为25℃，记录结合自由能(binding free energy，BFE)和其它相互作用信息；
将PRODIGY分析结果和已有实验数据进行比较：将已有实验数据同PRODIGY分析结果做一元线性回归分析。
在本发明实施例中，pcVOCs S蛋白-hACE2复合体的结合模拟分析结果如表1所示，其中Gamma变异株未找到已测定的相应符合体结构。
表1pcVOCs S蛋白-hACE2复合体结合模拟分析
| pcVOCs | 复合体ID | 复合体结构 | ΔG(kcal/mol) |
| NC | 6M0J | RBD单链+单ACE2 | -11.9 |
| B.1.1.7/Alpha | 7EDJ | S三聚体+三ACE2 | -10.0 |
| B.1.1.7/Alpha | 7FEM | S三聚体+单ACE2 | -11.5 |
| B.1.351/Beta | 7V80 | RBD单链+单ACE2 | -10.2 |
| B.1.351/Beta | 7VX4 | RBD单链+单ACE2 | -12.4 |
| P.1/Gamma | - | - | - |
| B.1.617.2/Delta | 7V8B | RBD单链+单ACE2 | -11.0 |
| B.1.617.2/Delta | 7TEW | RBD单链+单ACE2 | -11.6 |
| B.1.617.2/Delta | 7TEX | S三聚体+单ACE2 | -12.2 |
| B.1.1.529/Omicron | 7WBP | RBD单链+单ACE2 | -11.1 |
| B.1.1.529/Omicron | 7WBL | RBD单链+单ACE2 | -10.5 |
| B.1.1.529/Omicron | 7T9L | RBD单链+单ACE2 | -10.8 |
| BA.1 | 7U0N | RBD单链+单ACE2 | -10.9 |
| BA.2 | 7UFK | RBD单链+单ACE2 | -11.6 |
| BA.2 | 8DM6 | RBD单链+单ACE2 | -10.7 |
| XBB | 8IOV | RBD单链+单ACE2 | -10.1 |
在已有研究中[Impact of the temperature on the interactions betweencommon variants of the SARS-CoV-2receptor binding domain and the human ACE2]，温度为25℃的SPR数据如表2所示，主要通过解离常数KD反映分子间的亲和力大小，值越小亲和力越强。
表2SPR数据
在已有研究中[Proteomic Approach for Comparative Analysis of the SpikeProtein of SARS-CoV-2Omicron(B.1.1.529)Variant and Other Pango Lineages]使用打开状态的S蛋白三聚体利用PRODIGY作了结合能分析。
SPR：Omicron>Alpha>beta>NC>Delta；
SPRcell：Alpha>gamma>beta>NC>delta>Omicron；
HADDOCK+PRODIGY：Omicron(-11.8)>Alpha(-10.8)>beta(-10.5)>gamma(-9.5)>delta(-8.3)；
模拟：Omicron(-11.8)>Alpha(-11.5)>Delta(-11.0)>beta(-10.2)；
除Omicron的结合能力在不同资料中结论有所不同外，结论与已有报道基本一致。
作为本发明的一种优选实施例，所述已有实验数据的获取方法为：
以SARS-CoV-2、hACE2、荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance EnergyTransfer，FRET)和表面等离子体共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)作为关键词进行检索，记录文献中使用的变异株、实验方法和实验结果数据。
作为本发明的一种优选实施例，基于序列数据的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析的步骤包括：
对本地SARS-CoV-2进行高通量测序，对获得的序列进行组装和谱系鉴定后，提取相应S蛋白RBD区域序列；
对S蛋白RBD区域序列使用基于同源建模技术的SWISS-MODEL在线工具预测蛋白三维结构，构建时选择相同的模板结构，从6M0J复合体中分解出hACE2蛋白的结构数据，使用ZDOCK Server进行刚性对接，获得pcVOCs S蛋白-hACE2复合体结构，使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析，系统温度设为25℃，记录结合自由能(binding free energy，BFE)和其它相互作用信息；
使用基于MM/GBSA(Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area，分子力学广义波恩表面积)的HawkDock Server工具对PRODIGY结果进行验证。
在本发明实施例中，结合自由能ΔG＝分子力学能Emm(范德华力Evdw+静电相互作用Eele)+溶剂化自由能Gsolvation(Gpolar+Gnonpolar)-TSmm。
本地变异株的突变位点差异如表3所示：
表3本地变异株突变位点差异
本地变异株的S蛋白-hACE2复合体的结合模拟分析结果如表4所示：
表4本地变异株S蛋白-hACE2复合体结合模拟分析
对比BA.2.2和BA.2.12.1，L452Q导致结合能力上升，由疏水的亮氨酸转为亲水的谷氨酰胺，与相关报道一致。
在进化树上更远离祖先的BA.5.2相比BA.2.2结合能力有所下降，而二者在RBD区域上相差3个氨基酸。整体结果与HawkDock Server提供的MM/GBSA方法结果相吻合。
作为本发明的一种优选实施例，基于突变位点的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析的步骤包括：
通过逐个突变模拟方法分析单个突变位点对SARS-CoV-2与hACE2结合互作的影响，并利用SPR方法检测S蛋白与hACE2结合的亲和力大小，验证增强或降低S蛋白与hACE2结合亲和力的突变位点；
所述SPR方法通过将受体分子键合在传感器表面，含配体的溶液流经传感器表面，配体结合受体导致传感器表面结合的分子质量增加，使得表面折射指数(RU)增加，通过反应曲线确定分子间相互作用的动力学常数。
在本发明实施例中，优选的，点突变结果如表5所示。
表5单个突变位点影响
| 毒株 | Templates | ΔG(kcal mol-1) |
| complex_BA.2.2 | 7lww.1.A | -21.5 |
| R493Q | 7lww.1.A | -21.5 |
| L452R | 7lww.1.A | -14.9 |
| F486V | 7lww.1.A | -18 |
| L452R+F486V | 7lww.1.A | -17.8 |
| F486V+R493Q | 7lww.1.A | -21.4 |
| L452R+R493Q | 7lww.1.A | -16.8 |
| complex_BA.5.2 | 7lww.1.A | -18.8 |
从单位点突变结果与BA.2.2比较来看，L452R导致结合能力下降，F486V导致结合能力下降，R493Q对结合能力无影响。
从双位点突变结果与BA.5.2比较来看，L452R导致结合能力下降，F486V导致结合能力上升，R493Q导致结合能力上升。
文献中报道为L452R导致结合能力上升，F486V导致结合能力下降，R493Q导致结合能力上升。F486V通过改变构象提高了病毒的免疫逃避能力，但使得S蛋白和hace2的结合能力下降。
综上所述，本方法可以通过多种数据类型较为准确地预测S蛋白RBD区域与hACE2受体的相互作用模式，为研究新型冠状病毒感染的疫苗和药物的开发提供可靠的方法支持和技术指导。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些均不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。
Claims (7)
1.一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，其特征在于，包括：
所述方法基于蛋白结构数据的结合模拟进行分析以及比较实验数据；
所述方法基于序列数据的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析；
所述方法基于突变位点的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析。
2.根据权利要求1所述的一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，其特征在于，基于蛋白结构数据的结合模拟进行分析以及比较实验数据的步骤包括：
进行pcVOCs S蛋白-hACE2复合体的结合模拟分析：从RCSB PDB蛋白结构数据库中获取pcVOCs S蛋白-hACE2复合体的结构数据；使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析，输入pcVOCs S蛋白-hACE2复合体中发生相互作用的2条蛋白链，记录结果；
将PRODIGY分析结果和已有实验数据进行比较：将已有实验数据同PRODIGY分析结果做一元线性回归分析。
3.根据权利要求2所述的一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，其特征在于，所述已有实验数据的获取方法为：
以SARS-CoV-2、hACE2、荧光共振能量转移和表面等离子体共振作为关键词进行检索，记录文献中使用的变异株、实验方法和实验结果数据。
4.根据权利要求2所述的一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，其特征在于，基于序列数据的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析的步骤包括：
对本地SARS-CoV-2进行高通量测序，对获得的序列进行组装和谱系鉴定后，提取相应S蛋白RBD区域序列；
对S蛋白RBD区域序列使用基于同源建模技术的SWISS-MODEL在线工具预测蛋白三维结构，构建时选择相同的模板结构，从6M0J复合体中分解出hACE2蛋白的结构数据，使用ZDOCKServer进行刚性对接，获得pcVOCs S蛋白-hACE2复合体结构，使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析，记录结果；
使用基于MM/GBSA的HawkDock Server工具对PRODIGY结果进行验证。
5.根据权利要求4所述的一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，其特征在于，所述使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析步骤中，系统温度为25℃，使用PRODIGY对获取的结构数据进行分析后，记录结合自由能。
6.根据权利要求1所述的一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，其特征在于，基于突变位点的蛋白结构模拟和结合模拟进行分析的步骤包括：
通过逐个突变模拟方法分析单个突变位点对SARS-CoV-2与hACE2结合互作的影响，并利用SPR方法检测S蛋白与hACE2结合的亲和力大小，验证增强或降低S蛋白与hACE2结合亲和力的突变位点。
7.根据权利要求6所述的一种预测新型冠状病毒S蛋白RBD区域与hACE2受体相互作用的方法，其特征在于，所述SPR方法通过将受体分子键合在传感器表面，含配体的溶液流经传感器表面，配体结合受体导致传感器表面结合的分子质量增加，使得表面折射指数增加，通过反应曲线确定分子间相互作用的动力学常数。
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