CN117138127A - 消化道套管远端释放用释放小球内芯及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯及其制备方法、应用，涉及医疗器械技术领域。包括质量比为50～90：10～50：0～20的填充剂、粘合剂和崩解剂。填充剂包括淀粉、微晶纤维素、无机盐中的至少一种。粘合剂包括水、乙醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素或其盐、甲基纤维素、糖浆中的至少一种。借助消化道的蠕动和释放小球自身的重力作用，带动套管本体在消化道内运动至套管完全舒展，当套管本体自舒展结束后，通过控制释放小球内芯的组成，实现释放小球内芯与套管本体分离，完成消化道套管的置入操作。该方法操作方法简便，极大地缩短了消化道套管置入的时间，降低了感染风险和射线辐射危害。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体而言，涉及一种消化道套管远端释放用释放小球内芯及其制备方法、应用。
背景技术
随着对肥胖了解的深化和发展，人们认识到肥胖不仅仅是体重增加，而是同时伴有一系列慢性疾病的症候群，包括2型糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征等。超重肥胖增加多种成人慢性疾病的风险，不仅可导致严重的心脑血管疾病、内分泌代谢紊乱，还可能引起呼吸、消化、运动系统障碍，并与多种恶性肿瘤的发生有关。此外，肥胖也已经成为影响人心理健康及社会交往的重要因素，并导致经济负担加重。
目前肥胖的主要治疗手段包括饮食运动和行为干预、药物治疗、减重手术三个方面。由于持续时间较长，所以存在难以坚持的问题，同时饮食运动和行为干预的减重效果仅为3-5％。尽管减重药物可以提供额外的减重获益，但美国电子病例数据库数据显示由于药物的副作用，减重药物的处方率和持续用药例均很低。减重手术对以上情况均具有较好的疗效，但存在不可逆的生理创伤改变和一定的死亡率及术后并发症，如消化道漏、吻合口狭窄、倾倒综合征等。近年来，借鉴减重手术中的胃旁路术原理，在十二指肠-空肠段置入一段套管用于隔离食糜与肠道的接触以减少肠道吸收用于减重引起了学者广泛的研究兴趣。
CN109152570公开一种内镜下置入套管的方法，但该方法需要手动操作套管远端与远侧帽的连接，且需要通过向套管中注入液体以使套管能够顺利在消化道内延伸成型，该方法操作复杂，套管置入时间较长，且需要在X光下进行操作，大大增加了感染的风险和辐射危害。因此亟需提出一种新的消化道套管释放方法，以解决上述问题。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯及其制备方法、应用，其能够在消化道内自舒展，操作简单便捷，极大的缩短了消化道套管的置入操作时间。
本发明的实施例是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，包括质量比为50～90：10～50：0～20的填充剂、粘合剂和崩解剂。
填充剂包括淀粉、微晶纤维素、无机盐中的至少一种。
粘合剂包括水、乙醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素或其盐、甲基纤维素、糖浆中的至少一种。
在可选的实施方式中，无机盐包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钡中的至少一种。
优选地，硫酸钡为重质硫酸钡、I型硫酸钡、II型硫酸钡中的任一种。
更优选地，硫酸钡为重质硫酸钡或II型硫酸钡。
在可选的实施方式中，填充剂包括以下两种组合中的任一种：微晶纤维素和碳酸钙、微晶纤维素和硫酸钡；优选为微晶纤维素和硫酸钡。
优选地，填充剂和粘合剂的质量比为56.2～86.9：13.1～42.2。
在可选的实施方式中，崩解剂包括交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和氯化钠中的至少一种。
在可选的实施方式中，还包括辅料，填充剂和辅料的质量比为50～90：0.01～5。
优选地，辅料包括抗氧剂、防腐剂以及香料中的至少一种。
第二方面，本发明提供一种如前述实施方式任一项的消化道套管远端释放用释放小球内芯的制备方法，包括将原料按比例混合后进行压片，压片的方法包括湿法制粒压片法、直接压片法和模压法中的任一种。
优选地，压片的方法为湿法制粒压片法或模压法；更优选为湿法制粒压片法。
第三方面，本发明提供一种消化道套管，包括套管本体和如前述实施方式任一项的消化道套管远端释放用释放小球内芯，释放小球内芯被固定于拥有内腔的释放小球内，套管本体包括近端和远端，远端与释放小球内芯连接。
在可选的实施方式中，释放小球内芯与消化道套管的远端之间的干态连接力大于2.5N，优选为大于5N。
优选地，释放小球内芯与消化道套管的远端的湿态连接力在湿态保持2h后，连接力小于1.5N；更优选为小于1N。
第四方面，本发明提供一种如前述实施方式任一项的消化道套管远端释放用释放小球内芯或如前述实施方式的消化道套管在制备减少胃肠道吸收的产品中的应用。
本发明实施例的有益效果是：
本发明提供了一种消化道套管远端释放用释放小球内芯及其制备方法、应用，在释放过程中借助肠道自然蠕动带动套管的伸展，通过控制释放小球内芯的组成，当完全展开后借助肠道远端的黏液，崩解丧失其结构失去力学特性，套管与释放小球内芯的连接脱开。整个过程无需医护人员进行其他额外操作。操作方法简便，极大地缩短了消化道套管置入的时间，降低了感染风险和X光辐射的危害。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1本发明提供的消化道套管的结构示意图；
图2为本发明提供的消化道套管的递送过程示意图；
图3为本发明试验例2提供的消化道套管释放后4h的数字胃肠造影图。
图示：100-消化道套管；110-套管本体；120-释放小球。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，或者是该发明产品使用时惯常摆放的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
在本发明的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
第一方面，本发明提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，包括质量比为50～90：10～50：0～20的填充剂、粘合剂和崩解剂。
填充剂包括淀粉、微晶纤维素、无机盐中的至少一种。
粘合剂包括水、乙醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素或其盐、甲基纤维素、糖浆中的至少一种。
目前消化道套管的置入过程大多采用注入流体的方式使套管舒展，但是注入流体和等待套管舒展的过程较长，使得消化道套管的置入操作时间延长，且增加了操作难度。因此发明人创造性地提出在消化道套管上设置一个释放小球内芯，该颗粒能够凭借自身重量带动套管本体在消化道内自舒展，因此可以直接将消化道套管内置后即可，无需长时间等待套管完全舒展，操作更简便。但是由于该释放小球内芯需要灭菌后才能投入使用，一般采用环氧乙烷等物质对释放小球内芯进行灭菌，常规的缓释结构或崩解颗粒在灭菌后其崩解效果显著改变。
例如，原来能够在2h左右才崩解的产品在经过环氧乙烷灭菌后24h后仍然无法崩解。因此，如何保证释放小球内芯在灭菌后仍然保持较好的崩解性能是本产品能否成功实现上述记载的“无需长时间等待套管完全舒展，操作更简便”的效果的关键。
发明人提出采用填充剂粘合剂和崩解剂复配的方法，并筛选其原料组成和配比，制得的释放小球内芯能够保证其灭菌后仍然保持较佳的崩解性能。本发明的崩解作用主要包括两方面，一种是毛细管作用促进崩解：释放小球内芯具有许多毛细管和孔隙，与水接触后水即从这些亲水性通道进入释放小球内芯的内部，强烈的吸水性使释放小球内芯润滑而崩解，纤维素类衍生物的崩解作用多与此相关。另一种是蚀解作用：当释放小球内芯在十二指肠内遇肠液后，释放小球内芯中的可溶性成分，如崩解剂等遇水后溶解，形成溶蚀性孔洞，使内芯破裂碎成细小颗粒，待溶解后形成“孔穴”，加速崩解。
在可选的实施方式中，无机盐包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钡中的至少一种。
优选地，硫酸钡为重质硫酸钡、I型硫酸钡、II型硫酸钡中的任一种。硫酸钡具有显影能力，因此当填充剂选择硫酸钡时，本发明提供的释放小球内芯就具有显影能力，在置入消化道时，可以更好地观察其在消化道内的位置，以判断消化道套管是否送到位。
更优选地，硫酸钡为重质硫酸钡或II型硫酸钡。
在可选的实施方式中，填充剂包括以下两种组合中的任一种：微晶纤维素和碳酸钙、微晶纤维素和硫酸钡；优选为微晶纤维素和硫酸钡。
优选地，填充剂和粘合剂的质量比为56.2～86.9：13.1～42.2。
在可选的实施方式中，为了进一步控制释放小球内芯与套管本体的分离时间，填充剂、粘合剂和崩解剂的质量比为50～90：10～50：0.01～20。
优选地，填充剂、粘合剂和崩解剂的质量比为56.2～86.9：13.1～42.2：0.01～15.6。
优选地，崩解剂包括交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和氯化钠中的至少一种。
在可选的实施方式中，填充剂、粘合剂、崩解剂和辅料的质量比为50～90：10～50：0～20：0.01～5。
优选地，填充剂、粘合剂、崩解剂和辅料的质量比为56.2～86.9：13.1～42.2：0.01～15.6：0.01～3。
优选地，辅料包括抗氧剂、防腐剂以及香料中的至少一种。
第二方面，本发明提供一种如前述实施方式任一项的消化道套管远端释放用释放小球内芯的制备方法，包括将原料按比例混合后进行压片，压片的方法包括湿法制粒压片法、直接压片法和模压法中的任一种。
优选地，压片的方法为湿法制粒压片法或模压法；更优选为湿法制粒压片法，具体方法可以参见现有的压片方式进行处理。
第三方面，本发明提供一种消化道套管100，请参照图1所示，包括套管本体110和如前述实施方式任一项的消化道套管远端释放用释放小球内芯，释放小球内芯被固定于拥有内腔的释放小球120内，且释放小球120通过释放小球内芯与套管本体110连接，套管本体110包括近端和远端，远端与释放小球内芯连接。进一步地，请参照图2所示，图2中从左到右依次为释放小球内芯与套管本体110脱离的过程，首先，递送管将消化道套管100递送至十二指肠球部，释放小球内芯由于重力作用带动套管本体110向远离十二指肠球部的方向展开，然后递送管与套管本体110脱离，释放小球内芯能够继续带动套管本体110延展至完全舒展开，最后释放小球内芯崩解，释放小球120与套管本体110脱离，消化道套管100输送完成。
在可选的实施方式中，为了保证最终的脱离效果，释放小球内芯与消化道套管的远端之间的干态连接力大于2.5N，优选为大于5N。
优选地，释放小球内芯与消化道套管的远端的湿态连接力在湿态保持2h后，连接力小于1.5N；更优选为小于1N。
第四方面，本发明提供一种如前述实施方式任一项的消化道套管的释放小球内芯或如前述实施方式的消化道套管在制备减少胃肠道吸收的产品中的应用。
实施例1
本实施例提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，其包括填充剂、粘合剂和崩解剂。
其中，填充剂为2g微晶纤维素和2gⅡ型硫酸钡。粘合剂为2g水和0.12g羧甲基纤维素。崩解剂为0.1g交联羧甲基纤维素钠。
将上述原料按比例混合后进行湿法制粒压片，其中压片参数包括压力为0.4MPa，经环氧乙烷灭菌后制得释放小球内芯。
本实施例还提供了一种消化道套管，包括套管本体，套管本体包括近端和远端，其中上述释放小球内芯环氧乙烷灭菌后与远端连接固定。
实施例2
本实施例提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，其包括填充剂、粘合剂和崩解剂。
其中填充剂为2g微晶纤维素和2g重质硫酸钡。粘合剂为1.2g水和1g羧甲基纤维素。崩解剂为0.1g交联羧甲基纤维素钠。将上述原料按比例混合后进行如实施例1相同的湿法制粒压片，经环氧乙烷灭菌后制得释放小球内芯。
本实施例还提供了一种消化道套管，包括套管本体，套管本体包括近端和远端，其中上述释放小球内芯灭菌后与远端连接固定。
实施例3
本实施例提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，其包括填充剂、粘合剂和崩解剂。
其中填充剂为1g微晶纤维素和2gⅡ型硫酸钡。粘合剂为1.2g水和2g羧甲基纤维素，崩解剂为0.3g交联羧甲基纤维素钠。将上述原料按比例混合后进行如实施例1相同的湿法制粒压片，经环氧乙烷灭菌后制得释放小球内芯。
本实施例还提供了一种消化道套管，包括套管本体，套管本体包括近端和远端，其中上述释放小球内芯灭菌后与远端连接固定。
实施例4
本实施例提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，其包括填充剂、粘合剂和崩解剂。
其中填充剂为2g微晶纤维素和2gⅡ型硫酸钡。粘合剂为1.2g水和0.2g羧甲基纤维素，崩解剂为0.3g交联羧甲基纤维素钠。将上述原料按比例混合后进行如实施例1相同的湿法制粒压片，经环氧乙烷灭菌后制得释放小球内芯。
本实施例还提供了一种消化道套管，包括套管本体，套管本体包括近端和远端，其中上述释放小球内芯灭菌后与远端连接固定。
实施例5
本实施例提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，其包括填充剂、粘合剂和崩解剂。
其中填充剂为0.5g微晶纤维素和3.5gⅡ型硫酸钡。粘合剂为1g水和0.12g羧甲基纤维素，崩解剂为0.1g氯化钠。将上述原料按比例混合后进行如实施例1相同的湿法制粒压片，经环氧乙烷灭菌后制得释放小球内芯。
本实施例还提供了一种消化道套管，包括套管本体，套管本体包括近端和远端，其中上述释放小球内芯灭菌后与远端连接固定。
实施例6
本实施例提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，其包括填充剂、粘合剂和崩解剂。
其中填充剂为1g微晶纤维素和3g重质硫酸钡。粘合剂为1g水和0.12g羧甲基纤维素，崩解剂为0.1g氯化钠。将上述原料按比例混合后进行模压法压片，经环氧乙烷灭菌后制得释放小球内芯。
本实施例还提供了一种消化道套管，包括套管本体，套管本体包括近端和远端，其中上述释放小球内芯灭菌后与远端连接固定。
实施例7
本实施例提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，其包括填充剂、粘合剂和崩解剂。
其中填充剂为2.5g微晶纤维素和2gⅡ型硫酸钡。粘合剂为1.2g水和0.5g羧甲基纤维素，崩解剂为0.1g氯化钠。将上述原料按比例混合后进行直接压片，经环氧乙烷灭菌后制得释放小球内芯。
本实施例还提供了一种消化道套管，包括套管本体，套管本体包括近端和远端，其中上述释放小球内芯灭菌后与远端连接固定。
实施例8
本实施例提供一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，其包括填充剂、粘合剂和崩解剂。
其中填充剂为2g微晶纤维素和2.8gⅡ型硫酸钡。粘合剂为1g水、0.2g乙醇和0.12g羧甲基纤维素，崩解剂为0.3g交联羧甲基纤维素钠。将上述原料按比例混合后进行直接压片，在加入0.2g氯化钠压片，经环氧乙烷灭菌后制得释放小球内芯。
本实施例还提供了一种消化道套管，包括套管本体，套管本体包括近端和远端，其中上述释放小球内芯灭菌后与远端连接固定。
对比例1
本对比例提供了一种消化道套管，与实施例1相同，区别仅在于释放小球内芯的制备原料中无崩解剂。
对比例2
本对比例提供了一种消化道套管，与实施例2相同，区别仅在于释放小球内芯的制备原料中无崩解剂。
对比例3
本对比例提供了一种消化道套管，与实施例3相同，区别仅在于：释放小球内芯的制备原料中无崩解剂。
对比例4
本对比例提供了一种消化道套管，与实施例4相同，区别仅在于：释放小球内芯的制备原料中无崩解剂。
对比例5
本对比例提供了一种消化道套管，与实施例5相同，区别仅在于：释放小球内芯的制备原料中无崩解剂。
对比例6
本对比例提供了一种消化道套管，与实施例6相同，区别仅在于：释放小球内芯的制备原料中无崩解剂。
对比例7
本对比例提供了一种消化道套管，与实施例7相同，区别仅在于：释放小球内芯的制备原料中无崩解剂。
对比例8
本对比例提供了一种消化道套管，与实施例8相同，区别仅在于：释放小球内芯的制备原料中无崩解剂。
对比例9
本对比例提供一种消化道套管的释放小球内芯，与实施例1的区别在于崩解剂的种类不同，为干淀粉。
对比例10
本对比例提供一种消化道套管的释放小球内芯，与实施例2的区别在于崩解剂的种类不同，为交联聚乙烯比咯烷酮。
对比例11
本对比例提供一种消化道套管的释放小球内芯，与实施例3的区别在于崩解剂的种类不同，为低取代羟丙基纤维素。
试验例1
检测实施例1～8和对比例1～11提供的消化道套管在生理盐水中的崩解时限、干态连接力和湿态连接力；
测试方法如下：
1、崩解时限：参照《中华人民共和国药典》2020版0921崩解时限检查法。
2、干态连接力测试方法：将释放小球与膜管分别夹持于万能材料试验机上，以20mm/min的速度进行拉伸，直至释放小球与膜管脱力，记录最大力。
3、湿态连接力测试方法：将释放小球在生理盐中，与37±2℃水浴的摇床以40rpm振荡2h，然后释放小球与膜管分别夹持于万能材料试验机上，以20mm/min的速度进行拉伸，直至释放小球与膜管脱力，记录最大力。
检测后得到如表1所示结果。
表1不同形状的释放小球脱离套管本体的时间
由表1可知，本发明实施例的释放小球内芯崩解时限短，具有更好的崩解能力，更适宜套管本体的自舒展完成以及更适宜套管投入使用，不会长时间堵塞套管本体。
试验例2
将实施例1～3和对比例1制得的消化道套管置于巴马猪体内。考察实施例1～3和对比例1制备的释放小球内芯在猪体内的崩解时间，利用X光片考察释放小球与膜管在动物体内的脱开时间，得到如图3所示，由图3可知，本发明实施例的释放小球通过控制其原料的组合和配比能够实现在动物体内释放小球内芯脱离套管本体，而对比例1的释放小球由于无法崩解无法与套管本体脱离，因此图片显示出释放小球内芯与套管本体连接的深色阴影，不利于消化道套管的使用。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种消化道套管远端释放用释放小球内芯，其特征在于，包括质量比为50～90：10～50：0～20的填充剂、粘合剂和崩解剂；
所述填充剂包括淀粉、微晶纤维素、无机盐中的至少一种；
所述粘合剂包括水、乙醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素或其盐、甲基纤维素、糖浆中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的消化道套管远端释放用释放小球内芯，其特征在于，所述无机盐包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钡中的至少一种；
优选地，所述硫酸钡为重质硫酸钡、I型硫酸钡、II型硫酸钡中的任一种；
更优选地，所述硫酸钡为重质硫酸钡或II型硫酸钡。
3.根据权利要求2所述的消化道套管远端释放用释放小球内芯，其特征在于，所述填充剂包括以下两种组合中的任一种：微晶纤维素和碳酸钙、微晶纤维素和硫酸钡；优选为微晶纤维素和硫酸钡；
优选地，所述填充剂和粘合剂的质量比为56.2～86.9：13.1～42.2。
4.根据权利要求1所述的消化道套管远端释放用释放小球内芯，其特征在于，所述崩解剂包括交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和氯化钠中的至少一种。
5.根据权利要求1或4所述的消化道套管远端释放用释放小球内芯，其特征在于，还包括辅料，所述填充剂和所述辅料的质量比为50～90：0.01～5。
6.根据权利要求5所述的消化道套管远端释放用释放小球内芯，其特征在于，所述辅料包括抗氧剂、防腐剂以及香料中的至少一种。
7.一种如权利要求1～6任一项所述的消化道套管远端释放用释放小球内芯的制备方法，其特征在于，包括将原料按比例混合后进行压片，所述压片的方法包括湿法制粒压片法、直接压片法和模压法中的任一种；
优选地，所述压片的方法为湿法制粒压片法或模压法；更优选为湿法制粒压片法。
8.一种消化道套管，其特征在于，包括套管本体和如权利要求1～6任一项所述的消化道套管远端释放用释放小球内芯，所述释放小球内芯被固定于拥有内腔的释放小球内，所述套管本体包括近端和远端，所述远端与所述释放小球内芯连接。
9.根据权利要求8所述的消化道套管，其特征在于，所述释放小球内芯与所述消化道套管的远端之间的干态连接力大于2.5N，优选为大于5N；
优选地，所述释放小球内芯与所述消化道套管的远端的湿态连接力在湿态保持2h后，连接力小于1.5N；更优选为小于1N。
10.一种如权利要求1～6任一项所述的消化道套管远端释放用释放小球内芯或如权利要求8或9所述的消化道套管经环氧乙烷灭菌后在减少胃肠道吸收的产品中的应用。
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