CN117122566A - 药物制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂的制备方法，具体涉及一种含橄榄油和大豆油的长链脂肪乳注射液的制备方法。本发明所制备的长链脂肪乳注射液粒度分布窄，均一性好，提高了存储过程及临床使用时配伍氨基酸溶液和葡萄糖溶液的稳定性，溶血磷脂酰胆碱含量低，增强了临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含橄榄油和大豆油的长链脂肪乳注射液的制备方法。
背景技术
脂肪乳注射液是肠外营养支持和补充的重要能量来源，可为病人提供大量的能量和脂肪酸，具有重要的代谢功能。目前临床应用最多的脂肪乳剂是基于大豆油的长链脂肪乳剂和中长链脂肪乳剂，大豆油中含有的脂肪酸中约62％为多不饱和脂肪酸，大量输注多不饱和脂肪酸会导致免疫细胞功能降低，增加患者的感染风险。橄榄油含有大量的单不饱和脂肪酸，不仅能供给人体热能外，还能调整人体血浆中高、低密度脂蛋白胆固醇的比例，能增加人体内的高密度脂蛋白HDL(好胆固醇)的水平和降低低密度脂蛋白LDL(坏胆固醇)水平，从而能防止人体内胆固醇过量。含有橄榄油的长链脂肪乳注射液(OO)是由橄榄油和大豆油以一定的的比例(约4:1)混合而成的脂肪乳剂，陆续在欧洲、美国及中国等国家上市，2006年在我国获得进口批准，商品名为“Clinoleic(克凌诺)”。
脂肪乳的制备一般分为油相和水相的制备，再通过外力的条件下将油相和水相混合形成初乳，并经过均质匀化，得到粒径在200-500nm的均一的、稳定的乳粒。
CN 101797227A公开了一种含橄榄油长链脂肪乳注射液及其制备方法，具体为在惰性环境下将油相和水相混合高速搅拌成初乳，调节初乳pH至9.0～10.0，加注射用水至1000ml，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，过滤后，灌装、通氮、加塞、轧盖、灭菌、冷却后即得。但该技术制备的长链脂肪乳注射液在灭菌过程中随着温度变化和时间的推移出现大油脂颗粒，粒度分布较宽，储存过程中稳定性差，临床用药安全性不高。
CN 104288210A公布了一种长链脂肪乳注射用药物组合物及其制备方法，该方法主要添加α-亚麻酸，通过油相制备、水相制备、初乳制备、均质匀化、滤膜过滤、灌装和灭菌等步骤得到乳液，制备的成品乳液溶血磷脂含量较高，且粒度分布很宽，用药安全性低。
专利号CN 106265857A的中国专利公开了一种三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备方法，其中的脂肪乳注射液的配制方法包括油相制备、水相制备、油水相混合均质等，但其实施例所制备的乳液在配伍0时的≤0.01μm粒子所占均在7％以上，会导致配伍过程中出现不可控的粒度变化问题，用药安全性低。由此可见，本领域仍需要研发能够得到粒度分布窄、储存稳定性高、临床用药安全性高的脂肪乳注射液制备方法。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明技术方案提供了一种含有橄榄油和大豆油的长链脂肪乳注射液的制备方法。通过对制备工艺过程中的pH值、均质条件等的控制，可以得到粒径均一且稳定的乳液，重点在于减少了≤0.1μm和≥1μm粒子所占的比重，提高储存过程的稳定性和临床用药的安全性。
本发明的目的之一在于，提供一种脂肪乳的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a)称取大豆油、橄榄油和卵磷脂混合，加热，剪切搅拌溶解后即得油相。
b)称取甘油并加入注射用水溶解，加热，即得水相。
c)将a)所得油相加入b)所得水相分散成乳，加注射用水至配制量，经过两步高压均质机，加入油酸钠溶液混合后，再次均质后得到乳液。
d)将乳液灌装，加塞后灭菌，即得长链脂肪乳注射液。
在部分实施方案中，所述步骤a)在氮气保护下进行操作。
在部分实施方案中，所述步骤a)将大豆油、橄榄油和卵磷脂的混合物加热至60-80℃。
在部分实施方案中，所述步骤a)中的卵磷脂为蛋黄卵磷脂。
在部分实施方案中，所述步骤a)中的大豆油和卵磷脂之间的质量比为5:3～25:3，优选为9:3～12:3。
在部分实施方案中，所述步骤a)中的橄榄油和卵磷脂之间的质量比为25:3～45:3，优选为37:3～41:3。
在部分实施方案中，所述步骤b)中加入的注射用水与油相的重量比为1.5:1～3.5:1，优选为2:1～3:1。
在部分实施方案中，所述步骤b)中加热至60-80℃。
在部分实施方案中，所述步骤b)中加入的甘油和注射用水的重量比为：1:14～1:30；优选为：1:22～1:26。
在部分实施方案中，所述步骤b)中加入的注射用水占注射用水总量的质量百分比为：40％～90％；优选为60％～80％。
在部分实施方案中，所述步骤c)在剪切搅拌条件下将a)所得油相加入b)所得水相。
在部分实施方案中，所述步骤c)中加入的油酸钠与大豆油之间的质量比为0.3:100～1.5:100；优选为0.7:100～0.8:100。
在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠前的两步高压均质的一级压力450-700bar，二级压力50-150bar。
在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠前的两步高压均质的次数为5-8次。
在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠前的两步高压均质的温度为45-60℃。
在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠之后的均质为：一级压力120-300bar，二级压力60-160bar。
在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠之后的均质一级压力与二级压力的比例为1.5:1～5:1。
在部分实施方案中，所述步骤c)在加入油酸钠之后的均质次数为1～3次，优选为1～2次。
在部分实施方案中，所述步骤d)将乳液灌装于三层共挤膜制袋中。
在部分实施方案中，所述步骤d)的灭菌条件为：121℃灭菌8～30min，优选为12～15min。
本发明的目的之二在于，提供采用上述制备方法制成的脂肪乳注射液。
在部分实施方案中，所述脂肪乳注射液中粒度≤0.1μm的乳粒比例在10％以下，粒度≤1.2μm的乳粒比例为100％；溶血磷脂酰胆碱含量≤0.8mg/ml。
在部分实施方案中，所述长链脂肪乳注射液中粒度≤0.1μm的乳粒比例在5％以下，粒度≤1.0μm的乳粒比例为100％；溶血磷脂酰胆碱含量≤0.6mg/ml。
在部分实施方案中，所述长链脂肪乳注射液中粒度≤0.1μm的乳粒比例在3％以下，粒度≤0.9μm的乳粒比例为100％；溶血磷脂酰胆碱含量≤0.4mg/ml。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所制备的长链脂肪乳注射液粒度分布窄，控制了≤0.1μm和≥1μm粒子的占比，样品均一性好，提高了存储过程的稳定性，溶血磷脂酰胆碱含量低，增强了临床用药的安全性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
一种含橄榄油长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：
a)取大豆油40g和橄榄油160g，加热至60～70℃，加入卵磷脂12g搅拌分散，制得油相；取甘油22.5g加入油相重量的1.5倍的适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～65℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀550bar、二级阀为80bar，均质7次，均质温度为55～60℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀200bar、二级阀为80bar，得到均匀乳液，并用氢氧化钠溶液调节pH为8.0～9.0，将乳液灌装于膜制袋中加塞，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实施例2
a)取大豆油100g和橄榄油100g，加热至55～65℃，加入卵磷脂12g搅拌分散，制得油相；取甘油22.5g加入油相重量的3倍的适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～70℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀450bar、二级阀为50bar，均质8次，均质温度为50～60℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为100bar，得到均匀乳液，并用氢氧化钠溶液调节pH为8.0～9.0，将乳液灌装于膜制袋中加塞，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实施例3
a)取大豆油30g和橄榄油170g，加热至50～60℃，加入卵磷脂12g搅拌分散，制得油相；取甘油22.5g加入油相重量的2倍的适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质5次，均质温度为45～55℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120bar、二级阀为50bar，得到均匀乳液，并用氢氧化钠溶液调节pH为8.0～9.5，将乳液灌装于膜制袋中加塞，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实施例4
取大豆油20g和橄榄油180g，加热至50～60℃，加入卵磷脂12g搅拌分散，制得油相；取甘油22.5g加入油相重量的3倍的适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～70℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为100bar，均质6次，均质温度为50～55℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀300bar、二级阀为150bar，得到均匀乳液，并用氢氧化钠溶液调节pH为8.5～9.0，将乳液灌装于膜制袋中加塞，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实施例5
取大豆油40g和橄榄油160g，加热至70～80℃，加入卵磷脂12g搅拌分散，制得油相；取甘油22.5g加入油相重量的3倍的适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～70℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，过两步高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质5次，均质温度为48～52℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)，混匀后再用两步高压均质机均质2次，均质压力为一级阀200bar、二级阀为80bar，得到均匀乳液，并用氢氧化钠溶液调节pH为8.5～9.0，将乳液灌装于膜制袋中加塞，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
对照例1
专利号CN104288210A的中国专利公开了一种含橄榄油长链脂肪乳注射液的制备方法，按照以下步骤实施(参见CN 104288210A号专利实施例5)：
在氮气保护下，称取处方量橄榄油和大豆油，搅拌混合均匀，经0.22μm聚丙烯滤芯过滤后加热至60-80℃，加入卵磷脂和α-亚麻酸，快速搅拌至均匀分散，制备得油相；另取注射用加入处方量甘油混合并经0.22μm聚醚砜滤芯过滤，按处方量加入油酸钠并搅拌至全部溶解，再用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至约10.0～11.0，制备成甘油水溶液(水相)，温度维持在60～70℃；在氮气保护及快速搅拌下，将上述油相缓慢加入到制备好的水相中，混合均匀形成初乳，温度维持在50～60℃；然后将制备的初乳用均质机均质，先经160bar低压均质1次，再经600bar高压均质4～6次，每次均质温度控制在45～55℃；最后，将均质后乳液经3μm聚丙烯折叠式滤芯过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，扎盖密封，置旋转式灭菌器中，117℃灭菌30min，即得。
对照例2
专利号CN 101797227A的中国专利公开了一种脂肪乳注射液的制备方法，按照以下步骤实施(参见CN 101797227A号专利实施例3)：
在氮气保护下，称取注射用大豆油300g、油酸0.2g加热至60℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂12g，搅拌均匀作为油相，将依地酸钙钠0.1g、注射用甘油25g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳，用NaOH调节pH值为9.0～10.0，加注射用水至1000ml，经高压匀质机反复匀质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、加塞、轧盖，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后即得该大豆油的高抗氧化性脂肪乳注射液。
对照例3
专利号CN 106265857 A的中国专利公开了一种脂肪乳注射液的制备方法，按照以下步骤实施(参见CN 106265857 A号专利实施例5中a)：油相制备：取橄榄油80g和大豆油20g，在氮气保护下加热至50℃，加入6g卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取11.25g甘油加入350ml注射用水中，搅拌溶解后加热至50℃，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至500ml(配制量的50％)，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质4次，均质温度为50℃，加入适量氢氧化钠溶液或加入油酸钠溶液，加入注射用水至1000ml，混匀后再均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。
对实施例2～4与对照例1～3所得的长链脂肪乳注射液的各项指标进行检测，结果如下表所示。
表1不同制备方法获得的长链脂肪乳的乳粒稳定性对比
*注：“-”表示无漂油或分层，“+”表示漂油或分层的程度，“/”表示未检测。
溶血磷脂[1]是指溶血磷脂酰胆碱。
根据表1的结果可知，本发明样品光照或60℃高温10天均未出现漂油或分层现象，且乳液中≥1μm以上的乳粒数量占比为0，≤0.1μm的乳粒数量占比在5％以下，与现有技术中的脂肪乳(对照例1～3)相比，本发明产品粒径分布集中，粒子不容易聚集，具备更好的稳定性，且溶血磷脂含量相对较低，在运输存储和临床使用时安全性更高。
实施例5制备得到的长链脂肪乳注射液0天、高温加速稳定性试验和配伍试验的各项指标检测结果如下表所示。
表2长链脂肪乳注射液加速稳定性及配伍稳定性结果
*注：①“-”表示无漂油或分层，“/”表示未检测。
②本品配伍选用样品为氨基酸(16)注射液和葡萄糖(36％)注射液，氨基酸和葡萄糖浓度较高，氨基酸注射液、葡萄糖注射液与长链脂肪乳注射液以2:2:1的体积比进行混合配伍。
脂肪乳的稳定性很大程度取决于粒径的稳定性，根据表2中高温条件下稳定性及与高浓度氨基酸溶液和葡萄糖溶液配伍结果可知，本品乳粒分布优，60℃高温加速10天及配伍24h内稳定性良好，可以满足临床上与大多数氨基酸溶液和葡萄糖溶液产品的配伍使用。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (4)
1.一种脂肪乳的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a)称取大豆油、橄榄油和卵磷脂混合，加热，剪切搅拌溶解后即得油相；
b)称取甘油并加入注射用水溶解，加热，即得水相；
c)将a)所得油相加入b)所得水相分散成乳，加注射用水至配制量，经过两步高压均质机，加入油酸钠溶液混合后，再次均质后得到乳液；
d)将乳液灌装，加塞后灭菌，即得长链脂肪乳注射液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，进一步具有以下第(1)～(19)项特征中的一项或多项：
(1)所述步骤a)在氮气保护下进行操作；
(2)所述步骤a)将大豆油、橄榄油和卵磷脂的混合物加热至60-80℃；
(3)所述步骤a)中的卵磷脂为蛋黄卵磷脂；
(4)所述步骤a)中的大豆油和卵磷脂之间的质量比为5:3～25:3，优选为9:3～12:3；
(5)所述步骤a)中的橄榄油和卵磷脂之间的质量比为25:3～45:3，优选为37:3～41:3；
(6)所述步骤b)中加入的注射用水与油相的重量比为1.5:1～3.5:1，优选为2:1～3:1；
(7)所述步骤b)中加热至60-80℃；
(8)所述步骤b)中加入的甘油和注射用水的重量比为1:14～1:30；优选为：1:22～1:26；
(9)所述步骤b)中加入的注射用水占注射用水总量的质量百分比为40％～90％；优选为60％～80％；
(10)所述步骤c)在剪切搅拌条件下将a)所得油相加入b)所得水相；
(11)所述步骤c)中加入的油酸钠与大豆油之间的质量比为0.3:100～1.5:100；优选为0.7:100～0.8:100；
(12)所述步骤c)在加入油酸钠前的两步高压均质的一级压力450-700bar，二级压力50-150bar；
(13)所述步骤c)在加入油酸钠前的两步高压均质的次数为5-8次；
(14)所述步骤c)在加入油酸钠前的两步高压均质的温度为45-60℃；
(15)所述步骤c)在加入油酸钠之后的均质为：一级压力120-300bar，二级压力60-160bar；
(16)所述步骤c)在加入油酸钠之后的均质一级压力与二级压力的比例为1.5:1～5:1，优选为2:1～3:1；
(17)所述步骤c)在加入油酸钠之后的均质次数为1～3次，优选为1～2次；
(18)所述步骤d)将乳液灌装于三层共挤膜制袋中；
(19)所述步骤d)的灭菌条件为：121℃灭菌8～30min，优选为12～15min。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法制成的脂肪乳注射液。
4.根据权利要求3所述的脂肪乳注射液，其特征在于：
所述脂肪乳注射液中粒度≤0.1μm的乳粒比例在10％以下，粒度≤1.2μm的乳粒比例为100％；溶血磷脂酰胆碱含量≤0.8mg/ml；
优选地，所述长链脂肪乳注射液中粒度≤0.1μm的乳粒比例在5％以下，粒度≤1.0μm的乳粒比例为100％；溶血磷脂酰胆碱含量≤0.6mg/ml；
进一步优选地，所述长链脂肪乳注射液中粒度≤0.1μm的乳粒比例在3％以下，粒度≤0.9μm的乳粒比例为100％；溶血磷脂酰胆碱含量≤0.4mg/ml。
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