CN117085176A - 具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥及其制备方法，属于生物医用材料制备方法技术领域。具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥由固相成分和液相成分组成；固相成分与液相成分之比为1g：0.36‑0.44ml；固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯60％～72.7％，柠檬酸4％～12％，碳酸氢钠4％～12％，二氧化锆11％～13％，过氧化苯甲酰0.5％～0.7％，硫酸庆大霉素0.9％～1％，其余为万古霉素；液相成分是质量比为97.5～98.5：1.5～2.5的甲基丙烯酸甲酯、N,N‑二甲基对甲苯胺的混合溶液。本发明制备的自发泡膨胀复合骨水泥具有良好的力学性能、极高的释药性能。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料制备方法技术领域，更具体的涉及一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥及其制备方法。
背景技术
骨水泥是骨粘固剂的常用名，是一种用于骨科手术的医用材料。聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)是临床治疗四肢骨感染及/或感染性骨缺损最常用的骨填充材料。PMMA是一种合成聚合物，具有较好的生物相容性及机械强度，且具有抗压强度高、可操作性强等特点，用作抗生素载体已有近50年的历史。
但是，传统骨水泥内部抗生素的释放通常缓慢且不完全，只有5％到8％的抗生素能够被释放出来，导致局灶病变处抗生素浓度不足，影响治疗效果。
因此，开发一种高释药性的骨水泥以解决现有骨水泥植入体内后所存在的释药量低问题是改进骨水泥治疗四肢骨感染及/或感染性骨缺损的一项研究重点。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥及其制备方法，以解决现有骨水泥植入体内后所存在的释药量低问题。
本发明的第一个目的是提供一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥，由固相成分和液相成分组成；其中，固相成分与液相成分的比例为1g：0.36-0.44ml；
固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯60％～72.7％，柠檬酸4％～12％，碳酸氢钠4％～12％，二氧化锆11％～13％，过氧化苯甲酰0.5％～0.7％，硫酸庆大霉素0.9％～1％，其余为万古霉素；
液相成分是质量比为97.5～98.5：1.5～2.5的甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺的混合溶液。
优选的，液相成分是质量比为97.8：2.2的甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺的混合溶液。
优选的，固相成分中，柠檬酸与碳酸氢钠的质量比为1：1。
优选的，固相成分与液相成分的比例为1g：0.44ml；
固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯72.2％，柠檬酸4.3％，碳酸氢钠4.3％，二氧化锆13％，过氧化苯甲酰0.7％，硫酸庆大霉素1％，万古霉素为4.5％。
优选的，固相成分与液相成分的比例为1g：0.4ml；
固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯66.4％，柠檬酸8％，碳酸氢钠8％，二氧化锆12％，过氧化苯甲酰0.64％，硫酸庆大霉素0.96％，万古霉素为4％。
优选的，由固相成分和液相成分组成；其中固相成分与液相成分的比例为1g：0.37ml；
固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯61.4％，柠檬酸11.1％，碳酸氢钠11.1％，二氧化锆11.1％，过氧化苯甲酰0.6％，硫酸庆大霉素0.9％，万古霉素为3.8％。
本发明的第二个目的是提供上述具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、按以下比例称取各组分：固相成分与液相成分的比例为1g：0.35-0.5ml；其中，固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯61％～73％，柠檬酸4％～12％，碳酸氢钠4％～12％，二氧化锆11％～14％，过氧化苯甲酰0.5％～0.7％，硫酸庆大霉素0.8％～1.1％，其余为万古霉素；液相成分是质量比为97.5～98.5：1.5～2.5的甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺的混合溶液；
步骤2、将柠檬酸和碳酸氢钠分别过筛获得柠檬酸粉末和碳酸氢钠粉末；柠檬酸粉末和碳酸氢钠粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆，过氧化苯甲酰，硫酸庆大霉素和万古霉素粉末混合均匀，得到骨水泥固相；
步骤3、将甲基丙烯酸甲酯与N,N-二甲基-对甲苯胺溶液混合均匀，得到骨水泥液相；
步骤4、将步骤2制得的骨水泥固相与步骤3制得的骨水泥液相混合搅拌得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
优选的，步骤2中，过筛目数为200目。
优选的，步骤4中，搅拌时间为1-3min。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)、本发明选用柠檬酸和碳酸氢钠为发泡剂所制备的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥对人体无毒，因此将其植入人体后，对人体无毒性反应，生物相容性好；
(2)、本发明以化学发泡为基本原理，利用柠檬酸和碳酸氢钠反应生成的二氧化碳气体使PMMA骨水泥在聚合中自发泡膨胀形成大量连通的孔隙，进而制备植入体内后具有高释药性的抗生素载体，其释药性能可通过调节发泡剂用量进行调节。
(3)、本方法制备的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥释药率为25％～90％，孔隙率为20％～50％，膨胀倍率为25％～75％，抗压强度最高可达50-70MPa，可用于大段骨缺损修复。并且，所制备的骨水泥具有较好的生物相容性。本发明提供的制备路线便于临床上操作实施，有望在临床治疗四肢骨感染及/或感染性骨缺损中大规模应用。
(4)、本发明制备的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥因其体积膨胀，能够减少临床中骨水泥用量，从而为患者节约医疗资源，减轻经济负担。
(5)、本发明所加入的发泡剂含量不会大幅度降低骨水泥的力学性能，使得骨水泥在植入人体后依然具有良好的支撑性能；如可以用于金属内固定的骨缺损部位或者是无可无金属内固定的骨缺损修复。
(6)、本发明为方便临床应用推广，结合PMMA骨水泥反应迅速的特点，不需要单独混合发泡剂柠檬酸和碳酸氢钠，既简化了制备流程，又能得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
附图说明
图1为实施例1所制备的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的场发射扫描电镜图片；
图2为实施例2所制备的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的场发射扫描电镜图片；
图3为实施例3所制备的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的场发射扫描电镜图片。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明以下各实施例中用到的各种原料、试剂如没有特殊说明，均为市售试剂和原料。需要提醒的是，下述实施例中，由于原料在具体称取过程中存在操作误差，使得相关数据存在一定的误差范围。
实施例1
本发明一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、按质量百分数称取各组分，柠檬酸4.3％，碳酸氢钠4.3％，聚甲基丙烯酸甲酯72.2％，二氧化锆13％，过氧化苯甲酰0.7％，硫酸庆大霉素1％，万古霉素4.5％，以上各组分的质量百分比总和为100％。各组分具体称取的质量见表1。
步骤2、将柠檬酸和碳酸氢钠分别过200目筛获得粉末。
将柠檬酸和碳酸氢钠粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆，过氧化苯甲酰，硫酸庆大霉素和万古霉素粉末混合均匀，得到骨水泥固相。
步骤3、按质量比为97.8：2.2称取甲基丙烯酸甲酯和N,N-二甲基对甲苯胺。
将甲基丙烯酸甲酯与N,N-二甲基-对甲苯胺溶液混合均匀，得到骨水泥液相；
步骤4、将步骤2制得的骨水泥固相与步骤3制得的骨水泥液相按质量体积比为1g：0.44ml混合搅拌2min，当面团状物质不再粘在橡胶手套上，可对其进行加工，得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
实施例2
本发明一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、按质量百分数称取各组分：柠檬酸8％，碳酸氢钠8％，聚甲基丙烯酸甲酯66.4％，二氧化锆12％，过氧化苯甲酰0.64％，硫酸庆大霉素0.96％，万古霉素4％，以上各组分的质量百分比总和为100％。各组分具体称取的质量见表1。
步骤2、将柠檬酸和碳酸氢钠分别过200目筛获得粉末。
将柠檬酸和碳酸氢钠粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆，过氧化苯甲酰，硫酸庆大霉素和万古霉素粉末混合均匀，得到骨水泥固相。
步骤3、按质量比为97.8：2.2称取甲基丙烯酸甲酯和N,N-二甲基对甲苯胺。
将甲基丙烯酸甲酯与N,N-二甲基-对甲苯胺溶液混合均匀，得到骨水泥液相。
步骤4、将步骤2制得的骨水泥固相与步骤3制得的骨水泥液相按质量体积比为1g：0.4ml混合搅拌2min，当面团状物质不再粘在橡胶手套上，可对其进行加工，得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
实施例3
本发明一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、按质量百分数称取各组分：柠檬酸11.1％，碳酸氢钠11.1％，聚甲基丙烯酸甲酯61.4％，二氧化锆11.1％，过氧化苯甲酰0.6％，硫酸庆大霉素0.9％，万古霉素3.8％，以上各组分的质量百分比总和为100％。各组分具体称取的质量见表1。
步骤2、将柠檬酸和碳酸氢钠分别过200目筛获得粉末。
将柠檬酸和碳酸氢钠粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆，过氧化苯甲酰，硫酸庆大霉素和万古霉素粉末混合均匀，得到骨水泥固相。
步骤3、按质量比为97.8：2.2称取甲基丙烯酸甲酯和N,N-二甲基对甲苯胺。
将甲基丙烯酸甲酯与N,N-二甲基-对甲苯胺溶液混合均匀，得到骨水泥液相。
步骤4、将步骤2制得的骨水泥固相与步骤3制得的骨水泥液相按质量体积比为1g：0.37ml混合搅拌2min，当面团状物质不再粘在橡胶手套上，可对其进行加工，得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
表1实施例1-实施例3的原料
实施例4
本发明一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、按质量百分数称取各组分，柠檬酸12％，碳酸氢钠12％，聚甲基丙烯酸甲酯60％，二氧化锆11％，过氧化苯甲酰0.5％，硫酸庆大霉素0.9％，万古霉素3.6％，以上各组分的质量百分比总和为100％。
步骤2、将柠檬酸和碳酸氢钠分别过200目筛获得粉末。
将柠檬酸和碳酸氢钠粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆，过氧化苯甲酰，硫酸庆大霉素和万古霉素粉末混合均匀，得到骨水泥固相。
步骤3、按质量比为98.5:1.5称取甲基丙烯酸甲酯和N,N-二甲基对甲苯胺。
将甲基丙烯酸甲酯与N,N-二甲基-对甲苯胺溶液混合均匀，得到骨水泥液相；
步骤4、将步骤2制得的骨水泥固相与步骤3制得的骨水泥液相按质量体积比为1g：0.36ml混合搅拌3min，当面团状物质不再粘在橡胶手套上，可对其进行加工，得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
实施例5
本发明一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、按质量百分数称取各组分，柠檬酸4％，碳酸氢钠4％，聚甲基丙烯酸甲酯72.7％，二氧化锆13.2％，过氧化苯甲酰0.7％，硫酸庆大霉素1％，万古霉素4.4％，以上各组分的质量百分比总和为100％。
步骤2、将柠檬酸和碳酸氢钠分别过200目筛获得粉末。
将柠檬酸和碳酸氢钠粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆，过氧化苯甲酰，硫酸庆大霉素和万古霉素粉末混合均匀，得到骨水泥固相。
步骤3、按质量比为98:2称取甲基丙烯酸甲酯和N,N-二甲基对甲苯胺。
将甲基丙烯酸甲酯与N,N-二甲基-对甲苯胺溶液混合均匀，得到骨水泥液相；
步骤4、将步骤2制得的骨水泥固相与步骤3制得的骨水泥液相按质量体积比为1g：0.44ml混合搅拌2min，当面团状物质不再粘在橡胶手套上，可对其进行加工，得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
实施例6
本发明一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、按质量百分数称取各组分，柠檬酸6％，碳酸氢钠6％，聚甲基丙烯酸甲酯69.6％，二氧化锆12.5％，过氧化苯甲酰0.7％，硫酸庆大霉素1％，万古霉素4.2％，以上各组分的质量百分比总和为100％。
步骤2、将柠檬酸和碳酸氢钠分别过200目筛获得粉末。
将柠檬酸和碳酸氢钠粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆，过氧化苯甲酰，硫酸庆大霉素和万古霉素粉末混合均匀，得到骨水泥固相。
步骤3、按质量比为97.5:2.5称取甲基丙烯酸甲酯和N,N-二甲基对甲苯胺。
将甲基丙烯酸甲酯与N,N-二甲基-对甲苯胺溶液混合均匀，得到骨水泥液相；
步骤4、将步骤2制得的骨水泥固相与步骤3制得的骨水泥液相按质量体积比为1g：0.42ml混合搅拌1min，当面团状物质不再粘在橡胶手套上，可对其进行加工，得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
实施例7
本发明一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、按质量百分数称取各组分，柠檬酸10％，碳酸氢钠10％，聚甲基丙烯酸甲酯66.4％，二氧化锆12％，过氧化苯甲酰0.64％，硫酸庆大霉素0.96％，以上各组分的质量百分比总和为100％。
步骤2、将柠檬酸和碳酸氢钠分别过200目筛获得粉末。
将柠檬酸和碳酸氢钠粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆，过氧化苯甲酰和硫酸庆大霉素混合均匀，得到骨水泥固相。
步骤3、按质量比为97.8:2.2称取甲基丙烯酸甲酯和N,N-二甲基对甲苯胺。
将甲基丙烯酸甲酯与N,N-二甲基-对甲苯胺溶液混合均匀，得到骨水泥液相；
步骤4、将步骤2制得的骨水泥固相与步骤3制得的骨水泥液相按质量体积比为1g：0.4ml混合搅拌1min，当面团状物质不再粘在橡胶手套上，可对其进行加工，得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
对比例1
与实施例1区别仅在于，未添加柠檬酸和碳酸氢钠。
即骨水泥固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯79％，二氧化锆14.3％，过氧化苯甲酰0.8％，硫酸庆大霉素1.1％，万古霉素4.8％，以上各组分的质量百分比总和为100％。
制备得到的骨水泥记为PMMA骨水泥。
图1-3分别是实施例1-3所制备的3组具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的场发射扫描电镜图片，实施例1的孔径大小为70μm，实施例2的孔径大小为100μm，实施例1的孔径大小为250μm，从图1-3可以看出孔与孔之间连通。
实施例1-3中制备的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的释药性能、抗压强度与传统骨水泥相比测试结果如表2及表3所示：
表2复合骨水泥万古霉素28天累积释放百分率的测试结果
表3复合骨水泥的抗压强度测试结果
由表2-3可以看出，与传统PMMA骨水泥相比，实施例1、2、3所制备的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥利用柠檬酸和碳酸氢钠反应生成的二氧化碳气体使PMMA骨水泥在聚合中自发泡膨胀形成大量连通的孔隙，从而使复合骨水泥具有更高的释药性能。随着骨水泥中发泡剂含量的增加，本发明所制备的复合骨水泥累积释放百分率也呈增加趋势；复合骨水泥的抗压强度随发泡剂含量的增加呈现下降趋势，可根据临床中骨水泥使用部位的不同灵活选择不同发泡剂含量的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。如实施例1可以用于无金属内固定的骨缺损修复，实施例2和实施例3由于抗压强度下降，可以用于使用金属内固定的骨缺损部位，搭配使用金属内固定从而满足力学支撑性能。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
1.一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥，其特征在于，由固相成分和液相成分组成；其中，固相成分与液相成分的比例为1g：0.36-0.44ml；
固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯60％～72.7％，柠檬酸4％～12％，碳酸氢钠4％～12％，二氧化锆11％～13％，过氧化苯甲酰0.5％～0.7％，硫酸庆大霉素0.9％～1％，其余为万古霉素；
液相成分是质量比为97.5～98.5：1.5～2.5的甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥，其特征在于，液相成分是质量比为97.8：2.2的甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺的混合溶液。
3.根据权利要求2所述的一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥，其特征在于，固相成分中，柠檬酸与碳酸氢钠的质量比为1：1。
4.根据权利要求3所述的一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥，其特征在于，固相成分与液相成分的比例为1g：0.44ml；
固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯72.2％，柠檬酸4.3％，碳酸氢钠4.3％，二氧化锆13％，过氧化苯甲酰0.7％，硫酸庆大霉素1％，万古霉素为4.5％。
5.根据权利要求3所述的一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥，其特征在于，固相成分与液相成分的比例为1g：0.4ml；
固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯66.4％，柠檬酸8％，碳酸氢钠8％，二氧化锆12％，过氧化苯甲酰0.64％，硫酸庆大霉素0.96％，万古霉素为4％。
6.根据权利要求3所述的一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥，其特征在于，由固相成分和液相成分组成；其中固相成分与液相成分的比例为1g：0.37ml；
固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯61.4％，柠檬酸11.1％，碳酸氢钠11.1％，二氧化锆11.1％，过氧化苯甲酰0.6％，硫酸庆大霉素0.9％，万古霉素为3.8％。
7.一种权利要求1所述的具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、按以下比例称取各组分：固相成分与液相成分的比例为1g：0.35-0.5ml；其中，固相成分由以下质量百分比的组分组成：聚甲基丙烯酸甲酯61％～73％，柠檬酸4％～12％，碳酸氢钠4％～12％，二氧化锆11％～14％，过氧化苯甲酰0.5％～0.7％，硫酸庆大霉素0.8％～1.1％，其余为万古霉素；液相成分是质量比为97.5～98.5：1.5～2.5的甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺的混合溶液；
步骤2、将柠檬酸和碳酸氢钠分别过筛获得柠檬酸粉末和碳酸氢钠粉末；柠檬酸粉末和碳酸氢钠粉末与聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化锆，过氧化苯甲酰，硫酸庆大霉素和万古霉素粉末混合均匀，得到骨水泥固相；
步骤3、将甲基丙烯酸甲酯与N,N-二甲基-对甲苯胺溶液混合均匀，得到骨水泥液相；
步骤4、将步骤2制得的骨水泥固相与步骤3制得的骨水泥液相混合搅拌得到具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥。
8.根据权利要求7所述的一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤2中，过筛目数为200目。
9.根据权利要求7所述的一种具有高释药性的自发泡膨胀复合骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤4中，搅拌时间为1-3min。
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