CN117069694A - Kif18a的抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的KIF18A抑制作用，
Description
本发明要求享有于2022年5月17日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210542320.4，名称为“KIF18A的抑制剂及其用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种KIF18A的抑制剂及其用途。
背景技术
KIF18A是一种有丝分裂驱动蛋白，在细胞分裂过程中调节染色体定位，在一部分人类癌症中过表达。具有染色体不稳定性(CIN)特征的TP53突变不稳定非整倍体癌细胞依赖KIF18A运动活性来阻止致死性多极细胞分裂。KIF18A基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosome oscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(MI Mayret al，Current Biology[当代生物学]17,488-98,2007)。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。
目前尚无KIF18A抑制途径治疗包括癌症在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制KIF18A活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的化合物，用作KIF18A的抑制剂。
在本发明的第一方面，提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
X1为N或-CR5；
X2为-CR6；
X3为N；
X4为N或-CR8；
X5为N或-CR9；
X6为N或-CR10；
M不存在，或者选自被Rc所取代的C1-6亚烷基；
L为-NR3-C(＝O)-或-C(＝O)-NR3-；
R1选自基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C＝N(OH)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-S-C1-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C1-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C1-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NH)-C1-6烷基-；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13(C＝O)-C0-6烷基-、-SO2N(C1-6烷基-O-C1-6烷基)-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基；
R4选自氢、卤素、CN、C1-8烷基、-OC1-8烷基、C1-4卤代烷基、C0-6烷基-(C＝O)-NH-C0-6烷基、-C0-6烷基-SO2NH-C0-6烷基、-C0-6烷基-SO2N(CH3)-C0-6烷基、R4a或R4b；
R5选自氢、CN、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa、或氧代；
R6、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、CN、C1-8烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基；
R10为氢、卤素、CN、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
R11为氢、R11a或R11b；
R12为R12a；
R13为氢、CN、R13a或R13b；
R4a、R10a、R11a、R12a和R13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRa C2-C6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R10b、R11b和R13b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、CH2F、CHF2、CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-O C1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Rx选自由以下组成的组：氢、
或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R15n；
或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和的5元单环：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R15n；其中，所述的5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m相同或不同，彼此独立地为氢、卤素、R15o或R15p；
或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地组合形成双键；
R15n、R15o分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRa C2-C6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
R15p为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-8烷基：卤素、-CH2F、CHF2、-CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2；
Ra独立地选自氢或Rb；
Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；
Rc表示不存在，或独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRc1Rc2；其中，所述Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基。
在本发明中，所述的如式I所示的化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i和R15j相同或不同，彼此独立地为H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；并且R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。
在本发明一优选实施方案中，所述R15c、R15d、R15i和R15j相同或不同，彼此独立地为H、甲基或乙基；并且R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基环。
在本发明一优选实施方案中，所述基团选自 较佳地，所述基团/>选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述基团选自/>
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
在本发明一优选实施方案中，所述R3为氢或甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；
R1、R2和R4的定义如本发明第一方面中所述；R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j的定义如本发明第一方面中所述；M和L的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2和R4的定义如本发明第一方面中所述；R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2和R4的定义如本发明第一方面中所述；R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j的定义如本发明第一方面中所述；M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4和M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R2、R4和M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R4、Rx和M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R4、Rx和M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R4和M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R1、R4和M的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6的定义如本发明第一方面中所述；R2、R4和Rx的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述Rx选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
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在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，所述R2的定义如本发明第一方面中所述。在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，所述R2的定义如本发明第一方面中所述。在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
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在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，所述R2的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R2选自；F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-、-S-、-S＝O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)-；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、CN、R14和氧代；或R13为被选自F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；其中，所述R14的定义如本发明第一方面中所述；
较佳地，Y为键，R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、CN、-C1-3烷基-OH；
较佳地为F、Cl、Br、甲基、-OH、-OCH3、CN、-CH2OH、三氟甲基；或者，
Y为-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：氟、甲基、三氟甲基、-CN、-OH、CH2OH；或者，
Y为键、-NH-或-O-(CH2)0-4-；R13为被选自下列0、1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为-OH、甲基、F。
在本发明一优选实施方案中，所述R2选自；
在本发明一优选实施方案中，所述X4、X5和X6各自独立地选N或C。所述X4、X5和X6中的0个为N。
在本发明一优选实施方案中，所述X4、X5和X6各自独立地选N或C。所述X4、X5和X6中的1个为N。
在本发明一优选实施方案中，所述X4、X5和X6各自独立地选N或C。所述X4、X5和X6中的2个为N。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自氢、甲基、卤素、氰基、甲氧基、环丙基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，R12的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述R12选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下结构：
其中，R12的定义如本发明第一方面中所述。较佳地，所述R12选自/>
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自下列任一化合物：
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本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供了如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或本发明第五方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：抑制KIF18A；和/或，预防和/或治疗KIF18A相关的疾病；和/或，制备用于抑制KIF18A，和/或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
较佳的，所述KIF18A相关的疾病包括：癌症、银屑病、特应性皮炎、自身免疫性疾病或炎症性肠病的增生性障碍。
较佳地，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
较佳地，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎、多发性肌炎、莱特尔综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、多发性硬化症、重症肌无力和脑脊髓炎。
较佳地，所述炎症性肠病选自溃疡性结肠炎或克罗恩病。
在本发明第四方面，提供一种抑制KIF18A，或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种化合物或其药学上可接受的盐及制备方法和用途。
本发明提供了式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述式I化合物对KIF18A具有显著的抑制作用，具备较高的安全性和成药性质。
本发明提供了制备I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法及中间体，所述方法操作简单、收率高、纯度高，可用于医药工业化生产。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
在本申请中，饱和的、部分饱和的或不饱和的”包括被氢饱和的取代基、完全被氢不饱和的取代基和部分被氢饱和的取代基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘；优选氟或氯。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。
术语“Cα-β烷基”是指在支链或线性关系或这三者的任意组合中包含最小α个和最大β个碳原子的烷基，其中α和β表示整数，亦可用“Cα-Cβ烷基”的形式表示。在该部分描述的烷基还可以含有一个或两个双键或三键。C0烷基的指定表示直连键。示例性的，C0-6烷基包括直连键，C1-6烷基(例如C1，C2，C3，C4，C5，C6烷基)；C1-6烷基的实例包括但不限于以下：
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“亚烷基”应理解为表示直链或含支链的饱和、不饱和或部分饱和的二价烃基。例如“C1-6亚烷基”或“C1-C6亚烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或含支链的二价烃基，包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、亚丁基。
单独或以组合的“苯并基团”是指二价基团C4H4＝，其中一个表示是-CH＝CH-CH＝CH-，当邻位附接到另一环时形成苯状环，例如四氢萘、吲哚等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“Cα-β卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷基链的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“C3-C15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“3-10元环烷基”则含有3-10个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳环基稠合的环烷基。术语“环烷基”可以和术语“碳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”或者“Cm-Cn杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中杂环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。例如，术语“4-8元杂环烷基”或者“C4-C8杂环烷基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中1、2、3、或4个环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。“4-10元杂环基”则是表示具有4至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳环基或杂芳环基稠合的杂环烷基。当诸如4-8元或4-10元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。术语“杂环烷基”可以和术语“杂烷环”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-O-RQ，其中，RQ为如上文所定义的“烷基”。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代，表示＝O。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“硫代”是指亚甲基上的两个氢被硫取代，表示＝S。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳基”是指具有6到20个碳原子的单环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳环”是指单环或多环碳环，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C，其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。杂芳基的实例包括但不限于：咪唑基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基和四氢喹啉。术语“杂芳环”可以和术语“杂芳香环”、“杂芳基”或“杂芳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“单环”指具有一个环状结构的基团，可以为上述定义的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基(或杂芳环)中所述的单环。所述单环可以为含有一个环的环烷基(如环己烷基、环戊二烯基)、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、四氢吡咯基)、芳基(如苯基)或杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基)。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“双环”指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。
双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
(b)稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α-崖柏烯和萘烷)。稠合的双环的实例包括但不限于：
和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开。例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个。桥联的双环的实例包括但不限于：
在单独或作为其他取代基一部分时，NRaRa基团可以以的形式存在，或者也可以包括其中两个Ra基团一起形成环，该环任选地包含N、O或S原子，并且也可以包括以下基团，例如：/>
在单独或作为其他取代基一部分时，基团N(Cα-β烷基)Cα-β烷基(其中α和β如上文定义)包括其中两个Cα-β烷基基团一起形成环(任选地包含N、O或S原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本申请中所述的无机酸或有机酸。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为优。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本公开的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本公开，而不应被解释为对本公开保护范围的限制。凡基于本公开上述内容所实现的技术均涵盖在本公开旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试剂：
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
AIBN：偶氮二异丁腈
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
中间体A1：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺的合成
中间体A1的合成路线如下所示：
向4,4-二氟哌啶(4.39g，36.2mmol)和2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(4g，27.9mmol)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(9.87mL，55.7mmol)，在微波条件下150℃反应1h。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/0-0/1)得到产物2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(2.2g，产率34.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):229.3[M+H]+。
中间体A2：(2,2-二氟环丙基)甲磺酰胺的合成
中间体A2的合成路线如下所示：
第一步：S-((2,2-二氟环丙基)甲基)硫代乙酸酯的合成
将2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(500mg，2.92mmol)，硫代乙酸钾(1g，8.76mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(2.86g，8.78mmol)，室温搅拌反应3h，加入水(25mL)稀释，乙醚萃取(20mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到S-((2,2-二氟环丙基)甲基)硫代乙酸酯(420mg，产率86.6％)。
第二步：(2,2-二氟环丙基)甲磺酰氯的合成
氮气保护下，将N-氯代丁二酰亚胺(964mg，7.22mmol)，2N稀盐酸(0.45mL，0.9mmol)溶于乙腈(3.5mL)中，冷却至0℃左右，将S-((2,2-二氟环丙基)甲基)乙硫代酸酯(300mg，1.80mmol)的乙腈(3.5mL)溶液滴加到上述反应液中，继续在0℃左右反应1h，加入水(20mL)，乙醚萃取(20mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1)得到(2,2-二氟环丙基)甲磺酰氯(260mg，产率75.6％)。
第三步：(2,2-二氟环丙基)甲磺酰胺的合成
往(2,2-二氟环丙基)甲磺酰氯(300mg，1.57mmol)中加入氨的四氢呋喃溶液(2N，10mL，20mmol)中，室温搅拌1h。过滤，滤液浓缩得到(2,2-二氟环丙基)甲磺酰胺(220mg，产率81.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.95(s,2H)，3.22-3.16(dd,1H)，3.07-3.00(m,1H)，2.04-1.92(m,1H)，1.77-1.70(m,1H)，1.46-1.37(m,1H)。
实施例1：4-(((2,2-二氟环丙基)甲基)磺酰胺基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(化合物1)的制备
目标化合物1的合成路线如下所示：
第一步：4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸的合成
在室温下，向2-氟-4-碘苯甲酸(8.0g，30.1mmol)的二甲基亚砜(160mL)溶液中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(5.77g，39.1mmol)和碳酸钾(12.5g，90.2mmol)，反应在氮气保护下于140℃反应18h。反应完成后，在室温下向反应液中加入水(800mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，水相用稀盐酸(2M)调节至pH＝6，有固体析出，过滤，滤饼干燥得到4-碘-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(9.0g，产率83.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.06(s,1H),7.76-7.69(m,2H),3.11-3.08(t,4H),1.54(s,4H),0.41(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):358.0[M+H]+。
第二步：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将4-碘-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酸(500mg，1.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，滴加二氯亚砜(833mg，7mmol)，加完室温继续搅拌反应4h。浓缩溶剂，残余物中加入甲苯(20mL)浓缩至干，加入干燥的二氯甲烷(10mL)溶解，冷却至0℃左右，滴加2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(479mg，2.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(543mg，4.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，加完恢复至室温，加入磷酸三钾(892mg，4.2mmol)，继续室温搅拌反应20h。反应液浓缩，残余物柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝9:1)得到N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(110mg，产率13.85％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：568.3[M+H]+。
第三步：4-(((2,2-二氟环丙基)甲基)磺酰胺基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺的合成
将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(110mg，0.194mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入(2,2-二氟环丙基)甲磺酰胺(100mg，0.584mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(20mg，0.194mmol)，碘化亚铜(18.5mg，0.097mmol)和碳酸钾(80mg，0.58mmol)，氩气置换三次，氩气保护下升温至130℃反应2h。冷却至室温，浓缩溶剂，残余物硅胶板分离(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得到4-(((2,2-二氟环丙基)甲基)磺酰胺基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(62.7mg，产率53.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ13.35(s,1H),10.54(s,1H),8.04(d,1H),7.39(s,1H),7.28(d,1H),7.15(dd,1H),4.01–3.82(m,4H),3.43(d,2H),3.01–2.90(m,4H),2.30(s,3H),2.06–1.87(m,5H),1.82–1.54(m,4H),1.48–1.28(m,2H),0.38(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI)：611.4[M+H]+。
实施例2：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(化合物32)的制备目标化合物32的合成路线如下所示：
第一步：1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙烷-1-甲酸甲酯(32-2)的合成
将1-羟基-1-环丙甲酸甲酯(8.00g,68.9mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，然后加入3,4-二氢-2H-吡喃(6.09g,72.3mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(1.73g,6.89mmol)，氮气保护下在20℃下搅拌3h。反应结束后，加水(50mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙烷-1-甲酸甲酯(12.0g，产率87.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.80-4.81(m,1H),3.71-3.75(m,1H),3.63(s,3H),3.39-3.44(m,1H),1.63-1.72(m,2H),1.47-1.56(m,2H),1.41-1.46(m,2H),1.15-1.21(m,4H).
第二步：(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲醇(32-3)的合成
将1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙烷-1-甲酸甲酯(6.00g,30.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，降温到0℃，然后氮气保护下分批加入四氢铝锂(3.41g,89.9mmol)，0℃反应1h。将反应液用四氢呋喃(50mL)稀释，然后依次加入水(4mL)，15％的氢氧化钠水溶液(4mL)，水(12mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼用四氢呋喃(100mL)洗涤，滤液浓缩得到(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲醇(5.00g，产率96.9％)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.78-4.79(m,1H),4.52-4.54(m,1H),3.79-3.81(m,1H),3.52-3.63(m,1H),3.39-3.50(m,2H),1.63-1.73(m,1H),1.53-1.62(m,1H),1.35-1.49(m,4H),0.83-0.85(m,1H),0.62-0.65(m,1H),0.48-0.60(m,2H).
第三步：2-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲基)硫代)苯并[d]噻唑(32-5)的合成
将(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲醇(5.00g,29.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入三苯基磷(9.52g,36.3mmol)和苯并[d]噻唑-2-硫醇(6.07g,36.3mmol)，降温到-70℃，氮气保护下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(7.34g,36.3mmol)，然后20℃反应8小时。反应结束后，把反应液浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得到2-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲基)硫代)苯并[d]噻唑(9.00g，产率96.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,1H),7.74(d,1H),7.36-7.49(m,1H),7.26-7.35(m,1H),4.90-4.93(m,1H),3.90-4.05(m,2H),3.74(d,1H),3.50-3.61(m,1H),1.76-1.88(m,1H),1.61-1.72(m,1H),1.50-1.53(m,4H),1.14-1.24(m,1H),0.92-1.06(m,1H),0.73-0.91(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):322.1[M+H]+
第四步：1-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)环丙-1-醇(32-6)的合成
将2-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲基)硫代)苯并[d]噻唑(5.00g,15.6mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(6.09g,34.2mmol,85％纯度)，氮气保护下在20℃下反应8小时。反应结束后，加饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)淬灭，然后用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)环丙-1-醇(4.00g，产率95.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):270.1[M+H]+
第五步：2-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲基)磺酰基)苯并[d]噻唑(32-7)的合成
将1-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)环丙-1-醇(4.00g,14.9mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，然后加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.37g,16.3mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(746mg,2.97mmol)，氮气保护下在20℃下搅拌4h。反应结束后，加水(50mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)得到2-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲基)磺酰基)苯并[d]噻唑(4.50g，产率85.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):354.1[M+H]+。
第六步：(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲磺酰胺(32-8)的合成
将2-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲基)磺酰基)苯并[d]噻唑(3.50g,9.90mmol)溶于甲醇(40mL)，然后加入碳酸钾(2.05g,14.9mmol)，在20℃下搅拌1.5h，然后加入羟胺-O-磺酸(1.68g,14.9mmol)和碳酸钾(4.11g,29.7mmol)，氮气保护下在20℃下搅拌8h。反应结束后，加水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1-0:1)得到(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲磺酰胺(1.00g，产率42.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86-4.94(m,2H),4.62-4.64(m,1H),3.94-4.07(m,2H),3.49-3.54(m,1H),2.86(d,1H),1.79-1.89(m,2H),1.45-1.51(m,4H),1.15-1.22(m,1H),1.01-1.08(m,2H),0.65-0.69(m,1H).
第六步：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)-4-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)磺酰胺基)苯甲酰胺(32-9)的合成
将(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)环丙基)甲磺酰胺(705.9mg,3mmol)和N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-碘-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(550mg，1.0mmol)加入到11mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入反式环己二甲氨(22.8mg，0.2mmol)，碘化亚铜(76.2mg，0.4mmol)，磷酸钾(849mg，4.0mmol)，加热至120℃反应3h。加入100mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(PE:EA(V/V)＝1:1)得到N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)-4-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)磺酰胺基)苯甲酰胺(610mg，产率93.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):675.5[M+H]+
第七步：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(化合物32)的合成
将N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)-4-(((1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环丙基)甲基)磺酰胺基)苯甲酰胺(610mg，0.9mmol)加至12mL无水乙醇中，再加入对甲苯磺酸水合物(34.4mg，0.2mmol)，室温反应3h。LCMS显示原料反应完，加入100mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相浓缩干，残留物用反相柱制备纯化(0.1％ FA)得到N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(((1-羟基环丙基)甲基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺(化合物32)(321mg，产率60.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.17(s,1H),8.03(d,1H),7.40(s,1H),7.30(d,1H),7.13(dd,1H),5.46(s,1H),3.91(dd,4H),3.43(s,2H),2.96(t,4H),2.31(s,3H),1.98(tt,4H),1.72(s,4H),0.65(dt,4H),0.38(s,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):591.6[M+H]+。
以下目标化合物参照化合物1的合成方法类似制备得到。
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测试例1.化合物抑制肿瘤细胞OVCAR3细胞增殖试验
将NIH:OVCAR-3(ATCC,Cat No.HTB-161,购买于Co-Bier)细胞接种于T75培养瓶中,在含20％FBS的RPMI 1640培养基中培养3天,以备后续培养及接种于96孔板进行细胞增殖试验。
3000cells/100μL/well的密度接种OVCAR3细胞于96孔细胞板，并将细胞板置于培养箱培养18小时(37℃,5％CO2)。第二天开始药物处理,向培养板培养基中加入100μL/well梯度稀释的待测化合物溶液(每种药物起始浓度均为10μM，稀释液为DMSO，稀释比为1:3，每种药物稀释九个梯度点)或DMSO(阴性对照),另设置不接种细胞株只加入培养基的空白组，加完药物后将培养板继续置于培养箱中孵育3天(37℃,5％CO2)。第四天板检测,向每孔中加入100μL CellTiter-Glo(Promega G9243)试剂,震荡5分钟后室温静置5分钟,利用酶标仪(PerkinElmer En2104)测定各孔的化学发光信号值。细胞增殖抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(DMSO组-空白组))×100％，使用GraphPad Prism8软件计算各化合物的IC50值。
表1.化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用
| 化合物编号 | IC50(μM) |
| 化合物1 | 1.35 |
| 化合物32 | 0.123 |
OVCAR3细胞增殖试验结果表明,本发明化合物能明显抑制OVCAR3细胞增殖。
测试例2.化合物对KIF18A酶活性抑制试验
本测试所使用的重组蛋白KIF18A(驱动蛋白结构域：aa 1-467)由Invitrogen公司的Bac-to-Bac杆状病毒表达系统表达，所得蛋白经纯化后用于本测试(Seki,M.etal.2003Nucleic Acids Res.)。KIF18A酶活定量检测使用ADP-GloTM激酶检测试剂盒(Promega Inc)完成，相关操作严格遵循产品说明书，现简述如下：
反应体系由待测化合物、重组蛋白KIF18A(aa 1-467)，ATP(Promega Inc)及实验缓冲液组成。待测化合物用DMSO(Sigma Inc)配制成0.5mM储备液，并使用DMSO进行梯度稀释。实验缓冲液由15mM Tris，10mM MgCl2(Sigma Inc),0.01％ Pluronic F-68(LifeTechnologies Inc)，1μM紫杉醇(Cytoskeleton Inc),30μg/mL猪微管蛋白(CytoskeletonInc)以及2％ DMSO的水溶液组成。向制备的实验缓冲液(50μL)中，加入KIF18A蛋白(终浓度为80nM)和不同浓度的化合物(1μL)，并在室温下孵育15min；随后向反应混合物中添加ATP(终浓度为80μM)，并在室温下孵育3hr。反应结束后，在384孔板(Grenier Inc)中加入5μL的ADP-GloTM试剂和2.5μL的反应混合物，混合均匀后，用铝箔封口膜密封并在室温下避光孵育40min；最后，向反应孔中再各加入10μL ADP-GloTM检测试剂，室温避光孵育40min。所有反应结束后，利用酶标仪(Molecular Device_SpectraMax Id5)读取各孔发光值，并计算抑制率。抑制率计算公式如下:抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(阴性对照组-空白组))×100％，并根据不同浓度化合物的抑制率，在GraphPad Prism8软件中计算出待测化合物的IC50值。
表2.化合物对KIF18A酶活的抑制作用
| 测试化合物 | IC50(μM) |
| 化合物1 | 0.003 |
| 化合物32 | 0.003 |
实验结果表明：KIF18A酶活性抑制实验表明，本发明化合物对KIF18A酶具有很好的抑制活性。
测试例3：化合物在CD-1小鼠的药代动力学
使用雌性CD-1小鼠，20-25g。取3只小鼠，禁食过夜，口服灌胃给药剂量10mg/kg，给药体积为10mL/kg。另外取3只小鼠，静脉注射给药剂量为1mg/kg,给药体积为5mL/kg。在给药前和在给药后5、15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时采血。采血0.08mL置于含标记的EDTA-2K抗凝管中。上下轻柔颠倒使抗凝剂(EDTA-2K)与血液充分混合后，立即置于湿冰中，并于采血后1小时之内离心分离血浆，离心条件设置为4℃、6800g、6分钟。离心后分离得到的血浆装于标记好的EP管中，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合10分钟，4℃离心10分钟5500g，取上清液100μl加入2倍量超纯水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。通过不同时间点的血药浓度数据，运用PhoenixWinNonlin8.2.0计算药代动力学参数，提供CL,Vz，AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、和T1/2等参数及其平均值和标准差。
表3.测试化合物的小鼠药代动力学试验结果
实验结果表明，本发明化合物在CD-1小鼠体内具有优异的药代动力学参数，展现出较高的口服暴露量和较高的生物利用度。
测试例4：化合物在SD大鼠的药代动力学
使用雄性SD大鼠，SPF级别，200-220g。取3只大鼠，禁食过夜，口服灌胃给药剂量10mg/kg，给药体积为10mL/kg。另外取3只大鼠，静脉注射给药剂量为3mg/kg,给药体积为2mL/kg。在给药前和在给药后5、15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时采血。采血0.2mL置于含标记的EDTA-2K抗凝管中。上下轻柔颠倒使抗凝剂(EDTA-2K)与血液充分混合后，立即置于湿冰中，并于采血后1小时之内离心分离血浆，离心条件设置为4℃、6800g、6分钟。离心后分离得到的血浆装于标记好的EP管中，于-80℃保存，直至样品分析。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合10分钟，4℃离心10分钟5500g，取上清液150μl加入150μl超纯水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin8.2.0计算药代动力学参数，提供CL,Vz，AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、和T1/2等参数及其平均值和标准差。
表4.测试化合物的大鼠药代动力学试验结果
实验结果表明，本发明化合物口服暴露量高,药代动力学性质佳，成药性好。
测试例5：化合物在比格犬的药代动力学
使用雄性比格犬，no-清洁级。取3只比格犬，禁食过夜，口服灌胃给药剂量5mg/kg，给药体积为1mL/kg。另外取3只比格犬，静脉注射给药剂量为1mg/kg,给药体积为2mL/kg。在给药前和在给药后5、15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时采血。采血1.0mL置于含标记的EDTA-2K抗凝管中。上下轻柔颠倒使抗凝剂(EDTA-2K)与血液充分混合后，立即置于湿冰中，并于采血后1小时之内离心分离血浆，离心条件设置为4℃、6800g、6分钟。离心后分离得到的血浆装于标记好的EP管中，于-80℃保存，直至样品分析。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合10分钟，4℃离心10分钟5500g，取上清液150μl加入150μl超纯水混匀，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin8.2.0计算药代动力学参数，提供CL,Vz，AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、和T1/2等参数及其平均值和标准差。
表5.测试化合物的比格犬药代动力学试验结果
实验结果表明，本发明化合物在比格犬有较为优异的药代动力学表现。AUC0-t数值较高，展现出较高的口服体内暴露量和较高的口服生物利用度。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。
Claims (23)
1.一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
X1为N或-CR5；
X2为-CR6；
X3为N；
X4为N或-CR8；
X5为N或-CR9；
X6为N或-CR10；
M不存在，或者选自被Rc所取代的C1-6亚烷基；
L为-NR3-C(＝O)-或-C(＝O)-NR3-；
R1选自基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C＝N(OH)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-S-C1-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C1-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C1-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR11-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11(C＝O)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C1-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-S(＝O)(＝NH)-C1-6烷基-；
R2为卤素或基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)(＝NH)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(＝O)-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-(C＝O)NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13(C＝O)-C0-6烷基-、-SO2N(C1-6烷基-O-C1-6烷基)-；或者-Y-R13为-N＝S(＝O)-(R13)2，其中，两个R13可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基；
R4选自氢、卤素、CN、C1-8烷基、-OC1-8烷基、C1-4卤代烷基、C0-6烷基-(C＝O)-NH-C0-6烷基、-C0-6烷基-SO2NH-C0-6烷基、-C0-6烷基-SO2N(CH3)-C0-6烷基、R4a或R4b；
R5选自氢、CN、卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa、或氧代；
R6、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、CN、C1-8烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基；
R10为氢、卤素、CN、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；
R11为氢、R11a或R11b；
R12为R12a；
R13为氢、CN、R13a或R13b；
R4a、R10a、R11a、R12a和R13a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-C6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、R14和氧代；
R4b、R10b、R11b和R13b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、CH2F、CHF2、CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；
R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
Rx选自由以下组成的组：氢、
或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R15n；
或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和的5元单环：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或R15n；其中，所述的5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m相同或不同，彼此独立地为氢、卤素、R15o或R15p；
或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；
或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地组合形成双键；
R15n、R15o分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRa C2-C6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa和氧代；
R15p为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-8烷基：卤素、-CH2F、CHF2、-CF3、-C(＝O)ORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2；
Ra独立地选自氢或Rb；
Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基或-N(C1-6烷基)C1-6烷基；
Rc表示不存在，或独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRc1Rc2；其中，所述Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i和R15j相同或不同，彼此独立地为H、卤素、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；并且R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的饱和3元、4元或5元单环；其中所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子。
3.如权利要求1中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R15c、R15d、R15i和R15j相同或不同，彼此独立地为H、甲基或乙基；并且R15a和R15b对中的每一个与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到Rx环的环丙基、环丁基或环戊基。
4.如权利要求1中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团选自
较佳地，所述基团选自/>
5.如权利要求1中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述基团选自
6.如权利要求1中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R3为氢或甲基。
7.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2和R4具有权利要求1所述的定义；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j具有权利要求1所述的定义；
M和L具有权利要求1所述的定义。
8.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2和R4具有权利要求1所述的定义；
R15a、R15b、R15c、R15d、R15i和R15j具有权利要求1所述的定义；
M具有权利要求1所述的定义。
9.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R2、R4和M具有权利要求1所述的定义。
10.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R4、Rx和M具有权利要求1所述的定义。
11.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R1、R4和M具有权利要求1所述的定义。
12.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，X1、X2、X3、X4、X5和X6具有权利要求1所述的定义；
R2、R4和Rx具有权利要求1所述的定义。
13.如权利要求12中所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述Rx选自
14.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，所述R2具有权利要求1所述的定义。
15.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自；F、Cl、Br或基团-Y-R13，其中Y为键、-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-、-S-、-S＝O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)-；并且R13为含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OH、-OC1-4卤代烷基、CN、R14和氧代；或R13为被选自F、Cl、Br、-OH、-OC1-4卤代烷基或CN的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基；其中，所述R14具有权利要求1所述的定义；
较佳地，Y为键，R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：F、Cl、Br、-C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、CN、-C1-3烷基-OH；
较佳地为F、Cl、Br、甲基、-OH、-OCH3、CN、-CH2OH、三氟甲基；或者，
Y为-NH-、-NH-(CH2)0-4-、-O-(CH2)0-4-或-SO2NH-；R13为含有0或1个N原子和0或1个O原子的饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；其被选自以下的0、1、2或3个相同或不同的基团取代：氟、甲基、三氟甲基、-CN、-OH、CH2OH；或者，
Y为键、-NH-或-O-(CH2)0-4-；R13为被选自下列0、1、2、3、4或5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为-OH、甲基、F。
16.如权利要求1、权利要求7～9中任一项、权利要求12、权利要求14-15中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R2选自；
17.如权利要求1、权利要求7～12中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述X4、X5和X6各自独立地选N或C；
较佳地，所述X4、X5和X6中的0个为N；
较佳地，所述X4、X5和X6中的1个为N；
较佳地，所述X4、X5和X6中的2个为N。
18.如权利要求1、权利要求7～12中任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R4选自氢、甲基、卤素、氰基、甲氧基、环丙基。
19.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
其中，R12具有权利要求1所述的定义。
20.如权利要求1或权利要求19所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述R12选自/>
21.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物包括：
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22.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-21中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
23.一种如权利要求1-21中任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或权利要求22所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
抑制KIF18A；
和/或，预防和/或治疗KIF18A相关的疾病；
和/或，制备用于抑制KIF18A，和/或预防和/或治疗KIF18A相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；
优选地，所述KIF18A相关的疾病包括：癌症、银屑病、特应性皮炎、自身免疫性疾病或炎症性肠病的增生性障碍；
优选地，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤；
优选地，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎、多发性肌炎、莱特尔综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、多发性硬化症、重症肌无力和脑脊髓炎；
优选地，所述炎症性肠病选自溃疡性结肠炎或克罗恩病。
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