CN117050087A - 一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，该方法以氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯和2‑吲哚酮衍生的活泼烯烃为原料，加入甲苯中，在0℃条件下搅拌，一步合成所需的产物：其中，R1为‑Me、‑Et、‑tBu或‑Bn中的任意一种；R2为‑Boc、‑Ac、‑Cbz、‑Bz、‑Ts中的任意一种，R3为‑Me、‑OMe、‑CO2Me、‑Br中的任意一种，R4为‑Me、‑OMe、‑Br中的任意一种。本发明合成方法在0℃下进行反应，操作简便，原料和催化剂简单易得，条件温和，无需特殊保护，产率高，工业生产前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及到一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法。
背景技术
氧杂环丁烷衍生物在合成化学及药物分子中存在广泛应用，例如其可以合成氧杂环丁烷A、血栓烷A2、米托福酮A、以及市售化疗药物紫杉醇和一种由紫杉醇衍生的激酶抑制剂GS-9876。(参见Alves,F.；Couago,R.M.；Laufer,S.International Journal ofMolecular Sciences.,2020,21,8199.)氧杂环丁烷已经被越来越多地用作药物化学中的重要原料或反应前体，并且在有机合成中成为通用的合成中间体，它们作为合成中间体的大部分用途，通常是以杂环开环进行扩链的反应。但在某些反应中，氧杂环丁烷衍生物也会作为构建产物分子的一部分发挥作用，这为我们设想的反应提供了一些新的方向。(参见An,J.；Louis,P.R.；and Amy,R.H.Acc.Chem.Res.,2021,54,3850-3862.)
目前，简单MBH碳酸酯与活泼烯烃合成螺环吲哚啉酮产物已有报道，该反应可以在温和条件下用膦催化进行[3+2]环加成反应。(参见Deng,H.；Wei,Y.；Shi,M.OrganicLetters,2011,13,3348-3351.)鉴于氧杂环丁烷的潜在实用性以及有机膦催化的强大功能，我们设想采用氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯在有机膦的催化下与活泼烯烃发生环加成反应构建含有氧杂环丁烷结构的螺环产物。我们以氧杂环丁酮为原料进行MBH反应，然后对MBH加成产物进一步进行Boc保护得到设想的MBH碳酸酯，再尝试使用这种碳酸酯与2-吲哚酮衍生的活泼烯烃在合适的手性膦不对称催化下进行环加成反应。该反应在温和条件下便能得到可分离的一对非对映异构体，同时还能拥有较高的收率和较高的对映选择性产物。
发明内容
为了解决目前未有的有机膦催化氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯和活泼烯烃的环加成方法的局面，本发明提供了一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，该方法通过膦催化，且在易得的酒石酸二乙酯衍生的DIOP类催化剂催化条件下合成该衍生物的绿色合成方法，该反应在0℃、有氧条件下进行，操作简单，反应条件温和、无过渡金属催化，产率优良。
一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，以氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯和2-吲哚酮衍生的活泼烯烃为原料，加入溶剂中，在催化剂存在条件下搅拌，一步合成所需的螺环吲哚酮衍生物。
其中：
R1为-Me、-Et、-tBu或-Bn；
R2为-Boc、-Ac、-Cbz、-Bz、-Ts；
R3为H、-Me、-OMe、-CO2Me、-Br；
R4为H、-Me、-OMe、-Br。
最优反应条件是氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯与吲哚2-酮衍生活泼烯烃投料比1:1.5，10mol％的催化剂载量，温度0℃，反应溶剂为甲苯。
有益效果：
与现有技术相比，本发明一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，具有如下优势：
1.反应条件简便且温和，无需昂贵的特殊设备，只需搅拌和封管就可以进行反应，易于放大工艺，针对目前未有类似的合成工艺而言，本发明有着明显优势；
2.反应条件在0℃和大气环境下就可以进行，无需加热，空气条件下进行，降低了生产成本；
3.甲苯作为反应溶剂，易于后续提纯，无外加氧化剂，环境友好，反应过程中，副反应少，产率优良，绿色经济。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明的技术方案，并不意味着对本发明的限制。以下试剂皆为市售或简单制备得到，所需的甲苯，酒石酸二乙酯，氧杂环丁酮等试剂均购置安耐吉等公司。
氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1可以从相应的商品化试剂氧杂环丁酮和丙烯酸酯反应后再上Boc保护基制得，反应完成后，将反应恢复至室温，用水淬灭反应，而后用二氯甲烷萃取反应液三次，经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。其他氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯可通过相应的前体试剂制备得到，反应式如下所示：
在50mL圆底烧瓶中，依次称取各种取代的苯甲醛(10.0mmol,1.0equiv.)和各种取代基的2-吲哚酮(11.3mmol,1.1equiv.)，以乙醇作为溶剂，再向其中加入50％的哌啶，于油浴中升温至90℃回流2至4小时，而后冷却至室温进行重结晶得到第一步反应产物，将其和DMAP一起溶于二氯甲烷中，再在N2保护下，缓慢滴加乙酰氯(21mmol,2.1equiv.)，反应液缓慢升至室温并保持反应直至无气泡产生。经点板监测，反应时间在8到12小时结束，经柱层析制得目标产物2(You,Z.-H.；Zou,S.；Song,Y.-L.；Song,X.-Q.Org.Lett.,2022,24,7183–7187.)，反应式如下所示：
称取反应原料氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1(0.2mmol,1.0equiv.)和2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2(0.3mmol,1.5equiv.)至封管中，而后加入催化剂Cat.(0.02mmol,10.5mg,10mol％)，将其溶于1mL甲苯，密封封管后置于0℃的温度下搅拌反应，经薄层色谱TLC点板监测，反应完成后直接进行柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到目标产物3，即螺环吲哚酮衍生物。
实施例1
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ae白色固体，分离产量74.3mg，产率：92％，ee值：92％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.77(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.20(dd,J＝5.4,2.8Hz,1H),3.69–3.62(m,1H),3.17(dd,J＝22.1,6.0Hz,2H),1.33(dd,J＝9.0,5.3Hz,3H),1.30(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.83,170.52,163.44,145.22,139.98,137.91,136.05,129.03,128.40,127.89,127.73,126.04,124.48,124.08,116.32,76.22,75.46,64.76,61.10,58.87,57.54,26.98,14.27.
MS(ESI)m/z calcd for C20H22BrNO4(M+H)+＝420.0805,found＝420.0801.
HPLC:The ee value was 92％,tR(major)＝32.23min,tR(minor)＝31.32min(Chiralpak IE 3,λ＝254nm,5％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例2
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1b(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3be白色固体，分离产量53.2mg，产率：66％，ee值：92％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.12–7.08(m,3H),6.95–6.84(m,3H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.14(d,J＝6.8Hz,1H),5.04(d,J＝7.0Hz,1H),4.98(d,J＝6.8Hz,1H),4.62(d,J＝2.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.89(d,J＝7.0Hz,1H),2.77(s,3H).
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实施例3
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1c(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ce白色固体，分离产量81.9mg，产率：92％，ee值：79％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.17–7.12(m,1H),7.09(dd,J＝3.4,2.3Hz,4H),6.93(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),6.88(dd,J＝6.6,2.8Hz,2H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(d,J＝6.7Hz,1H),4.99(dd,J＝18.4,6.8Hz,2H),4.59(d,J＝2.1Hz,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,1H),2.77(s,3H),1.63(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.9,170.5,162.7,144.2,139.9,139.4,136.2,128.9,128.3,127.9,127.6,126.2,124.5,124.0,116.3,82.1,76.4,75.6,64.9,58.7,57.4,28.2,26.9.
MS(ESI)m/z calcd for C25H23NO5(M+H)+＝446.1962,found＝446.1967.
HPLC:The ee value was 79％,tR(major)＝12.3min,tR(minor)＝24.2min(Chiralpak IE 3,λ＝254nm,20％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例4
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1d(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3de白色固体，分离产量84.3mg，产率：88％，ee值：82％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.17–7.12(m,1H),7.09(dd,J＝3.4,2.3Hz,4H),6.93(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),6.88(dd,J＝6.6,2.8Hz,2H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(d,J＝6.7Hz,1H),4.99(dd,J＝18.4,6.8Hz,2H),4.59(d,J＝2.1Hz,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,1H),2.77(s,3H),1.63(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.9,170.5,162.7,144.2,139.9,139.4,136.2,128.9,128.3,127.9,127.6,126.2,124.5,124.0,116.3,82.1,76.4,75.6,64.9,58.7,57.4,28.2,26.9.
MS(ESI)m/z calcd for C30H25NO5(M+H)+＝480.1805,found＝480.1811.
HPLC:The ee value was 82％,tR(major)＝28.4min,tR(minor)＝22.9min(Chiralpak IE 3,λ＝254nm,20％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例5
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2a(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3aa白色固体，分离产量60.8mg，产率：64％，ee值：86％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.16–7.07(m,4H),6.89(dd,J＝6.3,2.9Hz,2H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),5.16(d,J＝6.8Hz,1H),4.98(t,J＝6.7Hz,2H),4.57(d,J＝2.1Hz,1H),4.47–4.33(m,2H),3.99(d,J＝6.9Hz,1H),1.65(s,9H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.4,163.5,148.7,145.1,139.7,138.2,136.3,128.8,128.3,128.1,127.6,125.7,124.5,123.6,114.8,84.7,76.3,75.7,64.4,61.0,58.1,57.7,28.1,14.2.
MS(ESI)m/z calcd for C28H29NO6(M+H)+＝476.2068,found＝476.2074.
HPLC:The ee value was 86％,tR(major)＝38.5min,tR(minor)＝32.6min(Chiralpak IE 3,λ＝254nm,8％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例6
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2b(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ab白色固体，分离产量102.6mg，产率：97％，ee值：60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(s,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.93(t,J＝7.5Hz,2H),6.85(s,1H),6.59(d,J＝7.7Hz,2H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),4.90(d,J＝6.9Hz,1H),4.79(d,J＝6.9Hz,1H),4.73(d,J＝6.9Hz,1H),4.43(s,1H),4.38(dd,J＝7.0,4.8Hz,2H),3.90(d,J＝6.9Hz,1H),2.47(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.7,171.9,145.9,143.8,139.6,134.6,133.1,131.0,129.9,129.8,128.1,127.9,127.8,126.9,126.2,125.8,125.1,113.9,76.7,75.5,66.4,61.5,56.8,56.7,21.7,14.2.
MS(ESI)m/z calcd for C30H27NO6S(M+H)+＝530.1632,found＝530.1638.
HPLC:The ee value was 60％,tR(major)＝19.9min,tR(minor)＝12.6min(Chiralpak IE 3,λ＝254nm,20％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例7
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2c(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ac黄色液体，分离产量97.8mg，产率：96％，ee值：78％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,2H),7.49–7.32(m,3H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝4.4Hz,3H),6.88(t,J＝7.3Hz,3H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.47(q,J＝12.4Hz,2H),5.18(d,J＝6.8Hz,1H),5.00(dd,J＝13.1,6.9Hz,2H),4.61(s,1H),4.48–4.34(m,2H),3.95(d,J＝6.9Hz,1H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.16,163.47,150.38,145.12,139.18,138.10,136.13,134.83,128.99,128.70,128.53,128.33,128.11,127.99,127.65,125.85,124.41,124.05,114.97,76.27,75.65,68.81,64.60,61.06,58.48,57.72,14.27.
MS(ESI)m/z calcd for C31H27NO6(M+H)+＝510.1911,found＝510.1919.
HPLC:The ee value was 78％,tR(major)＝28.3min,tR(minor)＝19.2min(Chiralpak IE 3,λ＝254nm,13％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例8
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2d(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ad黄色固体，分离产量43.1mg，产率：45％，ee值：8％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.84(m,2H),7.64(dd,J＝16.1,7.8Hz,2H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),7.13(t,J＝6.1Hz,3H),7.00–6.88(m,4H),5.20(d,J＝7.0Hz,1H),5.13(d,J＝6.7Hz,1H),5.02(d,J＝6.8Hz,1H),4.65(d,J＝1.9Hz,1H),4.49–4.31(m,2H),3.93(d,J＝7.0Hz,1H),1.43(t,J＝7.1Hz,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.61,169.10,163.50,145.75,140.08,137.20,136.22,133.96,133.11,129.52,129.02,128.45,128.42,128.05,127.68,126.58,124.40,124.26,114.50,75.93,75.40,65.30,61.09,59.70,56.33,14.26.
MS(ESI)m/z calcd for C30H25NO5(M+H)+＝480.1805,found＝480.1803.
HPLC:The ee value was 8％,tR(major)＝17.3min,tR(minor)＝39.7min(Chiralpak IE 3,λ＝254nm,20％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例9
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e-a(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ae-a白色固体，分离产量52.3mg，产率：61％，ee值：84％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),6.92(dd,J＝12.5,7.6Hz,3H),6.77(d,J＝7.6Hz,3H),5.13(d,J＝6.7Hz,1H),5.04(d,J＝7.0Hz,1H),4.98(d,J＝6.7Hz,1H),4.57(s,1H),4.49–4.30(m,2H),3.88(d,J＝6.9Hz,1H),2.76(s,3H),2.19(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.8,170.6,163.5,145.7,139.9,137.6,137.4,132.8,129.1,128.9,127.8,126.1,124.5,124.1,116.3,76.3,75.4,64.7,61.1,58.8,57.2,27.0,20.9,14.3.
MS(ESI)m/z calcd for C26H25NO5(M+H)+＝432.1805,found＝432.1812.
HPLC:The ee value was 84％,tR(major)＝11.1min,tR(minor)＝9.7min(Chiralpak IA 3,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例10
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e-b(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ae-b白色固体，分离产量60.5mg，产率：68％，ee值：82％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.20–7.12(m,2H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),5.11(d,J＝6.7Hz,1H),5.04(d,J＝6.9Hz,1H),4.98(d,J＝6.7Hz,1H),4.54(s,1H),4.49–4.33(m,2H),3.90(d,J＝6.9Hz,1H),3.68(s,3H),2.76(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.9,170.5,163.5,158.9,145.7,140.0,137.6,129.1,129.0,127.9,126.1,124.5,124.2,116.3,113.8,76.3,75.5,64.8,61.1,58.7,56.9,55.1,26.9,14.3.
MS(ESI)m/z calcd for C26H25NO6(M+H)+＝448.1755,found＝448.1759.
HPLC:The ee value was 82％,tR(major)＝16.2min,tR(minor)＝13.8min(Chiralpak IA 3,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例11
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e-c(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ae-c白色固体，分离产量97.1mg，产率：95％，ee值：99％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(dd,J＝13.9,7.7Hz,3H),5.16(d,J＝6.7Hz,1H),5.04(d,J＝7.0Hz,1H),4.96(d,J＝6.8Hz,1H),4.58(s,1H),4.39(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),3.81(d,J＝7.0Hz,1H),2.76(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.5,170.4,163.3,144.5,139.9,138.2,135.1,131.5,129.5,129.3,125.7,124.6,123.7,121.7,116.5,76.1,75.3,64.7,61.2,59.1,56.8,26.9,14.2.
MS(ESI)m/z calcd for C25H22BrNO5(M+H)+＝496.0754,found＝496.0755.
HPLC:The ee value was 99％,tR(major)＝11.2min,tR(minor)＝30.0min(Chiralpak IA 3,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例12
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e-d(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ae-d白色固体，分离产量92.3mg，产率：98％，ee值：90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.16–7.08(m,3H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),6.42(s,1H),5.10–4.96(m,3H),4.56(d,J＝1.5Hz,1H),4.48–4.38(m,2H),3.95(d,J＝6.9Hz,1H),2.75(s,3H),2.14(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ178.0,170.4,163.5,145.2,137.9,137.7,136.2,134.0,129.4,128.3,127.9,127.7,125.8,124.7,116.0,76.3,75.5,64.6,61.1,58.6,57.4,26.9,21.1,14.2.
MS(ESI)m/z calcd for C26H25NO5(M+H)+＝432.1805,found＝432.1810.
HPLC:The ee value was 90％,tR(major)＝14.3min,tR(minor)＝9.4min(Chiralpak IA 3,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例13
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e-e(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ae-e白色固体，分离产量92.3mg，产率：98％，ee值：86％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(s,1H),7.18(s,2H),7.13(d,J＝3.2Hz,3H),6.88(d,J＝2.9Hz,2H),6.54(s,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.10–4.93(m,3H),4.53(s,1H),4.45–4.34(m,2H),3.95(d,J＝6.9Hz,1H),3.72(s,3H),2.75(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ178.2,170.4,163.3,159.7,145.1,140.9,137.6,136.0,128.2,127.8,127.5,124.7,117.3,110.3,102.2,76.0,75.2,64.1,60.8,58.5,57.1,55.2,26.8,14.1.
MS(ESI)m/z calcd for C26H25NO6(M+H)+＝448.1755,found＝448.1758.
HPLC:The ee value was 86％,tR(major)＝20.4min,tR(minor)＝10.9min(Chiralpak IA 3,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例14
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e-f(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ae-f白色固体，分离产量101.3mg，产率：99％，ee值：75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.16–7.05(m,3H),6.87(d,J＝8.2Hz,3H),5.16(d,J＝6.8Hz,1H),5.07(d,J＝7.0Hz,1H),4.99(d,J＝6.9Hz,1H),4.66(s,1H),4.48–4.32(m,2H),3.85(s,3H),3.80(d,J＝7.0Hz,1H),2.79(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ179.3,175.7,163.5,150.4,139.2,136.1,132.3,132.2,130.7,129.4,124.3,76.0,75.4,64.8,61.2,59.3,57.5,52.3,26.9,14.2.
MS(ESI)m/z calcd for C27H25NO7(M+H)+＝476.1704,found＝476.1709.
HPLC:The ee value was 75％,tR(major)＝20.8min,tR(minor)＝14.8min(Chiralpak IA 3,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
实施例15
于10mL封管中加入氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯1a(0.2mmol，1.0equiv.)、2-吲哚酮衍生的活泼烯烃2e-g(0.3mmol,1.5equiv.)和1mL甲苯，并使用10mol％酒石酸二乙酯衍生的DIOP类手性膦催化剂，0℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到产物3ae-g白色固体，分离产量90.5mg，产率：89％，ee值：84％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.1Hz,3H),6.93–6.83(m,2H),6.80(d,J＝1.4Hz,1H),5.10(dd,J＝6.8,3.0Hz,2H),5.00(d,J＝6.8Hz,1H),4.60(d,J＝1.3Hz,1H),4.50–4.32(m,2H),3.88(d,J＝7.0Hz,1H),2.75(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.0,170.3,163.2,144.9,138.8,137.7,135.5,131.9,128.5,128.2,127.9,127.7,127.0,117.8,117.5,76.1,75.3,64.6,61.2,58.8,57.5,26.8,14.2.
MS(ESI)m/z calcd for C25H22BrNO5(M+H)+＝496.0754,found＝496.0758.
HPLC:The ee value was 84％,tR(major)＝13.9min,tR(minor)＝12.0min(Chiralpak IA 3,λ＝254nm,7％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的即时人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，以氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯(1)和2-吲哚酮衍生的活泼烯烃(2)为原料，在溶剂和催化剂中搅拌反应，一步合成螺环吲哚酮衍生物，反应式如下：
其中，R1为-Me、-Et、-tBu或-Bn；R2为-Boc、-Ac、-Cbz、-Bz、-Ts；R3为H、-Me、-OMe、-CO2Me、-Br；R4为H、-Me、-OMe、-Br。
2.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述催化剂为酒石酸二乙酯衍生的DIOP类催化剂。
3.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述催化剂的结构式如下：
4.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷，丙酮，甲苯，或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述合成螺环吲哚酮衍生物非对映异构体的比例为4～6:1。
6.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述反应所需温度为-5～5℃。
7.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯与吲哚2-酮衍生活泼烯烃投料摩尔比为1:1.4～1.6；
以所述氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯为基准，所述催化剂的用量为5～10mol％。
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