CN117045650A - Upp1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及UPP1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明采用咪喹莫特诱导形成银屑病动物模型，并通过灌胃给药UPP1抑制剂5‑氰基‑4‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑2‑醇酸钾(CPBMF65)，然后检测其对银屑病的治疗效果，结果表明灌胃给药CPBMF65可显著缓解银屑病症状。本发明首次公开了尿苷磷酸化酶‑1通过糖酵解途径促进HaCaT细胞的细胞活力和细胞周期进展在银屑病发病机制中的作用，为治疗银屑病症提供了一种新的药物来源的同时为CPBMF65的应用开拓了一个新的应用领域。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体地，涉及UPP1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用。
背景技术
银屑病是一种慢性炎症性系统性疾病，其特征是反复出现的红色皮疹被清晰的鳞片覆盖，影响着全球6000多万成年人和儿童。它容易与多种代谢或心血管疾病有关。银屑病的主要病理变化是表皮角质形成细胞的增生异常、显著的血管扩张和真皮毛细血管周围明显的炎症细胞浸润。目前，包括全身治疗、局部药物和光疗在内的多种治疗方法可以通过抑制过度的角质形成细胞增殖和/或调节角质形成细胞分化来减轻银屑病损伤。对上述细胞事件的干预对于银屑病的治疗至关重要。然而，需要澄清所涉及的基本机制。
大量研究证明，IL-17或TNF是两种重要的炎症细胞因子，与银屑病的发病机制有关。白细胞介素(IL)-6也是银屑病发病机制中细胞因子网络的关键组成部分。IL-6在银屑病中的信使核糖核酸和蛋白质水平均升高，其多效性作用包括刺激表皮角质形成细胞增生以及促进产生IL-17的T淋巴细胞分化。IL-17或TNF与IL-6之间存在串扰。银屑病中IL-17的主要靶点包括角质形成细胞、内皮细胞和先天免疫细胞。在角质形成细胞中，IL-17刺激炎性细胞因子的产生，包括IL-1β、TNF-α和IL-6。作为细胞生存和增殖的活性刺激因子，信号转导子和转录激活子3(STAT3)被认为是激活IL-6/Janus激酶(JAK)途径的必要效应子。活化的STAT3在银屑病炎症的发生和发病机制中起着重要作用。简而言之，我们假设在银屑病中，IL-17刺激角质形成细胞产生IL-6，而IL-6通过自分泌途径促进角质形成细胞的增殖。
糖酵解可以为细胞增殖过程中的生物合成提供特别快速的能量和更多的代谢中间产物。癌症细胞糖酵解的详细代谢过程已经阐明。即使在氧气供应充足的条件下，有氧糖酵解也可以提高葡萄糖的摄取，并最终将丙酮酸转化为乳酸。这被称为“Warburg效应”，涉及癌症发展过程中肿瘤发生、生长、侵袭和迁移的一系列关键切入点。因此，靶向抗糖酵解途径已被证实是一种很有前途的癌症新治疗选择。人们普遍认为银屑病皮肤中存在过度的角质形成细胞增殖和异常的T淋巴细胞活化。越来越多的证据表明，由于Th17/Th1细胞分化和角质形成细胞增殖，糖酵解与银屑病发病机制有关。这进一步表明糖酵解途径参与了银屑病的发病机制。
人尿苷磷酸化酶-1(UPP1)是嘧啶挽救途径中的关键酶，对尿苷稳态的调节至关重要。此外，UPP1催化尿嘧啶核苷可逆磷酸化为尿嘧啶，从而提高尿嘧啶在各种病理生理过程中的水平，如RNA合成。目前，UPP1主要在癌症和肿瘤领域进行研究。UPP1的上调导致甲状腺肿瘤体积增加，UPP1的下调抑制了甲状腺癌症细胞系的增殖。在使用合成的人UPP1抑制剂后，对HepG2细胞增殖也发现了相同的结果。就银屑病的确切机制而言，角质形成细胞和免疫细胞之间的相互作用是银屑病的核心。细胞因子的多种刺激可能有助于角质形成细胞的快速增殖，大量的促炎细胞因子或放大的炎症是对生长中的角质形成细胞作为环状反馈的反应。在此基础上，需要进一步的研究来确定UPP1是否增强角质形成细胞增殖并促进银屑病的发展。
本发明进行了大量实验研究，结果表明UPP1通过调节糖酵解途径促进了人类角质形成细胞HaCaT细胞的细胞活力和细胞周期进展，进而促进了银屑病的发展。因此，本发明采用咪喹莫特诱导形成银屑病动物模型，并通过灌胃给药UPP1抑制剂5-氰基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-醇酸钾(CPBMF65)，然后检测其对银屑病的治疗效果。实验结果表明灌胃给药CPBMF65可显著缓解银屑病症状，从而进一步说明了UPP1参与了银屑病的发病机制。CPBMF65是一种已知的UPP1抑制剂，但是关于其治疗银屑病的研究，迄今未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供UPP1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，本发明采用咪喹莫特诱导形成银屑病动物模型，并通过灌胃给药UPP1抑制剂5-氰基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-醇酸钾(CPBMF65)，然后检测其对银屑病的治疗效果，结果表明了灌胃给药CPBMF65可显著缓解银屑病症状。
本发明要解决的技术问题：糖酵解对于银屑病中角质形成细胞的过度增殖至关重要，尿苷磷酸化酶-1(UPP1)作为癌症细胞增殖的促进剂发挥作用。然而，关于UPP1是否促进角质形成细胞增殖并加速银屑病的发展，目前知之甚少。同时，关于利用已知的UPP1抑制剂CPBMF65治疗银屑病的研究，迄今未见报道。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
本发明公开了UPP1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用。
进一步地，银屑病为寻常型银屑病、红皮型银屑病、关节型银屑病或脓疱型银屑病。
进一步地，UPP1抑制剂为5-氰基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-醇酸钾(CPBMF65)。
进一步地，药物是以UPP1抑制剂为有效成分制成的药物。
进一步地，药物中还含有药学上可接受的载体。
进一步地，药物的剂型为口服剂型或外用剂型。
进一步地，口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液。
进一步地，外用剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂或洗剂。
本发明进行了大量实验研究，结果表明UPP1通过调节糖酵解途径促进了人类角质形成细胞HaCaT细胞的细胞活力和细胞周期进展。本发明首先利用生物信息学分析了UPP1基因表达及其相关反应组，结果表明UPP1 mRNA表达、细胞周期进展、IL-6/JAK/STAT3通路和糖酵解与银屑病呈正相关。然后，在UPP1沉默或过表达后，分别测量细胞增殖、细胞周期和糖酵解。结果表明，UPP1过表达增加了细胞增殖、细胞周期进展和糖酵解，这与UPP1沉默相反。更重要的是，STAT3抑制剂降低了UPP1的表达，因为STAT3能够与UPP1的启动子结合。总之，UPP1被IL-6/STAT3途径显著激活，并可调节糖酵解，以调节银屑病发展过程中角质形成细胞的细胞增殖和细胞周期进展。
本发明通过发现尿苷磷酸化酶-1通过糖酵解途径促进HaCaT细胞的细胞活力和细胞周期进展在银屑病发病机制中的作用，并采用咪喹莫特诱导形成银屑病动物模型找到了治疗银屑病的UPP1抑制剂CPBMF65，实验结果表明CPBMF65可显著缓解银屑病症状，进一步说明了UPP1参与了银屑病的发病机制。
本发明的有益效果：
(1)本发明技术方案中，首次公开了尿苷磷酸化酶-1通过糖酵解途径促进HaCaT细胞的细胞活力和细胞周期进展在银屑病发病机制中的作用，为寻找有效的治疗手段或研制特效药物提供帮助。
(2)本发明技术方案中，通过发现尿苷磷酸化酶-1通过糖酵解途径促进HaCaT细胞的细胞活力和细胞周期进展在银屑病发病机制中的作用，找到了能够显著缓解银屑病的药物，进而发掘了已知的UPP1抑制剂CPBMF65新的药用价值，为CPBMF65的应用开拓了一个新的应用领域。
附图说明
图1：UPP1及其相关通路参与了银屑病的发病机制；其中，图1A为UPP1mRNA在银屑病样本和正常样本中的表达情况，NN＝对照组的正常皮肤，PN＝病例中未涉及的皮肤，PP＝病例中涉及银屑病皮肤；图1B-D为GSEA结果。***与NN比较P＜0.001，###P＜0.001。
图2：UPP1沉默抑制了IL-6诱导的HaCaT细胞活力增加和细胞周期进展；其中，图2A-C为用10ng/mL hrIL-6处理0、6、12、24和48小时的HaCaT细胞中，UPP1的表达情况；图2D为各组在0、6、12、24和48小时通过CCK-8测定法检测的细胞活力；图2E-F为各组在通过流式细胞术测量的细胞周期，图2E柱状图中的每组长条柱从左到右依次为Control、IL-6、IL-6+shNC、IL-6+shUPP1-1、IL-6+shUPP1-2；图中Control、IL-6和IL-6+shNC分别表示空白对照HaCaT细胞、用IL-6处理的HaCaT细胞、用IL-6处理且被NC慢病毒感染的HaCaT细胞，IL-6+shUPP1-1、IL-6+shUPP1-2表示经IL-6处理且UPP1沉默的HaCaT细胞。**P＜0.01、***P＜0.001与0h或对照组相比，#P＜0.05与IL-6+shNC相比。
图3：UPP1沉默抑制IL-6诱导的HaCaT细胞糖酵解活性；其中，图3A-C为各组ECAR评估结果图；图3D为各组ATP水平的变化；图3E-F为各组UPP1、PKM2和LDHA的表达情况，图3F柱状图中的每组长条柱从左到右依次为Control、IL-6、IL-6+shNC、IL-6+shUPP1-1、IL-6+shUPP1-2；图中Control、IL-6和IL-6+shNC分别表示未经处理的HaCaT细胞、用IL-6处理的HaCaT细胞、用IL-6处理且被NC慢病毒感染的HaCaT细胞，IL-6+shUPP1-1、IL-6+shUPP1-2表示用IL-6处理且UPP1沉默的HaCaT细胞。**P＜0.01、***P＜0.001与对照组比较，##P＜0.01与IL-6+shNC相比。
图4：2-DG抑制的UPP1过表达诱导HaCaT细胞的细胞活力、细胞周期进展和糖酵解活性增加；其中，图4A为各组细胞活力；图4B-C为各组细胞周期进展；图4D-F为各组ECAR评估结果图；图4G为各组ATP水平的变化；图4H-I为各组UPP1、PKM2和LDHA的表达情况；图中Vector、oeUPP1、oeUPP1+2-DG分别表示空白慢病毒感染的HaCaT细胞、用oeUPP1慢病毒感染的HaCaT细胞、用oeUPP1慢病毒感染和2-DG处理的HaCaT细胞。***与载体比较P＜0.001，###与oeUPP1相比P＜0.001。
图5：IL-6通过激活STAT3途径提高HaCaT细胞UPP1的表达；其中，图5A-C为使用RT-qPCR和蛋白质印迹测量UPP1的表达情况；图5D为使用JASPAR数据库预测STAT3和UPP1启动子之间的结合位点；图5E为使用双荧光素酶测定法评估STAT3和UPP1启动子之间的结合；图中Control、IL-6和IL-6+Stattic分别表示空白对照HaCaT细胞、用IL-6处理的HaCaT细胞和用IL-6和Stattic处理的HaCaT细胞。***与对照组比较P＜0.001，###与IL-6相比P＜0.001。
图6：2-DG抑制IL-6诱导的HaCaT细胞的细胞活力和细胞周期进程；其中，图6A为在0、12、24、48小时的各组HaCaT细胞的细胞活力；图6B-C为各组细胞周期进展；图中，Control、IL-6和IL-6+2-DG分别表示空白对照HaCaT细胞、用IL-6处理的HaCaT细胞和用IL-6和2-DG处理的HaCaT细胞。***与对照组比较P＜0.001，###与IL-6相比P＜0.001。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
1、运用生物信息学方法分析UPP1表达与银屑病相关性
GEO数据库(GSE13355系列)的生物信息学分析显示，UPP1 mRNA在银屑病样本中的表达显著高于正常样本(图1A)。此外，GSEA结果表明，IL-6/STAT3途径、细胞周期进展和糖酵解与UPP1表达呈正相关(图1B-D)。这些结果表明UPP1及其相关通路参与了银屑病的发病机制。
2、验证UPP1沉默对IL-6诱导的HaCaT细胞活力增加和细胞周期进展的影响
为了剖析IL-6和UPP1之间的潜在相关性，选择人永生角质形成细胞(HaCaT)并用IL-6处理。如图2A-C所示，IL-6治疗以剂量依赖的方式显著升高UPP1 mRNA或蛋白质水平。生物信息学分析预测UPP1可能对HaCaT细胞周期进程产生影响。还进行CCK8测定、流式细胞术和慢病毒转染，以精确研究UPP1对细胞增殖的影响。如图2D所示，IL-6有效地增强了HaCaT细胞的活力，而沉默UPP1减少了IL-6诱导的HaCaT增殖。就细胞周期进展而言，IL-6明显改善了细胞繁殖，尤其是在G1-S期，这是细胞分裂和DNA复制的关键承诺(图2E和F)。这些结果表明IL-6通过UPP1促进细胞活力和细胞周期进展。
3、验证UPP1沉默对IL-6诱导的HaCaT细胞糖酵解活性的影响
葡萄糖是组织中的基本能量单位，细胞活动本身需要大量的ATP伴随氧气消耗。丙酮酸激酶(PK)是糖酵解的关键酶之一，可分为四种不同的亚型，包括L、R、M1和M2，其中PKM2四聚体主要操纵糖酵解过程。LDHA将葡萄糖储存的主要部分转化为乳酸，尽管氧气有效，将葡萄糖的使用从简单的能量生产转化为增强细胞增殖。在本发明中，UPP1对糖酵解的影响是在IL-6的诱导下鉴定的。通过评估ECAR，显示IL-6刺激后HaCaT细胞的糖酵解通量和糖酵解能力均上调，而沉默UPP1使其无效(图3A-C)。图3D显示了各组ATP水平的变化。详细地说，IL-6诱导的糖酵解导致ATP水平升高，而当UPP1沉默时，这一趋势被阻断。进行蛋白质印迹以测试糖酵解相关蛋白如PKM2和LDHA的表达。IL-6通过UPP1诱导糖酵解也得到了类似的结果，UPP1通过UPP1沉默被中和(图3E和F)。这些结果表明UPP1沉默抑制了IL-6刺激的HaCaT细胞中的活性糖酵解。
4、通过2-DG处理进一步全面阐明UPP1和糖酵解之间的关系
为了进一步全面阐明UPP1和糖酵解之间的关系，用oeUPP1慢病毒感染HaCaT细胞，然后用25M2-DG(一种糖酵解抑制剂)处理。如图4A所示，在oeUPP1处理后，HaCaT细胞增殖急剧增加，这被进一步的2-DG处理所消除。就细胞周期进展而言，oeUPP1感染加速了更多HaCaT细胞向S期的转化以进行有丝分裂，而与对照HaCaT细胞相比，用2-DG处理的HaCaT细胞主要停滞在G0-G1期(图4B和C)。此外，在oeUPP1处理的HaCaT细胞中还评估了2-DG对糖酵解的潜在影响。HaCaT细胞中的ECAR对oeUPP1的反应明显增强，而2-DG处理有效地扭转了这一趋势(图4D-F)。发现ATP、PKM2和LDHA水平的同时趋势是，oeUPP1处理导致糖酵解活性显著增强，而进一步的2-DG处理使其无效(图4G-I)。总之，oeUPP1促进了细胞活力、细胞周期进展和糖酵解，这被糖酵解抑制剂2-DG所抵消。
5、IL-6通过激活STAT3途径提高HaCaT细胞UPP1的表达
基于上述结论，UPP1在银屑病发展过程中的糖酵解中起着至关重要的作用，其被IL-6激活。为了阐明UPP1和STAT3之间的上游-下游序列，用5MStattic处理HaCaT细胞。结果显示UPP1 mRNA和蛋白质水平降低(图5A-C)。UPP1和STAT3之间的精确相关性通过双荧光素酶测定法进行评估。如图5D和E所示，STAT3与UPP1启动子结合。以上结果表明，IL-6通过STAT3的激活促进UPP1的表达。
6、2-DG抑制IL-6诱导的HaCaT细胞的细胞活力和细胞周期进程
为了进一步确保通过HaCaT细胞中的糖酵解对IL-6的细胞活力产生积极影响，使用了相关抑制剂2-DG。如图6A所示，IL-6可以有效地增强HaCaT细胞的活力，而这种影响被2-DG抑制。细胞周期进展也证明了类似的结果(图6B和C)。这些结果表明IL-6通过糖酵解促进细胞活力和细胞周期进展。
实施例2
本发明CPBMF65对小鼠银屑病模型的影响
1、主要实验材料
动物：SPF级BALB/c小鼠，雌性，体重148-173g，购自辽宁长生生物技术股份有限公司。
主要药品和试剂：CPBMF65(合成方法已在文献《Design of Novel PotentInhibitors of Human Uridine Phosphorylase-1:Synthesis,Inhibition Studies,Thermodynamics,and in Vitro Influence on 5-Fluorouracil Cytotoxicity》(DaianaRenck,Pablo Machado,Andre A.Souto,Leonardo A.Rosado,Thais Erig,MariaM.Campos,Caroline B.Farias,Rafael Roesler,Luis F.S.M.Timmers,Osmar N.deSouza,Diogenes S.Santos,Luiz A.Basso.[J].Journal of Medicinal Chemistry,2013)中公开)、咪喹莫特乳膏(购自四川明欣药业有限公司)、甲氨蝶呤(购自上海上药信谊药厂有限公司)。
2、实验方法
将雌性BALB/c小鼠随机分为4组，每组6只小鼠，于室温下饲养，待其适应环境后，使用戊巴比妥钠腹腔注射进行麻醉(麻醉剂量为79mg/kg)，剔除小鼠后背大约3×3cm大小区域的毛发。在小鼠背部裸露区域每日涂抹咪喹莫特软膏68.0mg，空白组小鼠在相应区域每日涂抹凡士林软膏68.0mg，连续处理10天。同时按照以下分组和给药量给药：
(1)空白组：生理盐水，灌胃
(2)模型组：生理盐水，灌胃
(3)甲氨蝶呤组：1mg/kg，灌胃，根据70kg体重患者的临床用剂量换算
(4)CPBMF65组：9mg/kg，灌胃，根据70kg体重患者的临床用剂量换算
采用银屑病面积与严重性指数(PASI)对小鼠背部皮肤的皮损情况进行评分。包括红斑、鳞屑、浸润三大指标(每个指标分数为0-4分)，且三者相加的和为总积分，即综合PASI评分。0分：无；1分：轻度；2分：中度；3分：重度；4分：极重度。然后从小鼠背部取出皮肤，用4％多聚甲醛溶液固定，并包埋在石蜡中。制备石蜡包埋的(5-10μm)切片并用HE染色，并用光学显微镜检查。同时选取切片上5个代表性的位点，测量其厚度，以5个位点的平均值为表皮厚度。实验结果如表1-2所示。
3、实验结果
3.1、银屑病面积与严重性指数(PASI)
表1
| 项目 | PASI总评分 |
| 空白组 | 0 |
| 模型组 | 7.48±1.15 |
| 甲氨蝶呤组 | 0.81±0.73 |
| CPBMF65组 | 1.26±1.01 |
从表1的数据可以看出，小鼠银屑病样经过10天CPBMF65的灌胃治疗后的银屑病皮肤PASI评分显著降低，说明CPBMF65能够显著改善咪喹莫特诱导小鼠银屑病模型动物的皮肤炎症反应，降低皮损程度，缓解皮肤红斑、鳞屑、浸润等症状，其作用效果与阳性对照药物甲氨蝶呤接近。
3.2、皮损病理变化和表皮厚度
表2
| 项目 | 表皮厚度(μm) |
| 空白组 | 29.74±2.19 |
| 模型组 | 113.24±1.83 |
| 甲氨蝶呤组 | 52.06±4.25 |
| CPBMF65组 | 56.33±3.98 |
显微镜下观察发现，空白组小鼠的表皮层厚度较薄，而模型组表现出表皮层厚度显著增加，出现明显角化过度伴角化不全现象，血管增生扩展明显，表现出典型的银屑病样症状。如表2所示，与模型组相比，甲氨蝶呤组和CPBMF65组小鼠表皮层厚度显著降低，说明CPBMF65能够显著降低小鼠皮损厚度。
以上结果证实了CPBMF65能够有效治疗银屑病，为CPBMF65的应用开拓了一个新的应用领域，且在动物实验过程未表现出明显的不良反应。
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.UPP1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，其特征在于：所述UPP1抑制剂为5-氰基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-醇酸钾。
2.根据权利要求1所述的UPP1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，其特征在于：所述药物是以UPP1抑制剂为有效成分制成的药物。
3.根据权利要求1所述的UPP1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，其特征在于：所述药物中还含有药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1所述的UPP1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，其特征在于：所述药物的剂型为口服剂型或外用剂型。
5.根据权利要求1所述的UPP1抑制剂在制备治疗银屑病的药物中的应用，其特征在于：所述口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液；所述外用剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂或洗剂。
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