CN117043340A - 寡核苷酸 - Google Patents
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Abstract
本披露涉及选择、设计或修饰寡核苷酸以使寡核苷酸抑制环状GMP‑AMP合酶(cGAS)、Toll样受体3(TLR3)、Toll样受体7(TLR7)、Toll样受体8(TLR8)、和/或5Toll样受体9(TLR9)或增强Toll样受体8(TLR8)的方法。另外，本披露涉及选择、设计或修饰寡核苷酸以使寡核苷酸表现出降低的cGAS抑制活性的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月8日提交的澳大利亚临时申请第2021901027号和于2021年10月27日提交的第2021903431号的优先权，每篇临时申请的全部内容均通过援引以其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及选择、设计或修饰寡核苷酸以使其抑制环状GMP-AMP合酶(cGAS)、Toll样受体3(TLR3)、Toll样受体9(TLR9)、Toll样受体8(TLR8)、和/或Toll样受体7(TLR7)或增强TLR8的方法。另外，本发明涉及选择、设计或修饰寡核苷酸以使其表现出降低的cGAS抑制活性的方法。
背景技术
基于合成寡核苷酸的RNA靶向疗法一直备受关注，在美国和欧盟获得了多个监管机构的批准(Yin和Rogge,2019)，并且近年来使得大型制药公司的许可交易额达数十亿美元(Byrne等人,2020)。为了确保其与基因靶向活性相关的基本功能，基于寡核苷酸的疗法需要通过掺入经修饰的核苷酸(例如，与2'-O-甲基[2'OMe]、2'-甲氧基乙基[2'MOE]、2'-氟[2'F]或锁核酸[LNA])和经修饰的核苷酸间键(例如，硫代磷酸酯[PS])来提高对其靶标的亲和力和对核酸酶活性的稳定性。
人们二十年前就已经发现了合成寡核苷酸和先天性免疫系统的核酸传感器在病原体的早期检测方面存在的复杂关系。例如，含有DNA寡核苷酸的经PS修饰的未甲基化“CG”(CpG)具有激活DNA传感器Toll样受体(TLR)9的潜力(Krieg等人,1995；Hemmi等人,2000)，但也可以以序列和长度依赖的方式阻断此受体(Krieg等人,1998；Gursel等人,2003；Barrat等人,2005；Trieu等人,2006)。类似地，经2'OMe修饰的RNA阻断TLR7和TLR8(Robbins等人,2007；Sioud等人,2007)和维甲酸诱导基因-I(RIG-I)(Devarkar等人,2016)对RNA的感测。这一知识对于设计寡核苷酸疗法非常重要，寡核苷酸疗法可以避开先天免疫传感器的激活，否则会导致患者产生强烈的脱靶促炎免疫应答(Krieg等人,1995；Judge等人,2005；Judge等人,2006)。从这个角度，化学修饰可以具有双重益处：增加寡核苷酸的靶向效力，同时降低寡核苷酸的免疫刺激作用。
尽管如此，一段时间以来，人们也很清楚，选择经PS修饰的DNA寡核苷酸(ODN)具有广泛的免疫抑制作用(Bayik等人,2016)。最好的例子是含有“TTAGGG”的PS-ODN A151，其参与抑制TLR9(Gursel等人,2003)、TLR7(Beignon等人,2005)、黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)(Kaminski等人,2013)和环状GMP AMP合酶(cGAS)(Steinhagen等人,2018)。这些作用是序列依赖性的，一些PS-DNA ODN在个体免疫传感器上显示出有限的免疫抑制活性(Barrat等人,2005；Bayik等人,2016)。类似地，2'OMe寡核苷酸可以对TLR7/8感测表现出序列依赖性抑制作用(Sarvestani等人,2015)。这些观察结果表明，经化学修饰的寡核苷酸具有复杂的免疫抑制情况，其中序列决定了寡核苷酸在核酸传感器上的活性。因为迄今为止，只有少数ODN在不同受体中进行了研究(Bayik等人,2016；Steinhagen等人,2018)，所以目前，人们缺乏对ODN免疫抑制序列决定因素的详细了解。此外，如在大多数已批准和正在开发的寡核苷酸疗法中所看到的那样，我们认为寡核苷酸联合碱基和/或主链修饰发挥免疫抑制作用，不过这种情况根本不存在。虽然可能有助于产生抗炎ODN(McWhirter和Jefferies,2020)，但表征治疗性寡核苷酸的免疫抑制作用对于帮助避免开始接受ODN疗法的大量患者群体增加感染易感性变得越来越重要(Byrne等人,2020)。
cGAS最近已成为源自病原体和受损内源性核酸的胞质DNA的重要传感器(McWhirter和Jefferies,2020)。在被DNA激活后，cGAS驱动环状GMP-AMP(cGAMP)的形成，环状GMP-AMP与干扰素基因的刺激因子(STING)结合，并促进IRF3应答基因(包括CXCL10(IP-10)和IFNB1)的转录诱导。由于它会引发与多种疾病相关的有害免疫应答，目前正在研究各种治疗靶向cGAS的方法(An等人,2018；Lama等人,2019；Padilla-Salinas等人,2020；Vincent等人,2017；Zhao等人,2020)。为此，大多数药物设计策略都侧重于开发抑制cGAS酶活性的小分子(An等人,2018；Lama等人,2019；Padilla-Salinas等人,2020；Vincent等人,2017；Zhao等人,2020；Dai等人,2019；Hall等人,2017；Wang等人,2018)，倾向于系统性地靶向cGAS，而不是靶向特定组织。与cGAS类似，TLR9也是自身免疫性疾病的重要因子，因此人们对开发有助于调节自身免疫性炎症的合成TLR9拮抗剂也很感兴趣。
因此，需要替代抑制剂来抑制cGAS和/或TLR9活性的免疫刺激作用。
此外，还需要新型的或改善的Toll样受体3(TLR3)、Toll样受体9(TLR9)、Toll样受体8(TLR8)和/或Toll样受体7(TLR7)活性的抑制剂，或新型的或改善的增强TLR8活性的分子。
发明内容
在设计和测试寡核苷酸时，本发明的诸位发明人观察到有助于抑制cGAS、TLR3、TLR7、TLR8和/或TLR9活性的结构特征或基序。本发明的诸位发明人还观察到这些寡核苷酸的有助于维持cGAS活性的结构特征或基序。本发明的诸位发明人还观察到有助于增强TLR8活性的结构特征或基序。
因此，在一方面，本发明提供用于选择或设计抑制cGAS活性的寡核苷酸的方法，该方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’(SEQ ID NO:2)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’(SEQ ID NO:3)；
5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)；
5’-UGUUUC-3’(SEQ ID NO:5)；
5’-UGUGUC-3’(SEQ ID NO:6)；
5’-CGUUUC-3’(SEQ ID NO:7)；
5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)；
5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’(SEQ ID NO:9)；
5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；
5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’(SEQ ID NO:11)；
5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’(SEQ ID NO:12)；
5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’(SEQ ID NO:13)；
5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:14)；
5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’(SEQ ID NO:15)；
5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’(SEQ ID NO:16)；
5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’(SEQ ID NO:17)；
5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’(SEQ ID NO:18)；
5’-CUUUAGTCGTAGTTGCUUCC-3’(SEQ ID NO:19)；
5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’(SEQ ID NO:20)；
5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’(SEQ ID NO:21)；
5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’(SEQ ID NO:22)；
5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’(SEQ ID NO:23)；
5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’(SEQ ID NO:24)；
5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’(SEQ ID NO:25)；
5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’(SEQ ID NO:26)；
5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)；
5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)；
5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；
5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)；
5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)；
5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’(SEQ ID NO:32)；
5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’(SEQ ID NO:33)；
5’-GGUCCCATCCCTTCTGCUGC-3’(SEQ ID NO:34)；
5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’(SEQ ID NO:35)；
5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)；
5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)；
5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)；
5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’(SEQ ID NO:39)；
5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)；
5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’(SEQ ID NO:41)；
5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)；
5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)；
5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)；
5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)；
5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)；
5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)；
5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)；
5’-GCGGUATCCATCAGAUAUCG-3’(SEQ ID NO:49)；
5’-CUUUAGTCGTAGTTGUCUCU-3’(SEQ ID NO:50)；
5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’(SEQ ID NO:51)；
5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；
5’-UCCGGCCTCGGGAGAUCUCU-3’(SEQ ID NO:53)；
5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)；
5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)；
5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)；
5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)；
5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)；
5’-TGTCTG-3’(SEQ ID NO:61)；
5’-GTCT-3’(SEQ ID NO:62)；
5’-TCTCCG-3’(SEQ ID NO:63)；
5’-CTCC-3’(SEQ ID NO:64)；
5’-[G/A][A/C]AG[G/C][T/C]T[C/A](SEQ ID NO:65)；
5’-AAAGGTTA-3’(SEQ ID NO:66)；
5’-GAAGCTTC-3’(SEQ ID NO:67)；
5’-GCAGGCTC-3’(SEQ ID NO:68)；
5’-A[G/A]GGTT-3’(SEQ ID NO:69)；
5’-AGGGTT-3’(SEQ ID NO:70)；
5’-AAGGTT-3’(SEQ ID NO:71)；
5’-GGTT-3’(SEQ ID NO:72)；
5’-[A/G]GCT[T/C][T/C][G/C][T/A]-3’(SEQ ID NO:73)；
5’-AGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:74)；
5’-AGCTTCGA-3’(SEQ ID NO:75)；
5’-GGCTTCGT-3’(SEQ ID NO:76)；
5’-TGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:77)；
5’-AGCTCTCT-3’(SEQ ID NO:78)；
5’-G[G/C]TT-3’(SEQ ID NO:79)；
5’-GCTT-3’(SEQ ID NO:80)；
5’-CGGAGGTCTTGGCTTCGTGG-3’(SEQ ID NO:81)；
5’-AGGTCTTGGCTTCGTGGAGC-3’(SEQ ID NO:82)；
5’-GGGAAAGGTTATGCAAGGTC-3’(SEQ ID NO:83)；
5’-CTGTGATCTTGACATGCTGC-3’(SEQ ID NO:84)；
5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’(SEQ ID NO:85)；
5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’(SEQ ID NO:86)；
5’-GAGTCTCTGGAGCTTCCTCT-3’(SEQ ID NO:87)；
5’-AGTCGTAGTTGCTTCCTAAC-3’(SEQ ID NO:88)；
5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’(SEQ ID NO:89)；
5’-TTGGCTCGGCTTGCCTACTT-3’(SEQ ID NO:90)；
5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’(SEQ ID NO:91)；
5’-TCGCACTTCAGTCTGAGCAG-3’(SEQ ID NO:92)；
5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’(SEQ ID NO:93)；
5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’(SEQ ID NO:94)；
5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’(SEQ ID NO:95)；
5’-GCGGAGGTCTTGGCTTCGTG-3’(SEQ ID NO:96)；
5’-CCAAGATCAGCAGTCT-3’(SEQ ID NO:97)；
5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’(SEQ ID NO:98)；
5’-GCACACTTCGTACCCA-3’(SEQ ID NO:99)；
5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’(SEQ ID NO:100)；
5’-CGTATTATAGCCGATT-3’(SEQ ID NO:101)；
5’-GCAGGCTCAGTGATGT-3’(SEQ ID NO:102)；
5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’(SEQ ID NO:103)；
5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:104)；
5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’(SEQ ID NO:105)；
5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)；
5’-TGGCCTCCCATCTCCT-3’(SEQ ID NO:107)；
5’-ATCTGGCAGCCCATCA-3’(SEQ ID NO:108)；
5’-GAGGTCTTGGCTTCGT-3’(SEQ ID NO:109)；
5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’(SEQ ID NO:110)；
5’-TTCGTGGGGTCCTTTT-3’(SEQ ID NO:111)；
5’-CCACTTGGCAGACCAT-3’(SEQ ID NO:112)；
5’-CCATCCATGAGGTCCT-3’(SEQ ID NO:113)；
5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’(SEQ ID NO:114)；
5’-TCTTCATCGGCCCTGC-3’(SEQ ID NO:115)；
5’-CCAGCAGGTCAGCAAA-3’(SEQ ID NO:116)；
5’-CGCTTTTCTCTCCGGT-3’(SEQ ID NO:117)；
5’-GGUAUAGGACTCCAGATGUUUCC-3’(SEQ ID NO:118)；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U；
ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制cGAS活性的能力，以及
iv)选择抑制cGAS活性的寡核苷酸。
在一个实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有序列5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)、5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’(SEQ ID NO:2)或5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’(SEQ ID NO:3)的基序，其中U可以是T和/或T可以是U。适合地，5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)、5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’(SEQID NO:2)或5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’(SEQ ID NO:3)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在另一个实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有序列5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)的基序或与其具有至少约75％序列同一性的变体，其中U可以是T和/或T可以是U。适合地，5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在另一个实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有序列5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3(SEQ ID NO:57)’、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)的基序或与其具有至少约75％序列同一性的变体，其中U可以是T和/或T可以是U。适合地，5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在一个相关方面，本发明提供增加寡核苷酸的cGAS抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)；
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5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)；
5’-UGUUUC-3’(SEQ ID NO:5)；
5’-UGUGUC-3’(SEQ ID NO:6)；
5’-CGUUUC-3’(SEQ ID NO:7)；
5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)；
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5’-AGGGTT-3’(SEQ ID NO:70)；
5’-AAGGTT-3’(SEQ ID NO:71)；
5’-GGTT-3’(SEQ ID NO:72)；
5’-[A/G]GCT[T/C][T/C][G/C][T/A]-3’(SEQ ID NO:73)；
5’-AGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:74)；
5’-AGCTTCGA-3’(SEQ ID NO:75)；
5’-GGCTTCGT-3’(SEQ ID NO:76)；
5’-TGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:77)；
5’-AGCTCTCT-3’(SEQ ID NO:78)；
5’-G[G/C]TT-3’(SEQ ID NO:79)；
5’-GCTT-3’(SEQ ID NO:80)；
5’-CGGAGGTCTTGGCTTCGTGG-3’(SEQ ID NO:81)；
5’-AGGTCTTGGCTTCGTGGAGC-3’(SEQ ID NO:82)；
5’-GGGAAAGGTTATGCAAGGTC-3’(SEQ ID NO:83)；
5’-CTGTGATCTTGACATGCTGC-3’(SEQ ID NO:84)；
5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’(SEQ ID NO:85)；
5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’(SEQ ID NO:86)；
5’-GAGTCTCTGGAGCTTCCTCT-3’(SEQ ID NO:87)；
5’-AGTCGTAGTTGCTTCCTAAC-3’(SEQ ID NO:88)；
5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’(SEQ ID NO:89)；
5’-TTGGCTCGGCTTGCCTACTT-3’(SEQ ID NO:90)；
5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’(SEQ ID NO:91)；
5’-TCGCACTTCAGTCTGAGCAG-3’(SEQ ID NO:92)；
5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’(SEQ ID NO:93)；
5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’(SEQ ID NO:94)；
5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’(SEQ ID NO:95)；
5’-GCGGAGGTCTTGGCTTCGTG-3’(SEQ ID NO:96)；
5’-CCAAGATCAGCAGTCT-3’(SEQ ID NO:97)；
5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’(SEQ ID NO:98)；
5’-GCACACTTCGTACCCA-3’(SEQ ID NO:99)；
5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’(SEQ ID NO:100)；
5’-CGTATTATAGCCGATT-3’(SEQ ID NO:101)；
5’-GCAGGCTCAGTGATGT-3’(SEQ ID NO:102)；
5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’(SEQ ID NO:103)；
5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:104)；
5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’(SEQ ID NO:105)；
5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)；
5’-TGGCCTCCCATCTCCT-3’(SEQ ID NO:107)；
5’-ATCTGGCAGCCCATCA-3’(SEQ ID NO:108)；
5’-GAGGTCTTGGCTTCGT-3’(SEQ ID NO:109)；
5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’(SEQ ID NO:110)；
5’-TTCGTGGGGTCCTTTT-3’(SEQ ID NO:111)；
5’-CCACTTGGCAGACCAT-3’(SEQ ID NO:112)；
5’-CCATCCATGAGGTCCT-3’(SEQ ID NO:113)；
5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’(SEQ ID NO:114)；
5’-TCTTCATCGGCCCTGC-3’(SEQ ID NO:115)；
5’-CCAGCAGGTCAGCAAA-3’(SEQ ID NO:116)；
5’-CGCTTTTCTCTCCGGT-3’(SEQ ID NO:117)；
5’-GGUAUAGGACTCCAGATGUUUCC-3’(SEQ ID NO:118)；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。
在一个特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列，例如5’-GGUATC-3’(SEQ ID NO:119)、5’-GGUAUC-3’(SEQ ID NO:120)或其片段或部分添加到寡核苷酸的5’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。
在一些实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)的基序或其片段或部分添加到寡核苷酸的5'端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中U可以是T。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)或其片段或部分添加到寡核苷酸的5'端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中U可以是T。
在一个实施例中，本方面的方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制cGAS活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制cGAS活性的寡核苷酸。
在上述方面的一个实施例中，寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码cGAS或其互补序列的转录物。
在上述方面的另一个实施例中，寡核苷酸结合或被设计为结合不编码cGAS或其互补序列的靶转录物。
在上述方面的一个替代性实施例中，寡核苷酸结合或被设计为结合编码cGAS或其互补序列的靶转录物。
在另一个实施例中，寡核苷酸不结合或不被设计为结合靶转录物。
在上述方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。
在上述方面的另一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。
在上述方面的另一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。以举例的方式，在基序为5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)的实施例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端，其中U可以是T。
上述方面的基序的实例包括但不限于具有以下序列的那些基序：5’-GGUAUC-3’(SEQ ID NO:120)、5’-AGUCUC-3’(SEQ ID NO:121)、5’-GGUCCC-3’(SEQ ID NO:122)、5’-GGUCUC-3’(SEQ ID NO:123)、5’-AAGCUC-3’(SEQ ID NO:124)、5’-AGUCCC-3’(SEQ ID NO:125)、5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-UGUUUC-3’(SEQ ID NO:5)、5’-UGUGUC-3’(SEQ IDNO:6)、5’-CGUUUC-3’(SEQ ID NO:7)、5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)、5’-GGUAU-3’(SEQ IDNO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)、5’-TGTCTG-3’(SEQ ID NO:61)、5’-GTCT-3’(SEQ ID NO:62)、5’-TCTCCG-3’(SEQ ID NO:63)、5’-CTCC-3’(SEQ ID NO:64)、5’-AAAGGTTA-3’(SEQ IDNO:66)、5’-GAAGCTTC-3’(SEQ ID NO:67)、5’-GCAGGCTC-3’(SEQ ID NO:68)、5’-AGGGTT-3’(SEQ ID NO:70)、5’-AAGGTT-3’(SEQ ID NO:71)、5’-GGTT-3’(SEQ ID NO:72)、5’-AGCTTCCT-3’SEQ ID NO:74)、5’-AGCTTCGA-3’(SEQ ID NO:75)、5’-GGCTTCGT-3’(SEQ IDNO:76)、5’-TGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:77)、5’-AGCTCTCT-3’(SEQ ID NO:78)或5’-GCTT-3’(SEQ ID NO:80)，其中U可以是T。更特别地，上述方面的基序适合具有以下序列：5’-GGUAUC-3’(SEQ ID NO:120)、5’-GGUATC-3’(SEQ ID NO:119)、5’-AGUCTC-3’(SEQ ID NO:126)、5’-AGTCTC-3’(SEQ ID NO:127)、5’-GGUCCC-3’(SEQ ID NO:122)、5’-GGUCTC-3’(SEQID NO:128)、5’-AAGCUC-3’(SEQ ID NO:124)、5’-AGTCCC-3’(SEQ ID NO:129)、5’-GGUATA-3’(SEQ ID NO:130)、5’-UGUTTC-3’(SEQ ID NO:131)、5’-UGUGTC-3’(SEQ ID NO:132)、5’-CGUTTC-3’(SEQ ID NO:133)、5’-CGUGTC-3’(SEQ ID NO:134)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUAT-3’(SEQ ID NO:135)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GUAT-3’(SEQ ID NO:136)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)、5’-TGTCTG-3’(SEQ ID NO:61)、5’-GTCT-3’(SEQ ID NO:62)、5’-TCTCCG-3’(SEQ IDNO:63)、5’-CTCC-3’(SEQ ID NO:64)、5’-AAAGGTTA-3’(SEQ ID NO:66)、5’-GAAGCTTC-3’(SEQ ID NO:67)、5’-GCAGGCTC-3’(SEQ ID NO:68)、5’-AGGGTT-3’(SEQ ID NO:70)、5’-AAGGTT-3’(SEQ ID NO:71)、5’-GGTT-3’(SEQ ID NO:72)、5’-AGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:74)、5’-AGCTTCGA-3’(SEQ ID NO:75)、5’-GGCTTCGT-3’(SEQ ID NO:76)、5’-TGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:77)、5’-AGCTCTCT-3’(SEQ ID NO:78)或5’-GCTT-3’(SEQ ID NO:80)。
在一个特定实施例中，上述方面的基序具有以下序列：5’-GGUAUC-3’(SEQ ID NO:120)、5’-GGUATC-3’(SEQ ID NO:119)、5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)、5’-GCGGUAUCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:137)、5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)、或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，上述方面的基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在一个特定实施例中，上述方面的基序具有以下序列：5’-mGmGmUATC-3’、5’-mGmGmUAUC-3’、5’-mAmGmUCTC-3’、5’-mAmGTCTC-3’、5’-mGmGmUmCmCC-3’、5’-mGmGmUmCTC-3’、5’-AAGCmUmC-3’、5’-AGTCCC-3’(SEQ ID NO:129)、5’-mGm GmUATA-3’、5’-mUmGmUTTC-3’、5’-mUmGmUGTC-3’、5’-mCmG mUTTC-3’、5’-mCmGmUGTC-3’、5’-mGmGmUAU-3’、5’-mGmGmUAT-3’、5’-mGmGmUmAU-3’、5’-mGmGmUmAT-3’、5’-mGmG mUmAmU-3’、5’-mGmGmUA-3’、5’-mGmGmUmA-3’、5’-mGmGmU-3’、5’-mTmGTCTG-3’、5’-TGTCTmG-3’、mTmGTCTG-3’、5’-mGTCT-3’、5’-GTCT-3’(SEQ ID NO:62)、5’-TCTCCG-3’(SEQ ID NO:63)、5’-TCTCCmG-3’、5’-CTCC-3’(SEQ ID NO:64)、5’-mAm AAGGTTA-3’、5’-GAAGCTmTmC-3’、5’-mGmCmAGGCTC-3’、5’-mAAGGTT-3’、5’-AGmGmGmTmT-3’、5’-AGCTmTmCmCm T-3’、5’-AGCTTmCmCmT-3’、5’-mAmGmCTTCGA-3’、5’-GGCTTm CmGmT-3’、5’-GGCTTCGT-3’(SEQ ID NO:76)、5’-TGCTTCmCmT-3’或5’-AGCmTmCmTmCmT-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在一个特定实施例中，上述方面的基序具有以下序列：
5’-mGmGmUATC-3’；
5’-mGmGmUAUC-3’；
5’-mGmCmGmGmUATCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmGmGmUAUCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmGmUmAmUmC-3’；
5’-mGmCmGmGmUmAmUmCmCmAmUmGmUmCmCmCmA mGmGmC-3’；
5’-mGmGmUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’；
5’-mGmGmUAU-3’；
5’-mGmGmUAT-3’；
5’-mGmGmUmAU-3’；
5’-mGmGmUmAT-3’；
5’-mGmGmUmAmU-3’；
5’-mGmGmUA-3’；
5’-mGmGmUmA-3’；
5’-mGmUmAmU-3’；
5’-mGmGmU-3’；
5’-mGmUmA-3’；
或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’(SEQ ID NO:105)；5’-GAAAGG TTATGCAAGG-3’(SEQ ID NO:103)；5’-GCAGGCTCAGTGATGT-3’(SEQ ID NO:102)；或5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)，其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mCmGmCTTTTCTGTCTmGmGmT-3’；
5’-mGmAmAAGGTTATGCAmAmGmG-3’；
5’-mGmCmAGGCTCAGTGAmTmGmT-3’；或
5’-mGmTmGTCTGGAAGCTmTmCmC-3’；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-LNA修饰的碱基。
在上述两个方面的另一个实施例中，该基序具有以下序列：
5’-CGGAGGTCTTGGCTTCGTGG-3’(SEQ ID NO:81)；
5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:14)；
5’-AGGTCTTGGCTTCGTGGAGC-3’(SEQ ID NO:82)；
5’-GGGAAAGGTTATGCAAGGTC-3’(SEQ ID NO:83)；
5’-CTGTGATCTTGACATGCTGC-3’(SEQ ID NO:84)；
5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’(SEQ ID NO:85)；
5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’(SEQ ID NO:86)；
5’-TCCGGCCTCGGAAGCTCTCT-3’(SEQ ID NO:138)；
5’-GAGTCTCTGGAGCTTCCTCT-3’(SEQ ID NO:87)；
5’-GGTCTTGGCTTCGTGGAGCA-3’(SEQ ID NO:139)；或
5’-AGTCGTAGTTGCTTCCTAAC-3’(SEQ ID NO:88)；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mCmGmGmAmGGTCTTGGCTTmCmGmTmGmG-3’；
5’-mGmGmAmGmCTTCGAGGCCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mAmGmGmTmCTTGGCTTCGTmGmGmAmGmC-3’；
5’-mGmGmGmAmAAGGTTATGCAmAmGmGmTmC-3’；
5’-mCmTmGmTmGATCTTGACATmGmCmTmGmC-3’；
5’-mAmCmTmGmACTGTCTTGAGmGmGmTmTmC-3’；
5’-mGmCmGmTmGTCTGGAAGCTmTmCmCmTmT-3’；
5’-mTmCmCmGmGCCTCGGAAGCmTmCmTmCmT-3’；
5’-mGmAmGmTmCTCTGGAGCTTmCmCmTmCmT-3’；
5’-mGmGmTmCmTTGGCTTCGTGmGmAmGmCmA-3’；或
5’-mAmGmTmCmGTAGTTGCTTCmCmTmAmAmC-3’；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-MOE修饰的碱基。
在另一个方面，本发明提供用于选择或设计不抑制cGAS活性的寡核苷酸的方法，该方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-[C/U]CUUCU-3’(SEQ ID NO:140)；
5’-CACCCTTCTCTCTGGUCCCA-3’(SEQ ID NO:141)；
5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’(SEQ ID NO:142)；
5’-UCUCUGGTCCCATCCCUUCU-3’(SEQ ID NO:143)；
5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’(SEQ ID NO:144)；
5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)；
5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’(SEQ ID NO:146)；
5’-CAGGCCTCCAGTGTCUUCUC-3’(SEQ ID NO:147)；
5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’(SEQ ID NO:148)；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U；
ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制cGAS活性的能力，以及
iv)选择不抑制cGAS活性的寡核苷酸。
在一个相关方面，本发明涉及用于降低寡核苷酸的cGAS抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-[C/U]CUUCU-3’(SEQ ID NO:140)；
5’-CACCCTTCTCTCTGGUCCCA-3’(SEQ ID NO:141)；
5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’(SEQ ID NO:142)；
5’-UCUCUGGTCCCATCCCUUCU-3’(SEQ ID NO:143)；
5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’(SEQ ID NO:144)；
5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)；
5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’(SEQ ID NO:146)；
5’-CAGGCCTCCAGTGTCUUCUC-3’(SEQ ID NO:147)；
5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’(SEQ ID NO:148)；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。
在一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制cGAS活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更低程度地抑制cGAS活性的寡核苷酸。
参照上述两个方面，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端的13个碱基内。更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端的9个碱基内。甚至更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-CCUUCU-3’(SEQ ID NO:149)或5’-UCUUCU-3’(SEQ ID NO:150)，其中U可以是T。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-mCmCUUCU-3’、5’-mCmCmUmUmCU-3’、5’-CmCmUmUmCm U-3’、5’-CCUUCU-3’(SEQ ID NO:149)、5’-CCmUmUmCmU-3’、5’-UCmUmUmCmU-3’、5’-UCUUCU-3’(SEQ ID NO:150)、5’-UmCm UmUmCmU-3’或5’-CmCmUmUmCmU-3’，其中U可以是T，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制cGAS活性。
关于上述方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR3、TLR7和/或TLR9活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7和/或TLR9活性的寡核苷酸的进一步步骤。
在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cGAS和TLR7活性。这种实施例的基序的实例包括5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)、5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)、5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)、5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)、5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQID NO:28)、5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)、5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)、5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)、5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)、5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)、5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)、5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQID NO:151)、5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)、5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)、5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)、5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)、5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQID NO:52)和5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)。
在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cGAS和TLR7活性，但基本上不抑制TLR9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ IDNO:30)、5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)、5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)、5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQID NO:36)、5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)、5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)、5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)、5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)、5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)、5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)、5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQID NO:47)、5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:151)和5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)。
在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cGAS和TLR9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)、5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)、5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)、5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)、5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQID NO:40)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)和5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)。
在一些实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cGAS和TLR9活性，但基本上不抑制TLR7活性。这种实施例的基序的实例包括5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)。
在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cGAS、TLR7和TLR9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)、5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)、5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQID NO:55)、5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)和5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)。
在替代性实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cGAS，但基本上不抑制TLR7和/或TLR9。
在替代性实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，抑制cGAS的一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cGAS活性。
在替代性实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，抑制cGAS的一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cGAS活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7、TLR8和/或TLR9活性。
关于上述两个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸增强TLR8活性的能力，并且任选地选择增强或基本上不增强TLR8活性的寡核苷酸的进一步步骤。因此，在一些实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cGAS活性并增强TLR8活性。在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cGAS活性，并且基本上不增强TLR8活性。
在任何实施例中，抑制cGAS活性的候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸的长度为至少15、16、17、18、19或20个核苷酸。在任何实施例中，抑制cGAS活性的候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸的长度为至少15个核苷酸但小于或等于20个核苷酸。
在另一个方面，本发明涉及用于选择或设计抑制TLR9活性的寡核苷酸的方法，该方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-G[G/C]CCT[C/G]-3’(SEQ ID NO:152)；
5’-CUU-3’(SEQ ID NO:153)，其中该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内；
5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)；
5’-CUUCUCTCTGGTCCCAUCCC-3’(SEQ ID NO:154)；
5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’(SEQ ID NO:142)；
5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’(SEQ ID NO:155)；
5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’(SEQ ID NO:156)；
5’-CUUCCACAATCAAGACAUUC-3’(SEQ ID NO:157)；
5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’(SEQ ID NO:158)；
5’-CACUUCGTGGGGTCCUUUUC-3’(SEQ ID NO:159)；
5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)；
5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；
5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；
5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’(SEQ ID NO:161)；
5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’(SEQ ID NO:162)；
5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；
5’-UCCGGCCTCGGCAGAUAUCG-3’(SEQ ID NO:163)；
5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’(SEQ ID NO:12)；
5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’(SEQ ID NO:13)；
5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:14)；
5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’(SEQ ID NO:15)；
5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’(SEQ ID NO:16)；
5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’(SEQ ID NO:17)；
5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’(SEQ ID NO:18)；
5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’(SEQ ID NO:51)；
5’-CCUAGAAAGAAGCAAAGAUU-3’(SEQ ID NO:164)；
5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’(SEQ ID NO:166)；
5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’(SEQ ID NO:41)；
5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)；
5’-ACA-3’(SEQ ID NO:168)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；
5’-CAC-3’(SEQ ID NO:169)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；
5’-ACACTTCGTGGGGTCCTTTT-3’(SEQ ID NO:170)；
5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’(SEQ ID NO:86)；
5’-TCAAAGGACTGAGGAAAGGG-3’(SEQ ID NO:171)；
5’-ATCCAACACTTCGTGGGGTC-3’(SEQ ID NO:172)；
5’-GCCCATCCATGAGGTCCTGG-3’(SEQ ID NO:173)；
5’-GGGTATCGAAAGAGTCTGGA-3’(SEQ ID NO:174)；
5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’(SEQ ID NO:175)；
5’-GCGACTATACGCGCAATATG-3’(SEQ ID NO:176)；
5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’(SEQ ID NO:85)；
5’-AACACTTCGTGGGGTCCTTT-3’(SEQ ID NO:177)；
5’-GTCCAAGATCAGCAGTCTCA-3’(SEQ ID NO:178)；
5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’(SEQ ID NO:91)；
5’-TGGGCTGGAATCCGAGTTAT-3’(SEQ ID NO:179)；
5’-CGGCATCCACCACGTCGTCC-3’(SEQ ID NO:180)；
5’-GCGTATTATAGCCGATTAAC-3’(SEQ ID NO:181)；
5’-GGAGGTCTTGGCTTCGTGGA-3’(SEQ ID NO:182)；
5’-TGGGTTACGGCTCAGTATGG-3’(SEQ ID NO:183)；
5’-CCGCCATGTTTCTTCTTGGA-3’(SEQ ID NO:184)；
5’-AGCTTCGAGGCCCCAG-3’(SEQ ID NO:185)；
5’-GCCATGTTTCTTCTTG-3’(SEQ ID NO:186)；
5’-CACTTCGTGGGGTCCT-3’(SEQ ID NO:187)；
5’-CGGCCTCGGAAGCTCT-3’(SEQ ID NO:188)；
5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3(SEQ ID NO:110)’；
5’-TGCACACTTCGTACCC-3’(SEQ ID NO:189)；
5’-CCACATCCTGTGGCTC-3’(SEQ ID NO:190)；
5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’(SEQ ID NO:191)；
5’-ACTTCGTGGGGTCCTT-3’(SEQ ID NO:192)；
5’-CCCACTTGGCAGACCA-3’(SEQ ID NO:193)；
5’-GTCCCCTGTTGACTGG-3’(SEQ ID NO:194)；
5’-ACGTTCAGTCCTGTCC-3’(SEQ ID NO:195)；
5’-GGTCATTACAATAGCT-3’(SEQ ID NO:196)；
5’-TCGTGGGGTCCTTTTC-3’(SEQ ID NO:197)；
5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)；
5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:104)；
5’-TGCTCCTCGGTCTCCC-3’(SEQ ID NO:198)；
5’-GCATCCACCACGTCGT-3’(SEQ ID NO:199)；
5’-CTTCGTGGGGTCCTTT-3’(SEQ ID NO:200)；
5’-AGGCCCTTCGCACTTC-3’(SEQ ID NO:201)；
5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCGGUATCC-3’；
5’-GCUGUTTCC-3’；
5’-GCUGUGTCC-3’；
5’-GCCGUTTCC-3’；
5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC；
5’-CUUCGTGGG-3’；
5’-UCG-3’；
5’-ACG-3’；
5’-ACC-3’；
5’-CGC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-GGG-3’；
5’-AGC-3’；
5’-UUC-3’；
5’-UUG-3’；
5’-CAC-3’；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U；
ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR9活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR9活性的寡核苷酸。
在一个相关方面，本发明涉及用于增加寡核苷酸的TLR9抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-G[G/C]CCT[C/G]-3’(SEQ ID NO:152)；
5’-CUU-3’(SEQ ID NO:153)，其中该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内；
5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)；
5’-CUUCUCTCTGGTCCCAUCCC-3’(SEQ ID NO:154)；
5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’(SEQ ID NO:142)；
5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’(SEQ ID NO:155)；
5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’(SEQ ID NO:156)；
5’-CUUCCACAATCAAGACAUUC-3’(SEQ ID NO:157)；
5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’(SEQ ID NO:158)；
5’-CACUUCGTGGGGTCCUUUUC-3’(SEQ ID NO:159)；
5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)；
5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；
5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；
5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’(SEQ ID NO:161)；
5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’(SEQ ID NO:162)；
5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；
5’-UCCGGCCTCGGCAGAUAUCG-3’(SEQ ID NO:163)；
5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’(SEQ ID NO:12)；
5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’(SEQ ID NO:13)；
5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:14)；
5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’(SEQ ID NO:15)；
5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’(SEQ ID NO:16)；
5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’(SEQ ID NO:17)；
5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’(SEQ ID NO:18)；
5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’(SEQ ID NO:51)；
5’-CCUAGAAAGAAGCAAAGAUU-3’(SEQ ID NO:164)；
5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’(SEQ ID NO:166)；
5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’(SEQ ID NO:41)；
5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)；
5’-ACA-3’(SEQ ID NO:168)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；
5’-CAC-3’(SEQ ID NO:169)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；
5’-ACACTTCGTGGGGTCCTTTT-3’(SEQ ID NO:170)；
5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’(SEQ ID NO:86)；
5’-TCAAAGGACTGAGGAAAGGG-3’(SEQ ID NO:171)；
5’-ATCCAACACTTCGTGGGGTC-3’(SEQ ID NO:172)；
5’-GCCCATCCATGAGGTCCTGG-3’(SEQ ID NO:173)；
5’-GGGTATCGAAAGAGTCTGGA-3’(SEQ ID NO:174)；
5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’(SEQ ID NO:175)；
5’-GCGACTATACGCGCAATATG-3’(SEQ ID NO:176)；
5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’(SEQ ID NO:85)；
5’-AACACTTCGTGGGGTCCTTT-3’(SEQ ID NO:177)；
5’-GTCCAAGATCAGCAGTCTCA-3’(SEQ ID NO:178)；
5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’(SEQ ID NO:91)；
5’-TGGGCTGGAATCCGAGTTAT-3’(SEQ ID NO:179)；
5’-CGGCATCCACCACGTCGTCC-3’(SEQ ID NO:180)；
5’-GCGTATTATAGCCGATTAAC-3’(SEQ ID NO:181)；
5’-GGAGGTCTTGGCTTCGTGGA-3’(SEQ ID NO:182)；
5’-TGGGTTACGGCTCAGTATGG-3’(SEQ ID NO:183)；
5’-CCGCCATGTTTCTTCTTGGA-3’(SEQ ID NO:184)；
5’-AGCTTCGAGGCCCCAG-3’(SEQ ID NO:185)；
5’-GCCATGTTTCTTCTTG-3’(SEQ ID NO:186)；
5’-CACTTCGTGGGGTCCT-3’(SEQ ID NO:187)；
5’-CGGCCTCGGAAGCTCT-3’(SEQ ID NO:188)；
5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3(SEQ ID NO:110)’；
5’-TGCACACTTCGTACCC-3’(SEQ ID NO:189)；
5’-CCACATCCTGTGGCTC-3’(SEQ ID NO:190)；
5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’(SEQ ID NO:191)；
5’-ACTTCGTGGGGTCCTT-3’(SEQ ID NO:192)；
5’-CCCACTTGGCAGACCA-3’(SEQ ID NO:193)；
5’-GTCCCCTGTTGACTGG-3’(SEQ ID NO:194)；
5’-ACGTTCAGTCCTGTCC-3’(SEQ ID NO:195)；
5’-GGTCATTACAATAGCT-3’(SEQ ID NO:196)；
5’-TCGTGGGGTCCTTTTC-3’(SEQ ID NO:197)；
5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)；
5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:104)；
5’-TGCTCCTCGGTCTCCC-3’(SEQ ID NO:198)；
5’-GCATCCACCACGTCGT-3’(SEQ ID NO:199)；
5’-CTTCGTGGGGTCCTTT-3’(SEQ ID NO:200)；
5’-AGGCCCTTCGCACTTC-3’(SEQ ID NO:201)；
5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCGGUATCC-3’；
5’-GCUGUTTCC-3’；
5’-GCUGUGTCC-3’；
5’-GCCGUTTCC-3’；
5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC；
5’-CUUCGTGGG-3’；
5’-UCG-3’；
5’-ACG-3’；
5’-ACC-3’；
5’-CGC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-GGG-3’；
5’-AGC-3’；
5’-UUC-3’；
5’-UUG-3’；
5’-CAC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制TLR9活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制TLR9活性的寡核苷酸。
在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。
在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端，使得经修饰的寡核苷酸包含基序5’-ACA-3’(SEQ ID NO:168)、5’-CAC-3’(SEQ ID NO:169)、5’-UCG-3’、5’-ACG-3’、5’-ACC-3’、5’-CGC-3’、5’-GAU-3’、5’-GGG-3’、5’-AGC-3’、5’-UUC-3’、5’-UUG-3’、或5’-CAC-3’。在一些实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将5’-ACA-3’(SEQ ID NO:168)、5’-CAC-3’(SEQ ID NO:169)、5’-UCG-3’、5’-ACG-3’、5’-ACC-3’、5’-CGC-3’、5’-GAU-3’、5’-GGG-3’、5’-AGC-3’、5’-UUC-3’、5’-UUG-3’、或5’-CAC-3’或其部分或片段添加到寡核苷酸的5’端。
在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端，使得经修饰的寡核苷酸包含基序5’-GCGGUATCC-3’、5’-GCUGUTTCC-3’、5’-GCUGUGTCC-3’、5’-GCCGUTTCC-3’、或5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’、或5’-CUUCGTGGG-3’。在一些实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将5’-GCGGUATCC-3’、5’-GCUGUTTCC-3’、5’-GCUGUGTCC-3’、5’-GCCGUTTCC-3’、5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’、5’-CUUCGTGGG-3’、或其部分或片段添加到寡核苷酸的5’端。
在上述两个方面的一个实施例中，寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码TLR9或其互补序列的转录物。
在上述两个方面的一个实施例中，寡核苷酸结合或被设计为结合不编码TLR9或其互补序列的靶转录物。
在上述两个方面的一个替代性实施例中，寡核苷酸结合或被设计为结合编码TLR9或其互补序列的靶转录物。
对于上述两个方面，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内。更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端的5个碱基内。甚至更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。甚至更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
上述两个方面的基序的实例包括但不限于具有序列5’-CUU-3’(SEQ ID NO:153)、5’-CUT-3’(SEQ ID NO:202)、5’-CTT-3’(SEQ ID NO:203)、5’-UCG-3’、5’-ACG-3’、5’-ACC-3’、5’-CGC-3’、5’-GAU-3’、5’-GGG-3’、5’-AGC-3’、5’-UUC-3’、5’-UUG-3’或5’-CAC-3’的基序。
上述两个方面的基序的其他实例包括但不限于具有序列5’-GGCCTC-3’(SEQ IDNO:204)、5’-GGCCTG-3’(SEQ ID NO:205)、或5’-GCCCTC-3’(SEQ ID NO:206)的基序，其中T可以是U。
上述两个方面的基序的附加实例包括但不限于具有序列5’-ACA-3’(SEQ ID NO:168)或5’-CAC-3’(SEQ ID NO:169)的基序。
在一个特定实施例中，上述方面的基序具有序列5’-GGCCTC-3’(SEQ ID NO:204)、5’-GGCCUC-3’(SEQ ID NO:207)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-mCmUmU-3’、5’-mCmUT-3’、5’-mUmCmG-3’、5’-mAmCmG-3’、5’-mAmCmC-3’、5’-mCmGmC-3’、5’-mGmAmU-3’、5’-mGmGmG-3’、5’-mAmGmC-3’、5’-mUmUmC-3’、5’-mUmUmG-3’或5’-mCmA mC-3’；其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实施例，m适合为经2'-OMe修饰的碱基。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-mGmGCCTC-3’、5’-GGCCTmC-3’、5’-mGmGmCCTG-3’、或5’-GCCCTmC-3’，其中T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实施例，m适合为经2'-OMe修饰的碱基。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-mAmCmA-3’或5’-mCmAmC-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2’-LNA、2'-MOE和/或2’-OMe修饰的碱基。
在一个特定实施例中，上述方面的基序具有序列5’-mGmGCCTC-3’、5’-mGmGCCUC-3’、5’-mUmCmCmGmGCCTC GGAAGCmUmCmUmCmU-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：
5’-CTTCGTGGGGTCCTTT-3’(SEQ ID NO:200)；
5’-CACTTCGTGGGGTCCT-3’(SEQ ID NO:187)；
5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’(SEQ ID NO:110)；
5’-TGCACACTTCGTACCC-3’(SEQ ID NO:189)；
5’-CGGCCTCGGAAGCTCT-3’(SEQ ID NO:188)；
5’-AGCTTCGAGGCCCCAG-3’(SEQ ID NO:185)；
5’-GCCATGTTTCTTCTTG-3’(SEQ ID NO:186)；或
5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’(SEQ ID NO:191)；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mCmTmTCGTGGGGTCCmTmTmT-3’；
5’-mCmAmCTTCGTGGGGTmCmCmT-3’；
5’-mAmCmACTTCGTGGGGmTmCmC-3’；
5’-mTmGmCACACTTCGTAmCmCmC-3’；
5’-mCmGmGCCTCGGAAGCmTmCmT-3’；
5’-mAmGmCTTCGAGGCCCmCmAmG-3’；
5’-mGmCmCATGTTTCTTCmTmTmG-3’；或
5’-mCmTmGCAGCTTCCTTmGmTmC-3’；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-LNA修饰的碱基。
在上述两个方面的另一个实施例中，该基序具有以下序列：
5’-ACACTTCGTGGGGTCCTTTT-3’(SEQ ID NO:170)；
5’-AACACTTCGTGGGGTCCTTT-3’(SEQ ID NO:177)；
5’-CAACACTTCGTGGGGTCCTT-3’(SEQ ID NO:208)；
5’-CCAACACTTCGTGGGGTCCT-3’(SEQ ID NO:209)；
5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’(SEQ ID NO:86)；
5’-GCCCATCCATGAGGTCCTGG-3’(SEQ ID NO:173)；
5’-GGGTATCGAAAGAGTCTGGA-3’(SEQ ID NO:174)；
5’-TGGGCTGGAATCCGAGTTAT-3’(SEQ ID NO:179)；
5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’(SEQ ID NO:175)；
5’-TCAAAGGACTGAGGAAAGGG-3’(SEQ ID NO:171)；
5’-TCCGGCCTCGGAAGCTCTCT-3’(SEQ ID NO:138)；
5’-GGTGGTCCACAACCCCTTTC-3’(SEQ ID NO:210)；
5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’(SEQ ID NO:85)；
5’-GCGTATTATAGCCGATTAAC-3’(SEQ ID NO:181)；或
5’-GCGACTATACGCGCAATATG-3’(SEQ ID NO:176)；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mAmCmAmCmTTCGTGGGGTCmCmTmTmTmT-3’；
5’-mAmAmCmAmCTTCGTGGGGTmCmCmTmTmT-3’；
5’-mCmAmAmCmACTTCGTGGGGmTmCmCmTmT-3’；
5’-mCmCmAmAmCACTTCGTGGGmGmTmCmCmT-3’；
5’-mGmCmGmTmGTCTGGAAGCTmTmCmCmTmT-3’；
5’-mGmCmCmCmATCCATGAGGTmCmCmTmGmG-3’；
5’-mGmGmGmTmATCGAAAGAGTmCmTmGmGmA-3’；
5’-mTmGmGmGmCTGGAATCCGAmGmTmTmAmT-3’；
5’-mGmGmTmTmTTGGCTGGGATmCmAmAmGmT-3’；
5’-mTmCmAmAmAGGACTGAGGAmAmAmGmGmG-3’；
5’-mTmCmCmGmGCCTCGGAAGCmTmCmTmCmT-3’；
5’-mGmGmTmGmGTCCACAACCCmCmTmTmTmC-3’；
5’-mAmCmTmGmACTGTCTTGAGmGmGmTmTmC-3’；
5’-mGmCmGmTmATTATAGCCGAmTmTmAmAmC-3’；或
5’-mGmCmGmAmCTATACGCGCAmAmTmAmTmG-3’；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-MOE修饰的碱基。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mUmCmCmGmGCCTCGGAAGCmUmCmUmCmU-3’；
5’-mUmCmCmGmGCCTCGGAGTCmUmCmCmAmU-3’；
5’-mUmCmCmGmGCCTCGGCAGAmUmAmUmCmG-3’；
5’mGmCmGmGmUATCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmUmGmUTTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmUmGmUGTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmCmGmUTTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmGmGmUATCC-3’；
5’-mGmCmUmGmUTTCC-3’；
5’-mGmCmUmGmUGTCC-3’；
5’-mGmCmCmGmUTTCC-3’；
5’-mCmUmUmCmGTGGGGTCCTTmUmUmCmAmC；以及
5’-mCmUmUmCmGTGGG-3’；
其中T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。优选地，每个碱基具有经修饰的主链，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mG*mC*mG*mG*mU*A*T*C*C*A*T*G*T*C*C*mC*mA*mG*mG*mC-3’；
5’-mU*mC*mC*mG*mG*C*C*T*C*G*G*A*A*G*C*mU*mC*mU*mC*mU-3’；
5’-mU*mC*mC*mG*mG*C*C*T*C*G*G*A*G*T*C*mU*mC*mC*mA*mU-3’；
5’-mU*mC*mC*mG*mG*C*C*T*C*G*G*C*A*G*A*mU*mA*mU*mC*mG-3’；
5’-mG*mC*mU*mG*mU*T*T*C*C*A*T*G*T*C*C*mC*mA*mG*mG*mC-3’；
5’-mG*mC*mU*mG*mU*G*T*C*C*A*T*G*T*C*C*mC*mA*mG*mG*mC-3’；
5’-mG*mC*mC*mG*mU*T*T*C*C*A*T*G*T*C*C*mC*mA*mG*mG*mC-3’；
5’-mG*mC*mG*mG*mU*A*T*C*C*-3’；
5’-mG*mC*mU*mG*mU*T*T*C*C*-3’；
5’-mG*mC*mU*mG*mU*G*T*C*C*-3’；
5’-mG*mC*mC*mG*mU*T*T*C*C*-3’；
5’-mC*mU*mU*mC*mG*T*G*G*G*G*T*C*C*T*T*mU*mU*mC*mA*mC-3’；以及
5’-mC*mU*mU*mC*mG*T*G*G*G*-3’；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中‘m’表示2'OMe碱基，并且*表示硫代磷酸酯主链。
在另一个方面，本发明提供用于选择或设计抑制TLR9活性的寡核苷酸的方法，该方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有至少约50％腺嘌呤碱基的区域；
ii)产生一种或多种候选寡核苷酸，该候选寡核苷酸包含5’区域，3’区域和包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，该碱基任选地具有经修饰的主链，其中该5’区域和3’区域中的一个或两个包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基，并且其中该中间区域的碱基的至少约50％为腺嘌呤碱基；
iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR9活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR9活性的寡核苷酸。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列为5’-[T/G][A/T][G/A/T]AA[A/C][A/G][G/C/A]A[T/G][T/G/C]A[A/T]-3’(SEQ ID NO:211)的基序，其中T可以是U。
适合地，该5’区域和/或该3’区域的长度为约5个碱基，并且该中间区域的长度为约10个碱基，其中该中间区域包含至少5个腺嘌呤碱基。在一个实施例中，该至少五个腺嘌呤碱基中的两个、三个和/或四个处于连续序列中。
在一个实施例中，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码TLR9或其互补序列的转录物。
在一个实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码TLR9或其互补序列的靶转录物。
在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制TLR9活性。
关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR3、TLR7和/或cGAS活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7和/或cGAS活性的寡核苷酸的进一步步骤。
在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR9和TLR7活性。这种实施例的基序的实例包括5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)、5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)、5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)、5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQID NO:10)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)、5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)、5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)、5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)和5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)。
在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR9和TLR7活性，但基本上不抑制cGAS活性。这种实施例的基序的实例包括5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)和5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)。
在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR9和cGAS活性。这种实施例的基序的实例包括5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)、5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)、5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)、5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)、5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQID NO:40)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)和5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)。
在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR9和cGAS活性，但基本上不抑制TLR7活性。这种实施例的基序的实例包括5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)。
在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR9、TLR7和cGAS活性。这种实施例的基序的实例包括5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)、5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)、5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQID NO:55)、5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)和5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)。
在替代性实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR9，但基本上不抑制TLR7和/或cGAS。这种实施例的基序的实例包括5’-CACUUCGTGGGGTCCUUUUC-3’(SEQ ID NO:159)。
在替代性实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，抑制TLR9的一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR9活性。
在替代性实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，抑制TLR9的一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR9活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制TLR3、TLR8、TLR7和/或cGAS活性。
关于上述两个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸增强TLR8活性的能力，并且任选地选择增强或基本上不增强TLR8活性的寡核苷酸的进一步步骤。因此，在一些实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR9活性并增强TLR8活性。在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR9活性，并且基本上不增强TLR8活性。
在任何实施例中，抑制TLR9活性的候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸的长度为至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50个核苷酸。在一个实施例中，抑制TLR9活性的候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸的长度为至少3个核苷酸但小于或等于20个核苷酸，任选地至少9个核苷酸但小于或等于20个核苷酸。
在另一个方面，本发明提供用于选择或设计抑制TLR7活性的寡核苷酸的方法，该方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’(SEQ ID NO:2)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’(SEQ ID NO:212)；
5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)；
5’-UGUUUC-3’(SEQ ID NO:5)；
5’-UGUGUC-3’(SEQ ID NO:6)；
5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)；
5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)；
5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)；
5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)；
5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)；
5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)；
5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)；
5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)；
5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)；
5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)；
5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)；
5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)；
5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:151)；
5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)；
5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)；
5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’(SEQ ID NO:213)；
5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’(SEQ ID NO:214)；
5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’(SEQ ID NO:215)；
5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’(SEQ ID NO:216)；
5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’(SEQ ID NO:217)；
5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；
5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)；
5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；
5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；
5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)；
5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；
5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)；
5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)；
5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’(SEQ ID NO:21)；
5’-GUCCCAGGCCTCCAGUGUCU-3’(SEQ ID NO:218)；
5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’(SEQ ID NO:161)；
5’-GUCCGTACCTCCACCCACCG-3’(SEQ ID NO:219)；
5’-GUGUUTTTAATTTTGUAGAG-3’(SEQ ID NO:220)；
5’-GUCAAACCTAGAAAGAAGCA-3’(SEQ ID NO:221)；
5’-GGUCUCCTCCACACCCUUCU-3’(SEQ ID NO:222)；
5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’(SEQ ID NO:146)；
5’-UGAUGATGCTTGCAGGAGGC-3’(SEQ ID NO:223)；
5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’(SEQ ID NO:20)；
5’-AAAGCAGTCTCCATGUCCCA-3’(SEQ ID NO:224)；
5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’(SEQ ID NO:41)；
5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’(SEQ ID NO:35)；
5’-UAUUUCCACATGCCCAGUGU-3’(SEQ ID NO:225)；
5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’(SEQ ID NO:39)；
5’-UUAGCTCCTTGCCTCGUUCC-3’(SEQ ID NO:226)；
5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’(SEQ ID NO:33)；
5’-UGGCGTAGTTTCTCTUCCUC-3’(SEQ ID NO:227)；
5’-UGACATTTCGTGGCTCCUAC-3’(SEQ ID NO:228)；
5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’(SEQ ID NO:25)；
5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’(SEQ ID NO:26)；
5’-UUGUGAAAAGATTATCUUCU-3’(SEQ ID NO:229)；
5’-UUUGAAATTCAGAAGAUUUG-3’(SEQ ID NO:230)；
5’-AAGCAGTCTCCATGTCCCAG-3’(SEQ ID NO:231)；
5’-AGGAUTAAAACAGATUAAUA-3’(SEQ ID NO:232)；
5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’(SEQ ID NO:23)；
5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’(SEQ ID NO:148)；
5’-UAAAATAAGGGGAATAGGGG-3’(SEQ ID NO:233)；
5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’(SEQ ID NO:32)；
5’-AAGAUTATCTTCTTTUAAUU-3’(SEQ ID NO:234)；
5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’(SEQ ID NO:22)；
5’-UCCCATCCCTTCTGCUGCCA-3(SEQ ID NO:235)’；
5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’(SEQ ID NO:156)；
5’-AAUAUCTGCTGCCCACCUUC-3’(SEQ ID NO:236)；
5’-UCUCUCTGGTCCCATCCCUU-3’(SEQ ID NO:237)；
5’-AGGCCTCCAGTGTCTUCUCC-3’(SEQ ID NO:238)；
5’-CAAGCCCCAGCGTTCCUCCG-3’(SEQ ID NO:239)；
5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’(SEQ ID NO:162)；
5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’(SEQ ID NO:166)；
5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’(SEQ ID NO:24)；
5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’(SEQ ID NO:144)；
5’-CAGUCTCCATGTCCCAGGCC-3’(SEQ ID NO:240)；
5’-AAAGATTATCTTCTTUUAAU-3’(SEQ ID NO:241)；
5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’(SEQ ID NO:155)；
5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’(SEQ ID NO:9)；
5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’(SEQ ID NO:11)；
5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’(SEQ ID NO:12)；
5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’(SEQ ID NO:13)；
5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:14)；
5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’(SEQ ID NO:15)；
5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’(SEQ ID NO:17)；
5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’(SEQ ID NO:18)；
5’-GGGUATCGAAAGAGTCUGGA-3’(SEQ ID NO:242)；
5’-CUUGCACGTGGCTTCGUCUC-3’(SEQ ID NO:243)；
5’-GUGUCCTTGCACGTGGCUUC-3’(SEQ ID NO:244)；
5’-GUAAAAAGCTTTTGAAGUGA-3’(SEQ ID NO:245)；
5’-AUGCCATCCACTTGAUAGGC-3’(SEQ ID NO:246)；
5’-UGAAGTAAAAATCAAUAGCG-3’(SEQ ID NO:247)；
5’-AAGGCCCTTCGCACTUCUUA-3’(SEQ ID NO:248)；
5’-GUACUCGTCGGCATCCACCA-3’(SEQ ID NO:249)；
5’-GUCCUTGCACGTGGCUUCGU-3’(SEQ ID NO:250)；
5’-GCCCATCCATGAGGTCCUGG-3’(SEQ ID NO:251)；
5’-GUAAAAGGAGAAAACUAUCU-3’(SEQ ID NO:252)；
5’-UUGAAGTGAAGTAAAAGGAG-3’(SEQ ID NO:253)；
5’-GUUACTCGTGCCTTGGCAAA-3’(SEQ ID NO:254)；
5’-GUCCAAGATCAGCAGUCUCA-3’(SEQ ID NO:255)；
5’-UUCAATGGGAGAATAAAGCA-3’(SEQ ID NO:256)；
5’-GCAAGGCCCTTCGCACUUCU-3’(SEQ ID NO:257)；
5’-GGGUCCACCACTAGCCAGUA-3’(SEQ ID NO:258)；
5’-GUAGAGAAATTATTTUAGGA-3’(SEQ ID NO:259)；
5’-AUCCACCACGTCGTCCAUGU-3’(SEQ ID NO:260)；
5’-GGCAUCCACCACGTCGUCCA-3’(SEQ ID NO:261)；
5’-UUACUTTAAAAGCAAAAGGA-3’(SEQ ID NO:262)；
5’-UUUGAAGTGAAGTAAAAGGA-3’(SEQ ID NO:263)；
5’-GAAGUGAAGTAAAAGGAGAA-3’(SEQ ID NO:264)；
5’-GGCCATCTCTGCTTCUUGGU-3’(SEQ ID NO:265)；
5’-UGGGCTGGAATCCGAGUUAU-3’(SEQ ID NO:266)；
5’-GGAGATTTCAGAGCAGCUUC-3’(SEQ ID NO:267)；
5’-UUUACGGTTTTCAGAAUAUC-3’(SEQ ID NO:268)；
5’-GCGUGTCTGGAAGCTUCCUU-3’(SEQ ID NO:269)；
5’-GCUUATTTTAAGCATAUUAA-3’(SEQ ID NO:270)；
5’-UUAUUTTAAGCATATUAAAA-3’(SEQ ID NO:271)；
5’-UUCUGCAGCTTCCTTGUCCU-3’(SEQ ID NO:272)；
5’-AUUACTTTAAAAGCAAAAGG-3’(SEQ ID NO:273)；
5’-AUUUUAAGCATATTAAAAAG-3’(SEQ ID NO:274)；
5’-UGUGGCTTGTCCTCAGACAU-3’(SEQ ID NO:275)；
5’-AAAAGGAGAAAACTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:276)；
5’-GGGUCCATACCCAAGGCAUC-3’(SEQ ID NO:277)；
5’-ACAGUGTTGAGATACUCGGG-3’(SEQ ID NO:278)；
5’-GGAUCTGCATGCCCTCAUCU-3’(SEQ ID NO:279)；
5’-AGUAAAAAGCTTTTGAAGUG-3’(SEQ ID NO:280)；
5’-GUCGUGGCAAATAGTCCUAG-3’(SEQ ID NO:281)；
5’-GGAGATCAGATGAGAGGAGC-3’(SEQ ID NO:282)；
5’-GUGGUTAAGTACATGAGCUC-3’(SEQ ID NO:283)；
5’-GGACACTTAGCTGTTCCUCG-3’(SEQ ID NO:284)；
5’-GUCUCTACTGTTACCUCUGA-3’(SEQ ID NO:285)；
5’-GAGUUCTTCGTAGGCUUCUG-3’(SEQ ID NO:286)；
5’-AAAGUCAAAAAGAAAAACUG-3’(SEQ ID NO:287)；
5’-AAAAGTGGGAAATAAAGGUU-3’(SEQ ID NO:288)；
5’-AGUUUATAGATTTCAAGUAG-3’(SEQ ID NO:289)；
5’-AAAAAGTGGGAAATAAAGGU-3’(SEQ ID NO:290)；
5’-UUUAUATTACAAAGCUACUU-3’(SEQ ID NO:291)；
5’-UGCUATTCATATTTTUAUUU-3’(SEQ ID NO:292)；
5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)；
5’-[G/A/C][G/A][G/A/C][T/A/C]TC-3’(SEQ ID NO:293)；
5’-[G/A/C]G[G/A/C][T/A/C]TC-3’(SEQ ID NO:294)；
5’-GGCTTC-3’(SEQ ID NO:295)；
5’-GGCATC-3’(SEQ ID NO:296)；
5’-AGCTTC-3’(SEQ ID NO:297)；
5’-GGAATC-3’(SEQ ID NO:298)；
5’-CACATC-3’(SEQ ID NO:299)；
5’-GGCCTC-3’(SEQ ID NO:204)；
5’-CACTTC-3’(SEQ ID NO:300)；
5’-AAGATC-3’(SEQ ID NO:301)；
5’-TGTCCTTGCACGTGGCTTCG-3’(SEQ ID NO:302)；
5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’(SEQ ID NO:94)；
5’-GTCCACATCCTGTGGCTCGT-3’(SEQ ID NO:303)；
5’-TGTGATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:304)；
5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’(SEQ ID NO:175)；
5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’(SEQ ID NO:93)；
5’-GGTCCATACCCAAGGCATCC-3’(SEQ ID NO:305)；
5’-GTGTCTTCATCGGCCCTGCC-3’(SEQ ID NO:306)；
5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’(SEQ ID NO:89)；
5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’(SEQ ID NO:95)；
5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’(SEQ ID NO:103)；
5’-GACTATACGCGCAATA-3’(SEQ ID NO:307)；
5’-TGTGATGGCCTCCCAT-3’(SEQ ID NO:308)；
5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’(SEQ ID NO:114)；
5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)；
5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’(SEQ ID NO:98)；
5’-TCGTAGTTGCTTCCTA-3’(SEQ ID NO:309)；
5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’(SEQ ID NO:105)；
5’-GGCTGGAATCCGAGTT-3’(SEQ ID NO:310)；
5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’(SEQ ID NO:100)；
5’-AGGACTCCAGATGTTT-3’(SEQ ID NO:311)；
5’-GTGATCTTGACATGCT-3’(SEQ ID NO:312)；
5’-AGATTTCAGAGCAGCT-3’(SEQ ID NO:313)；
5’-GGTTACGGCTCAGTAT-3’(SEQ ID NO:314)；
5’-GTTCAGTCCTGTCCAT-3’(SEQ ID NO:315)；
5’-AGGTCTTGGCTTCGTG-3’(SEQ ID NO:316)；
5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’(SEQ ID NO:191)；
5’-GTCCTTGCACGTGGCT-3’(SEQ ID NO:317)；
5’-GTCTCTGGAGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:318)；
5’-GGTCTTGGCTTCGTGG-3’(SEQ ID NO:319)；
5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)；
5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)；
5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)；
5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)；
5’-GUC-3’；
5’-GUG-3’；
5’-GUU-3’；
5’-GGC-3’；
5’-AUC-3’；
5’-GAA-3’；
5’-GAG-3’；
5’-GGA-3’；
5’-GAC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-AUG-3’；
5’-GCG-3’；
5’-UUC-3’；
5’-GCC-3’；
5’-GGG-3’；
5’-AUU-3’；
5’-GCA-3’；
5’-AGC-3’；
5’-AAC-3’；
5’-CCA-3’；
5’-UGC-3’；
5’-CAA-3’；
5’-CGG-3’；
5’-ACC-3’；
5’-AGA-3’；
5’-TTT-3’；
5’-TCT-3’以及
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U；
ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR7活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR7活性的寡核苷酸。
在一个实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有序列5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)的基序、其部分或片段、或与其具有至少约75％序列同一性的变体，其中U可以是T。适合地，5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在一些实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有以下序列的基序：5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ IDNO:58)、5’-GGU-3’(SEQ IDNO:59)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)、5’-GUC-3’；5’-GUG-3’；5’-GUU-3’；5’-GGC-3’；5’-AUC-3’；5’-GAA-3’；5’-GAG-3’；5’-GGA-3’；5’-GAC-3’；5’-GAU-3’；5’-AUG-3’；5’-GCG-3’；5’-UUC-3’；5’-GCC-3’；5’-GGG-3’；5’-AUU-3’；5’-GCA-3’；5’-AGC-3’；5’-AAC-3’；5’-CCA-3’；5’-UGC-3’；5’-CAA-3’；5’-CGG-3’；5’-ACC-3’；5’-AGA-3’；5’-TTT-3’；或5’-TCT-3’或与其具有至少约75％序列同一性的变体，其中U可以是T。适合地，这种实施例的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在另一个方面，本发明涉及用于增加寡核苷酸的TLR7抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’(SEQ ID NO:2)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’(SEQ ID NO:212)；
5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)；
5’-UGUUUC-3’(SEQ ID NO:5)；
5’-UGUGUC-3’(SEQ ID NO:6)；
5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)；
5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)；
5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)；
5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)；
5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)；
5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)；
5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)；
5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)；
5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)；
5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)；
5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)；
5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)；
5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:151)；
5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)；
5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)；
5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’(SEQ ID NO:213)；
5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’(SEQ ID NO:214)；
5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’(SEQ ID NO:215)；
5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’(SEQ ID NO:216)；
5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’(SEQ ID NO:217)；
5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；
5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)；
5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；
5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；
5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)；
5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；
5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)；
5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)；
5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’(SEQ ID NO:21)；
5’-GUCCCAGGCCTCCAGUGUCU-3’(SEQ ID NO:218)；
5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’(SEQ ID NO:161)；
5’-GUCCGTACCTCCACCCACCG-3’(SEQ ID NO:219)；
5’-GUGUUTTTAATTTTGUAGAG-3’(SEQ ID NO:220)；
5’-GUCAAACCTAGAAAGAAGCA-3’(SEQ ID NO:221)；
5’-GGUCUCCTCCACACCCUUCU-3’(SEQ ID NO:222)；
5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’(SEQ ID NO:146)；
5’-UGAUGATGCTTGCAGGAGGC-3’(SEQ ID NO:223)；
5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’(SEQ ID NO:20)；
5’-AAAGCAGTCTCCATGUCCCA-3’(SEQ ID NO:224)；
5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’(SEQ ID NO:41)；
5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’(SEQ ID NO:35)；
5’-UAUUUCCACATGCCCAGUGU-3’(SEQ ID NO:225)；
5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’(SEQ ID NO:39)；
5’-UUAGCTCCTTGCCTCGUUCC-3’(SEQ ID NO:226)；
5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’(SEQ ID NO:33)；
5’-UGGCGTAGTTTCTCTUCCUC-3’(SEQ ID NO:227)；
5’-UGACATTTCGTGGCTCCUAC-3’(SEQ ID NO:228)；
5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’(SEQ ID NO:25)；
5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’(SEQ ID NO:26)；
5’-UUGUGAAAAGATTATCUUCU-3’(SEQ ID NO:229)；
5’-UUUGAAATTCAGAAGAUUUG-3’(SEQ ID NO:230)；
5’-AAGCAGTCTCCATGTCCCAG-3’(SEQ ID NO:231)；
5’-AGGAUTAAAACAGATUAAUA-3’(SEQ ID NO:232)；
5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’(SEQ ID NO:23)；
5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’(SEQ ID NO:148)；
5’-UAAAATAAGGGGAATAGGGG-3’(SEQ ID NO:233)；
5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’(SEQ ID NO:32)；
5’-AAGAUTATCTTCTTTUAAUU-3’(SEQ ID NO:234)；
5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’(SEQ ID NO:22)；
5’-UCCCATCCCTTCTGCUGCCA-3(SEQ ID NO:235)’；
5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’(SEQ ID NO:156)；
5’-AAUAUCTGCTGCCCACCUUC-3’(SEQ ID NO:236)；
5’-UCUCUCTGGTCCCATCCCUU-3’(SEQ ID NO:237)；
5’-AGGCCTCCAGTGTCTUCUCC-3’(SEQ ID NO:238)；
5’-CAAGCCCCAGCGTTCCUCCG-3’(SEQ ID NO:239)；
5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’(SEQ ID NO:162)；
5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’(SEQ ID NO:166)；
5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’(SEQ ID NO:24)；
5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’(SEQ ID NO:144)；
5’-CAGUCTCCATGTCCCAGGCC-3’(SEQ ID NO:240)；
5’-AAAGATTATCTTCTTUUAAU-3’(SEQ ID NO:241)；
5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’(SEQ ID NO:155)；
5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’(SEQ ID NO:9)；
5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’(SEQ ID NO:11)；
5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’(SEQ ID NO:12)；
5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’(SEQ ID NO:13)；
5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:14)；
5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’(SEQ ID NO:15)；
5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’(SEQ ID NO:17)；
5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’(SEQ ID NO:18)；
5’-GGGUATCGAAAGAGTCUGGA-3’(SEQ ID NO:242)；
5’-CUUGCACGTGGCTTCGUCUC-3’(SEQ ID NO:243)；
5’-GUGUCCTTGCACGTGGCUUC-3’(SEQ ID NO:244)；
5’-GUAAAAAGCTTTTGAAGUGA-3’(SEQ ID NO:245)；
5’-AUGCCATCCACTTGAUAGGC-3’(SEQ ID NO:246)；
5’-UGAAGTAAAAATCAAUAGCG-3’(SEQ ID NO:247)；
5’-AAGGCCCTTCGCACTUCUUA-3’(SEQ ID NO:248)；
5’-GUACUCGTCGGCATCCACCA-3’(SEQ ID NO:249)；
5’-GUCCUTGCACGTGGCUUCGU-3’(SEQ ID NO:250)；
5’-GCCCATCCATGAGGTCCUGG-3’(SEQ ID NO:251)；
5’-GUAAAAGGAGAAAACUAUCU-3’(SEQ ID NO:252)；
5’-UUGAAGTGAAGTAAAAGGAG-3’(SEQ ID NO:253)；
5’-GUUACTCGTGCCTTGGCAAA-3’(SEQ ID NO:254)；
5’-GUCCAAGATCAGCAGUCUCA-3’(SEQ ID NO:255)；
5’-UUCAATGGGAGAATAAAGCA-3’(SEQ ID NO:256)；
5’-GCAAGGCCCTTCGCACUUCU-3’(SEQ ID NO:257)；
5’-GGGUCCACCACTAGCCAGUA-3’(SEQ ID NO:258)；
5’-GUAGAGAAATTATTTUAGGA-3’(SEQ ID NO:259)；
5’-AUCCACCACGTCGTCCAUGU-3’(SEQ ID NO:260)；
5’-GGCAUCCACCACGTCGUCCA-3’(SEQ ID NO:261)；
5’-UUACUTTAAAAGCAAAAGGA-3’(SEQ ID NO:262)；
5’-UUUGAAGTGAAGTAAAAGGA-3’(SEQ ID NO:263)；
5’-GAAGUGAAGTAAAAGGAGAA-3’(SEQ ID NO:264)；
5’-GGCCATCTCTGCTTCUUGGU-3’(SEQ ID NO:265)；
5’-UGGGCTGGAATCCGAGUUAU-3’(SEQ ID NO:266)；
5’-GGAGATTTCAGAGCAGCUUC-3’(SEQ ID NO:267)；
5’-UUUACGGTTTTCAGAAUAUC-3’(SEQ ID NO:268)；
5’-GCGUGTCTGGAAGCTUCCUU-3’(SEQ ID NO:269)；
5’-GCUUATTTTAAGCATAUUAA-3’(SEQ ID NO:270)；
5’-UUAUUTTAAGCATATUAAAA-3’(SEQ ID NO:271)；
5’-UUCUGCAGCTTCCTTGUCCU-3’(SEQ ID NO:272)；
5’-AUUACTTTAAAAGCAAAAGG-3’(SEQ ID NO:273)；
5’-AUUUUAAGCATATTAAAAAG-3’(SEQ ID NO:274)；
5’-UGUGGCTTGTCCTCAGACAU-3’(SEQ ID NO:275)；
5’-AAAAGGAGAAAACTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:276)；
5’-GGGUCCATACCCAAGGCAUC-3’(SEQ ID NO:277)；
5’-ACAGUGTTGAGATACUCGGG-3’(SEQ ID NO:278)；
5’-GGAUCTGCATGCCCTCAUCU-3’(SEQ ID NO:279)；
5’-AGUAAAAAGCTTTTGAAGUG-3’(SEQ ID NO:280)；
5’-GUCGUGGCAAATAGTCCUAG-3’(SEQ ID NO:281)；
5’-GGAGATCAGATGAGAGGAGC-3’(SEQ ID NO:282)；
5’-GUGGUTAAGTACATGAGCUC-3’(SEQ ID NO:283)；
5’-GGACACTTAGCTGTTCCUCG-3’(SEQ ID NO:284)；
5’-GUCUCTACTGTTACCUCUGA-3’(SEQ ID NO:285)；
5’-GAGUUCTTCGTAGGCUUCUG-3’(SEQ ID NO:286)；
5’-AAAGUCAAAAAGAAAAACUG-3’(SEQ ID NO:287)；
5’-AAAAGTGGGAAATAAAGGUU-3’(SEQ ID NO:288)；
5’-AGUUUATAGATTTCAAGUAG-3’(SEQ ID NO:289)；
5’-AAAAAGTGGGAAATAAAGGU-3’(SEQ ID NO:290)；
5’-UUUAUATTACAAAGCUACUU-3’(SEQ ID NO:291)；
5’-UGCUATTCATATTTTUAUUU-3’(SEQ ID NO:292)；
5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)；
5’-[G/A/C][G/A][G/A/C][T/A/C]TC-3’(SEQ ID NO:293)；
5’-[G/A/C]G[G/A/C][T/A/C]TC-3’(SEQ ID NO:294)；
5’-GGCTTC-3’(SEQ ID NO:295)；
5’-GGCATC-3’(SEQ ID NO:296)；
5’-AGCTTC-3’(SEQ ID NO:297)；
5’-GGAATC-3’(SEQ ID NO:298)；
5’-CACATC-3’(SEQ ID NO:299)；
5’-GGCCTC-3’(SEQ ID NO:204)；
5’-CACTTC-3’(SEQ ID NO:300)；
5’-AAGATC-3’(SEQ ID NO:301)；
5’-TGTCCTTGCACGTGGCTTCG-3’(SEQ ID NO:302)；
5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’(SEQ ID NO:94)；
5’-GTCCACATCCTGTGGCTCGT-3’(SEQ ID NO:303)；
5’-TGTGATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:304)；
5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’(SEQ ID NO:175)；
5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’(SEQ ID NO:93)；
5’-GGTCCATACCCAAGGCATCC-3’(SEQ ID NO:305)；
5’-GTGTCTTCATCGGCCCTGCC-3’(SEQ ID NO:306)；
5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’(SEQ ID NO:89)；
5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’(SEQ ID NO:95)；
5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’(SEQ ID NO:103)；
5’-GACTATACGCGCAATA-3’(SEQ ID NO:307)；
5’-TGTGATGGCCTCCCAT-3’(SEQ ID NO:308)；
5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’(SEQ ID NO:114)；
5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)；
5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’(SEQ ID NO:98)；
5’-TCGTAGTTGCTTCCTA-3’(SEQ ID NO:309)；
5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’(SEQ ID NO:105)；
5’-GGCTGGAATCCGAGTT-3’(SEQ ID NO:310)；
5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’(SEQ ID NO:100)；
5’-AGGACTCCAGATGTTT-3’(SEQ ID NO:311)；
5’-GTGATCTTGACATGCT-3’(SEQ ID NO:312)；
5’-AGATTTCAGAGCAGCT-3’(SEQ ID NO:313)；
5’-GGTTACGGCTCAGTAT-3’(SEQ ID NO:314)；
5’-GTTCAGTCCTGTCCAT-3’(SEQ ID NO:315)；
5’-AGGTCTTGGCTTCGTG-3’(SEQ ID NO:316)；
5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’(SEQ ID NO:191)；
5’-GTCCTTGCACGTGGCT-3’(SEQ ID NO:317)；
5’-GTCTCTGGAGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:318)；
5’-GGTCTTGGCTTCGTGG-3’(SEQ ID NO:319)；
5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)；
5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)；
5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)；
5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)；
5’-GUC-3’；
5’-GUG-3’；
5’-GUU-3’；
5’-GGC-3’；
5’-AUC-3’；
5’-GAA-3’；
5’-GAG-3’；
5’-GGA-3’；
5’-GAC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-AUG-3’；
5’-GCG-3’；
5’-UUC-3’；
5’-GCC-3’；
5’-GGG-3’；
5’-AUU-3’；
5’-GCA-3’；
5’-AGC-3’；
5’-AAC-3’；
5’-CCA-3’；
5’-UGC-3’；
5’-CAA-3’；
5’-CGG-3’；
5’-ACC-3’；
5’-AGA-3’；
5’-TTT-3’；
5’-TCT-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。
在特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序：5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)和5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)、5’-GUC-3’、5’-GUG-3’、5’-GUU-3’、5’-GGC-3’、5’-AUC-3’、5’-GAA-3’、5’-GAG-3’、5’-GGA-3’、5’-GAC-3’、5’-GAU-3’、5’-AUG-3’、5’-GCG-3’、5’-UUC-3’、5’-GCC-3’、5’-GGG-3’、5’-AUU-3’、5’-GCA-3’、5’-AGC-3’、5’-AAC-3’、5’-CCA-3’、5’-UGC-3’、5’-CAA-3’、5’-CGG-3’、5’-ACC-3’、5’-AGA-3’、5’-TTT-3’、5’-TCT-3’、或其部分或片段，其中U可以是T。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序：5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)、5’-GUC-3’、5’-GUG-3’、5’-GUU-3’、5’-GUA-3’、5’-GGC-3’、5’-AUC-3’、5’-GAA-3’、5’-GAG-3’、5’-GGA-3’、5’-GAC-3’、5’-GAU-3’、5’-AUG-3’、5’-GCG-3’、5’-UUC-3’、5’-GCC-3’、5’-GGG-3’、5’-AUU-3’、5’-GCA-3’、5’-AGC-3’、5’-AAC-3’、5’-CCA-3’、5’-UGC-3’、5’-CAA-3’、5’-CGG-3’、5’-ACC-3’、5’-AGA-3’、5’-TTT-3’、或5’-TCT-3’，其中U可以是T。
在另一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制TLR7活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制TLR7活性的寡核苷酸。
适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码TLR7或其互补序列的转录物。
适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码TLR7或其互补序列的靶转录物。
在上述方面的一个替代性实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合编码TLR7或其互补序列的靶转录物。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)；5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’(SEQ ID NO:2)；5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’(SEQ ID NO:212)；5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)；5’-UGUUUC-3’(SEQ IDNO:5)；5’-UGUGUC-3’(SEQ ID NO:6)；5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)；5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)；5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)；5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)；5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQID NO:36)；5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)；5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)；5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)；5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)；5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)；5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)；5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQID NO:47)；5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:151)；5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)；5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)；5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’(SEQ ID NO:213)；5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’(SEQ ID NO:214)；5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’(SEQ ID NO:215)；5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’(SEQID NO:216)；5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’(SEQ ID NO:217)；5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)；5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)；5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQID NO:52)；5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)；5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)；或5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)，其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-GGCATCCACCACGTCGTCCA-3’(SEQ ID NO:320)；5’-GTCCTTGCACGTGGCTTCGT-3’(SEQ ID NO:321)；5’-TGTCCTTGCACGTGGCTTCG-3’(SEQ ID NO:302)；5’-GGAGATTTCAGAGCAGCTTC-3’(SEQID NO:322)；5’-TTCTGCAGCTTCCTTGTCCT-3’(SEQ ID NO:323)；5’-TGGGCTGGAATCCGAGTTAT-3’(SEQ ID NO:179)；5’-GTCCACATCCTGTGGCTCGT-3’(SEQ ID NO:303)；5’-TGTGATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:304)；5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’(SEQ ID NO:94)；或5’-GTCCAAGATCAGCAGTCTCA(SEQ ID NO:178)，其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mGmGmCmAmTCCACCACGTCmGmTmCmCmA-3’；
5’-mGmTmCmCmTTGCACGTGGCmTmTmCmGmT-3’；
5’-mTmGmTmCmCTTGCACGTGGmCmTmTmCmG-3’；
5’-mGmGmAmGmATTTCAGAGCAmGmCmTmTmC-3’；
5’-mTmTmCmTmGCAGCTTCCTTmGmTmCmCmT-3’；
5’-mTmGmGmGmCTGGAATCCGAmGmTmTmAmT-3’；
5’-mGmTmCmCmACATCCTGTGGmCmTmCmGmT-3’；
5’-mTmGmTmGmATGGCCTCCCAmTmCmTmCmC-3’；
5’-mTmTmTmGmCACACTTCGTAmCmCmCmAmA-3’；或
5’-mGmTmCmCmAAGATCAGCAGmTmCmTmCmA-3’；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-MOE修饰的碱基。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-GGUAUC-3’(SEQ IDNO:120)、5’-AGUCUC-3’(SEQ ID NO:121)、5’-GGUCCC-3’(SEQ ID NO:122)、5’-GGUCUC-3’(SEQ ID NO:123)、5’-AAGCUC-3’(SEQ ID NO:124)、5’-AGUCCC-3’(SEQ ID NO:125)、5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-UGUUUC-3’(SEQ ID NO:5)、5’-UGUGUC-3’(SEQ ID NO:6)、5’-CGUUUC-3’(SEQ ID NO:7)、5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)，其中U可以是T。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-GGUAUC-3’(SEQ IDNO:120)、5’-GGUATC-3’(SEQ ID NO:119)、5’-AGUCTC-3’(SEQ ID NO:126)、5’-AGTCTC-3’(SEQ ID NO:127)、5’-GGUCCC-3’(SEQ ID NO:122)、5’-GGUCTC-3’(SEQ ID NO:128)、5’-AAGCUC-3’(SEQ ID NO:124)、5’-AGTCCC-3’(SEQ ID NO:129)、5’-GGUATA-3’(SEQ ID NO:130)、5’-UGUTTC-3’(SEQ ID NO:131)、5’-UGUGTC-3’(SEQ ID NO:132)、5’-CGUTTC-3’(SEQID NO:133)、5’-CGUGTC-3’(SEQ ID NO:134)、5’-GGUAT-3’(SEQ ID NO:135)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GUAT-3’(SEQ ID NO:136)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)、5’-GUC-3’、5’-GUG-3’、5’-GUU-3’、5’-GGC-3’、5’-AUC-3’、5’-GAA-3’、5’-GAG-3’、5’-GGA-3’、5’-GAC-3’、5’-GAU-3’、5’-AUG-3’、5’-GCG-3’、5’-UUC-3’、5’-GCC-3’、5’-GGG-3’、5’-AUU-3’、5’-GCA-3’、5’-AGC-3’、5’-AAC-3’、5’-CCA-3’、5’-UGC-3’、5’-CAA-3’、5’-CGG-3’、5’-ACC-3’、5’-AGA-3’、5’-TTT-3’或5’-TCT-3’。
在一个实施例中，该基序具有序列5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)，其中U可以是T，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在另一个实施例中，该基序具有序列5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)，其中U可以是T，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在一个相关的实施例中，该基序具有序列5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)，其中U可以是T，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在另一个实施例中，该基序具有序列5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)，其中U可以是T，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在一个实施例中，该基序具有序列5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)，其中U可以是T，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-mGmGmUATC-3’、5’-mAmGmUCTC-3’、5’-mAmGTCTC-3’、5’-mGmGmUmCmCC-3’、5’-mGmGmUmCTC-3’、5’-AAGCmUmC-3’、5’-AGTCCC-3’(SEQ ID NO:129)、5’-mGmGmUATA-3’、5’-mUmGmUTTC-3’、5’-mUmGmUGTC-3’、5’-mCmGmUTTC-3’、5’-mCmGmUGTC-3’、5’-mGmGmUAU-3’、5’-mGmGmUAT-3’、5’-mGmGmUmAU-3’、5’-mGmGmUmAT-3’、5’-mGmGmUmAmU-3’、5’-mGmGmUA-3’、5’-mGmGmUmA-3’、5’-mGmUmAmU-3’、5’-mGmGmU-3’or 5’-mGmUmA-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制TLR7活性。
关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR3、TLR8、TLR9和/或cGAS活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制TLR3、TLR8、TLR9和/或cGAS活性的寡核苷酸的进一步步骤。
在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR7和TLR9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)、5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)、5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)、5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQID NO:10)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)、5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)、5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)、5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)和5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)。
在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR7和TLR9活性，但基本上不抑制cGAS活性。这种实施例的基序的实例包括5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)和5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)。
在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR7和cGAS活性。这种实施例的基序的实例包括5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)、5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)、5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)、5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)、5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQID NO:28)、5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)、5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)、5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)、5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)、5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)、5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)、5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQID NO:151)、5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)、5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)、5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)、5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)、5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQID NO:52)、5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)和5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)。
在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR7和cGAS活性，但基本上不抑制TLR9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)、5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)、5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)、5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQID NO:36)、5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)、5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)、5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)、5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)、5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)、5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)、5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQID NO:47)、5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:151)和5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)和5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)。
在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR7、TLR9和cGAS活性。这种实施例的基序的实例包括5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)、5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)、5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQID NO:55)、5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)和5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)。
在替代性实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR7，但基本上不抑制TLR9和/或cGAS。这种实施例的基序的实例包括5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)、5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’(SEQ ID NO:213)、5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’(SEQ ID NO:214)、5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’(SEQ ID NO:215)、5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’(SEQ ID NO:216)和5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’(SEQ ID NO:217)。
关于上述两个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸增强TLR8活性的能力，并且任选地选择增强或基本上不增强TLR8活性的寡核苷酸的进一步步骤。因此，在一些实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR7活性并增强TLR8活性。在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR7活性，并且基本上不增强TLR8活性。
在另一个方面，本发明涉及用于选择或设计增加或增强TLR8活性的寡核苷酸的方法，该方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-CUUCG-3’；
5’-CUUCGTG-3’；
5’-CUUCGTGGG-3’；
5’-UCG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CGG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-CGC-3’；
5’-AGG-3’；
5’-GGA-3’；
5’-GGC-3’；
5’-AGA-3’；
5’-CGA-3’；
5’-UAG-3’；
5’-UCU-3’；
5’-AGC-3’；
5’-GGU-3’；
5’-UGA-3’；
5’-AGU-3’；
5’-ACG-3’；
5’-CGU-3’；
5’-UCC-3’；
5’-GCG-3’；
5’-GGG-3’；
5’-UGU-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CUG-3’；
5’-UUG-3’；
5’-UUA-3’；
5’-UGC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U；
ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸增加或增强TLR8活性的能力，以及
iv)选择增加或增强TLR8活性的寡核苷酸。
在另一个方面，本发明涉及用于增加或增强寡核苷酸的TLR8活性、或增加或增强寡核苷酸的活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’；
5’-CUUCG-3’；
5’-CUUCGTG-3’；
5’-CUUCGTGGG-3’；
5’-UCG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CGG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-CGC-3’；
5’-AGG-3’；
5’-GGA-3’；
5’-GGC-3’；
5’-AGA-3’；
5’-CGA-3’；
5’-UAG-3’；
5’-UCU-3’；
5’-AGC-3’；
5’-GGU-3’；
5’-UGA-3’；
5’-AGU-3’；
5’-ACG-3’；
5’-CGU-3’；
5’-UCC-3’；
5’-GCG-3’；
5’-GGG-3’；
5’-UGU-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CUG-3’；
5’-UUG-3’；
5’-UUA-3’；
5’-UGC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。
在特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’和/或3’端：5’-CUUCG-3’、5’-CUUCGTG-3’、5’-CUUCGTGGG-3’、5’-UCG-3、5’-CGG-3’、5’-UGG-3’、5’-CGC-3’、5’-AGG-3’、5’-GGA-3’、5’-GGC-3’；5’-AGA-3’；5’-CGA-3’；5’-UAG-3’；5’-UCU-3’；5’-AGC-3’；5’-GGU-3’；5’-UGA-3’；5’-AGU-3’；5’-ACG-3’；5’-CGU-3’；5’-UCC-3’；5’-GCG-3’；5’-GGG-3’；5’-UGU-3’；5’-UCA-3’；5’-CUG-3’；5’-UUG-3’；5’-UUA-3’和5’-UGC-3’或其部分或片段，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中U可以是T。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端：5’-CUUCG-3’、5’-CUUCGTG-3’、5’-CUUCGTGGG-3’、5’-UCG-3、5’-CGG-3’、5’-UGG-3’、5’-CGC-3’、5’-AGG-3’、5’-GGA-3’、5’-GGC-3’；5’-AGA-3’；5’-CGA-3’；5’-UAG-3’；5’-UCU-3’；5’-AGC-3’；5’-GGU-3’；5’-UGA-3’；5’-AGU-3’；5’-ACG-3’；5’-CGU-3’；5’-UCC-3’；5’-GCG-3’；5’-GGG-3’；5’-UGU-3’；5’-UCA-3’；5’-CUG-3’；5’-UUG-3’；5’-UUA-3’和5’-UGC-3’，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中U可以是T。
在另一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸增加或增强TLR8活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地增加或增强TLR8活性的寡核苷酸。
适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码TLR8或其互补序列的转录物。
适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码TLR8或其互补序列的靶转录物。
在上述方面的一个替代性实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合编码TLR8或其互补序列的靶转录物。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-CUUCG-3’、5’-CUUCGTG-3’、5’-CUUCGTGGG-3’、5’-UCG-3、5’-CGG-3’、5’-UGG-3’、5’-CGC-3’、5’-AGG-3’和5’-GGA-3’，其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-CUUCG-3’、
5’-CUUCGTG-3’、
5’-CUUCGTGGG-3’、
5’-UCG-3’、
5’-CGG-3’、
5’-UGG-3’、
5’-CGC-3’、
5’-AGG-3’、或
5’-GGA-3’，
其中一个、两个或更多个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mCmUmUmCmG-3’、
5’-mCmUmUmCmGTG-3’、
5’-mCmUmUmCmGTGGG-3’、
5’-mUmCmG-3’、
5’-mCmGmG-3’、
5’-mUmGmG-3’、
5’-mCmGmC-3’、
5’-mAmGmG-3’、或
5’-mGmGmA-3’，
其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mC*mU*mU*C*G*T*G*G*G*G*T*C*C*T*T*mU*mU*mC*mA*mC-3’；
5’-mC*mU*mU*mC*mG-3’、
5’-mC*mU*mU*mC*mG*T*G-3’、
5’-mC*mU*mU*mC*mG*T*G*G*G-3’、
5’-mU*mC*mG*-3’、
5’-mC*mG*mG*-3’、
5’-mU*mG*mG*-3’、
5’-mC*mG*mC*-3’、
5’-mA*mG*mG*-3’、或
5’-mG*mG*mA*-3’，
其中m是经2'OMe修饰的碱基，T/G是DNA碱基，并且*是经硫代磷酸酯修饰的主链。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。在一个实施例中，并非每个碱基都是经修饰的，例如一个或多个碱基可以是未经修饰的，并且一个或多个碱基可以是经修饰的，例如用2'OMe修饰。
在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以增加或增强TLR8的活性。
关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR3、TLR7、TLR9和/或cGAS活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7、TLR9和/或cGAS活性的寡核苷酸的进一步步骤。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以增加或增强TLR8的活性。
在一个实施例中，该候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以增加或增强TLR8活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7、TLR9和/或cGAS活性。
在另一个方面，本发明涉及用于选择或设计抑制TLR8活性的寡核苷酸的方法，该方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-GAG-3’；
5’-GAC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-GAA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-GUU-3’；
5’-GUA-3’；
5’-GUG-3’；
5’-AUA-3’；
5’-AUG-3’；
5’-CUU-3’；
5’-AAG-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCC-3’；
5’-GCU-3’；
5’-CCU-3’；
5’-CUA-3’；
5’-CUC-3’；
5’-AAC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U；
ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR8活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR8活性的寡核苷酸。
在另一个方面，本发明涉及用于增加寡核苷酸的TLR8抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-GAG-3’；
5’-GAC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-GAA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-GUU-3’；
5’-GUA-3’；
5’-GUG-3’；
5’-AUA-3’；
5’-AUG-3’；
5’-CUU-3’；
5’-AAG-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCC-3’；
5’-GCU-3’；
5’-CCU-3’；
5’-CUA-3’；
5’-CUC-3’；
5’-AAC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。
在特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端：5’-GAG-3’；5’-GAC-3’；5’-GAU-3’；5’-GAA-3’；5’-GUC-3’；5’-GUU-3’；5’-GUA-3’；5’-GUG-3’；5’-AUA-3’；5’-AUG-3’；5’-CUU-3’；5’-AAG-3’；5’-AUC-3’；5’-CCC-3’；5’-GCU-3’；5’-CCU-3’；5’-CUA-3’和5’-CUC-3’；5’-AAC-3’或其部分或片段，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中U可以是T。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端：5’-GAG-3’；5’-GAC-3’；5’-GAU-3’；5’-GAA-3’；5’-GUC-3’；5’-GUU-3’；5’-GUA-3’；5’-GUG-3’；5’-AUA-3’；5’-AUG-3’；5’-CUU-3’；5’-AAG-3’；5’-AUC-3’；5’-CCC-3’；5’-GCU-3’；5’-CCU-3’；5’-CUA-3’；5’-CUC-3’和5’-AAC-3’，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中U可以是T。
在另一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制TLR8活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制TLR8活性的寡核苷酸。
适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码TLR8或其互补序列的转录物。
适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码TLR8或其互补序列的靶转录物。
在上述方面的一个替代性实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合编码TLR8或其互补序列的靶转录物。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-GAG-3’；5’-GAC-3’；5’-GAU-3’；5’-GAA-3’；5’-GUC-3’；5’-GUU-3’；5’-GUA-3’；5’-GUG-3’；5’-AUA-3’；5’-AUG-3’；5’-CUU-3’；5’-AAG-3’；5’-AUC-3’；5’-CCC-3’；5’-GCU-3’；5’-CCU-3’；5’-CUA-3’；5’-CUC-3’；5’-AAC-3’，其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-GAX-3’或5’-GUX-3’，其中X是任意核苷酸，
5’-GAG-3’、
5’-GAC-3’、
5’-GAU-3’、
5’-GAA-3’、
5’-GUC-3’、
5’-GUU-3’、
5’-GUA-3’、
5’-GUG-3’，
其中一个、两个或更多个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mGmAmX-3’或5’-mGmUmX-3’，其中X是任意核苷酸，
5’-mGmAmG-3’、
5’-mGmAmC-3’、
5’-mGmAmU-3’、
5’-mGmAmA-3’、
5’-mGmUmC-3’、
5’-mGmUmU-3’、
5’-mGmUmA-3’、
5’-mGmUmG-3’、
其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。在一个实施例中，并非每个碱基都是经修饰的，例如一个或多个碱基可以是未经修饰的，并且一个或多个碱基可以是经修饰的，例如用2'OMe修饰。
在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制TLR8活性。
关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR3、TLR7、TLR9和/或cGAS活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7、TLR9和/或cGAS活性的寡核苷酸的进一步步骤。
在一个实施例中，该候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR8的活性。
在另一个方面，本发明涉及用于选择或设计抑制TLR3活性的寡核苷酸的方法，该方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-TAC-3’；
5’-CGC-3’；
5’-GCA-3’；
5’-UGA-3’；
5’-CAG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-TGA-3’；
5’-CGT-3’；
5’-GAC-3’；
5’-CCA-3’；
5’-TAG-3’；
5’-TGG-3’；
5’-TCA-3’；
5’-TGC-3’；
5’-CAC-3’；
5’-CGG-3’；
5’-CCC-3’；
5’-ACT-3’；
5’-GTA-3’；
5’-GGA-3’；
5’-AAG-3’；
5’-ATA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-UCC-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCG-3’；
5’-CAA-3’；
5’-GAU-3’；
5’-CGA-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U；
ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR3活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR3活性的寡核苷酸。
在另一个方面，本发明涉及用于增加寡核苷酸的TLR3抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-TAC-3’；
5’-CGC-3’；
5’-GCA-3’；
5’-UGA-3’；
5’-CAG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-TGA-3’；
5’-CGT-3’；
5’-GAC-3’；
5’-CCA-3’；
5’-TAG-3’；
5’-TGG-3’；
5’-TCA-3’；
5’-TGC-3’；
5’-CAC-3’；
5’-CGG-3’；
5’-CCC-3’；
5’-ACT-3’；
5’-GTA-3’；
5’-GGA-3’；
5’-AAG-3’；
5’-ATA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-UCC-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCG-3’；
5’-CAA-3’；
5’-GAU-3’；
5’-CGA-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。
在特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将选自5’-TAC-3’、5’-CGC-3’、5’-GCA-3’、5’-UGA-3’、5’-CAG-3’、5’-UGG-3’、5’-UCA-3’或其部分或片段添加到寡核苷酸的5'端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中U可以是T。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将选自5’-TAC-3’、5’-CGC-3’、5’-GCA-3’、5’-UGA-3’、5’-CAG-3’、5’-UGG-3’、5’-UCA-3’的基序添加到寡核苷酸的5'端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中U可以是T。
在另一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制TLR3活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制TLR3活性的寡核苷酸。
适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码TLR3或其互补序列的转录物。
适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码TLR3或其互补序列的靶转录物。
在上述方面的一个替代性实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合编码TLR3或其互补序列的靶转录物。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有5’-TAC-3’、5’-CGC-3’、5’-GCA-3’、5’-UGA-3’、5’-CAG-3’、5’-UGG-3’、5’-UCA-3’，其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-TAC-3’、
5’-CGC-3’、
5’-GCA-3’、
5’-UGA-3’、
5’-CAG-3’、
5’-UGG-3’、
5’-UCA-3’，
其中一个、两个或更多个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：
5’-mUmAmC-3’、
5’-mCmGmC-3’、
5’-mGmCmA-3’、
5’-mUmGmA-3’、
5’-mCmAmG-3’、
5’-mUmGmG-3’、
5’-mUmCmA-3’，并且
其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在上述两个方面的一个实施例中，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制TLR3活性。
关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制TLR8、TLR7、TLR9和/或cGAS活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制TLR8、TLR7、TLR9和/或cGAS活性的寡核苷酸的进一步步骤。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6或7中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR3的活性。
在另一个方面，本发明涉及使用上述方面的方法选择、设计或经修饰的寡核苷酸。
在又一个方面，本发明涉及寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列、基本上由其组成、或由其组成：
5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’(SEQ ID NO:2)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’(SEQ ID NO:3)；
5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)；
5’-UGUUUC-3’(SEQ ID NO:5)；
5’-UGUGUC-3’(SEQ ID NO:6)；
5’-CGUUUC-3’(SEQ ID NO:7)；
5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)；
5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’(SEQ ID NO:9)；
5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；
5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’(SEQ ID NO:11)；
5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’(SEQ ID NO:12)；
5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’(SEQ ID NO:13)；
5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:14)；
5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’(SEQ ID NO:15)；
5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’(SEQ ID NO:16)；
5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’(SEQ ID NO:17)；
5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’(SEQ ID NO:18)；
5’-CUUUAGTCGTAGTTGCUUCC-3’(SEQ ID NO:19)；
5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’(SEQ ID NO:20)；
5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’(SEQ ID NO:21)；
5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’(SEQ ID NO:22)；
5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’(SEQ ID NO:23)；
5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’(SEQ ID NO:24)；
5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’(SEQ ID NO:25)；
5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’(SEQ ID NO:26)；
5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)；
5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)；
5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；
5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)；
5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)；
5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’(SEQ ID NO:32)；
5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’(SEQ ID NO:33)；
5’-GGUCCCATCCCTTCTGCUGC-3’(SEQ ID NO:34)；
5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’(SEQ ID NO:35)；
5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)；
5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)；
5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)；
5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’(SEQ ID NO:39)；
5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)；
5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’(SEQ ID NO:41)；
5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)；
5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)；
5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)；
5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)；
5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)；
5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)；
5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)；
5’-GCGGUATCCATCAGAUAUCG-3’(SEQ ID NO:49)；
5’-CUUUAGTCGTAGTTGUCUCU-3’(SEQ ID NO:50)；
5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’(SEQ ID NO:51)；
5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；
5’-UCCGGCCTCGGGAGAUCUCU-3’(SEQ ID NO:53)；
5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)；
5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)；
5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)；
5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)；
5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)；
5’-TGTCTG-3’(SEQ ID NO:61)；
5’-GTCT-3’(SEQ ID NO:62)；
5’-TCTCCG-3’(SEQ ID NO:63)；
5’-CTCC-3’(SEQ ID NO:64)；
5’-[G/A][A/C]AG[G/C][T/C]T[C/A](SEQ ID NO:65)；
5’-AAAGGTTA-3’(SEQ ID NO:66)；
5’-GAAGCTTC-3’(SEQ ID NO:67)；
5’-GCAGGCTC-3’(SEQ ID NO:68)；
5’-A[G/A]GGTT-3’(SEQ ID NO:69)；
5’-AGGGTT-3’(SEQ ID NO:70)；
5’-AAGGTT-3’(SEQ ID NO:71)；
5’-GGTT-3’(SEQ ID NO:72)；
5’-[A/G]GCT[T/C][T/C][G/C][T/A]-3’(SEQ ID NO:73)；
5’-AGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:74)；
5’-AGCTTCGA-3’(SEQ ID NO:75)；
5’-GGCTTCGT-3’(SEQ ID NO:76)；
5’-TGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:77)；
5’-AGCTCTCT-3’(SEQ ID NO:78)；
5’-G[G/C]TT-3’(SEQ ID NO:79)；
5’-GCTT-3’(SEQ ID NO:80)；
5’-CGGAGGTCTTGGCTTCGTGG-3’(SEQ ID NO:81)；
5’-AGGTCTTGGCTTCGTGGAGC-3’(SEQ ID NO:82)；
5’-GGGAAAGGTTATGCAAGGTC-3’(SEQ ID NO:83)；
5’-CTGTGATCTTGACATGCTGC-3’(SEQ ID NO:84)；
5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’(SEQ ID NO:85)；
5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’(SEQ ID NO:86)；
5’-GAGTCTCTGGAGCTTCCTCT-3’(SEQ ID NO:87)；
5’-AGTCGTAGTTGCTTCCTAAC-3’(SEQ ID NO:88)；
5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’(SEQ ID NO:89)；
5’-TTGGCTCGGCTTGCCTACTT-3’(SEQ ID NO:90)；
5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’(SEQ ID NO:91)；
5’-TCGCACTTCAGTCTGAGCAG-3’(SEQ ID NO:92)；
5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’(SEQ ID NO:93)；
5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’(SEQ ID NO:94)；
5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’(SEQ ID NO:95)；
5’-GCGGAGGTCTTGGCTTCGTG-3’(SEQ ID NO:96)；
5’-CCAAGATCAGCAGTCT-3’(SEQ ID NO:97)；
5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’(SEQ ID NO:98)；
5’-GCACACTTCGTACCCA-3’(SEQ ID NO:99)；
5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’(SEQ ID NO:100)；
5’-CGTATTATAGCCGATT-3’(SEQ ID NO:101)；
5’-GCAGGCTCAGTGATGT-3’(SEQ ID NO:102)；
5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’(SEQ ID NO:103)；
5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:104)；
5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’(SEQ ID NO:105)；
5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)；
5’-TGGCCTCCCATCTCCT-3’(SEQ ID NO:107)；
5’-ATCTGGCAGCCCATCA-3’(SEQ ID NO:108)；
5’-GAGGTCTTGGCTTCGT-3’(SEQ ID NO:109)；
5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’(SEQ ID NO:110)；
5’-TTCGTGGGGTCCTTTT-3’(SEQ ID NO:111)；
5’-CCACTTGGCAGACCAT-3’(SEQ ID NO:112)；
5’-CCATCCATGAGGTCCT-3’(SEQ ID NO:113)；
5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’(SEQ ID NO:114)；
5’-TCTTCATCGGCCCTGC-3’(SEQ ID NO:115)；
5’-CCAGCAGGTCAGCAAA-3’(SEQ ID NO:116)；
5’-CGCTTTTCTCTCCGGT-3’(SEQ ID NO:117)；
5’-GGUAUAGGACTCCAGATGUUUCC-3’(SEQ ID NO:118)；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制cGAS活性。
在上述方面的一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cGAS活性。
在基序为5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)的实施例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端，其中U可以是T。在某些实施例中，5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端，其中U可以是T。
在一个实施例中，寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)、5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)、5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)、5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQID NO:45)、5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)、5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)、5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)、5’-GCGGUATCCATCAGAUAUCG-3’(SEQ ID NO:49)、5’-CUUUAGTCGTAGTTGUCUCU-3’(SEQ ID NO:50)、5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’(SEQ ID NO:51)、5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQID NO:52)、5’-UCCGGCCTCGGGAGAUCUCU-3’(SEQ ID NO:53)、5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cGAS的活性。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cGAS的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7和/或TLR9活性。
在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：
5’-mGmCmGmGmUATCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmGmGmUmAmUmCmCmAmUmGmUmCmCmCmA mGmGmC-3’；
5’-mGmCmGmGmUATACAGGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmUmGmUTTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmUmGmUGTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmCmGmUTTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmCmGmUGTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmGmGmUATCCATAGTCmUmCmCmAmU-3’；
5’-mGmCmGmGmUATCCATCAGAmUmAmUmCmG-3’；
5’-mCmUmUmUmAGTCGTAGTTGmUmCmUmCmU-3’；
5’-mUmCmCmGmGGTCGTAGTTGmCmUmUmCmC-3’；
5’-mUmCmCmGmGCCTCGGAGTCmUmCmCmAmU-3’，
5’-mUmCmCmGmGCCTCGGGAGAmUmCmUmCmU-3’；
5’-mGmGmUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’；
5’-mGmGmUmAmU-3’；
5’-mGmGmUmA-3’；
5’-mGmUmAmU-3’；
5’-mGmGmU-3’；
5’-mGmUmA-3’；
或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在另一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ IDNO:42)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T和/或T可以是U。
在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在其他实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在某些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在特定实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mGmCmGmGmUATCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在特定实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mGmCmGmGmUmAmUmCmCmAmUmGmUmCmCmCmAmGm GmC-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在本方面的任何实施例中，抑制cGAS活性的寡核苷酸的长度为至少15、16、17、18、19或20个核苷酸。
在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
5’[C/U]CUUCU-3’(SEQ ID NO:140)；
5’-CACCCTTCTCTCTGGUCCCA-3’(SEQ ID NO:141)；
5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’(SEQ ID NO:142)；
5’-UCUCUGGTCCCATCCCUUCU-3’(SEQ ID NO:143)；
5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’(SEQ ID NO:144)；
5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)；
5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’(SEQ ID NO:146)；
5’-CAGGCCTCCAGTGTCUUCUC-3’(SEQ ID NO:147)；
5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’(SEQ ID NO:148)；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中不抑制或表现出对环状GMP-AMP合酶(cGAS)活性的抑制降低。
在另一个方面，本发明涉及寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列、基本上由其组成、或由其组成：
5’-G[G/C]CCT[C/G]-3’(SEQ ID NO:152)；
5’-CUU-3’(SEQ ID NO:153)，其中该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内；
5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)；
5’-CUUCUCTCTGGTCCCAUCCC-3’(SEQ ID NO:154)；
5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’(SEQ ID NO:142)；
5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’(SEQ ID NO:155)；
5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’(SEQ ID NO:156)；
5’-CUUCCACAATCAAGACAUUC-3’(SEQ ID NO:157)；
5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’(SEQ ID NO:158)；
5’-CACUUCGTGGGGTCCUUUUC-3’(SEQ ID NO:159)；
5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)；
5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；
5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；
5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’(SEQ ID NO:161)；
5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’(SEQ ID NO:162)；
5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；
5’-UCCGGCCTCGGCAGAUAUCG-3’(SEQ ID NO:163)；
5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’(SEQ ID NO:12)；
5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’(SEQ ID NO:13)；
5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:14)；
5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’(SEQ ID NO:15)；
5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’(SEQ ID NO:16)；
5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’(SEQ ID NO:17)；
5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’(SEQ ID NO:18)；
5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’(SEQ ID NO:51)；
5’-CCUAGAAAGAAGCAAAGAUU-3’(SEQ ID NO:164)；
5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’(SEQ ID NO:166)；
5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’(SEQ ID NO:41)；
5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)；
5’-ACA-3’(SEQ ID NO:168)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；
5’-CAC-3’(SEQ ID NO:169)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；
5’-ACACTTCGTGGGGTCCTTTT-3’(SEQ ID NO:170)；
5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’(SEQ ID NO:86)；
5’-TCAAAGGACTGAGGAAAGGG-3’(SEQ ID NO:171)；
5’-ATCCAACACTTCGTGGGGTC-3’(SEQ ID NO:172)；
5’-GCCCATCCATGAGGTCCTGG-3’(SEQ ID NO:173)；
5’-GGGTATCGAAAGAGTCTGGA-3’(SEQ ID NO:174)；
5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’(SEQ ID NO:175)；
5’-GCGACTATACGCGCAATATG-3’(SEQ ID NO:176)；
5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’(SEQ ID NO:85)；
5’-AACACTTCGTGGGGTCCTTT-3’(SEQ ID NO:177)；
5’-GTCCAAGATCAGCAGTCTCA-3’(SEQ ID NO:178)；
5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’(SEQ ID NO:91)；
5’-TGGGCTGGAATCCGAGTTAT-3’(SEQ ID NO:179)；
5’-CGGCATCCACCACGTCGTCC-3’(SEQ ID NO:180)；
5’-GCGTATTATAGCCGATTAAC-3’(SEQ ID NO:181)；
5’-GGAGGTCTTGGCTTCGTGGA-3’(SEQ ID NO:182)；
5’-TGGGTTACGGCTCAGTATGG-3’(SEQ ID NO:183)；
5’-CCGCCATGTTTCTTCTTGGA-3’(SEQ ID NO:184)；
5’-AGCTTCGAGGCCCCAG-3’(SEQ ID NO:185)；
5’-GCCATGTTTCTTCTTG-3’(SEQ ID NO:186)；
5’-CACTTCGTGGGGTCCT-3’(SEQ ID NO:187)；
5’-CGGCCTCGGAAGCTCT-3’(SEQ ID NO:188)；
5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3(SEQ ID NO:110)’；
5’-TGCACACTTCGTACCC-3’(SEQ ID NO:189)；
5’-CCACATCCTGTGGCTC-3’(SEQ ID NO:190)；
5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’(SEQ ID NO:191)；
5’-ACTTCGTGGGGTCCTT-3’(SEQ ID NO:192)；
5’-CCCACTTGGCAGACCA-3’(SEQ ID NO:193)；
5’-GTCCCCTGTTGACTGG-3’(SEQ ID NO:194)；
5’-ACGTTCAGTCCTGTCC-3’(SEQ ID NO:195)；
5’-GGTCATTACAATAGCT-3’(SEQ ID NO:196)；
5’-TCGTGGGGTCCTTTTC-3’(SEQ ID NO:197)；
5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)；
5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:104)；
5’-TGCTCCTCGGTCTCCC-3’(SEQ ID NO:198)；
5’-GCATCCACCACGTCGT-3’(SEQ ID NO:199)；
5’-CTTCGTGGGGTCCTTT-3’(SEQ ID NO:200)；
5’-AGGCCCTTCGCACTTC-3’(SEQ ID NO:201)；
5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
5’-GCGGUATCC-3’；
5’-GCUGUTTCC-3’；
5’-GCUGUGTCC-3’；
5’-GCCGUTTCC-3’；
5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’；
5’-CUUCGTGGG-3’；
5’-UCG-3’；
5’-ACG-3’；
5’-ACC-3’；
5’-CGC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-GGG-3’；
5’-AGC-3’；
5’-UUC-3’；
5’-UUG-3’；
5’-CAC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制TLR9活性。
在一个实施例中，该寡核苷酸的一个、两个或更多个碱基是经修饰的碱基，或者一个、两个或更多个核苷酸间键具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ IDNO:52)、5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)、5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)、5’-CACUUCGTGGGGTCCUUUUC-3’(SEQ ID NO:159)、5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-ACC-3’、5’-CGC-3’、5’-GAU-3’、5’-GGG-3’、5’-UCG-3’或5’-ACG-3’，优选5’-mAmCmC-3’、5’-mCmGmC-3’、5’-mGmAmU-3’、5’-mGmGmG-3’、5’-mUmCmG-3’或5’mAmCmG-3’、基本上由其组成或由其组成，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选地其中经修饰的碱基是2'OMe。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR9的活性。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR9的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7和/或cGAS活性。
在一个实施例中，该寡核苷酸抑制TLR9活性并增强TLR8活性，例如，寡核苷酸包含序列5’-UCG-3’或5’-CGC-3’，优选5’-mUmCmG-3’或5’-mCmGmC-3’、基本上由其组成或由其组成，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基为2'OMe。在其他实施例中，该寡核苷酸抑制TLR9活性并且基本上不增强TLR8活性或抑制TLR8活性，例如，寡核苷酸包含序列5’-GAU-3’，优选5’-mGmAmU-3’、基本上由其组成或由其组成，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基为2'OMe。
在任何实施例中，抑制TLR9活性的寡核苷酸的长度为至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50个核苷酸。在一个实施例中，抑制TLR9活性的寡核苷酸的长度为至少3个核苷酸但小于或等于20个核苷酸，任选地至少9个核苷酸但小于或等于20个核苷酸。
在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：
5’-mUmCmCmGmGCCTCGGAGTCmUmCmCmAmU-3’；
5’-mGmCmGmGmUATCCATAGTCmUmCmCmAmU-3’；
5’-mCmCmAmAmCACTTCGTGGGmGmUmCmCmU-3’；
5’-mCmAmCmUmUCGTGGGGTCCmUmUmUmUmC-3’；
5’-mUmGmAmCmAAAACAATAATmAmAmCmAmG-3’；
5’-mUmCmCmGmGCCTCGGAAGCmUmCmUmCmU-3’；
5’-mUmCmCmGmGCCTCGGAGTCmUmCmCmAmU-3’；
5’-mUmCmCmGmGCCTCGGCAGAmUmAmUmCmG-3’；
或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：
5’-mGmCmGmGmUATCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmUmGmUTTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmUmGmUGTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmCmGmUTTCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’；
5’-mGmCmGmGmUATCC-3’；
5’-mGmCmUmGmUTTCC-3’；
5’-mGmCmUmGmUGTCC-3’；
5’-MGmCmCmGmUTTCC-3’；
5’-mCmUmUmCmGTGGGGTCCTTmUmUmCmAmC-3’；以及5’-mCmUmUmCmGTGGG-3’；
或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。优选地，每个碱基具有经修饰的主链，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：
5’-mG*mC*mG*mG*mU*A*T*C*C*A*T*G*T*C*C*mC*mA*mG*mG*mC-3’；
5’-mU*mC*mC*mG*mG*C*C*T*C*G*G*A*A*G*C*mU*mC*mU*mC*mU-3’；
5’-mU*mC*mC*mG*mG*C*C*T*C*G*G*A*G*T*C*mU*mC*mC*mA*mU-3’；
5’-mU*mC*mC*mG*mG*C*C*T*C*G*G*C*A*G*A*mU*mA*mU*mC*mG-3’；
5’-mG*mC*mU*mG*mU*T*T*C*C*A*T*G*T*C*C*mC*mA*mG*mG*mC-3’；
5’-mG*mC*mU*mG*mU*G*T*C*C*A*T*G*T*C*C*mC*mA*mG*mG*mC-3’；
5’-mG*mC*mC*mG*mU*T*T*C*C*A*T*G*T*C*C*mC*mA*mG*mG*mC-3’；
5’-mG*mC*mG*mG*mU*A*T*C*C*-3’；
5’-mG*mC*mU*mG*mU*T*T*C*C*-3’；
5’-mG*mC*mU*mG*mU*G*T*C*C*-3’；
5’-mG*mC*mC*mG*mU*T*T*C*C*-3’；
5’-mC*mU*mU*mC*mG*T*G*G*G*G*T*C*C*T*T*mU*mU*mC*mA*mC；以及
5’-mC*mU*mU*mC*mG*T*G*G*G*-3’；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中‘m’表示2'OMe碱基，并且*表示硫代磷酸酯主链。
在另一个方面，本发明涉及寡核苷酸，该寡核苷酸包含：
a)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的5’区域，
b)包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，碱基任选地具有经修饰的主链，其中该中间区域的至少约50％的碱基是腺嘌呤碱基；以及
c)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的3’区域；
其中该寡核苷酸在向受试者施用时抑制TLR9活性。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)；
5’-CCUAGAAAGAAGCAAAGAUU-3’(SEQ ID NO:164)；
5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’(SEQ ID NO:166)；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)；
5’-CCUAGAAAGAAGCAAAGAUU-3’(SEQ ID NO:164)；
5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’(SEQ ID NO:166)；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U。
在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列、基本上由其组成、或由其组成：
5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’(SEQ ID NO:2)；
5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’(SEQ ID NO:212)；
5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)；
5’-UGUUUC-3’(SEQ ID NO:5)；
5’-UGUGUC-3’(SEQ ID NO:6)；
5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)；
5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)；
5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)；
5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)；
5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)；
5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)；
5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)；
5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)；
5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)；
5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)；
5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)；
5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)；
5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:151)；
5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)；
5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)；
5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’(SEQ ID NO:213)；
5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’(SEQ ID NO:214)；
5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’(SEQ ID NO:215)；
5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’(SEQ ID NO:216)；
5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’(SEQ ID NO:217)；
5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；
5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)；
5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；
5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；
5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)；
5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；
5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)；
5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)；
5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’(SEQ ID NO:21)；
5’-GUCCCAGGCCTCCAGUGUCU-3’(SEQ ID NO:218)；
5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’(SEQ ID NO:161)；
5’-GUCCGTACCTCCACCCACCG-3’(SEQ ID NO:219)；
5’-GUGUUTTTAATTTTGUAGAG-3’(SEQ ID NO:220)；
5’-GUCAAACCTAGAAAGAAGCA-3’(SEQ ID NO:221)；
5’-GGUCUCCTCCACACCCUUCU-3’(SEQ ID NO:222)；
5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’(SEQ ID NO:146)；
5’-UGAUGATGCTTGCAGGAGGC-3’(SEQ ID NO:223)；
5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’(SEQ ID NO:20)；
5’-AAAGCAGTCTCCATGUCCCA-3’(SEQ ID NO:224)；
5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’(SEQ ID NO:41)；
5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’(SEQ ID NO:35)；
5’-UAUUUCCACATGCCCAGUGU-3’(SEQ ID NO:225)；
5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’(SEQ ID NO:39)；
5’-UUAGCTCCTTGCCTCGUUCC-3’(SEQ ID NO:226)；
5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’(SEQ ID NO:33)；
5’-UGGCGTAGTTTCTCTUCCUC-3’(SEQ ID NO:227)；
5’-UGACATTTCGTGGCTCCUAC-3’(SEQ ID NO:228)；
5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’(SEQ ID NO:25)；
5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’(SEQ ID NO:26)；
5’-UUGUGAAAAGATTATCUUCU-3’(SEQ ID NO:229)；
5’-UUUGAAATTCAGAAGAUUUG-3’(SEQ ID NO:230)；
5’-AAGCAGTCTCCATGTCCCAG-3’(SEQ ID NO:231)；
5’-AGGAUTAAAACAGATUAAUA-3’(SEQ ID NO:232)；
5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’(SEQ ID NO:23)；
5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’(SEQ ID NO:148)；
5’-UAAAATAAGGGGAATAGGGG-3’(SEQ ID NO:233)；
5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’(SEQ ID NO:32)；
5’-AAGAUTATCTTCTTTUAAUU-3’(SEQ ID NO:234)；
5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’(SEQ ID NO:22)；
5’-UCCCATCCCTTCTGCUGCCA-3(SEQ ID NO:235)’；
5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’(SEQ ID NO:156)；
5’-AAUAUCTGCTGCCCACCUUC-3’(SEQ ID NO:236)；
5’-UCUCUCTGGTCCCATCCCUU-3’(SEQ ID NO:237)；
5’-AGGCCTCCAGTGTCTUCUCC-3’(SEQ ID NO:238)；
5’-CAAGCCCCAGCGTTCCUCCG-3’(SEQ ID NO:239)；
5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’(SEQ ID NO:162)；
5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’(SEQ ID NO:166)；
5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’(SEQ ID NO:24)；
5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’(SEQ ID NO:144)；
5’-CAGUCTCCATGTCCCAGGCC-3’(SEQ ID NO:240)；
5’-AAAGATTATCTTCTTUUAAU-3’(SEQ ID NO:241)；
5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’(SEQ ID NO:155)；
5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’(SEQ ID NO:9)；
5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’(SEQ ID NO:11)；
5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’(SEQ ID NO:12)；
5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’(SEQ ID NO:13)；
5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:14)；
5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’(SEQ ID NO:15)；
5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’(SEQ ID NO:17)；
5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’(SEQ ID NO:18)；
5’-GGGUATCGAAAGAGTCUGGA-3’(SEQ ID NO:242)；
5’-CUUGCACGTGGCTTCGUCUC-3’(SEQ ID NO:243)；
5’-GUGUCCTTGCACGTGGCUUC-3’(SEQ ID NO:244)；
5’-GUAAAAAGCTTTTGAAGUGA-3’(SEQ ID NO:245)；
5’-AUGCCATCCACTTGAUAGGC-3’(SEQ ID NO:246)；
5’-UGAAGTAAAAATCAAUAGCG-3’(SEQ ID NO:247)；
5’-AAGGCCCTTCGCACTUCUUA-3’(SEQ ID NO:248)；
5’-GUACUCGTCGGCATCCACCA-3’(SEQ ID NO:249)；
5’-GUCCUTGCACGTGGCUUCGU-3’(SEQ ID NO:250)；
5’-GCCCATCCATGAGGTCCUGG-3’(SEQ ID NO:251)；
5’-GUAAAAGGAGAAAACUAUCU-3’(SEQ ID NO:252)；
5’-UUGAAGTGAAGTAAAAGGAG-3’(SEQ ID NO:253)；
5’-GUUACTCGTGCCTTGGCAAA-3’(SEQ ID NO:254)；
5’-GUCCAAGATCAGCAGUCUCA-3’(SEQ ID NO:255)；
5’-UUCAATGGGAGAATAAAGCA-3’(SEQ ID NO:256)；
5’-GCAAGGCCCTTCGCACUUCU-3’(SEQ ID NO:257)；
5’-GGGUCCACCACTAGCCAGUA-3’(SEQ ID NO:258)；
5’-GUAGAGAAATTATTTUAGGA-3’(SEQ ID NO:259)；
5’-AUCCACCACGTCGTCCAUGU-3’(SEQ ID NO:260)；
5’-GGCAUCCACCACGTCGUCCA-3’(SEQ ID NO:261)；
5’-UUACUTTAAAAGCAAAAGGA-3’(SEQ ID NO:262)；
5’-UUUGAAGTGAAGTAAAAGGA-3’(SEQ ID NO:263)；
5’-GAAGUGAAGTAAAAGGAGAA-3’(SEQ ID NO:264)；
5’-GGCCATCTCTGCTTCUUGGU-3’(SEQ ID NO:265)；
5’-UGGGCTGGAATCCGAGUUAU-3’(SEQ ID NO:266)；
5’-GGAGATTTCAGAGCAGCUUC-3’(SEQ ID NO:267)；
5’-UUUACGGTTTTCAGAAUAUC-3’(SEQ ID NO:268)；
5’-GCGUGTCTGGAAGCTUCCUU-3’(SEQ ID NO:269)；
5’-GCUUATTTTAAGCATAUUAA-3’(SEQ ID NO:270)；
5’-UUAUUTTAAGCATATUAAAA-3’(SEQ ID NO:271)；
5’-UUCUGCAGCTTCCTTGUCCU-3’(SEQ ID NO:272)；
5’-AUUACTTTAAAAGCAAAAGG-3’(SEQ ID NO:273)；
5’-AUUUUAAGCATATTAAAAAG-3’(SEQ ID NO:274)；
5’-UGUGGCTTGTCCTCAGACAU-3’(SEQ ID NO:275)；
5’-AAAAGGAGAAAACTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:276)；
5’-GGGUCCATACCCAAGGCAUC-3’(SEQ ID NO:277)；
5’-ACAGUGTTGAGATACUCGGG-3’(SEQ ID NO:278)；
5’-GGAUCTGCATGCCCTCAUCU-3’(SEQ ID NO:279)；
5’-AGUAAAAAGCTTTTGAAGUG-3’(SEQ ID NO:280)；
5’-GUCGUGGCAAATAGTCCUAG-3’(SEQ ID NO:281)；
5’-GGAGATCAGATGAGAGGAGC-3’(SEQ ID NO:282)；
5’-GUGGUTAAGTACATGAGCUC-3’(SEQ ID NO:283)；
5’-GGACACTTAGCTGTTCCUCG-3’(SEQ ID NO:284)；
5’-GUCUCTACTGTTACCUCUGA-3’(SEQ ID NO:285)；
5’-GAGUUCTTCGTAGGCUUCUG-3’(SEQ ID NO:286)；
5’-AAAGUCAAAAAGAAAAACUG-3’(SEQ ID NO:287)；
5’-AAAAGTGGGAAATAAAGGUU-3’(SEQ ID NO:288)；
5’-AGUUUATAGATTTCAAGUAG-3’(SEQ ID NO:289)；
5’-AAAAAGTGGGAAATAAAGGU-3’(SEQ ID NO:290)；
5’-UUUAUATTACAAAGCUACUU-3’(SEQ ID NO:291)；
5’-UGCUATTCATATTTTUAUUU-3’(SEQ ID NO:292)；
5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)；
5’-[G/A/C][G/A][G/A/C][T/A/C]TC-3’(SEQ ID NO:293)；
5’-[G/A/C]G[G/A/C][T/A/C]TC-3’(SEQ ID NO:294)；
5’-GGCTTC-3’(SEQ ID NO:295)；
5’-GGCATC-3’(SEQ ID NO:296)；
5’-AGCTTC-3’(SEQ ID NO:297)；
5’-GGAATC-3’(SEQ ID NO:298)；
5’-CACATC-3’(SEQ ID NO:299)；
5’-GGCCTC-3’(SEQ ID NO:204)；
5’-CACTTC-3’(SEQ ID NO:300)；
5’-AAGATC-3’(SEQ ID NO:301)；
5’-TGTCCTTGCACGTGGCTTCG-3’(SEQ ID NO:302)；
5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’(SEQ ID NO:94)；
5’-GTCCACATCCTGTGGCTCGT-3’(SEQ ID NO:303)；
5’-TGTGATGGCCTCCCATCTCC-3’(SEQ ID NO:304)；
5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’(SEQ ID NO:175)；
5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’(SEQ ID NO:93)；
5’-GGTCCATACCCAAGGCATCC-3’(SEQ ID NO:305)；
5’-GTGTCTTCATCGGCCCTGCC-3’(SEQ ID NO:306)；
5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’(SEQ ID NO:89)；
5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’(SEQ ID NO:95)；
5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’(SEQ ID NO:103)；
5’-GACTATACGCGCAATA-3’(SEQ ID NO:307)；
5’-TGTGATGGCCTCCCAT-3’(SEQ ID NO:308)；
5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’(SEQ ID NO:114)；
5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’(SEQ ID NO:106)；
5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’(SEQ ID NO:98)；
5’-TCGTAGTTGCTTCCTA-3’(SEQ ID NO:309)；
5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’(SEQ ID NO:105)；
5’-GGCTGGAATCCGAGTT-3’(SEQ ID NO:310)；
5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’(SEQ ID NO:100)；
5’-AGGACTCCAGATGTTT-3’(SEQ ID NO:311)；
5’-GTGATCTTGACATGCT-3’(SEQ ID NO:312)；
5’-AGATTTCAGAGCAGCT-3’(SEQ ID NO:313)；
5’-GGTTACGGCTCAGTAT-3’(SEQ ID NO:314)；
5’-GTTCAGTCCTGTCCAT-3’(SEQ ID NO:315)；
5’-AGGTCTTGGCTTCGTG-3’(SEQ ID NO:316)；
5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’(SEQ ID NO:191)；
5’-GTCCTTGCACGTGGCT-3’(SEQ ID NO:317)；
5’-GTCTCTGGAGCTTCCT-3’(SEQ ID NO:318)；
5’-GGTCTTGGCTTCGTGG-3’(SEQ ID NO:319)；
5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)；
5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)；
5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)；
5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)；
5’-GUC-3’；
5’-GUG-3’；
5’-GUU-3’；
5’-GGC-3’；
5’-AUC-3’；
5’-GAG-3’；
5’-GGA-3’；
5’-TTT-3’；
5’-TCT-3’；
5’-GAA-3’；
5’-GAC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-AUG-3’；
5’-GCG-3’；
5’-UUC-3’；
5’-GCC-3’；
5’-GGG-3’；
5’-AUU-3’；
5’-GCA-3’；
5’-AGC-3’；
5’-AAC-3’；
5’-CCA-3’；
5’-UGC-3’；
5’-CAA-3’；
5’-CGG-3’；
5’-ACC-3’；
5’-AGA-3’；
5’-TTT-3’；
5’-TCT-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制TLR7活性。
在一个实施例中，该寡核苷酸具有以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’(SEQ ID NO:1)；5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’(SEQ ID NO:2)；5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’(SEQ ID NO:212)；5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)；5’-UGUUUC-3’(SEQ ID NO:5)；5’-UGUGUC-3’(SEQ ID NO:6)；5’-CGUGUC-3’(SEQ ID NO:8)；5’-GCAGUCTCCATGTCCC AGGC-3’(SEQ ID NO:30)；5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ IDNO:38)；5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)；5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)；5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)；5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)；5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)；5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)；5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQID NO:44)；5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)；5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)；5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:151)；5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)；5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)；5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’(SEQ ID NO:213)；5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’(SEQID NO:214)；5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’(SEQ ID NO:215)；5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’(SEQ ID NO:216)；5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’(SEQ ID NO:217)；5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)；5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQID NO:40)；5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)；5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)；5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)；5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-GUX-3’或5’-GAX-3’(其中X是任意核苷酸)、5’-GUC-3’、5’-GUG-3’、5’-GUA-3’、5’-GUU-3’、5’-GGC-3’、5’-AUC-3’、5’-GAG-3’、5’-GGA-3’、5’-TTT-3’、5’-TCT-3’、5’-GAA-3’；5’-GAC-3’；5’-GAU-3’；5’-AUG-3’；5’-GCG-3’；5’-UUC-3’；5’-GCC-3’；5’-GGG-3’；5’-AUU-3’；5’-GCA-3’；5’-AGC-3’；5’-AAC-3’；5’-CCA-3’；5’-UGC-3’；5’-CAA-3’；5’-CGG-3’；5’-ACC-3’；5’-AGA-3’；5’-TTT-3’或5’-TCT-3’，优选其中一个或两个碱基是经修饰的碱基，并且一个或多个核苷酸间键是经修饰的主链，优选5’-mGmUmX-3’或5’-mGmAmX-3’(其中X是任何核苷酸)、5’-mGmUmC-3’、5’-mGmUmG-3’、5’-mGmUmA-3’、5’-mGmUmU-3’、5’-mGmGmC-3’、5’-mAmUmC-3’、5’-mGmAmG-3’、5’-mGmGmA-3’、5’-mTmTmT-3’或5-mTmCmT-3’、5’-mGmAmA-3’；5’-mGmAmC-3’；5’-mGmAmU-3’；5’-mAmUmG-3’；5’-mGmCmG-3’；5’-mUmUmC-3’；5’-mGmCmC-3’；5’-mGmGmG-3’；5’-mAmUmU-3’；5’-mGmCmA-3’；5’-mAmGmC-3’；5’-mAmAmC-3’；5’-mCmCmA-3’；5’-mUmGmC-3’；5’-mCmAmA-3’；5’-mCmGmG-3’；5’-mAmCmC-3’；5’-mAmGmA-3’；5’-mUmUmU-3’、5’mUmCmU-3’、5’mTmTm-3’或5’-mTmCmT-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR7的活性。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR7的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制TLR3、TLR9和/或cGAS活性。
在一个实施例中，该寡核苷酸抑制TLR7活性并抑制TLR8活性，例如寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-GUX-3’或5’-GAX-3’(其中X是任意核苷酸)、5’-GUC-3’、5’-GUG-3’、5’-GUA-3’、5’-GUU-3’、或5’-GAG-3’、5’-GAC-3’、5’-GAU-3’、5’-GAA-3’，优选5’-mGmUmX-3’或5’-mGmAmX-3’(其中X是任意核苷酸)、5’-mGmUmC-3’、5’-mGmUmG-3’、5’-mGmUmA-3’、5’-mGmUmU-3’、5’-mGmAmG-3’、5’-mGmAmC-3’、5’-mGmAmU-3’、5’-mGmAmA-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
参考上述方面，该寡核苷酸可以包含：
a)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的5’区域，
b)包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，所述碱基任选地具有经修饰的主链，以及
c)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的3’区域。
在一个实施例中，该中间区域的长度为约10个碱基。
在一个实施例中，该5’区域和/或该3’区域：(a)长度为约3个碱基；或(b)长度为约5个碱基。在5’区域和/或3’区域的长度为约5个碱基的实施例中，适合地，碱基经2’-OMe和/或2’-MOE修饰。在5’区域和/或3’区域的长度为约3个碱基的实施例中，适合地，碱基经2’-LNA修饰。
在基序为5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)的实施例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端，其中U可以是T。在某些实施例中，5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端，其中U可以是T。
在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在其他实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在某些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中U可以是T。
在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：
5’-mGmGmUmAmU-3’；
5’-mGmGmUmA-3’；
5’-mGmUmAmU-3’；
5’-mGmGmU-3’；
5’-mGmUmA-3’；
或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’；
5’-CUUCG-3’；
5’-CUUCGTG-3’；
5’-CUUCGTGGG-3’；
5’-UCG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CGG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-CGC-3’；
5’-AGG-3’；
5’-GGA-3’；
5’-GGC-3’；
5’-AGA-3’；
5’-CGA-3’；
5’-UAG-3’；
5’-UCU-3’；
5’-AGC-3’；
5’-GGU-3’；
5’-UGA-3’；
5’-AGU-3’；
5’-ACG-3’；
5’-CGU-3’；
5’-UCC-3’；
5’-GCG-3’；
5’-GGG-3’；
5’-UGU-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CUG-3’；
5’-UUG-3’；
5’-UUA-3’；
5’-UGC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中增强TLR8活性。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-CGX-3’、5’-AGX-3’、5’GGX-3’(其中X是任意核苷酸)、5’-UCG-3’；5’-UCA-3’；5’-CGG-3’；5’-UGG-3’；5’-CGC-3’；5’-AGG-3’；5’-GGA-3’；5’-GGC-3’；5’-AGA-3’；5’-CGA-3’；5’-UAG-3’；5’-UCU-3’；5’-AGC-3’；5’-GGU-3’；5’-UGA-3’；5’-AGU-3’；5’-ACG-3’；5’-CGU-3’；5’-UCC-3’；5’-GCG-3’；5’-GGG-3’；5’-UGU-3’；5’-UCA-3’；5’-CUG-3’；5’-UUG-3’；5’-UUA-3’或5’-UGC-3’；优选其中一个或两个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键是经修饰的主链，更优选5’-mUmCmG-3’；5’-mUmCmA-3’；5’-mCmGmG-3’；5’-mUmGmG-3’；5’-mCmGmC-3’；5’-mAmGmG-3’；5’-mGmGmA-3’；5’-mGmGmC-3’；5’-mAmGmA-3’；5’-mCmGmA-3’；5’-mUmAmG-3’；5’-mUmCmU-3’；5’-mAmGmC-3’；5’-mGmGmU-3’；5’-mUmGmA-3’；5’-mAmGmU-3’；5’-mAmCmG-3’；5’-mCmGmU-3’；5’-mUmCmC-3’；5’-mGmCmG-3’；5’-mGmGmG-3’；5’-mUmGmU-3’；5’-mUmCmA-3’；5’-mCmUmG-3’；5’-mUmUmG-3’；5’-mUmUmA-3’或5’-mUmGmC-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含mC*mU*mU*C*G*T*G*G*G*G*T*C*C*T*T*mU*mU*mC*mA*mC、基本上由其组成或由其组成，其中m是经修饰的碱基，该经修饰的碱基是2'OMe，并且*是经修饰的主链硫代磷酸酯。该寡核苷酸可以在第一CG处具有LNA。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以增强TLR8的活性。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以增强TLR8的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7、TLR9和/或cGAS活性。
在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
5’-GAG-3’；
5’-GAC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-GAA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-GUU-3’；
5’-GUA-3’；
5’-GUG-3’；
5’-AUA-3’；
5’-AUG-3’；
5’-CUU-3’；
5’-AAG-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCC-3’；
5’-GCU-3’；
5’-CCU-3’；
5’-CUA-3’；
5’-CUC-3’；
5’-AAC-3’；
以及
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制TLR8活性。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-GAX-3’或5’-GUX-3’(其中X是任意核苷酸)、5’-GAG-3’、5’-GAC-3’、5’-GAU-3’、5’-GAA-3’、5’-GUC-3’、5’-GUU-3’、5’-GUA-3’、5’-GUG-3’、5’-AUA-3’；5’-AUG-3’；5’-CUU-3’；5’-AAG-3’；5’-AUC-3’；5’-CCC-3’；5’-GCU-3’；5’-CCU-3’；5’-CUA-3；5’-CUC-3或5’-AAC-3’；优选其中一个或两个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键是经修饰的主链，更优选5’-mGmAmX-3’或5’-mGmUmX-3’(其中X是任意核苷酸)、5’-mGmAmG-3’、5’-mGmAmC-3’、5’-mGmAmU-3’、5’-mGmAmA-3’、5’-mGmUmC-3’、5’-mGmUmU-3’、5’-mGmUmA-3’、5’-mGmUmG-3’、5’-mAmUmA-3’；5’-mAmUmG-3’；5’-mCmUmU-3’；5’-mAmAmG-3’；5’-mAmUmC-3’；5’-mCmCmC-3’；5’-mGmCmU-3’；5’-mCmCmU-3’；5’-mCmUmA-3；5’-mCmUmC-3或5’-mAmAmC-3，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'OMe，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR8的活性。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR8的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制TLR3、TLR7、TLR9和/或cGAS活性。
在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
5’-TAC-3’；
5’-CGC-3’；
5’-GCA-3’；
5’-UGA-3’；
5’-CAG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-TGA-3’；
5’-CGT-3’；
5’-GAC-3’；
5’-CCA-3’；
5’-TAG-3’；
5’-TGG-3’；
5’-TCA-3’；
5’-TGC-3’；
5’-CAC-3’；
5’-CGG-3’；
5’-CCC-3’；
5’-ACT-3’；
5’-GTA-3’；
5’-GGA-3’；
5’-AAG-3’；
5’-ATA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-UCC-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCG-3’；
5’-CAA-3’；
5’-GAU-3’；
5’-CGA-3’；
以及
其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制TLR3活性。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-TAC-3’、5’-CGC-3’、5’-GCA-3’、5’-UGA-3’、5’-CAG-3’、5’-UGG-3’、或5’-UCA-3’、优选5’-mTmAmC-3’、5’-mCmGmC-3’、5’-mGmCmA-3’、5’-mUmGmA-3’、5’-mCmAmG-3’、5’-mUmGmG-3’、5’-mUmCmA-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选地其中经修饰的碱基是2'OMe并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6或7中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR3的活性。
在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1A、2、2A、3、3A、4、4A、5、5A、6或7中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制TLR3的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制TLR8、TLR7、TLR9和/或cGAS活性。
在另一个方面，本发明提供组合物，该组合物包含上述方面或实施例的寡核苷酸、基本上由其组成或由其组成。
在一个实施例中，该组合物还包含药学上或生理上可接受的载体。
在一个实施例中，该组合物基本上由上述方面或实施例的寡核苷酸和药学上可接受的载体组成。
在一个实施例中，该组合物还包含无毒性的药学上或生理上可接受的载体。
在一个实施例中，该组合物中存在的唯一活性药物成分是上述方面或实施例的寡核苷酸。优选地，在使用之前，即在向受试者施用之前或在接触细胞之前，该组合物中存在的唯一活性药物成分是上述方面或实施例的寡核苷酸。
在任何实施例中，该组合物的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％的寡核苷酸含量是根据上述方面或实施例中任一项所述的寡核苷酸。优选地，在使用之前，即在向受试者施用之前或在接触细胞之前，该组合物具有上述寡核苷酸含量。
在任何实施例中，该组合物的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％的寡核苷酸含量是根据上述方面或实施例中任一项所述的寡核苷酸。优选地，在使用之前，即在向受试者施用之前或在接触细胞之前，该组合物具有上述寡核苷酸含量。
在任何实施例中，该组合物的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％的活性药物成分是根据上述方面或实施例中任一项所述的寡核苷酸。
在另一个方面，本发明涉及降低细胞中靶基因表达的方法，该方法包括使细胞与上述方面的寡核苷酸或组合物接触。
在又一个方面，本发明涉及治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物，从而治疗或预防该受试者的疾病、病症或病况。
在一个相关方面，本发明提供上述方面的寡核苷酸或组合物在制备用于治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的药物中的用途。
在另一个相关方面，本发明涉及用于治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的上述方面的寡核苷酸或组合物。
在上述三个方面的一个实施例中，该寡核苷酸或组合物降低与疾病、病症或病况有关的靶基因的表达。
适合地，上述三个方面的疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的cGAS表达、活性和/或信号传导。
在一个实施例中，该疾病、病症或病况选自由以下组成的组：亨廷顿病、帕金森病、运动神经元疾病(MND)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒疾病、额颞叶痴呆、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、急性胰腺炎、二氧化硅诱导的纤维化、年龄依赖性黄斑变性、Aicardi-Goutières综合征、心肌梗死、心力衰竭、多关节炎/胎儿和新生儿贫血、系统性红斑狼疮、急性肾损伤、酒精相关性肝病、非酒精性脂肪性肝病、二氧化硅驱动的肺部炎症、慢性阻塞性肺病、缺血性脑卒中后脑损伤、败血症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症、镰状细胞病、炎症性肠病、2型糖尿病、营养过度诱导的肥胖、新冠肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、造血系统病症、老化相关炎症、痤疮丙酸杆菌感染、乙型肝炎、后段眼病、关节炎、类风湿性关节炎、肺气肿、结直肠癌、皮肤癌、转移和乳腺癌。
在一些实施例中，上述三个方面的疾病、病症或病况是衰老相关的疾病、病症或病况，例如老化和/或老化相关的疾病、病症或病况。在这方面，寡核苷酸在向受试者施用时适合地抑制cGAS活性。
适合地，上述三个方面的疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的TLR9表达、活性和/或信号传导。在一个实施例中，该疾病、病症或病况选自由以下组成的组：银屑病、类风湿性关节炎、普遍性脱发、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、过敏症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病(Chagas'disease)、慢性阻塞性肺病、乳糜泻、皮肤红斑狼疮(CLE)、皮肌炎、糖尿病、扩张型心肌病(DC)、子宫内膜异位症、古德帕斯彻氏综合症(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎症性肠病、间质性膀胱炎、硬斑病、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、心肌炎、嗜睡症、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、精神分裂症、干燥综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症、颞动脉炎、血管炎、白癜风、外阴炎、韦格纳肉芽肿病、创伤性疼痛、神经性疼痛和对乙酰氨基酚毒性，乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、胃癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、复发性胶质母细胞瘤、复发性非霍奇金淋巴瘤和结直肠癌。
在一个实施例中，该疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的TLR7表达、活性和/或信号传导。
在一个实施例中，上述三个方面的疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的TLR8表达、活性和/或信号传导。
在一个实施例中，上述三个方面的疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的TLR3表达、活性和/或信号传导。
在其他实施例中，上述三个方面的疾病、病症或病况是与向受试者施用治疗性寡核苷酸相关的炎症性疾病、病症或病况。在这方面，炎症性疾病、病症或病况至少部分地与一种或多种核酸传感器(如cGAS、TLR3、TLR8、TLR9和/或TLR7)在施用治疗性寡核苷酸后的激活相关。在一个实施例中，该炎症性疾病、病症或病况包含肝脏炎症。
在另一个方面，本发明涉及抑制受试者中cGAS的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。
在一个相关方面，本发明涉及抑制细胞中cGAS的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。
在上述两个方面的特定实施例中，该寡核苷酸包含选自下面的基序、由其组成或基本上由其组成：5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)和5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)，其中U可以是T。在这样的实例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
在一个实施例中，该寡核苷酸抑制或防止细胞的衰老。
在一个实施例中，该细胞是免疫细胞。
在一个实施例中，该细胞在细胞培养物中。在一个实施例中，该方法包括培养细胞。在一个实施例中，该方法比在相同条件下培养但缺乏寡核苷酸的细胞产生更多的活细胞。因此，该方法可以用于产生具有较少通道的给定数量的细胞。
在上述方面的一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：
5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)；
5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQ ID NO:38)；
5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)；
5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)；
5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)；
5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)；
5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)；
5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)；
5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:44)；
5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)；
5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)；
5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:151)；
5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)；
5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’(SEQ ID NO:27)；
5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’(SEQ ID NO:29)；
5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’(SEQ ID NO:37)；
5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’(SEQ ID NO:55)；
5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’(SEQ ID NO:40)；
5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；
5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)；
5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:48)；
或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-GCGGUATCCAT GTCCCAGGC-3’(SEQ IDNO:42)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中U可以是T和/或T可以是U。
在另一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mGmCmGmGmUATCCATGTCCmCmAmGmGmC-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在另一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mGmCmGmGmUmAmTmCmCmAmTmGmTmCmCmCmAmGm GmC-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
仍在另一个方面，本发明提供抑制受试者中TLR9的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。
在一个相关方面，本发明涉及抑制细胞中TLR9的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。
关于上述两个方面，寡核苷酸适合地抑制细胞或受试者中TLR9对RNA分子(如外源RNA分子)的激活。
在上述方面的一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’(SEQ ID NO:52)、5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’(SEQID NO:48)、5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’(SEQ ID NO:160)、5’-CACUUCGTGGGGTCCUUUUC-3’(SEQ ID NO:159)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)、5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’(SEQ ID NO:165)、5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’(SEQ ID NO:167)、5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ ID NO:10)；或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中U可以是T和/或T可以是U。
在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’(SEQ IDNO:10)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中U可以是T和/或T可以是U。
在另一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mUmCmCmGmGCCTCGGAAGCmUmCmUmCmU-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中U可以是T和/或T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
在另一个方面，本发明涉及抑制受试者中TLR7的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。
在一个相关方面，本发明提供抑制细胞中TLR7的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。
关于上述两个方面，该寡核苷酸或组合物适合地抑制细胞或受试者中TLR7对RNA分子(如外源RNA分子)或TLR7激动剂(如小分子)的激活。
在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制细胞中RNA分子激活TLR7的方法，所述方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸接触的步骤。
在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制受试者中RNA分子或TLR7激动剂激活TLR7的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸的步骤。
仍在另一个方面，本发明提供抑制受试者中TLR8的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸的步骤。
在一个相关方面，本发明涉及抑制细胞中TLR8的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸接触的步骤。
关于上述两个方面，该寡核苷酸或组合物适合地抑制细胞或受试者中RNA分子(如外源RNA分子)或TLR8激动剂(如小分子，例如Motolimod)激活TLR8。
在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制细胞中RNA分子或TLR8激动剂激活TLR8的方法，所述方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。
在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制受试者中RNA分子激活TLR8的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。
仍在另一个方面，本发明提供抑制受试者中TLR3的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸的步骤。
在一个相关方面，本发明涉及抑制细胞中TLR3的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸接触的步骤。
关于上述两个方面，该寡核苷酸或组合物适合地抑制细胞或受试者中RNA分子(如外源RNA分子)或TLR3激动剂(如小分子)激活TLR3。
在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制细胞中RNA分子或TLR3激动剂激活TLR3的方法，所述方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。
在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制受试者中RNA分子或TLR3激动剂激活TLR3的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。
仍在另一个方面，本发明提供增加或增强受试者中TLR8的活性的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸的步骤。
在一个相关方面，本发明涉及增加或增强细胞中TLR8的活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸接触的步骤。
关于上述两个方面，该寡核苷酸或组合物适合地增加细胞或受试者中RNA分子(如外源RNA分子)或TLR8激动剂(如小分子，例如Motolimod)激活TLR8。因此，在共施用的TLR8激动剂存在的情况下，本发明的寡核苷酸对TLR8活性的增强允许本发明施用较低剂量的TLR8激动剂。其他可增强的TLR7/8激动剂包括R848、洛索立宾(Loxoribine)、嘎德莫特(gardiquimod)、艾沙托立宾(Isatoribine)、咪喹莫德(Imiquimod)、CL075、CL097、CL264、CL307、852A或TL8-506。
在另一个相关方面，本发明涉及增加或增强细胞中RNA分子激活TLR8的方法，所述方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。
在另一个相关方面，本发明涉及增加或增强受试者中RNA分子激活TLR8的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。
在特定实施例中，RNA分子是信使RNA(mRNA)分子。适合地，该mRNA分子是免疫原性组合物(如mRNA疫苗组合物)的组分或包含在免疫原性组合物中。
在另一个方面，本发明提供免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含上述方面的RNA分子和寡核苷酸。
适合地，该免疫原性组合物是mRNA疫苗组合物。
在上述方面的一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:30)；5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’(SEQID NO:38)；5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’(SEQ ID NO:31)；5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’(SEQ ID NO:36)；5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’(SEQ ID NO:28)；5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:46)；5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:42)；5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:43)；5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQID NO:44)；5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:45)；5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:47)；5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’(SEQ ID NO:151)；5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’(SEQ ID NO:54)；5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’(SEQ ID NO:145)；5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’(SEQ ID NO:213)；5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’(SEQID NO:214)；5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’(SEQ ID NO:215)；5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’(SEQ ID NO:216)；5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’(SEQ ID NO:217)；或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中U可以是T和/或T可以是U。
在上述五个方面的特定实施例中，该寡核苷酸包含选自下面的基序、由其组成或基本上由其组成：5’-GGUAUA-3’(SEQ ID NO:4)、5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60)和5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)，其中U可以是T。在这样的实例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。
适合地，针对上述方面，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，如本文所述的那些。
可用于本发明的经修饰的碱基的实例包括但不限于包含2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙氧基、2'-氟、2'-烯丙基、2'-O-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]、4'-硫代、4'-CH2-O-2'-桥、4'-(CH2)2-O-2'-桥、2'-LNA、2'-氨基、氟阿拉伯糖基核苷酸(fluoroarabinonucleotide)、苏糖核酸或2'-O-(N-甲基氨基甲酸酯)的那些。
参照上述方面，该经修饰的主链适合包含硫代磷酸酯、取代硫原子的非桥接氧原子、膦酸盐如甲基膦酸酯、磷酸二酯、磷酸吗啉酸酯、磷酸哌嗪酸酯、酰胺、亚甲基(甲氨基)、自乙缩醛(fromacetal)、硫代甲缩醛、肽核酸或氨基磷酸盐如吗啉代磷二酰胺(PMO)，N3’-P5’亚磷酰胺或硫代亚磷酰胺。
针对上述方面，该寡核苷酸的至少一部分适合具有/是核糖核酸、脱氧核糖核酸、DNA硫代磷酸酯、RNA硫代磷酸酯、2'-O-甲基-寡核苷酸、2'-O-甲基-寡脱氧核糖核苷酸、2'-O-烃基核糖核酸、2'-O-烃基DNA、2'-O-烃基RNA硫代磷酸酯、2'-O-烃基DNA硫代磷酸酯、2'-F-硫代磷酸酯、2'-F-磷酸二酯、2'-甲氧基乙基硫代磷酸酯、2-甲氧基乙基磷酸二酯、脱氧亚甲基(甲基亚氨基)(脱氧MMI)、2'-O-烃基MMI、脱氧甲基膦膦酸酯、2'-O-烃基甲基膦酸酯、吗啉代、4'-硫代DNA、4'-硫代RNA、肽核酸、3'-酰胺、脱氧3'-酰胺、2'-O-烃基3'-酰胺基、锁核酸、环己烷核酸、三链DNA、2'氟阿拉伯核酸、N3'-P5'磷酸酰胺、连接的氨基甲酸酯、连接的磷酸二酯、尼龙主链修及其任意组合。
在上述方面的一个实施例中，该经修饰的碱基包含：
(a)2’O-甲基和硫代磷酸酯主链；
(b)2’-LNA和硫代磷酸酯主链；或
(c)2’-O-甲氧基乙氧基和硫代磷酸酯主链。
在上述方面的一个实施例中，该寡核苷酸的碱基中的至少一个不与靶多核苷酸杂交。
适合地，上述方面的寡核苷酸是反义寡核苷酸(如gapmer反义寡核苷酸)或用于基因沉默的双链寡核苷酸(如siRNA或shRNA)。在某些实施例中，通过体内核酸内切酶去除基序或寡核苷酸的一个或多个碱基。
在替代性实施例中，本发明的寡核苷酸是合成寡核苷酸。在这方面，寡核苷酸被设计为不与靶多核苷酸(如细胞或天然存在的转录物)结合或杂交。
除非另外具体说明，否则本文中的任何实施例应视为经必要修改后适用于任何其他实施例。
本发明的范围不受本文所述的特定实施例的限制，这些实施例仅旨在用于举例说明的目的。功能上等效的产品、组合物和方法显然在如本文所述的本发明的范围内。
贯穿本说明书，除非另外具体说明或上下文另有要求，否则提及单个步骤、物质成分、步骤组或物质成分组时，应视为涵盖这些步骤、物质成分、步骤组或物质成分组中的一项和多项(即一个或多个)。
以下通过以下非限制性实例并参考附图来描述本发明。
附图说明
图1.ASO对cGAS感测的序列依赖性抑制。(A)在RNA纯化和RT-qPCR分析之前，HeLa和HT-29细胞用20nM靶向cGAS的指示的ASO转染24小时(表1)。cGAS水平是相对于18S报告的，并标准化为模拟条件。所示数据表示每个细胞系的两个独立实验的中位数。(B)将用100nM指示的ASO预处理过夜的THP-1用2.5μg/ml ISD70转染8.5小时或不转染(未处理[NT])，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。所示数据是两个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD70”条件的图基(Tukey)多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA)，或以其他方式指示的条件对)。ASO对NT细胞没有基础作用(Alharbi等人,2020)。(C)用125nM、250nM或500nM指示的ASO预处理过夜的HT-29细胞用2.5μg/ml ISD70转染24小时或不转染(未处理[NT])，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。在用NT条件进行背景校正后，IP-10水平被标准化为“仅ISD70”条件。所示数据是两个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了“仅ISD70”条件下的±s.e.m和曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test))。(D、E)用100nM指示的ASO预处理过夜的THP-1用2.5μg/ml ISD70转染7-8小时，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。(D)在两块独立的板上进行刺激和ELISA，并且结果显示在每个轴上(相关系数r＝0.7716，P<0.0001)。表2中给出了两块板的平均值。仅ISD70条件显示为蓝色。(E)在用NT条件进行背景校正后，IP-10水平被标准化为“仅ISD70”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD70”条件的图基多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA)，或以其他方式指示的条件对)。(F)用187.5nM指示的ASO预处理过夜的HT-29细胞用2.5μg/ml ISD70转染24小时或者不转染，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。在用NT条件进行背景校正后，IP-10水平被标准化为“仅ISD70”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD70”条件的Dunnett多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA))。(G)cGAS-/-、UNC93B1-/-和具有恢复UNC93B1表达(UNC93B1 WT)THP-1的匹配对照用100nM或250nM ASO预处理6小时，并用2.5μg/ml ISD70转染过夜。GSK(100nM)和ODN2006(500nM)分别用作人STING和TLR9激动剂。在用NT条件进行背景校正后，上清液中的IP-10水平由ELISA测定并且被标准化为“GSK”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD70”条件的图基多重比较测试的普通双因素方差分析(ANOVA))。*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，****P≤0.0001，ns：不显著。
图2.高效cGAS感测抑制剂的鉴定。(A)顶部：cGAS抑制剂的序列比对，以及MEME分析预测的重要碱基的鉴定，用箭头突出显示(图6A)。底部：在MEME基序的选定位置结合点突变的C2和ASO2突变体的设计(突变以黄色突出显示)。(B、D)用指定剂量的ASO(500nM、250nM、125nM、62.5nM)预处理过夜的HT-29细胞用2.5μg/ml ISD70转染24小时或不转染，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。在用NT条件进行背景校正后，IP-10水平被标准化为“仅ISD70”条件。所示数据是两个(D)或三个(B)独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于C2[B]或ASO2[D]条件的图基多重比较测试的普通双因素方差分析(ANOVA)；250nM和500nM的ASO之间的比较不显著)。(C)在用2.5μg/ml ISD45刺激过夜之前，小鼠LL171细胞用指定量的ASO(200nM、400nM、600nM)处理6小时。裂解细胞，并且第二天通过荧光素酶测定法分析ISRE-Luc水平。在用NT条件进行背景校正后，ISRE-荧光素酶水平被标准化为“仅ISD45”条件。所示数据是两个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和曼-惠特尼U检验)。(E)顶部：C2-Mut1变体的序列比对；C2-ASO2-A和C2-ASO2-B的ASO2up和ASO2down的3'端带有下划线。底部：均聚物dC20的变体；2'OMe碱基呈粉红色，并且cGAS抑制基序带有下划线。(F)用187.5nM指示的ASO预处理过夜的HT-29细胞用2.5μg/ml ISD70转染24小时或不转染，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。(G)用100nM指示的ASO预处理过夜的THP-1用2.5μg/ml ISD70转染24小时，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。(F、G)在用NT条件进行背景校正后，IP-10水平被标准化为“仅ISD70”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD70”条件的图基多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA)，或以其他方式指示的条件对)。(H)在用2.5μg/ml ISD45刺激过夜之前，LL171细胞用200nM ASO处理6小时。裂解细胞，并且第二天通过荧光素酶测定法分析ISRE-Luc水平。在用NT条件进行背景校正后，ISRE-荧光素酶水平被标准化为“仅ISD45”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD70”条件的Dunnett多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA))。(I)THP-1细胞用100nM C2-Mut1处理6小时，或100nM、250nM、500nM的C2-Mut1-PS用2.5μg/ml ISD70转染过夜。在用NT条件进行背景校正后，IP-10水平被标准化为“仅ISD70”条件。所示数据是两个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了“仅ISD70”条件下的±s.e.m和曼-惠特尼U检验)。(J)[LINC-PINT]ASO101-116的序列，显示了MEME鉴定的ASO103的抑制性GGUCCC基序(粉红色)的位置(见D和图6B)。黄色区域突出显示了gapmer的DNA部分。(K)用100nM指示的[LINC-PINT]ASO预处理过夜的THP-1用2.5μg/ml ISD70转染7.5小时，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。在用NT条件进行背景校正后，IP-10水平被标准化为“仅ISD70”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD70”条件的Dunnett多重比较测试的单因素方差分析(ANOVA))。(L、M)在被“洗涤”或不被“洗涤”(L)之前，LL171细胞用200nM ASO处理6小时或20分钟，或用50nM、100nM或200nM的ASO处理20分钟(M)，并用2.5μg/ml ISD45刺激过夜。裂解细胞，并且第二天通过荧光素酶测定法分析ISRE-Luc水平。在用NT条件进行背景校正后，ISRE-荧光素酶水平被标准化为“仅ISD45”条件。所示数据是两个(L)或三个(M)独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD45”条件(L)的图基多重比较测试的单因素方差分析(ANOVA)，或相对于“仅ISD45”(M)的曼-惠特尼U检验、或以其他方式指示的条件对)。(N)用250nM指示的ASO预处理40分钟的THP-1用2.5μg/ml ISD70转染过夜，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD70”条件的Dunnett多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA)、以及比较Mut1-dC和dC20的曼-惠特尼U检验)。*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，****P≤0.0001，ns：不显著。
图3.cGAS功能的序列依赖性抑制。(A、B)用指定剂量(500nM、250nM、125nM、62.5nM、31.25nM)(A)或125nM(B)的C2-Mut1或A151寡核苷酸预处理6小时的THP-1，用2.5μg/ml ISD70转染过夜，并通过ELISA测定上清液中的IP-10(A)或IFN-β(B)水平。在用NT条件进行背景校正后，IP-10(A)和IFN-β(B)水平被标准化为“仅ISD70”条件。(A、B)所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值([A]显示了±s.e.m和相对于A151的Sidak多重比较测试的普通双因素方差分析(ANOVA)，或[B]显示了相对于“NT”条件的图基多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA)，或以其他方式指示的条件对)。在用2.5μg/ml ISD(针对MG-63，使用ISD70，针对BMDM，使用ISD45)、LPS(1μg/ml)、GSK(100nM)、PAM3C(100ng/ml)、ODN1826(500nM)或DMXAA(50μg/ml)刺激过夜之前，MG-63(C)或小鼠永生化BMDM(D)用500nM预处理6小时或不预处理。用ELISA测定上清液中IP-10(C和D)和TNF-α(D)水平。(C)在用NT条件进行背景校正后，数据被标准化为“GSK”条件。所示数据是两个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和曼-惠特尼U检验)。(D)IP-10水平被标准化为DMXAA条件，而TNF-α被标准化为LPS条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和曼-惠特尼U检验)。(E)在增加或不增加(NT)ASO浓度(0.5μM、2μM和10μM)的情况下，重组cGAS蛋白与2.3μM ISD70在体外孵育40分钟。用EDTA和ELISA分析的cGAMP水平停止反应。将数据标准化为条件A151 2μM。所示数据是在ELISA上进行的三个独立实验(每个实验两个技术重复)的平均值(显示了±s.e.m和曼-惠特尼U检验)。(F)在RNA纯化之前，BJ hTERT SV40T细胞用增加量的指示ASO(20nM、50nM、100nM)或2mM阿司匹林(ASP)转染过夜。通过RT-qPCR分析3个人类IFN驱动基因的表达。据报道，指示基因的表达为18S表达，并进一步标准化为“模拟”条件的平均值。所示数据表示三个独立实验(每个实验两个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和曼-惠特尼U检验)。(G)在RNA纯化之前，来自3只不同小鼠的Trex1突变体原代BMDM用50nM ASO(或仅Lipofectamine，“模拟”)转染20小时。通过RT-qPCR分析3个小鼠IFN驱动基因的小组的表达。据报道，指示基因的表达为18S表达，并进一步标准化为“模拟”条件的平均值。所示数据表示两个生物学重复中执行的三只小鼠的平均值(显示了±s.e.m和曼-惠特尼U检验)。*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，****P≤0.0001，ns：不显著。
图4.序列依赖性TLR9抑制。(A、C)在用200nM ODN2006刺激或不刺激(未处理[NT])之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR9细胞用500nM指示的ASO处理30分钟。孵育过夜后，测量NF-κB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-κB-荧光素酶水平被标准化为“仅ODN2006”条件。所示数据是两个(A)或三个(C)独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ODN2006”条件的Dunnett多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA)或曼-惠特尼U检验[C])。(B)ASO2和ASO11序列突变体。ASO11Mut1和ASO11Mut2分别含有ASO2的3’端和5'端。(D)在用200nM ODN2006刺激或不刺激之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR9细胞用500nM指示的ASO处理45分钟。孵育过夜后，测量NF-κB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-κB-荧光素酶水平被标准化为“仅ODN2006”条件。在两块独立的板上进行刺激和荧光素酶测定，并且结果显示在每个轴上(相关系数r＝0.7909，P<0.0001)(表2中提供平均数据)。图中突出显示了10种最有效的ASO(板中的位置参考如表2所示)。在500nM时，TLR9活性降低≤50％的ASO用蓝色阴影突出显示。(E)底部：构成TLR9抑制基序的碱基的相对频率的MEME象形图。顶部：富含图6D所确定的基序的序列与板中的位置参考的比对如表2所示。(F)富含ASO2基序的序列的比对(图S6C)。(G)分析来自筛选的80个ASO(见表2)的顶部和底部16个TLR9抑制剂的中心10个DNA碱基的碱基含量。小提琴图显示了两个ASO群体的每个中心碱基的累积数量的分布。显示了具有Sidak多重比较测试的普通双因素方差分析(ANOVA)(顶部和底部群体之间)。(H、J、L)在用200nM ODN2006刺激或不刺激(未处理[NT])之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR9细胞用500nM指示的ASO处理45分钟。孵育过夜后，测量NF-κB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-κB-荧光素酶水平被标准化为“仅ODN2006”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(±s.e.m)。显示了相对于“ASO2138”条件(H)或“ASO108”条件(J)的Dunnett多重比较测试的单因素方差分析(ANOVA)。(L)显示了与条件“661”或其他指示的条件对相关的图基多重比较测试的单因素方差分析(ANOVA)。(I、K)显示密切相关ASO家族中“CUU”基序的序列比对；黄色区域突出显示了gapmer的DNA部分。(M)基于80个ASO的TLR7和TLR9抑制的相关性(针对TLR7，使用100nM，并且针对TLR9，使用500nM)。NF-κB-荧光素酶水平相对于条件“R848不含ASO”(针对TLR7)或“ODN2006不含ASO(针对TLR9)”的百分比是从两个生物学重复得到的平均值(平均数据在表2中提供)(相关性r＝0.05256，P＝0.6433)。指示选定的ASO。*P≤0.05，**P≤0.01，****P≤0.0001，ns：不显著。
图5.2'OMe ASO的广泛免疫抑制作用。(A)气泡图显示了80个ASO的cGAS、TLR9、TLR7抑制和TLR8增强之间的关系(基于表2和(Alharbi等人,2020)的数据)。针对TLR7和TLR9，显示了NF-κB-荧光素酶水平相对于条件“R848不含ASO”(针对TLR7)或“ODN2006不含ASO”(TLR9)的百分比(气泡的大小反映了TLR7的信号传导强度)。针对TLR8，使用4色标显示了相对于条件“R848不含ASO”的倍数增加。针对cGAS，显示了IP-10的产生相对于条件“仅ISD70”的百分比。指示了选定的ASO-板中的位置参考如表2所示。(B)在用200nM ODN2006刺激或不刺激(未处理[NT])之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR9细胞用500nM指示的ASO处理30-45分钟。孵育过夜后，测量NF-κB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-κB-荧光素酶水平被标准化为“仅ODN2006”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ODN2006”条件的图基多重比较测试的单因素方差分析(ANOVA)，或以其他方式指示的条件对)。(C)基于80个ASO的TLR7和cGAS抑制的相关性(针对TLR7和cGAS，使用100nM)。显示了NF-κB-荧光素酶水平相对于条件“R848不含ASO”(针对TLR7)的百分比或IP-10的产生相对于条件“仅ISD70”的百分比(显著相关性r＝0.2780，P＝0.0125)。指示了选定的ASO-板中的位置参考如表2所示。(D)在用1μg/ml R848刺激之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR7细胞用指定浓度的ASO(500nM、250nM、125nM、62.5nM、31.25nM)处理30-50分钟。孵育过夜后，测量NF-κB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-κB-荧光素酶水平被标准化为“仅R848”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于A151的Sidak多重比较测试的普通双因素方差分析(ANOVA))。(E)基于80个ASO的TLR8增强和cGAS抑制的相关性(针对TLR8，使用500nM，并且针对cGAS，使用100nM)。显示了NF-κB-荧光素酶水平相对于条件“R848不含ASO”(针对TLR8)的倍数增加或IP-10的产生相对于条件“仅ISD70”的百分比(显著相关性r＝0.2879，P＝0.0096)。指示了选定的ASO-板中的位置参考如表2所示。(F)在用0.5μg/ml pIC刺激之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR3细胞用指定浓度的C2-Mut1(1000nM、500nM、250nM、125nM、62.5nM)或A151(753nM、376.5nM、188.25nM、94.125nM或47.0625nM)处理30-50分钟。孵育过夜后，测量NF-κB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-κB-荧光素酶水平被标准化为“仅pIC”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(±s.e.m)。*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，****P≤0.0001，ns：不显著。
图6.ASO中发现多个Em用于基序引发(MEME)基序。(A)用EE分析了80个ASO筛选中2种最有效的cGAS抑制剂，包括ASO2(即ASO2、C2和E10)。(B)用EE分析了80个ASO筛选中10种最有效的cGAS抑制剂(见表2)。鉴定了5个具有所示基序的序列(注意C2和F2是密切相关的序列，但其他序列不是)。(C、D)用EE(见表2)和ASO2分析了80个ASO筛选中10种最有效的TLR9抑制剂。这里显示了两个基序，包括一个带有ASO2的coon(C)和一个富含A的中心基序(D)。(E)在80个ASO筛选中，对cGAS感测抑制率低于10％的17个ASO进行EE分析(见表2)。8个ASO共享突出显示的基序(注意D10/A8和A9/H9分别是相关序列)。(A-E)这些图是来自EE网站的直接截图。ASO名称作为其在板中的位置提供(见表2)。
图7.在ISD70+Lipofectamine转染或不转染之前，将HT-29与500nM ASO2-Cy3孵育4小时。随后在通过倒置荧光显微镜成像之前用PBS洗涤细胞。显示的图像代表了两个独立的实验。虽然仅ASO2-Cy3处理的细胞中的胞质荧光清楚地证实了细胞对ASO的自发摄取，但明亮荧光斑点的出现表明在脂质体-ISD复合物的转染过程中标记的ASO的摄取增加。
图8.在转染过夜或不用ISD70转染或不转染之前，THP-1和HT-29细胞分别用100nM或187.5nM C2-Mut1孵育6小时。第二天，将1X刃天青(resazurin)溶液加入每个孔中，并在37℃下4-5小时后测量细胞活力。在空白条件下进行背景校正后，将数据标准化为NT条件(不含ASO，不含ISD70)。所示数据是两个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(±s.e.m)
图9.(A)在固定并分析β-半乳糖苷酶染色之前，2名患者的原代FLS细胞在指定剂量的裸ASO存在的情况下培养15天。β-半乳糖苷酶阳性细胞的数量被标准化为NT条件。左图：NT和5μM C2-Mut1条件下的代表性图像；在NT条件下，40％-50％的细胞对β-半乳糖苷酶染色呈阳性。针对每个独立供体，所示数据是每种条件下三次重复的平均值(±s.e.m)。(B)在固定并分析β-半乳糖苷酶染色之前，两名不同患者的原代骨髓来源的MSC在指定剂量的裸C2-Mut1存在的情况下培养2天。β-半乳糖苷酶阳性细胞的数量被标准化为NT条件。针对每个独立供体，所示数据是每种条件下六次重复的平均值(±s.e.m)。(C)在固定并分析β-半乳糖苷酶染色之前，2名患者的原代FLS细胞在2.5μM裸ASO存在的情况下培养7天。β-半乳糖苷酶阳性细胞的数量被标准化为NT条件。针对每个独立供体，所示数据是每种条件下至少五次重复的平均值(±s.e.m)。显示了相对于每个供体的“仅C2-Mut1”条件的Sidak多重比较测试的普通双因素方差分析(ANOVA)。
图10.在使用聚(I:C)(1μg/ml[A]或0.5μg/ml[B])刺激或不刺激(未处理[NT])之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR3细胞用500nM(A)或100nM(B)指示的ASO/ODN处理20-50分钟。在用NT条件进行背景校正后，孵育过夜后测量NF-κB-荧光素酶水平并且被标准化为“仅pIC”条件。(A、B)数据是两个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“pIC”条件的Dunnett多重比较测试的单因素方差分析(ANOVA))。**P≤0.01，****P≤0.0001，ns：不显著。
图11.ASO2对TLR9感测的抑制随着ASO2量的减少而保持。在用200nM ODN2006刺激或不刺激(未处理[NT])之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR9细胞用指示的ASO2量(100-500nM)处理50分钟。孵育过夜后，测量NF-κB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-κB-荧光素酶水平被标准化为“仅ODN2006”条件。所示数据是两个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“NT”条件的Dunnett多重比较测试的单因素方差分析(ANOVA))。****P≤0.0001ns：不显著。
图12.在用1μg/ml R848刺激之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR7细胞用500nM指示的ASO处理20分钟。孵育过夜后，测量NF-κB-荧光素酶水平。显示的与条件“R848不含ASO”相关的数据是三个(左图)或两个(右图)独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(±s.e.m和相对于Mut1-dC条件[顶部]或NT条件[底部]的Dunnett多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA))。
图13.用125nM指示的ASO预处理45分钟的THP-1用2.5μg/ml ISD70转染过夜，并通过ELISA测定上清液中的IP-10水平。在用NT条件进行背景校正后，IP-10水平被标准化为“仅ISD70”条件。所示数据是三个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值(显示了±s.e.m和相对于“仅ISD70”条件的Dunnett多重比较测试的普通单因素方差分析(ANOVA))。
图14：A、B)在R848刺激(1μg/ml)过夜之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR7细胞用100nM(A)预处理约30分钟，或用400nM(B)指示的2'OMe ASO预处理6小时。所有ASO条件均为R848共同刺激。所示数据是至少2个(B)或3个(A)独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值，并报告为仅R848条件。显示了SEM和相对于“仅R848”条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。C)在用500μM鸟苷处理过夜之前，3只野生型(WT)小鼠的原代BMDM用200nM指示的ASO预处理30分钟。第二天，收集上清液并通过TNFαELISA进行分析。所示数据是3只独立小鼠(每只小鼠三个生物学重复)的平均值。显示了SEM和相对于“仅鸟苷”条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。
图15：在mRNA纯化和RT-qPCR分析之前，野生型(WT)和Tlr7 Y264H突变体小鼠的原代BMDM用200nM指示的ASO预处理过夜。基因表达被标准化为18s水平，并进一步报告每只小鼠的NT条件(数据是2只野生型小鼠和3只Tlr7 Y264H小鼠(每只小鼠两个生物学重复)的平均值)。显示了SEM和相对于Mut1-dC条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。
图16：左部：2’MOE ASO的序列比对，其在HEK-TLR7细胞上显示出在100nM下最强的TLR7抑制。显著丰富的基序以色彩突出显示。中部：构成抑制基序的碱基的相对频率的MEME象形图。底部：与F5相比，F5-Mut含有3个针对保守基序(蓝色阴影)的碱基修饰(红色)。右部：在R848刺激(1μg/ml)过夜之前，表达NF-κB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR7细胞用100nM指示的2'OMe ASO预处理约30分钟。所有ASO条件均为R848共同刺激。所示数据是最少3个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值，并仅报告给R848条件。显示了SEM和相对于F5条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。
图17：在用ISD转染过夜之前，THP-1、MG-63和LL-171细胞用指定浓度的ASO预处理约30分钟。在背景校正后，测量IP10(针对THP-1和MG-63)和ISRE-Luc水平并且标准化为仅ISD条件。所示数据是2个(LL171)或3个独立实验(THP-1和MG-63)(每个实验三个生物学重复)的平均值。显示了SEM、非配对t-测试(THP-1)和相对于ASO847(MG-63)的Dunnett多重比较的普通双因素方差分析(ANOVA)。除NT条件外，所有条件均用ISD刺激。
图18：SV40T hTERT成纤维细胞用100nM指示的ASO转染过夜。第二天纯化RNA，并通过RTqPCR评估基因表达。将获得的数据标准化为18S表达，并进一步报告为仅模拟条件(仅转染试剂)获得的值。所示数据是3个独立实验(每个实验两个生物学重复)的平均值为三个独立试验的平均值。显示了SEM和相对于“847”条件[HPRT]或C2-Mut1[IFIT2]的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。
图19：在用ISD70转染过夜之前，THP-1细胞用250nM ASO预处理约30分钟(除了以100nM使用的C2-Mut1)。在背景校正后，测量IP10水平并标准化为仅ISD70条件。所示数据是3个独立试验(THP-1)(每个实验三个生物学重复)的平均值。显示了SEM和相对于“仅ISD70”条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。除NT条件外，所有条件均用ISD刺激。
图20：在ISD70刺激7小时之前，THP-1细胞用100nM ASO预处理过夜。在两块独立的板上进行刺激和ELISA，并且结果显示在每个轴上(相对于仅ISD70的对照)。在进一步的分析中，选定的孔被突出显示。对于两种筛选，板A/B显著相关，尽管与LNA筛选相比(相关性r＝0.7153，P<0.0001)，2MOE筛选的差异更大(相关性r＝0.3760，P＝0.0008)。
图21：在用ISD70转染过夜之前，THP-1细胞用300nM LNA或200nM MOE ASO预处理约30分钟(除了以100nM使用的C2-Mut1)。在背景校正后，测量IP10水平并标准化为仅ISD70条件。所示数据是2个(LNA)或3个(MOE)独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。显示了SEM和相对于仅“ISD70”条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。除NT条件外，所有条件均用ISD70刺激。
图22：在用ISD转染过夜之前，小鼠LL171细胞用指定浓度的ASO预处理约30分钟。在背景校正后，测量ISRE-Luc水平并标准化为仅ISD条件。所示数据是2个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。显示了SEM和相对于仅ISD条件的Dunnett多重比较的普通单因素方差分析(ANOVA)。除NT条件外，所有条件均用ISD刺激。
图23：在用ISD转染过夜之前，THP-1和LL-171细胞用200(采用2MOE的LL171和THP-1)或300(采用LNA的THP-1)nM ASO预处理约30分钟。在背景校正后，测量IP10(针对THP-1)和ISRE-Luc水平(针对LL171)并且标准化为仅ISD条件。所示数据是3个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。显示了SEM、非配对曼-惠特尼(Mann-Whitney)(LL171)和相对于仅ISD的Dunnett多重比较的普通单因素方差分析(ANOVA)(THP-1)。除NT条件外，所有条件均用ISD刺激。
图24：在用ISD转染过夜之前，MG-63和LL-171细胞用指定浓度的ASO预处理约30分钟。在背景校正后，测量IP10(针对MG-63)和ISRE-Luc水平(针对LL171)并且标准化为仅ISD条件。所示数据是3个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值(+/-SEM)。
图25：在用ISD转染过夜之前，MG-63用1mM指示浓度的ASO(除了以500nM使用的B3和HPRT847Mut)预处理约30分钟，然后用5mg/ml pIC或100nM GSK刺激(Valentin等人,2021)。在背景校正后，测量IP10水平并标准化为仅GSK条件。所示数据来自单独试验(三个生物学重复)(+/-SEM)。
图26：在仅用ISD或Lipofectamine刺激过夜之前(“模拟”条件)，iBMDM用500nM指示浓度的ASO预处理约30分钟。在背景校正后，测量IP10水平并标准化为仅ISD条件。所示数据是3个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。显示了SEM和相对于仅“ISD”条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。除NT条件和模拟条件外，所有条件均用ISD刺激。
图27：在用ISD70转染过夜之前，THP-1细胞用指定浓度的ASO预处理约30分钟。在背景校正后，测量IP10水平并标准化为仅ISD70条件。所示数据是3个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。显示了SEM和非线性回归。所有条件均用ISD70刺激。
图28：在含有或不含有(NT)2μM ASO的情况下，重组cGAS蛋白与2.3mM ISD70在体外孵育40分钟。用EDTA停止反应，并通过特异性ELISA分析cGAMP水平。数据来自单独实验，并且点来自技术复制。
图29：在用200nM ODN2006刺激或不刺激之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR9细胞用100或500nM ASO处理45分钟。孵育过夜后，测量NF-kB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-kB-荧光素酶水平被标准化为“仅ODN2006”条件。在独立实验中用100nM和500nM ASO进行刺激(显示的每个浓度的数据来自单独实验(两个生物学重复))。MOE D10(粉红色)和D8 LNA(绿色)都靶向MB21D1的同一区域，因此与之前研究的最佳TLR92'OMe ASO的ASO2相似(Valentin等人,2021)。
图30：在用200nM ODN2006(CpG)刺激或不刺激之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR9细胞用100nM指示的ASO处理45分钟。孵育过夜后，测量NF-kB-荧光素酶水平。在用NT进行背景校正后，NF-kB-荧光素酶水平被标准化为“仅CpG”条件。所示数据是3个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。显示了SEM和相对于仅“CpG”条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。除NT条件外，所有条件均用ODN2006刺激。
图31：在用200nM ODN2006(CpG)刺激或不刺激之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR9细胞用100nM指示的ASO处理45分钟。孵育过夜后，测量NF-kB-荧光素酶水平。在用NT进行背景校正后，NF-kB-荧光素酶水平被标准化为“仅CpG”条件。所示数据是3个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。显示了SEM和相对于仅“CpG”条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。除NT条件外，所有条件均用ODN2006刺激。
图32：在用250nM B-406-AS RNA转染过夜之前，野生型(WT)小鼠的原代BMDM用100nM指示的ASO预处理1小时。第二天，收集上清液并通过TNFa ELISA进行分析。所示数据是2只独立小鼠(每只小鼠三个生物学重复)的平均值。显示了SEM和相对于“B-406-AS+dC20”条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。
图33：在R848刺激过夜之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR8细胞用500nM ASO预处理约30分钟。所示数据是2个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。将NF-kB-荧光素酶值报告为R848条件。所有ASO条件均为R848共同刺激。显示了SEM和相对于仅R848条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。
图34：在R848刺激7小时之前，THP-1细胞用1mM ASO预处理过夜。所示数据是3个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。所有ASO条件均为R848共同刺激。显示了SEM和相对于仅R848条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。
图35：在R848刺激7小时之前，THP-1细胞用指示浓度的ASO预处理过夜。所示数据是3个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值。所有ASO条件均为R848共同刺激。显示了SEM和相对于660-3b条件的图基多重比较的双因素方差分析(ANOVA)。
图36：A、B、C)在Motolimod刺激(400nM[B]或600nM[A和C]过夜)之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR8细胞用1mM(B)或5mM(A和C)寡核苷酸预处理40分钟。所示数据是2个(B)独立实验或一个单独实验(A和C)的平均值，3个实验都完成了三个生物学重复。将NF-kB-荧光素酶值报告为Motolimod条件。D)在R848刺激(1mg/ml)7小时之前，THP-1细胞用1mM3-mer寡核苷酸预处理过夜。通过ELISA测量IP-10水平。所示数据是单独实验(完成了3次三个生物学重复)的平均值，报告为仅R848条件。A-E)所有寡核苷酸条件均为Motolimod或R848共同刺激。
图37：A、B和C)在R848刺激(1μg/ml[A,B)或指示的剂量[C])过夜之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR7细胞用400nM(A、C)或指示剂量的2'OMe 3-mer寡核苷酸预处理约30分钟。所有寡核苷酸条件均为R848共同刺激。所示数据是最少2个(A、C)或4个(B)独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值，并报告为仅R848条件(A、B)或NT(C)。显示了SEM和相对于“仅R848”条件的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)(A)或双因素方差分析(ANOVA)(B、C)。
图38：在R848刺激(1μg/ml)过夜之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR7细胞用400nM或2μM或指示剂量的2'OMe 3-mer寡核苷酸预处理约30分钟。所有寡核苷酸条件均为R848共同刺激。在背景校正为NT后，所示数据是2个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值，并报告为仅R848条件。
图39：在ISD70刺激过夜之前，THP-1细胞用指示剂量(A)或250nM ASO预处理30分钟。在背景校正后，测量IP10水平并标准化为仅ISD70条件。所示数据是2个独立试验(每个实验三个生物学重复)的平均值(A)或代表值(B)。显示SEM。除NT条件外，所有条件均用ISD70刺激。
图40：在ODN刺激(500nM)过夜之前，永生小鼠骨髓来源巨噬细胞用250nM的2'OMeASO预处理约30分钟。所有寡核苷酸条件均为ODN共同刺激。所示数据是2个独立实验(每个实验三个生物学重复)的平均值，并报告为仅ODN条件。显示了SEM和相对于“仅C2Mut1v1”的Dunnett多重比较的单因素方差分析(ANOVA)。
图41：在用200nM ODN2006刺激或不刺激之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR9细胞用2mM ASO处理45分钟。孵育过夜后，测量NF-kB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-kB-荧光素酶水平被标准化为“仅ODN2006”条件。ASO2作为阳性对照。所示数据为1个试验(3次三个生物学重复)的平均值。
图42：在用500ng/ml聚I:C刺激或不刺激之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR3细胞用2mM 3-mer 2'OMe处理45分钟。孵育过夜后，测量NF-kB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-kB-荧光素酶水平被标准化为“仅聚I:C”条件。C2-Mut1作为阳性对照。所示数据为1个试验(3次三个生物学重复)的平均值。
图43：在用500ng/ml聚I:C刺激或不刺激之前，表达NF-kB-荧光素酶报告基因的HEK-TLR3细胞用2mM 3-mer DNA PS处理45分钟。孵育过夜后，测量NF-kB-荧光素酶水平。在用NT条件进行背景校正后，NF-kB-荧光素酶水平被标准化为“仅聚I:C”条件。C2-Mut1作为阳性对照。所示数据为1个试验(3次三个生物学重复)的平均值。
具体实施方式
通用技术和定义
除非另有明确定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语应被视为具有本领域普通技术人员通常理解的含义(例如，在寡核苷酸设计、分子遗传学、反义寡核苷酸、基因沉默、基因表达和生物化学中)。
除非另有说明，否则本发明中使用的重组蛋白、细胞培养和免疫技术是本领域技术人员熟知的标准程序。这种技术在整个文献中都有描述和解释，如J.Perbal,APractical Guide to Molecular Cloning[分子克隆实用指南],John Wiley和Sons(1984),J.Sabrook等人,Molecular Cloning[分子克隆]:A Laboratory Manual[实验室手册],Cold Spring Harbour Laboratory Press[冷泉港实验室出版社](1989)T.A.Brow(编辑)，Essential Molecular Biology[基础分子生物学]：APractical Approach[实用方法],第1卷和第2卷,IRL出版社(1991),D.Glover和B.D.Haes(编辑),DNA Cloning[DNA克隆]：A Practical Approach[实用方法],第1卷至第4卷,IRL出版社(1995和1996),和F.M.Ausubel等人(编辑)，Current Protocols in Molecular Biology[分子生物学的当前协议]，Greene Pub[格林出版社]。Associates和Wiley Interscience(1988年,包括迄今为止的所有更新)，Ed Harlow和David Lane(编辑)抗体：A Laboratory Manual[实验室手册],Cold Spring Harbour Laboratory[冷泉港实验室出版社](1988)和J.E.Coligan等人(编辑)Current Protocols in Immunology[免疫学的当前协议],John Wiley&Sons(包括迄今为止的所有更新)。
术语“和/或”(例如，“X和/或Y”)应被理解为意指“X和Y”或“X或Y”，并应被视为对两种含义或任何一种含义提供明确支持。
如本文所用，除非相反，否则术语“约”是指指定值的+/-10％，更优选+/-5％，更优选+/-1％。
贯穿本说明书，词语“包含/包括(comprise)”或如“包含/包括(comprises)”和“包含/包括(comprising)”的变型将被理解为暗指包括所陈述的元件、整数或步骤、或元件、整数或步骤的组，但不排除任何其他元件、整数或步骤、或元件、整数或步骤的组。
在寡核苷酸序列的上下文中，“基本上由……组成”是指所述寡核苷酸序列及其5'或3'端的另外一个、两个或三个核酸。
如本文所用，短语“抑制cGAS活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物不能引发基于cGAS的免疫应答，或者只能引发减少的或部分的基于cGAS的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于cGAS的免疫应答小于不存在寡核苷酸时应答的约95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、2％或1％。
类似地，在与起始(未经修饰)的寡核苷酸比较时，短语“增加寡核苷酸的cGAS抑制活性”等是指在根据本发明进行修饰后，施用经修饰的寡核苷酸的动物不能产生基于cGAS的免疫应答，或者只能产生较弱或部分基于cGAS的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。
如本文所用，短语“不抑制cGAS活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物不能引发基于cGAS的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于cGAS的免疫应答为不存在寡核苷酸时应答的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或100％。
类似地，在与起始(未经修饰)的寡核苷酸比较时，短语“降低寡核苷酸的cGAS抑制活性”等是指在根据本发明进行修饰后，施用经修饰的寡核苷酸的动物能产生更强的基于cGAS的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。
如本文所用，短语“抑制TLR9活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物不能引发基于TLR9的免疫应答，或者只能引发减少的或部分的基于TLR9的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于TLR9的免疫应答小于不存在寡核苷酸时应答的约95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、2％或1％。
类似地，在与起始(未经修饰)的寡核苷酸比较时，短语“增加寡核苷酸的TLR9抑制活性”等是指在根据本发明进行修饰后，施用经修饰的寡核苷酸的动物不能产生基于TLR9的免疫应答，或者只能产生较弱或部分基于TLR9的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。
如本文所用，短语“不抑制TLR9活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物不能引发基于TLR9的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于TLR9的免疫应答为不存在寡核苷酸时应答的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或100％。
如本文所用，短语“抑制TLR7活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物不能引发基于TLR7的免疫应答，或者只能引发减少的或部分的基于TLR7的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于TLR7的免疫应答小于不存在寡核苷酸时应答的约95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、2％或1％。
如本文所用，短语“不抑制TLR7活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物不能引发基于TLR7的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于TLR7的免疫应答为不存在寡核苷酸时应答的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或100％。
如本文所用，短语“抑制TLR8活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物不能引发基于TLR8的免疫应答，或者只能引发减少的或部分的基于TLR8的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于TLR8的免疫应答小于不存在寡核苷酸时应答的约95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、2％或1％。
如本文所用，短语“增加或增强TLR8活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物能引发基于TLR8的免疫应答，或者只能引发增加或提高基于TLR8的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于TLR8的免疫应答大于不存在寡核苷酸时应答的约95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、2％或1％。
如本文所用，短语“抑制TLR3活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物不能引发基于TLR3的免疫应答，或者只能引发减少的或部分的基于TLR3的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于TLR3的免疫应答小于不存在寡核苷酸时应答的约95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、2％或1％。
如本文所用，短语“不抑制TLR3活性”或其变体是指在向动物施用本发明的寡核苷酸后，该动物不能引发基于TLR3的免疫应答(如对病原体或受损的内源性核酸的免疫应答)。在一个实施例中，基于TLR3的免疫应答为不存在寡核苷酸时应答的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或100％。
短语“药学上可接受的”在本文中是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应和/或其他问题或并发症且与合理的获益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，术语“治疗(treating、treat或treatment)”包括施用本文所述的治疗有效量的一种或多种化合物，足以减少或消除疾病、病症或病况的至少一种症状。
如本文所用，术语“预防(preventing、prevent或prevention)”包括施用本文所述的治疗有效量的一种或多种化合物，足以阻止或阻碍疾病、病症或病况的至少一种症状的发展。
术语“治疗有效量”和“有效量”描述了一定量的特定试剂，如本发明的寡核苷酸，足以在用该试剂处理或接触的受试者或细胞中实现所需效果。例如，这可以是包含抑制本文所述的一种或多种核酸传感器(例如，cGAS、TLR3、TLR7、TLR8或TLR9)活性的一种或者多种试剂的组合物的量，该试剂是减少、减轻和/或预防疾病、病症或病况所必需的。在一些实施例中，“治疗有效量”足以减少或消除疾病、病症或病况的症状。在其他实施例中，“治疗有效量”或“有效量”是足以实现所需生物效果的量，例如，有效减少或预防衰老相关的疾病、病症或病况或抑制或预防细胞衰老的量。
理想情况下，治疗有效量的试剂是足以诱导所需结果而不会在受试者中引起实质性细胞毒性作用的量。用于减少、减轻和/或预防疾病、病症或病况的试剂的有效量将取决于被治疗的受试者、任何相关症状的类型和严重程度以及治疗组合物的施用方式。
寡核苷酸
在本发明的上下文中，术语“寡核苷酸”是指核糖核酸(RNA)和/或脱氧核糖核酸(DNA)的低聚物或聚合物，其中核苷酸单体的聚合物或低聚物含有核苷碱基(在本领域中称为“碱基”，在本文中简称为“碱基”)、经修饰的核苷碱基、糖、经修饰的糖、磷酸桥、或经修饰的磷原子桥(本文也称为“核苷酸间键”)的任意组合。
寡核苷酸可以是单链或双链或其组合。单链寡核苷酸可以具有双链区域，而双链寡核苷酸可以具有单链区域(如微RNA或shRNA)。
寡核苷酸通常是指相对较短的核苷酸序列，通常具有20个或更少的碱基(或核苷酸单元)，但也可以明显更长，如高达约160至约200个核苷酸。以举例的方式，本文提供的寡核苷酸的长度为至少约3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100个核苷酸或其中的任何范围。更特别地，寡核苷酸的长度适合为约3至约75个核苷酸(例如，约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75个核苷酸，或其中的任何范围)。在特定实施例中，寡核苷酸的长度为约3至约5个核苷酸，如上所示，并且包括但不限于(例如，5’-GGUAU-3’(SEQ ID NO:56)、5’-GGUA-3’(SEQ ID NO:57)、5’-GUAU-3’(SEQ ID NO:58)、5’-GGU-3’(SEQ ID NO:59)或5’-GUA-3’(SEQ ID NO:60))。在其他实施例中，寡核苷酸的长度为约15至约25个核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸的长度为约20个核苷酸。
“Gapmer”是指包含内部区域的寡核苷酸，该内部区域具有多个支持RNase H切割的核苷酸，该核苷酸位于具有一个或多个核苷酸的外部区域之间，其中包含该内部区域的核苷酸在化学上与包含该外部区域的一个或多个核苷酸不同。该内部区域可被称为“间隙”，并且该外部区域可被称作“翼”。
如本文所用，“靶”如“靶基因”或“靶多核苷酸”是指本发明的寡核苷酸直接或间接在其上发挥作用的分子。通常，本发明的寡核苷酸或其部分和靶，或靶的产物，如由基因编码的mRNA，或其部分，能够在生理条件下杂交。
如本文所用，短语“减少靶基因的表达”等指的是本发明的寡核苷酸，其降低基因发挥生物学作用的能力。这可以通过减少基因编码的RNA的量和/或减少从RNA翻译的蛋白质的量来直接或间接实现。
通常，本发明的寡核苷酸将在体外合成。然而，在不需要经修饰的碱基和主链的一些情况下，它们可以在体外或体内在合适的系统中表达，如通过重组病毒或细胞表达。
本发明的寡核苷酸可以与增强寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞摄取的一个或多个部分或基团缀合。这些部分或基团可以共价结合到官能团，如伯羟基或仲羟基。示例性部分或基团包括嵌入剂、报告分子、多胺、聚酰胺、聚乙二醇、聚醚、增强低聚物的药效学性质的基团、和增强低聚体的药代动力学性质的基团。典型的缀合物基团包括胆固醇、脂质、磷脂、生物素、吩嗪、叶酸、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素和染料。
如本文所用，“合成寡核苷酸序列”是指缺乏天然产生的相应序列的寡核苷酸序列。以举例的方式，合成寡核苷酸序列与特定RNA分子(如编码内源性多肽的RNA分子)不互补。因此，合成寡核苷酸序列适合地不能够干扰转录后事件，如RNA翻译。
如本文所用，寡核苷酸“变体”与参考核酸序列具有可定义的核苷酸序列关系。参考核酸序列可以是例如表1和表2中提供的那些序列之一。“变体”寡核苷酸可以具有参考核酸序列的一个或多个核酸并且该核酸被不同的核酸缺失或取代。优选地，寡核苷酸变体与参考核酸序列具有至少70％或75％，优选至少80％或85％，或更优选至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。
经修饰的碱基
本发明的寡核苷酸可以具有核苷碱基(“碱基”)修饰或取代。
实例包括在2’位置包含以下一种的寡核苷酸：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代的或未取代的C1至C10烷基或C2至C10烯基和炔基。在一个实施例中，该寡核苷酸在2’位置包含以下之一：O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2和O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2，其中n和m为1至约10。
进一步的实例包括经修饰的寡核苷酸，该经修饰的寡核苷酸包含在2’位置包含以下之一的寡核苷酸：C1至C10低级烷基、取代的低级烷基、烯基、炔基、烷基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改善寡核苷酸的药代动力学性质的基团、或用于改善寡核苷酸的药效学性质的基团、以及具有类似性质的其他取代基。
在一个实施例中，修饰包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O-CH2CH2OCH3(也称为2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin等人,1995)，即烷氧基烷氧基。在另一个实施例中，修饰包括2'-二甲基氨基乙氧基乙氧基，即O(CH2)2ON(CH3)2基团(也称为2'-DMAOE)，或2'-二甲氨基乙氧基乙氧基(在本领域中也称为2'-O-二甲基-氨基-乙氧基-乙基或2'-DMAEOE)，即2'-O-CH2-O-CH2-N(CH3)2。
其他修饰包括2'-甲氧基(2'-O-CH3)、2'-氨基丙基(2'-OCH2CH2CH2NH2)、2'-烯基(2'-CH2-CH＝CH2)、2'-O-烯基(2'-O-CH2-CH＝CH2)和2'-氟(2'-F)。2'-修饰可以在阿拉伯糖(up(上游))位置或核糖(down(下游))位置。在一个实施例中，2'-阿拉伯糖修饰为2'-F。
类似的修饰也可以在寡核苷酸的其他位置进行，特别是糖在3'末端核苷酸上的3'位置或在2'-5'连接的寡核苷酸中的3’位置和5'末端核苷酸的5'位置。
寡核苷酸也可以具有糖模拟物，如环丁基部分代替呋喃戊糖。
教导此类经修饰的糖结构的制备的代表性美国专利包括但不限于US 4,981,957、US 5,118,800、US 5,319,080、US 5,359,044、US 5,393,878、US 5,446,137、US 5,466,786、US 5,514,785、US 5,519,134、US 5,567,811、US 5,576,427、US 5,591,722、US 5,597,909、US 5,610,300、US 5,627,053、US 5,639,873、US 5,646,265、US 5,658,873、US5,670,633、US 5,792,747和US 5,700,920。
糖的进一步修饰包括锁核酸(LNA)，其中2’-羟基连接到糖环的3’或4’碳原子，从而形成双环糖部分。在一个实施例中，键是桥接2’氧原子和4’碳原子的亚甲基(-CH2-)n基团，其中n为1或2。LNA及其制备描述于WO 98/39352和WO 99/14226中。
经修饰的核苷碱基包括其他合成的和天然的核苷碱基，例如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫脲嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-巯基胞嘧啶、5-卤嘧啶和胞嘧啶，5-丙炔基(-CC-CH3)尿嘧啶和胞嘧啶以及嘧啶碱基的其他炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫脲嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羟基以及其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤，5-卤代特别是5-溴、5-三氟甲基以及其他5-取代的尿嘧啶和嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤，2-F-腺嘌呤、2-氨基-腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤、和3-脱氮鸟氨酸和3-脱氮腺嘌呤、m1A(1-甲基腺苷)；m2A(2-甲基腺苷)；Am(2'-O-甲基腺苷)；ms2m6A(2-甲基硫代-N6-甲基腺苷)；i6A(N6-异戊烯基腺苷)；ms2i6A(2-甲基硫代-N6异戊烯基腺苷)；io6A(N6-(顺-羟基异戊烯基)腺苷)；ms2io6A(2-甲基硫代-N6-(顺-羟基异戊烯基)腺苷)；g6A(N6-缩水甘油基氨基甲酰腺苷)；t6A(N6-苏氨酸氨基甲酰腺苷)；ms2t6A(2-甲基硫代-N6-苏氨酸氨基甲酰腺苷)；m6t6A(N6-甲基-N6-苏氨酸氨基甲酰腺苷)；hn6A(N6-羟去甲酰氨基甲酰腺苷)；ms2hn6A(2-甲基硫代-N6-羟去甲酰氨基甲酰腺苷)；Ar(p)(2'-O-核糖腺苷(磷酸))；I(肌苷)；m1I(1-甲基腺苷)；m1Im(1,2'-O-二甲基肌苷)；m3C(3-甲基胞苷)；Cm(2'-O-甲基胞苷)；s2C(2-硫代胞苷)；ac4C(N4-乙酰胞苷)；f5C(5-甲酰胞苷)；m5Cm(5,2'-O-二甲基胞苷)；ac4Cm(N4-乙酰基-2'-O-甲基胞苷)；k2C(赖氨酸)；m1G(1-甲基鸟苷)；m2G(N2-甲基鸟苷)；m7G(7-甲基鸟苷)；Gm(2'-O-甲基鸟苷)；m2 2G(N2，N2二甲基鸟苷)；m2Gm(N2,2'-O-二甲基鸟苷)；m2 2Gm(N2，N2,2'-O-三甲基鸟苷)；Gr(p)(2'-O-核糖基鸟苷(磷酸))；yW(怀丁苷)；o2yW(过氧丁酸)；OHyW(羟基怀丁苷)；OHyW*(修饰不足的羟基怀丁苷)；imG(怀俄苷)；mimG(甲基怀俄苷)；Q(核苷)；oQ(环氧辫苷)；galQ(半乳糖基-辫苷)；manQ(甘露糖基-辫苷)；preQo(7-氰基-7-脱氮鸟苷)；preQ1(7-氨甲基-7-脱氮鸟苷)；G+(古嘌苷)；D(二氢尿苷)；m5Um(5,2'-O-二甲基尿苷)；s4U(4-硫尿苷)；m5s2U(5-甲基-2-硫尿苷)；s2Um(2'-硫醇-2’-O-甲基尿苷)；acp3U(3-(3-氨基-3-羧丙基)尿苷)；ho5U(5-羟基尿苷)；mo5U(5-甲氧基尿苷)；cmo5U(尿苷5-氧乙酸)；mcmo5U(尿苷5-氧乙酸甲酯)；chm5U(5-(羧羟甲基)尿苷)；
mchm5U(5-(羧羟甲基)尿苷甲酯)；mcm5U(5-甲氧基羰基甲基尿苷)；mcm5Um(5-甲氧基羰基甲基-2'-O-甲基尿苷)；mcm5s2U(5-甲氧基羰基甲基-2-硫尿苷)；nm5s2U(5-氨基甲基-2-硫尿苷)；mnm5U(5-甲基氨基甲基尿苷)；mnm5s2U(5-甲基氨基甲基-2-硫尿苷)；mnm5se2U(5-甲基氨基甲基-2-硒尿苷)；ncm5U(5-氨基甲酰基甲基尿苷)；ncm5Um(5-氨基甲酰甲基-2'-O-甲基尿苷)；cmnm5U(5-羧甲氨基甲基尿苷)；cmnm5Um(5-羧甲基氨基甲酯-2'-O-甲基尿苷)；cmnm5s2U(5-羧甲基氨基甲酯-2-硫尿苷)；m6 2A(N6，N6-二甲基腺苷)；Im(2'-O-甲基肌苷)；m4C(N4-甲基胞苷)；m4Cm(N4,2'-O-二甲基胞苷)；hm5C(5-羟甲基胞苷)；m3U(3-甲基尿苷)；cm5U(5-羧甲基尿苷)；m6Am(N6,2'-O-二甲基腺苷)；m6 2Am(N6，N6，O-2’-三甲基腺苷)；m2,7G(N2,7-二甲基鸟苷)；m2,2,7G(N2,N2,7-三甲基鸟苷)；m3Um(3,2'-O-二甲基尿苷)；m5D(5-甲基二氢尿苷)；f5Cm(5-甲酰基-2'-O-甲基胞苷)；m1Gm(1,2'-O-二甲基鸟苷)；m1Am(1,2'-O-二甲基腺苷)；τm5U(5-牛磺酸甲基尿苷)；τm5s2U(5-牛磺酸甲基-2-硫尿苷)；imG-14(4-去甲基怀俄苷)；imG2(异肌苷)；或ac6A(N6-乙酰腺苷)。
其他经修饰的核苷碱基包括三环嘧啶，如吩恶嗪胞苷(1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]苯并恶嗪-2(3H)-酮)、吩噻嗪胞苷(1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]苯并噻嗪-2(3H)-酮)、G型夹例如取代的吩噁嗪胞苷(例如，9-(2-氨基乙氧基)-H-嘧啶并[5,4-b][1,4]苯并恶嗪-2(3H)-酮)、咔唑胞苷(2H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-酮)、吡啶并吲哚胞苷(H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-酮)。
经修饰的核苷碱基还可以包括其中嘌呤或嘧啶碱基被其他杂环取代的那些，例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟苷、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。另外的核苷碱基包括US 3,687,808中披露的那些；J.I.Kroschwitz(编辑)的The Concise Encyclopedia of PolymerScience and Engineering[聚合物科学与工程简明百科全书]第858-859页,John Wileyand Sons[约翰·威利父子出版公司](1990)中披露的那些；Englisch等人(1991)中披露的那些；和Y.S.Sanghvi,第15章：Antisense Research and Applications[反义研究与应用]第289-302页,S.T.Crooke,B.Lebleu(编辑),CRC Press[CRC出版社],1993中披露的那些。
这些核苷碱基中的某些对于增加寡核苷酸的结合亲和力特别有用。这些包括5-取代嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和O-6取代嘌呤，包括2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙基尿嘧啶和5-丙基胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶取代已显示将核酸双链稳定性提高0.6℃-1.2℃。在一个实施例中，这些核苷碱基取代与2'-O-甲氧基乙基糖修饰结合。
教导某些上述经修饰的核苷碱基以及其他经修饰的核苷碱基的制备的代表性美国专利包括但不限于US 3,687,808、US 4,845,205、US 5,130,302、US 5,134,066、US 5,175,273、US 5,367,066、US 5,432,272、US 5,457,187、US 5,459,255、US 5,484,908、US5,502,177、US 5,525,711、US 5,552,540、US 5,587,469、US 5,594,121、US 5,596,091、US5,614,617、US 5,645,985、US 5,830,653、US 5,763,588、US 6,005,096、US 5,681,941和US 5,750,692。
除非另有说明，提及A、T、G、U或C可以是指天然存在的碱基或其经修饰的型式。
主链
本披露的寡核苷酸包括那些具有经修饰的主链或非天然的核苷酸间键的寡核苷酸。具有经修饰的主链的寡核苷酸包括在主链中保留磷原子的寡核苷酸和在主链中不具有磷原子的寡核苷酸。
其中含有磷原子的经修饰的寡核苷酸主链包括，例如，硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯，甲基和其他烷基磷酸酯，包括3’-亚烷基磷酸酯、5’-亚烷基磷酸酯和手性磷酸酯，次磷酸盐、氨基磷酸酯包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯、硫代磷酰胺、硫代烷基磷酸盐、硫代烷基磷酸三酯、硒代磷酸盐、和具有正常3’-5’键的硼磷酸盐、这些的2’-5’连接的类似物、以及具有反向极性的那些，其中一个或多个核苷酸间键合是3’至3’键合，5’至5’键合或2’至2’键合的类似物。具有反向极性的寡核苷酸在最3'的核苷酸间键合处包含单个3'至3'键合，其可能是无碱基的(核苷碱基缺失或具有羟基取代其)单个反向核苷残基的寡核苷酸。还包括各种盐、混合盐和游离酸形式。
教导上述含磷键合的制备的代表性美国专利包括但不限于US 3,687,808、US 4,469,863、US 4,476,301、US 5,023,243、US 5,177,196、US 5,188,897、US 5,264,423、US5,276,019、US 5,278,302、US 5,286,717、US 5,321,131、US 5,399,676、US 5,405,939、US5,453,496、US 5,455,233、US 5,466,677、US 5,476,925、US 5,519,126、US 5,536,821、US5,541,306、US 5,550,111、US 5,563,253、US 5,571,799、US 5,587,361、US 5,194,599、US5,565,555、US 5,527,899、US 5,721,218、US 5,672,697和US 5,625,050。
其中不包括磷原子的经修饰的寡核苷酸主链包括，例如，由短链烷基或环烷基核苷酸间键合、混合杂原子和烷基或环烷基核苷酸间键合或一个或多个短链杂原子或杂环核苷酸间键合形成的主链。这些包括具有吗啉基键合(部分由核苷酸的糖部分形成)的那些；硅氧烷主链；硫化物、亚砜和砜主链；甲乙酰基和硫代甲乙酰基主链；亚甲基甲乙酰和硫代甲乙酰基主链；核糖乙酰基主链；含烯烃主链；氨基磺酸盐主链；亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链；磺酸盐和磺酰胺主链；酰胺主链；以及其它具有混合的N、O、S和CH2组成部分的主链。
教导上述寡核苷酸的制备的代表性美国专利包括但不限于US 5,034,506、US 5,166,315、US 5,185,444、US 5,214,134、US 5,216,141、US 5,235,033、US 5,264,562、US5,264,564、US 5,405,938、US 5,434,257、US 5,466,677、US 5,470,967、US 5,489,677、US5,541,307、US 5,561,225、US 5,596,086、US 5,602,240、US 5,610,289、US 5,602,240、US5,608,046、US 5,610,289、US 5,618,704、US 5,623,070、US 5,663,312、US 5,633,360、US5,677,437、US 5,792,608、US 5,646,269和US 5,677,439。
反义寡核苷酸
术语“反义寡核苷酸”应指与特定mRNA分子的至少一部分互补的寡核苷酸，如编码内源性多肽，并能够干扰转录后事件，如mRNA翻译的寡核苷酸。反义方法的使用在本领域中是众所周知的(参见例如G.Hartmann和S.Endres,Manual of antisense Methodology[反义方法手册],Kluwer(1999))。
在一个实施例中，反义寡核苷酸在生理条件下杂交，即反义寡核苷酸(完全或部分单链)在正常条件下在细胞中至少能够与mRNA形成双链多核苷酸，例如编码内源性多肽。
反义寡核苷酸可以包括与结构基因相对应的序列，或者用于控制基因表达或剪接事件的序列。例如，反义序列可以对应于内源性基因的靶向译码区域，或5’-非翻译区域(UTR)或3’-UTR或它们的组合。它可以与内含子序列部分互补，优选仅与靶基因的外显子序列互补，内含子序列可以在转录过程中或转录后剪接出来。鉴于UTR的差异通常更大，靶向这些区域提供了更大的基因抑制特异性。
反义寡核苷酸可以与整个基因转录物或其部分互补。反义序列与靶向转录物的同一性程度应为至少90％，更优选为95％-100％。反义RNA或DNA分子当然可以包括不相关的序列，其可以起到稳定分子的作用，如本文所述。
基因沉默
寡核苷酸分子，特别是RNA，可以用来调节基因表达。术语“RNA干扰”、“RNAi”或“基因沉默”通常指的是dsRNA分子减少核酸序列表达的过程，双链RNA分子与该核酸序列具有实质或完全同源性。然而，已经表明使用非RNA双链分子可以实现RNA干扰(例如，参见US20070004667)。
双链区域应当是至少19个连续核苷酸，例如约19至23个核苷酸，或者可以更长，例如30或50个核苷酸，或100个核苷酸或更多。可以使用对应于整个基因转录物的全长序列。优选地，它们的长度为约19至约23个核苷酸。
核酸分子的双链区域与靶向转录物的同一性程度应为至少90％，更优选为95％-100％。核酸分子当然可以包括不相关的序列，其可以起到稳定分子的作用。
如本文所用的术语“短干扰RNA”或“siRNA”是指多核苷酸，多核苷酸包含能够抑制或下调基因表达的核糖核苷酸，例如通过以序列特异性方式介导RNAi，其中双链部分的长度小于50个核苷酸，优选长度为约19至约23个核苷酸。例如，siRNA可以是包含自身互补的有义和反义区域的核酸分子，其中该反义区域包含与靶核酸分子中的核苷酸序列或其部分互补的核苷酸序列，并且该有义区域具有与靶核酸序列或其部分对应的核苷酸序列。siRNA可以由两个独立的寡核苷酸组装而成，其中一条链是有义链，而另一条是反义链，其中反义链和有义链是自互补的。两条链的长度可以不同。
如本文所用，术语siRNA意指等同于用于描述能够介导序列特异性RNAi的多核苷酸的其他术语，例如微RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、短干扰寡核苷酸、短干扰核酸(siNA)、短干扰修饰寡核苷酸、经化学修饰的siRNA、转录后基因沉默RNA(ptgsRNA)等。此外，如本文所用，术语RNAi意指等同于用于描述序列特异性RNA干扰的其他术语，如转录后基因沉默、翻译抑制或表观遗传学。例如，siRNA分子可用于在转录后水平和转录前水平上表观遗传学沉默基因。在非限制性实例中，siRNA分子对基因表达的表观遗传学调控可以由siRNA介导的染色质结构的修饰来改变基因表达。
“shRNA”或“短发夹RNA”是指少于约50个核苷酸，优选约19至约23个核苷酸，且与位于同一RNA分子上的互补序列碱基配对的RNA分子，并且其中所述序列和互补序列由至少约4至约15个核苷酸的不成对区域分开，这些不成对区域在由两个碱基互补区域产生的茎结构上方形成单链环。单链环序列的实例包括：5’UUCAAGAGA 3’。
包括的shRNA是双指(dual或bi-finger)和多指发夹dsRNA，其中RNA分子包含由单链间隔区域分离的两个或更多个这样的茎环结构。
候选寡核苷酸的设计与测试
如本领域技术人员所知，除了本发明的设计元件之外，在生产寡核苷酸时还需要考虑许多已知因素。具体情况取决于寡核苷酸的目的，但包括寡核苷酸-靶核酸相互作用的强度和稳定性等特征，如mRNA二级结构、热力学稳定性、杂交位点的位置和/或功能基序。
本发明的一些方法涉及扫描靶多核苷酸或其互补序列以寻找特定特征。这可以通过眼睛或使用本领域已知的计算机程序来完成。可用于设计、分析和预测反义寡核苷酸的功能特征的软件程序包括Mfold、Sfold、NUPACK、Nanofolder、Hyperfold和/或RNA设计器。可用于设计、分析和预测用于基因沉默的寡核苷酸的功能特征的软件程序包括dsCheck、E-RNAi和/或siRNA-Finder。
在一个实施例中，可用软件用于选择潜在有用的寡核苷酸，然后如本文所述对这些寡核苷酸进行扫描以寻找所需特征。可替代地，可以容易地开发软件来扫描靶多核苷酸或其互补序列，以获得如本文所述的所需特征。
一旦合成，可以使用本领域的标准程序测试候选寡核苷酸的所需活性。这可能涉及向体外表达感兴趣基因的细胞施用候选物，并分析基因产物如RNA和/或蛋白质的量。在另一个实例中，向动物施用候选物，以及和/或使用功能测定法对动物进行筛选以确定靶RNA和/或蛋白质的量。在另一个实施例中，测试寡核苷酸与靶多核苷酸(如mRNA)杂交的能力。
在一些实例中，表达和寡核苷酸活性可以通过mRNA逆转录定量实时PCR(RT-qPCR)测定。例如，可以从已经与候选寡核苷酸孵育的细胞中提取和纯化RNA。然后从分离的RNA合成cDNA，并且可以使用本领域已知的方法和试剂进行RT-qPCR。在一个实例中，可以使用分离II RNA微型试剂盒(ISOLATE II RNA Mini Kit，Bioline)从细胞中纯化RNA，并且可以根据制造商的说明书使用高容量cDNA档案试剂盒(High-Capacity cDNA Archive kit)(Thermo Fisher Scientific[赛默飞世尔科技公司])从分离的RNA合成cDNA。根据制造商的说明书，RT-qPCR可以在HT7900和QuantStudio 6RT-PCR系统(赛默飞世尔科技公司)上使用Power SYBR Green Master Mix(赛默飞世尔科技公司)进行。
cGAS活性的抑制测试
本发明的一些方面涉及cGAS活性的抑制测试，其可以使用本领域已知的任何方法来测定。在一些实施例中，细胞中的cGAS活性可以通过一种或多种促炎细胞因子或趋化因子(例如，干扰素-β、IP-10)的表达和/或分泌、cGAMP水平、转录因子(例如，NF-κB)的激活或表达和/或者干扰素刺激应答元件(ISRE)的结合或激活来测量。
寡核苷酸抑制cGAS活性的能力可以例如通过以下方法来分析：用寡核苷酸孵育表达cGAS的细胞，然后用cGAS激动剂(例如，70-bp干扰素刺激DNA或ISD70；45-bp干扰素刺激DNA或ISD45)刺激所述细胞，并分析细胞群体中的总cGAS反应，或在限定的时间段后分析具有cGAS阳性活性的细胞的比例。
在这样的实例中，cGAS活性的抑制可以通过以下方法鉴定：观察细胞群体的cGAS反应总体降低，或者与阳性对照条件相比具有cGAS阳性活性的细胞比例较低，在阳性对照条件中，在不存在寡核苷酸时(或在适当的对照抑制剂存在时)用cGAS激动剂处理细胞。在一个实例中，用ISD70转染THP-1或HT-29细胞并用寡核苷酸孵育。cGAS活性然后可以通过细胞因子(例如，IP-10和/或IFNβ)表达(例如，基因和/或蛋白质表达)和/或分泌水平，如通过ELISA，来测定。可以用采用ISD45转染的LL171细胞进行类似的测定。在另一个实例中，表达IFN刺激的应答元件(ISRE)-荧光素酶报告基因的LL171细胞(小鼠L929细胞)与寡核苷酸孵育，然后用ISD45刺激。cGAS活性可以通过荧光素酶测定法测定，该测定法通过发光测量活化的IFNβ。cGAS活性也可以通过测量cGAMP水平，例如通过ELISA，来分析。以举例的方式，可以使用重组cGAS在体外评估cGAS酶活性，并且然后通过cGAMP ELISA测量其活性。
TLR9活性的抑制测试
本发明的一些方面涉及TLR9活性的抑制测试，其可以使用本领域已知的任何方法来测定。在一些实施例中，细胞中的TLR9活性可以通过一种或多种促炎细胞因子(例如，TNFα、IL-6)的表达和/或分泌、和/或转录因子(例如，NF-κB)的激活或表达来测量。
寡核苷酸抑制TLR9活性的能力可以例如通过以下方法来分析：用寡核苷酸孵育表达TLR9的细胞，然后用TLR9激动剂(例如，CpG ODN2006)刺激所述细胞，并分析细胞群体中的总TLR9应答，或在限定的时间段后分析具有TLR9阳性活性的细胞的比例。
在这样的实例中，TLR9活性的抑制可以通过以下方法鉴定：观察细胞群体的TLR9应答总体降低，或者与阳性对照条件相比具有TLR9阳性活性的细胞比例较低，在阳性对照条件中，在不存在寡核苷酸时(或在适当的对照抑制剂存在时)用TLR9激动剂处理细胞。在一个实例中，用TLR9和NF-κB报告基因转染HEK细胞，并用寡核苷酸孵育，然后用TLR9激动剂刺激。TLR9活性然后可以通过荧光素酶测定法测定。TLR9活性也可以通过测量细胞因子水平(例如，IFN、IL-6、TNF和IL-12)例如通过ELISA来分析。
TLR3活性的抑制测试
本发明的方法的一些实施例涉及TLR3活性的抑制测试，其可以使用本领域已知的任何方法来测定。在一些实施例中，细胞中的TLR3活性可以通过一种或多种促炎细胞因子(例如，IFNβ)的表达和/或分泌、和/或转录因子(例如，NF-κB)的激活或表达来测量。
寡核苷酸抑制TLR3活性的能力可以例如通过以下方法来分析：用寡核苷酸孵育表达TLR3的细胞，然后用TLR3激动剂刺激所述细胞，并分析细胞群体中的总TLR3应答，或在限定的时间段后分析具有TLR3阳性活性的细胞的比例。
在这样的实例中，TLR3活性的抑制可以通过以下方法鉴定：观察细胞群体的TLR3应答总体降低，或者与阳性对照条件相比具有TLR3阳性活性的细胞比例较低，在阳性对照条件中，在不存在寡核苷酸时(或在适当的对照抑制剂存在时)用TLR3激动剂处理细胞。在一个实例中，稳定表达TLR3细胞的HEK293细胞用pNF-κB-Luc4报告基因转染，用寡核苷酸孵育，然后用双链RNA分子(例如，聚l:C)刺激。TLR3活性可以通过荧光素酶测定法测定，该测定法通过发光测量活化的NF-κB。TLR3活性也可以通过测量细胞因子水平(例如通过ELISA)来分析。
TLR7活性的抑制测试
本发明的方法的一些实施例涉及TLR7活性的抑制测试，其可以使用本领域已知的任何方法来测定。在一些实施例中，细胞中的TLR7活性可以通过一种或多种促炎细胞因子(例如，TNFα、IP-10)的表达和/或分泌、和/或转录因子(例如，NF-κB)的激活或表达来测量。
寡核苷酸抑制TLR7活性的能力可以例如通过以下方法来分析：用寡核苷酸孵育表达TLR7的细胞，然后用TLR7激动剂(例如，R848、鸟苷或免疫刺激ssRNA如B-406-AS)刺激所述细胞，并分析细胞群体中的总TLR7应答，或在限定的时间段后分析具有TLR7阳性活性的细胞的比例。
在这样的实例中，TLR7活性的抑制可以通过以下方法鉴定：观察细胞群体的TLR7反应总体降低，或者与阳性对照条件相比具有TLR7阳性活性的细胞比例较低，在阳性对照条件中，在不存在寡核苷酸时(或在适当的对照抑制剂存在时)用TLR7激动剂处理细胞。在一个实例中，293XLhTLR7(称为HEK-TLR7)细胞用pNF-κB-Luc4报告基因转染，用寡核苷酸孵育，然后用R848刺激。TLR7活性可以通过荧光素酶测定法测定，该测定法通过发光测量活化的NF-κB。TLR7活性也可以通过测量细胞因子水平例如通过ELISA来分析。在另一个实例中，来自野生型小鼠的原代骨髓来源巨噬细胞(BMDM)与寡核苷酸孵育，然后用鸟苷刺激。可替代地，这样的细胞可以表达组成型活性形式的TLR7(例如，Tlr7Y264H)。TLR7活性然后可以通过TLR7应答基因如Tnfα和Oas3的基因或蛋白质表达来评估。
增强TLR8活性的测试
本发明的方法的一些实施例涉及TLR8活性的增强测试，其可以使用本领域已知的任何方法来测定。在一些实施例中，细胞中的TLR8活性可以通过一种或多种促炎细胞因子(例如，TNFα、IP-10)的表达和/或分泌、和/或转录因子(例如，NF-κB)的激活或表达来测量。
寡核苷酸增强TLR8活性的能力可以例如通过以下方法来分析：用寡核苷酸孵育表达TLR8的细胞，然后用TLR8激动剂刺激所述细胞，并分析细胞群体中的总TLR8反应，或在限定的时间段后分析具有TLR8阳性活性的细胞的比例。
在这样的实例中，TLR8活性的增强可以通过以下方法鉴定：观察细胞群体的TLR8应答总体增加，或者与阴性对照条件相比具有TLR8阳性活性的细胞比例较高，在阴性对照条件中，在不存在寡核苷酸时(或在适当的对照非增强剂存在时)用TLR8激动剂处理细胞。在一个实例中，293XLhTLR8(称为HEK-TLR8)细胞用pNF-κB-Luc4报告基因转染，用寡核苷酸孵育，然后用R848刺激。TLR8活性可以通过荧光素酶测定法测定，该测定法通过发光测量活化的NF-κB。TLR8活性也可以通过测量细胞因子水平例如通过ELISA来分析。
“增强”是指功能特征相对于控制条件的增加。TLR8活性的增强可以大于约100％，例如约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约11倍、约12倍、约13倍、约14倍、约15倍、约20倍或约50倍。优选地，TLR8增强的水平在约2倍和50倍之间，在约2倍和20倍之间，和/或在约5倍和20倍以上之间。
TLR8活性的抑制测试
本发明的方法的一些实施例涉及TLR8活性的抑制测试，其可以使用本领域已知的任何方法来测定。在一些实施例中，细胞中的TLR8活性可以通过一种或多种促炎细胞因子(例如，TNFα、IP-10)的表达和/或分泌、和/或转录因子(例如，NF-κB)的激活或表达来测量。
寡核苷酸抑制TLR8活性的能力可以例如通过以下方法来分析：用寡核苷酸孵育表达TLR8的细胞，然后用TLR8激动剂刺激所述细胞，并分析细胞群体中的总TLR8反应，或在限定的时间段后分析具有TLR8阳性活性的细胞的比例。
在这样的实例中，TLR8活性的抑制可以通过以下方法鉴定：观察细胞群体的TLR8应答总体降低，或者与阳性对照条件相比具有TLR8阳性活性的细胞比例较低，在阳性对照条件中，在不存在寡核苷酸时(或在适当的对照抑制剂存在时)用TLR8激动剂处理细胞。在一个实例中，293XLhTLR8(称为HEK-TLR8)细胞用pNF-κB-Luc4报告基因转染，用寡核苷酸孵育，然后用R848刺激。TLR8活性可以通过荧光素酶测定法测定，该测定法通过发光测量活化的NF-κB。TLR8活性也可以通过测量细胞因子水平例如通过ELISA来分析。
用途
本发明的寡核苷酸被设计为向动物施用。为此，寡核苷酸可以与另一分子，如另一核酸(例如，mRNA分子)、肽、载体剂、治疗剂等缀合。在一个实例中，动物是脊椎动物。例如，动物可以是哺乳动物、鸟类、脊索动物、两栖动物或爬行动物。示例性受试者包括但不限于人类、灵长类动物、牲畜(例如，绵羊、奶牛、鸡、马、驴、猪)、伴侣动物(例如，狗、猫)、实验室测试动物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、仓鼠)、圈养野生动物(例如，狐狸、鹿)。在一个实例中，哺乳动物是人。
本发明的寡核苷酸可用于靶向任何感兴趣的基因/多核苷酸/功能。可替代地，本发明的寡核苷酸可以是合成的，并且不特异性靶向任何天然存在的基因或多核苷酸。因此，寡核苷酸可能对靶基因或多核苷酸的表达表现出很低的抑制活性或没有抑制活性。
通常，寡核苷酸用于修饰动物的特征，更通常用于治疗或预防疾病。在一个优选实施例中，该疾病将受益于动物在施用寡核苷酸后，特别是在cGAS应答、TLR7应答和/或TLR9应答被抑制的情况下，不能产生cGAS、TLR3、TLR7、TLR8和/或TLR9应答。在替代性实施例中，该疾病将受益于动物在施用寡核苷酸后能够产生增加的TLR8应答。
可以使用本发明的寡核苷酸治疗或预防的疾病包括但不限于癌症(例如乳腺癌、卵巢癌、中枢神经系统癌症、胃肠道癌症、膀胱癌、皮肤癌、肺癌、头颈癌、血液癌和淋巴样癌、骨癌)、罕见遗传疾病，神经肌肉和神经系统疾病(例如，脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良、亨廷顿病、巴滕病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、共济失调毛细血管扩张、脑瘫)病毒(例如，巨细胞病毒、丙型肝炎病毒、埃博拉出血热病毒、人类免疫缺陷病毒、冠状病毒)、心血管疾病(例如家族性高胆固醇血症、高甘油三酯血症)、自身免疫性和炎症性疾病(例如关节炎、狼疮、结肠袋炎、银屑病、哮喘)以及非酒精性和酒精性脂肪肝。自身免疫性或炎症性疾病可能是急性或慢性的。在一个实施例中，炎症本质上可以是暂时性的，例如与感染相关或由感染引起。
在特定实施例中，使用本发明的寡核苷酸治疗或预防的疾病表现出增加、过度或异常的cGAS表达、活性和/或信号传导。这类疾病可以包括：亨廷顿病、帕金森病、运动神经元疾病(MND)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒疾病、额颞叶痴呆、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、急性胰腺炎、二氧化硅诱导的纤维化、年龄依赖性黄斑变性、Aicardi-Goutières综合征、心肌梗死、心力衰竭、多关节炎/胎儿和新生儿贫血、系统性红斑狼疮、急性肾损伤、酒精相关性肝病、非酒精性脂肪性肝病、二氧化硅驱动的肺部炎症、慢性阻塞性肺病、缺血性脑卒中后脑损伤、败血症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症、镰状细胞病、炎症性肠病、2型糖尿病、营养过度诱导的肥胖、新冠肺炎、造血系统病症、老化相关炎症、痤疮丙酸杆菌感染、乙型肝炎、后段眼病、关节炎、类风湿性关节炎、肺气肿、结直肠癌、皮肤癌、转移和乳腺癌。
在其他实施例中，使用本发明的寡核苷酸治疗或预防的疾病表现出增加、过度或异常的TLR9表达、活性和/或信号传导，如癌症、自身免疫性病症、炎症性病症、自身免疫结缔组织疾病(ACTD)和/或神经变性病症。示例性疾病包括：银屑病、类风湿性关节炎、普遍性脱发、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、过敏症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病(Chagas'disease)、慢性阻塞性肺病、乳糜泻、皮肤红斑狼疮(CLE)、皮肌炎、糖尿病、扩张型心肌病(DC)、子宫内膜异位症、古德帕斯彻氏综合症(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎症性肠病、间质性膀胱炎、硬斑病、多发性硬化症(S)、重症肌无力、心肌炎、嗜睡症、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、精神分裂症、干燥综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症、颞动脉炎、血管炎、白癜风、外阴炎、韦格纳肉芽肿病、创伤性疼痛、神经性疼痛和对乙酰氨基酚毒性，乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、胃癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、复发性胶质母细胞瘤、复发性非霍奇金淋巴瘤和结直肠癌。
最近已经确定了cGAS信号传导在细胞衰老中的作用(参见，例如，Yang等人,2017)，并且个体中衰老细胞的存在可能导致老化和老化相关功能障碍(参见，例如，Capisi,2005)。因此，本发明的一个广泛方面涉及用于治疗、降低有需要的受试者的衰老相关的疾病、病症或病况(如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病以及老化和老化相关的疾病、病症或病况)的可能性或延缓其发作的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的寡核苷酸的步骤。适合地，该寡核苷酸在向受试者施用时抑制cGAS活性。
在相关形式中，本发明进一步提供了预防或抑制细胞衰老的方法，该方法包括使细胞与有效量的本文所述的寡核苷酸接触的步骤。适合地，寡核苷酸在与细胞接触时抑制细胞中的cGAS活性。本领域技术人员还将理解，当前的方法可以在体外或体内进行。
该细胞可以是本领域中任何已知的能够衰老的细胞。以举例的方式，细胞可以是免疫细胞，如T细胞(例如，CD4+、CD8+、NK和调节性T细胞)、B细胞、自然杀伤细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在其他实例中，细胞可以是干细胞，如造血干细胞。适合地，细胞(如免疫细胞或干细胞)用于基于细胞的疗法。
以举例的方式，免疫细胞可用于过继性细胞转移，如肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)或表达新型T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)的基因经修饰的T细胞。过继性细胞疗法(ACT)可能是指将细胞(最常见的是免疫衍生细胞)转移回SAE患者或新的受体宿主，目的是将免疫功能和特征转移到新宿主中。为此，免疫细胞，如T细胞，优选CD8+T细胞，可以被工程化或经修饰以表达对所需抗原(如肿瘤细胞抗原)具有特异性的T细胞受体。例如，免疫细胞可以包含对所需抗原具有特异性的嵌合抗原受体(CAR)，如肿瘤特异性嵌合抗原受体(CAR)。
在另一种形式中，本发明的寡核苷酸可用于预防或抑制与向受试者施用治疗性寡核苷酸(如本领域已知的那些)相关的炎症的方法。特别地，本文所述的寡核苷酸可用于在施用治疗性寡核苷酸期间或之后预防或抑制由一种或多种核酸传感器(例如，TLR3、TLR7、TLR8、TLR9、cGAS、RIG-I、MDA5、PKR)介导的炎症。可以设想，炎症可能涉及或包括身体的任何细胞、组织或器官。在特定实施例中，炎症是或包括肝脏炎症。为此，治疗性寡核苷酸可以与N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)缀合，其增强去唾液酸蛋白受体(ASGR)介导的肝细胞摄取(Nair等人,2014)，从而使其能够特异性靶向肝脏。
在某些实例中，本发明的寡核苷酸，尤其是本文所述的表现出TLR7抑制活性的寡核苷酸，可用于预防或抑制与体外或体内施用RNA分子相关的TLR7依赖性炎症反应。更特别地，RNA分子可以是基于RNA的治疗剂的一部分，如mRNA疫苗。在这方面，寡核苷酸可以至少部分地抑制TLR7对这些治疗性RNA分子的接合或感测。因此，本发明的寡核苷酸可以最大限度地减少使用经修饰的碱基(如伪尿苷)的需要，和/或其他降低mRNA分子免疫原性的修饰，以便将其包含在mRNA疫苗组合物中。
在某些实例中，本发明的寡核苷酸，尤其是本文所述的表现出TLR8抑制活性的寡核苷酸，可用于预防或抑制与体外或体内施用RNA分子相关的TLR8依赖性炎症反应。更特别地，RNA分子可以是基于RNA的治疗剂的一部分，如mRNA疫苗。在这方面，寡核苷酸可以至少部分地抑制TLR8对这些治疗性RNA分子的参与或感测。因此，本发明的寡核苷酸可以最大限度地减少使用经修饰的碱基(如伪尿苷)的需要，和/或其他降低mRNA分子免疫原性的修饰，以便将其包含在mRNA疫苗组合物中。
因此，本发明的寡核苷酸可以是组分或包含在免疫原性组合物中，如本领域已知的RNA或mRNA疫苗组合物。术语“RNA疫苗”是指包含编码一个或多个核苷酸序列的RNA的疫苗，该核苷酸序列编码能够在哺乳动物中诱导免疫应答的抗原。mRNA疫苗描述于例如国际专利申请PCT/US2015/027400和PCT/US2016/044918中，其全部内容通过引用并入本文。
在特定形式中，本发明提供免疫原性组合物(如疫苗组合物)，其包含本文提供的RNA分子和寡核苷酸。适合地，免疫原性组合物的寡核苷酸表现出如本文所述的TLR7、TLR8和/或TLR3抑制活性。在某些实施例中，免疫原性组合物的寡核苷酸表现出TLR7抑制活性。在某些实施例中，免疫原性组合物的寡核苷酸表现出TLR8抑制活性。在某些实施例中，免疫原性组合物的寡核苷酸表现出TLR3抑制活性。在一些实施例中，免疫原性组合物的寡核苷酸表现出TLR7和TLR3抑制活性。在一些实施例中，免疫原性组合物的寡核苷酸表现出TLR7和TLR8抑制活性。该免疫原性组合物适合用于以下方法：(a)在受试者中诱导免疫应答；和/或(b)预防、治疗或改善有需要的受试者的感染、疾病或病况。
应该意识到，mRNA疫苗为基于肽或DNA的疫苗提供了独特的治疗替代品。当mRNA疫苗被递送到细胞时，mRNA将被细胞内机制加工成多肽或肽，然后该细胞内机制可以将多肽或肽加工成能够刺激免疫应答的免疫原性片段。为此，寡核苷酸可以作为单独或离散的组分被包括和/或与疫苗组合物的RNA或mRNA分子缀合。关于这样的实施例，RNA疫苗的RNA分子可以是未经修饰的或基本上未经修饰的(例如，不包括任何经修饰的碱基)。可替代地，RNA分子可以含有一种或多种通常增强稳定性的修饰，如经修饰的核苷酸、经修饰的糖磷酸主链以及5’和/或3’非翻译区(UTR)。
另外，如本领域已知的，RNA分子可以被包括或掺入免疫原性组合物的递送、转移或载体系统中。例如，免疫原性组合物的mRNA或RNA分子可以被包封或复合在纳米颗粒中，更特别地是脂质纳米颗粒中。根据各种实施例，适合的纳米颗粒包括但不限于基于聚合物的载体，如聚乙烯亚胺(PEI)、脂质纳米颗粒和脂质体、纳米脂质体、含神经酰胺的纳米脂质体、蛋白脂质体、天然和合成衍生的外泌体、天然、合成和半合成层状体、纳米颗粒、磷硅酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、纳米线颗粒、半导体纳米颗粒、聚(D-精氨酸)、溶胶凝胶、纳米树枝状聚合物、淀粉基递送系统、胶束、乳液、类脂质体、多结构域嵌段聚合物(乙烯基聚合物、聚丙烯丙烯酸聚合物、动态聚缀合物)和干粉制剂。
在一些实施例中，寡核苷酸被包括在与载体系统分离的免疫原性组合物中。在其他实施例中，寡核苷酸被包括或掺入免疫原性组合物的载体系统中，如与RNA疫苗的RNA分子一起掺入脂质纳米颗粒中。
在特定的实例中，治疗有效量的本发明的治疗性寡核苷酸和寡核苷酸可以以任何特定的组合和/或顺序同时、并行、顺序、连续、交替或单独施用。
本发明的寡核苷酸的靶基因(多核苷酸)的实例包括但不限于PLK1ERBB2、PIK3CA、ERBB3、HDAC1、MET、EGFR、TYMS、TUBB4B、FGFR2、ESR1、FASN、CDK4、CDK6、NDUFB4、PPAT、NDUFB7、DNMT1、BCL2、ATP1A1、HDAC3、FGFR1、NDUFS2、HDAC2、NDUFS3、HMGCR、IGF1R、AKT1、BCL2L1、CDK2、MTOR、PDPK1、CSNK2A1、PIK3CB、CDK12、MCL1、ATR、PLK4、MEN1、PTK2、FZD5、KRAS、WRN、CREBBP、NRAS、MAT2A、RHOA、TPX2、PPP2CA、ALDOA、RAE1、SKP1、ATP5A1、EIF4G1、CTNNB1、TFRC、CDH1、CCNE1、CLTC、METAP2、GRB2、MDM4、SLC16A1、FERMT2、ENO1、STX4、SF3B1、RBBP4、FEN1、MRPL28、CCNA2、PTPN11、SAE1、KMT2D、APC、CAD、NAMPT、OGT、HSPA8、USP5、CSNK1A1、PGD、VRK1、SEPSECS、SUPT4H1、DNAJC9、TRIAP1、DLD、PTPN7、VDAC1、STAT3、TCEB2、ADSL、GMPS、DHPS、METAP1、TAF13、CFL1、SCD、RBM39、PGAM1、FNTB、PPP2R1A、ARF1、UBE2T、UMPS、MYC、PRMT5、EIF4G2、SKP2、STAG2、ATF4、WDR77、ILK、METTL16、SOD1、DDX6、FURIN、AARS、FNTA、PABPC1、RANBP2、CDC25B、SLC2A1、CENPE、ADAR、CDC42、RNF31、CCNC、PRIM1、SLC38A2、SNUPN、PDCD6IP、RTN4IP1、VMP1、TGFBR1、TXN、UBE2N、UAP1、RAC1、GGPS1、RAB10、RAB6A、TPI1、RPE、THG1L、UBE2D3、RHEB、PKM、GMNN、HGS、NCKAP1、NUP98、SMARCA2、RNF4、DDX39B、ACLY、XPO1、PPP1R8、YAP1、MTHFD1、LPAR1、TAF1、UROD、STXBP3、HSP90B1、VHL、EFR3A、FECH、MRPL44、AIFM1、MAGOH、MRPL17、SUZ12、RNMT、RAB1B、PNPT1、RAD1、WDR48、PITRM1、MRPL47、AP2M1、EIF4A1、UBE2C、LONP1、VPS4A、SNRNP25、TUBGCP6、DNM2、UBE2M、EXOSC9、TAF1B、CDC37、ATP6V1G1、POP1、JUP、PRPS1、GPX4、CFLAR、CHMP4B、ACTB、ACTR1A、PTPN23、SHC1、TRPM7、SLC4A7、HSPD1、XRN1、WDR1、ITGB5、UBR4、ATP5B、CPD、TUFM、MYH9、ATP5F1、ATP6V1C1、SOD2、PFAS、NFE2L2、ARF4、ITGAV、DHX36、KIF18A、DDX5、XRCC5、DNAJC11、ZBTB8OS、NCL、SDHB、ATP5C1、NDC1、SNF8、CUL3、SLC7A1、ASNA1、EDF1、TMED10、CHMP6、ARIH1、DDOST、RPL28、DIMT1、CMPK1、PPIL1、PPA2、SMAD7、CEP55、MVD、MVK、PDS5A、KNTC1、CAPZB、GMPPB、TPT1、ACIN1、SAR1A、TAF6L、PTBP1、PAK2、CRKL、NHLRC2、INO80、SLC25A3、ACTR3、DDX3X、HUWE1、TBCA、IK、SSBP1、ARPC4、SLC7A5、OSGEP、PDCD2、TRAF2、SNAP23、RPN1、EIF5A、GEMIN4、BMPR1A、AHCYL1、CHMP5、TRAPPC1、LRP8、ARID2、UBE2L3、STAMBP、KDSR、UQCRC2、PNN、USP7、TBCD、ATP6V0E1、PCYT1A、TAZ、POLRMT、CELSR2、TERF1、BUB1、YRDC、SMG6、TBX3、SLC39A10、IPO13、CDIPT、UBA5、EMC7、FERMT1、VEZT、CCND1、CCND2、FPGS、JUN、PPM1D、PGGT1B、NPM1、GTF2A1、MBTPS1、HMGCS1、LRR1、HSD17B12、LCE2A、NUP153、FOSL1、IRS2、CYB5R4、PMPCB、ARHGEF7、TRRAP、NRBP1、ARMC7、MOCS3、TIPARP、SEC61A1、PFDN5、MYB、IRF4、STX5、MYCN、FOXA1、SOX10、GATA3、ZEB2、MYBL2、MFN2、TBCB、KLF4、TRIM37、CEBPA、STAG1、POU2AF1、HYPK、FLI1、NCAPD2、MAF、NUP93、RBBP8、HJURP、SMARCB1、SOCS3、GRWD1、NKX2-1、FDXR、SPDEF、SBDS、SH3GL1、KLF5、CNOT3、ZNF407、CPSF1、RPTOR、EXT1、SMC1A、GUK1、TIMM23、FAU、ACO2、ALG1、CCNL1、SCAP、SRSF6、SPAG5、SOX9、LDB1、ASPM、LIG1、TFDP1、RPAIN、CENPA、MIS12、ILF3、HSCB、ERCC2、SOX2、ARFRP1、PMF1、POLR3E、MAD2L2、PELP1、NXT1、WDHD1、ZWINT、E2F3、FZR1、JUNB、OGDH、NOB1、SKA3、TACC3、UTP14A、XRN2、SMG5、IDH3A、CIAO1、COQ4、ZFP36L1、CDCA5、PRKRA、PFDN6、PAK1IP1、PSTK、EDC4、UTP18、TOMM22、CASC5、PTTG1、RBBP5、PPP1R12A、FARS2、FOXM1、SIN3A、BUB1B、GNB1L、SMC5、SARS2、SYNCRIP、IPPK、FANCD2、WDR46、FANCI、DCP2、RFC2、RNF20、DMAP1、MED23、MBNL1、CTPS1、TBP、MMS19、RAD51C、CDS2、NONO、USP18、PARS2、FBXW11、SUMO2、RRP12、FAM50A、URB2、MCM4、SLC25A28、IPO7、MAX、SFSWAP、SBNO1、DPAGT1、TINF2、BRCA2、NUP50、RPIA、EP400、IKBKAP、KIF14、RTTN、CCDC115、GEMIN6、WWTR1、BCS1L、GTF3A、SCYL1、NELFB、DDX39A、TRA2B、SYVN1、ISL1、CYB5B、ACSL3、DPH3、E2F1、IREB2、SREBF1、SMC6、IRF8、ID1、PDCD11、SNAPC2、TIMM17A、ANAPC10、NUP85、SEH1L、VBP1、NUDC、MTX2、RPP25L、ISY1、LEMD2、ATP5D、EXOSC2、TAF1C、PPIL4、SEPHS2、HNRNPH1、CTR9、CDC26、TIMM13、FAM96B、CEBPZ、UFL1、ZNF236、COPG1、TPR、MIOS、UBE2G2、MED12、GTF3C1、PPP2R2A、UBIAD1、WTAP、MYBBP1A、NUP88、NELFCD、WDR73、RTCB、CEP192、GTF3C5、LENG1、RINT1、MED24、COX6B1、DCTN6、SLC25A38、LYRM4、STRAP、TTF2、DDX27、GTF2F1、ZNHIT2、BCLAF1、WDR18、GTF2H2C、NDE1、TIMM9、CHMP7、IPO11、TGIF1、NOC4L、EXOSC6、WDR24、INTS6、DDX41、UBE2S、ARGLU1、SHOC2、ATP5J、CSTF2、RPP30、NHP2、GRHL2、RPL22L1、WDR74、UTP23、CCDC174、RPP21、UBE2J2、GEMIN8、ATP6V0B、KIAA1429、PNO1、MED22、ENY2、THOC7、DDX19A、SUGP1、PELO、ELAC2、CHCHD4、RNPC3、INTS3、PSMG4、UQCRC1、TAF1A、TSR1、UTP6、TRMT5、EIF1AD、GTF3C2、DCTN3、GPS1、WDR7、EXOSC8、KANSL1、SPRTN、KANSL3、EXOSC5、PRCC、TRNAU1AP、EIF3J、TAMM41、HAUS6、OIP5、HAUS5、TAF6、MRPS22、MRPS34、WBP11、COG8、DHX38、DNLZ、LAGE3、FUBP1、MED26、SLC7A6OS、MARS2、RBM28、ASCC3、PSMG3、TUBGCP5、PCF11、或LAS1L。
在一个实施例中，待靶向的基因包括PKN3、VEGFA、KIF11、MYC、EPHA2、KRAS(G12)、ERBB3、BIRC5、HIF1A、BCL2、STAT3、AR、EPAS1、BRCA2或CLU。
可以如本文所述进行经修饰的商业寡核苷酸的实例包括但不限于英克西兰(inclisiran)、米泊美生(mipomersen)(Kynamro)、诺西那生钠(nusinersen)(Spinraza)、依特立生(eteplirsen)(Exondys51)、miravirsen(SPC3649)、RG6042(IONIS-HTTRx)、inotersen、volanesorsen、戈洛迪森(golodirsen)(Vyondys53)、福米韦生(fomivirsen)(Vitravene)、patisiran、givosiran、丹瓦特森(danvatirsen)和IONIS-AR-2.5Rx。
组合物
本披露的寡核苷酸可以与其他分子、分子结构或化合物混合物混合、包封、缀合(如融合)或以其他方式结合，从而产生例如脂质体、受体靶向分子、口服、直肠、局部或其他制剂，用于辅助摄取、分布和/或吸收。教导这种吸收、分布和/或吸收辅助制剂的制备的代表性美国专利包括但不限于US 5,108,921、US 5,354,844、US 5,416,016、US 5,459,127、US 5,521,291、US 5,543,158、US 5,547,932、US 5,583,020、US 5,591,721、US 4,426,330、US 4,534,899、US 5,013,556、US 5,108,921、US 5,213,804、US 5,227,170、US 5,264,221、US 5,356,633、US 5,395,619、US 5,416,016、US 5,417,978、US 5,462,854、US5,469,854、US 5,512,295、US 5,527,528、US 5,534,259、US 5,543,152、US 5,556,948、US5,580,575和US 5,595,756。
本披露的寡核苷酸可以在药学上可接受的载体中施用。药学上可接受的载体可以是固体或液体。药学上可接受的载体的有用实例包括但不限于稀释剂、溶剂、表面活性剂、赋形剂、悬浮剂、缓冲剂、润滑剂、佐剂、媒介物、乳化剂、吸收剂、分散介质、涂层、稳定剂、保护胶体、粘合剂、增稠剂、触变剂、渗透剂、螯合分散剂、等渗和吸收延缓剂，其不影响本披露的活性剂的活性。
在一个实施例中，药物载体是注射用水(WFI)，并且将药物组合物调节至pH 7.4、7.2-7.6。在一个实施例中，盐是钠盐或钾盐。
寡核苷酸可能含有手性(不对称)中心，或者分子作为一个整体可能是手性的。单独的立体异构体(对映体和非对映异构体)及其混合物在本披露的范围内。
本披露的寡核苷酸可以是药学上可接受的盐、酯或酯的盐，或在施用时能够(直接或间接)提供生物活性代谢物的任何其他化合物。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指寡核苷酸的生理学和药学上可接收的盐，其保留母体化合物的所需生物活性并且在施用时不会产生不期望的毒理学作用。药学上可接受的盐及其用途的实例进一步描述于US6,287,860中。
本披露的寡核苷酸可以是前药或前药的药学上可接受的盐，或其他生物等效物。如本文所用的术语“前药”是指以非活性形式制备的治疗剂，其在施用时通过内源性酶或其他化学物质和/或条件的作用转化为活性形式(即药物)。特别地，根据WO 93/24510、WO 94/26764和US 5,770,713中披露的方法，将本披露的寡核苷酸的前药形式制备为SATE[(S乙酰基-2-硫乙基)磷酸盐]衍生物。
例如，前药可以在体内，例如，通过血液中的水解，转化为具有医疗效果的活性形式。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel DeliverySystems[作为新型递送系统的前药]，A.C.S.专题讨论会系列的第14卷(1976)；“Design ofProdrugs[前药设计]”，H.Bundgaard编辑，爱思唯尔出版社，1985；以及Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆载体]，美国制药协会和佩加蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987。有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可以与它们在其中反应或从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。
在一个实施例中，本发明的寡核苷酸可以与复合剂复合以增加寡核苷酸的细胞摄取。复合剂的实例包括阳离子脂质。阳离子脂质可用于向细胞递送寡核苷酸。
术语“阳离子脂质”包括具有极性和非极性结构域的脂质和合成脂质，它们能够在生理pH或生理pH附近带正电，并与聚阴离子(如核酸)结合，并促进核酸递送到细胞中。一般而言，阳离子脂质包括饱和和不饱和烷基和脂环族醚以及胺、酰胺或其衍生物的酯。阳离子脂质的直链和支链烷基和烯基可以含有例如，1至约25个碳原子。优选的直链或支链烷基或烯烃基团具有六个或更多个碳原子。脂环基团包括胆固醇和其他类固醇基团。阳离子脂质可以用多种抗衡离子(阴离子)制备，包括例如，Cl-、Br-、I-、F-、乙酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、亚硝酸盐和硝酸盐。
阳离子脂质的实例包括聚乙烯亚胺、聚酰胺胺(PAMAM)星突树枝状聚合物、脂质体(DOTMA和DOPE的组合)、Lipofectase、LIPOFECTAMINETM(例如，LIPOFECTAMINETM 2000)、DOPE、细胞转染剂(吉利德科学(Gilead Sciences)，加利福尼亚州福斯特城)和Eufectins(JBL公司，加利福尼亚州圣路易斯·奥比斯波)。示例性阳离子脂质体可由N-[1-(2,3-二油氧基)-丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、N-[1-(2,3-二油氧基)-丙基]-N,N,N-三甲基甲基硫酸铵(DOTAP)、3β-[N-(N',N'-二甲氨基乙烷)氨基甲酰基]胆固醇(DC-Chol)、2,3，-二醇氧基-N-[2(精氨甲酰胺)乙基]-N,N-二甲基-1-丙胺鎓三氟乙酸盐(DOSPA)、1,2-二甲氧基丙基-3-二甲基羟乙基溴化铵；和二甲基二十八烷基溴化铵(DDAB)。寡核苷酸也可以与例如聚(L-赖氨酸)或抗生物素蛋白复合，并且脂质可以包含或不包含在该混合物中，例如，甾基聚(L-赖氨酸)。
阳离子脂质已在本领域中用于将寡核苷酸(以及mRNA疫苗)递送到细胞(参见，例如US 5,855,910；5,851,548；5,830,430；5,780,053；5,767,099；Lewis等人,1996；Hope等人,1998)。可用于促进即时寡核苷酸摄取的其它脂质组合物可与本发明的方法结合使用。除了上面列出的那些之外，其他脂质组合物也是本领域已知的，并且包括例如以下中教导的那些：US 4,235,871；US 4,501,728；4,837,028；4,737,323。
在一个实施例中，脂质组合物可以进一步包含增强脂质介导的寡核苷酸转染的试剂(例如，病毒蛋白)。在另一个实施例中，N-取代的甘氨酸寡核苷酸(类蛋白)可用于优化寡核苷酸的摄取。
在另一个实施例中，用于递送本发明的寡核苷酸的组合物包含具有约1至约4个碱性残基的肽。这些碱性残基可以位于例如肽的氨基末端、C末端或内部区域上。具有相似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中定义。这些家族包括具有以下侧链的氨基酸：碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)，不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸(也可以被认为是非极性的)、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)，非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)，β-支化侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。除了碱性氨基酸之外，肽的大多数或所有其他残基都可以选自非碱性氨基酸，例如，除了赖氨酸、精氨酸或组氨酸之外的氨基酸。优选使用具有长中性侧链的主要中性氨基酸。
在一个实施例中，寡核苷酸通过以下方式来修饰：连接将寡核苷酸转运到细胞中的肽序列，肽序列在本文中称为“转运肽”。在一个实施例中，组合物包括与编码蛋白质的靶核酸分子互补的寡核苷酸和共价连接的转运肽。
在另一个实施例中，寡核苷酸连接到靶向部分，如N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)、抗体、抗体样分子或适配体(参见，例如Toloue和Ford(2011)以及Esposito等人(2018))。
施用
在一个实施例中，系统地施用本披露的寡核苷酸。如本文所用，“系统施用”是肠内或肠外施用途径。
如本文所用，“肠内”是指涉及胃肠道任何部分的施用形式，包括口服施用，例如片剂、胶囊或滴剂形式的寡核苷酸；胃饲管、十二指肠饲管或胃造口术；以及直肠施用，例如栓剂或灌肠形式的寡核苷酸。
如本文所用，“肠胃外”包括通过注射或输注施用。实例包括静脉内(进入静脉)、动脉内(进入动脉)、肌内(进入肌肉)、心内(进入心脏)、皮下(皮肤下)、骨内输注(进入骨髓)、皮内(进入皮肤本身)、鞘内(进入椎管)、腹膜内(输注或注射到腹膜)，膀胱内(输注入膀胱)、透皮(通过完整皮肤扩散)、透粘膜(通过粘膜扩散)、吸入。
在一个实施例中，药物组合物的施用是皮下的。
寡核苷酸可以单剂量或周期性重复剂量施用，例如每天、每两天、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六七天一次、每八天一次、每九天一次、每十天一次、每十一天一次、每十二天一次、每十三天或十四天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每两周一次、每三周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月至六个月一次或每12个月一次。
在一个实施例中，施用为每周1-3次，或每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每两个月一次。
在一个实施例中，施用为每周一次。
在一个实施例中，低剂量施用3-6个月，如约25-50mg/周，施用至少3-6个月至多12个月，并长期施用。
说明性剂量在约10mg至5000mg之间。说明性剂量包括25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、1000mg、2000mg。说明性剂量包括1.5mg/kg(约50mg至100mg)和3mg/kg(100mg至200mg)、4.5mg/kg(150mg至300mg)、10mg/kg、20mg/kg或30mg/kg。在一个实施例中，剂量是每周施用一次。因此，在一个实施例中，可向体重通常在约25kg至65kg之间的受试者施用约10mg至30mg、或20mg至40mg或20mg至28mg的低剂量。在一个实施例中，寡核苷酸以每剂量小于50mg、或小于30mg、或约25mg的剂量施用以产生治疗效果。
表
表1.本研究中使用的各种寡核苷酸(均为5'-3')。大写字母单独地代表DNA，‘m’表示2'OMe碱基，并且*表示硫代磷酸酯主链。
表1A.表1中描述的未经修饰的寡核苷酸。
表2.80个ASO筛选数据。
在括号中提供靶基因名称(例如，[CDKN2B-AS1])，然后提供靶RNA中的参考位置。ASO是通过以下修饰合成的：大写字母单独地代表DNA，‘m’表示2'OMe碱基修饰，并且*表示硫代磷酸酯主链。“位置”列表示筛选中使用的96孔板中ASO的位置。显示了每个筛选中使用的ASO的浓度。每个筛选的平均NF-κB-荧光素酶或IP-10水平相对于ISD70(cGAS)、ODN2006(TLR9)、R848(TLR7/8-Alharbi等人,2020)条件以百分比(TLR7/9/cGAS)或倍数增加(TLR8)的形式给出。粗体表示用于图6B中基序发现的10种最强cGAS抑制剂。斜体字表示图6E中用于基序发现的17种对“仅ISD70”条件抑制率低于10％的ASO。下划线表示用于图6C和6D中基序发现的10种最有效TLR9抑制剂。符号“#”表示图4G中使用的16种最有效TLR9抑制剂，并且符号“”表示16种最弱的TLR9抑制剂。符号“§”表示4种ASO对TLR7/9和cGAS的抑制率低于30％。
表2A.表2中描述的未经修饰的ASO。
表3其他寡核苷酸序列
表3A-表3中描述的未经修饰的寡核苷酸序列。
表4-经LNA修饰的寡核苷酸数据
表4A.表4中描述的未经修饰的寡核苷酸序列。
表5-经MOE修饰的寡核苷酸数据
表5A.表5中描述的未经修饰的寡核苷酸序列。
表6-3mer 2'OMe ASO
表7-3mer DNA ASO
实例
实例1：方法
细胞分离、培养和刺激
2名健康成年供体(#1129和#1980)的人原代骨髓来源的间充质干细胞(MSC)购自龙沙公司(Lonza)(#PT-2501)，并在Dulbecco改良的Eagle培养基加上补充有1×抗生素/抗真菌剂的L-谷氨酰胺(赛默飞世尔科技公司)和10％热灭活的胎牛血清(称为完全DMEM)中培养。培养基每周更换两次，并且将细胞在80％汇合时传代，并以2.5×103个细胞/cm2的密度接种。这些细胞被证实不含病原体，并被证明符合国际细胞与基因治疗学会(International Society of Cell and Gene Therapy)定义的MSC标准。本文使用的MSC在第6-7代进行铺板。类风湿性关节炎(RA)患者符合美国风湿病学会(ACR)的RA分类标准(Arnett等人,1987)。RA和对照的原代成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)是从滑膜组织的手术标本中获得的，并如前所述进行培养(Leech等人,1999)。FLS在RPMI 1640加L-谷氨酰胺培养基(生命技术公司(Life Technologies))中生长，该培养基补充有1×抗生素/抗真菌剂和10％热灭活的胎牛血清(称为完全RPMI)。
Trex1突变体小鼠(在动物伦理参考文献A2018/38下使用)在Trex1中具有单基突变，导致过早终止密码子(Q169X)和细胞质DNA的异常积累，致使cGAS-STING通路的基础参与(Ellyard J.I.和Vinuesa C.G.,manuscript in preparation[制备中的手稿])，类似于在Trex1缺陷小鼠中报道的情况(Gray等人,2015)。提取来自野生型Trex1突变体或Tlr7Y264H突变体小鼠的原代骨髓来源巨噬细胞(BMDM)，并在补充有L929条件培养基的完全DMEM中分化6天，如先前报道的(Ferrand和Gantier,2016)。稳定表达人TLR7、TLR9或TLR3的293XL-hTLR7-HA、293XL-hTLR9-HA和HEK-BlueTM hTLR3购自Invivogen，并分别维持在补充有10μg/ml和30μg/ml杀稻瘟菌素(Invivogen)的完整DMEM中，分别用于TLR7/9和TLR3细胞。HeLa细胞、人结直肠癌HT-29(得自R.Firestein的友好礼物)、用HRASG12V(得自E.Sanij的类礼物(Quin等人,2016)；本文称为BJ hTERT SV40T)表达SV40(大T抗原和小T抗原)的人成纤维细胞、LL171细胞(表达得自V.Hornung的IFN刺激应答元件(ISRE)-荧光素酶类礼物的小鼠L929细胞(Ablasser等人,2013)和永生化野生型小鼠骨髓巨噬细胞(BMDM)(Ferrand等人,2018)在完全DMEM中生长。人骨肉瘤MG-63细胞购自ATCC(#CRL-1427)，并在ATCC配制的伊格尔最低必需培养基中生长，该培养基补充有10％热灭活的胎牛血清(赛默飞世尔科技公司)和1×抗生素/抗真菌剂(Thermo Fisher Scientific[赛默飞世尔科学公司])。人急性髓系白血病THP-1及其CRISPR-Cas9衍生物(cGAS-/-(Mankan等人,2014)、UNC93B1-/-和用UNC93B1重构的UNC93B1/-(Pelka等人,2014))细胞在完全RPMI中生长。THP-1细胞在任何实验中都没有用PMA分化，而是在悬浮液中使用。所有细胞均在37℃下使用5％的CO2培养。细胞系每周传代2-3次，并通过PCR常规测试支原体污染。
对于cGAS刺激，在用ISD70(人细胞)或ISD45(小鼠细胞)转染之前，用ASO处理细胞指定的持续时间(除非另有说明，否则在ISD转染之前ASO不被洗掉)。cGAS配体ISD45(Stetson和Medzhitov,2006)和ISD70(也称为VACV-70(Unterholzner等人,2010))(表1)如下重悬：在无菌条件下，将5μl有义链和5μl反义链以10μg/μl添加到90μl PBS中，在75℃下加热30分钟，然后在室温下冷却并等分(以1μg/1μl储存)。在Opti-MEM(赛默飞世尔科技公司)中用Lipofectamine 2000以2.5μg/ml的浓度以1μg:1μl的比率转染ISD。HEK-TLR3、HEK-TLR7和HEK-TLR9分别用指定浓度的ASO处理20-50分钟，然后用聚(I:C)(Invivogen)、R848(Invivogen)、Motolimod(MedChemExpress)和B类CpG寡核苷酸ODN 2006(通过IDT合成并重悬于无RNase TE缓冲液中[表1])刺激。TLR2/1激动剂PAM3CSK4(Invivogen)、TLR4激动剂脂多糖(Invivogen)、B类CpG寡核苷酸ODN 1826(由IDT合成并重悬于无RNase TE缓冲液中)、小鼠STING激动剂DMXAA(Cayman)和人STING激动剂(化合物#3，来自(Raanjulu等人,2018)，本文称为GSK，来自澳大利亚Cancer Therapeutics CRC公司的友好礼物)在指定浓度下使用。将阿司匹林(Sigma-A2093)重悬于纯培养基中至10mM，过滤灭菌并在2mM终浓度下加入细胞中。所有ASO均由Integrated DNA Technologies(IDT)合成，并重悬于pH 8.0的无RNase TE缓冲液(赛默飞世尔科技公司)中。表1和表2中提供了ASO序列和修饰。在用Fluostar OPTIMA(BMG LABTECH)板阅读器(荧光：激发535nm，发射590)读数之前，通过向孔(由溶于3.5ml PBS中的7mg刃天青[Sigma-R7017]组成的10X溶液，在0.2μM下无菌过滤)中加入1X新鲜刃天青溶液4小时来评估细胞活力；使用仅具有培养基和1X刃天青的孔作为空白。
荧光素酶测定
根据制造商的方案，稳定表达TLR3、7或9的HEK293细胞用pNF-κB-Luc4报告基因(Clontech)和Lipofectamine 2000(赛默飞世尔科技公司)反向转染。简单地说，500,000-700,000个细胞用6孔板的每孔装有1.2μl Lipofectamine 2000的400ng报告基因反向转染，并在37℃下用5％ CO2孵育3-24小时。转染后，在ASO和TLR刺激过夜(如上所述)之前，从6孔中收集细胞并等分到96孔中。类似地，将表达ISRE-Luc报告基因的LL171细胞处理过夜。第二天，将细胞在40μl(对于96孔板)的1X Glo裂解缓冲液(Promega)中在室温下裂解10分钟。然后使用40μl荧光素酶测定试剂(Promega)对15μl裂解物进行荧光素酶测定。使用Fluostar OPTIMA(BMG LABTECH)光度计对发光进行量化。
β-半乳糖苷酶染色
使用衰老β-半乳糖苷酶染色试剂盒(新英格兰生物实验室(New EnglandBiolabs))对用ASO处理的FLS和MSC进行β-半乳糖苷酶染色测定。简单地说，根据制造商的方案，用PBS洗涤FLS和MSC，在37℃下用X-Gal溶液固定并染色24-48小时。使用反相显微镜对细胞进行成像。每种条件下拍摄3到6张图像，并用图像J进行分析，计算每个图像中β-半乳糖苷酶阳性细胞(蓝色)的数量(每种条件下总共>100个细胞)。针对每个图像计算每个场的蓝色细胞的相对比例。
ASO反向转染
对于图1A、图3F和图3G，用Lipofectamine 2000反向转染ASO。简单地说，将1.125μl Lipofectamine 2000的25μl Opti-MEM溶液与1μl 10μM ASO的25μl Opti-MEM溶液混合。在室温下孵育20-25分钟后，将得到的50μl溶液分配到24孔中，并且将50-80,000个细胞加入到450μl不含抗生素的培养基中，最终ASO浓度为20nM/孔。对于具有50nM和100nM ASO的条件(图3F)，Lipofectamine的量保持恒定。孵育24小时后，细胞在150μl RNA裂解缓冲液(ISOLATE II RNA Mini Kit)中裂解。
RNA逆转录定量实时PCR(RT-qPCR)
使用ISOLATE II RNA Mini Kit(Bioline)从细胞中纯化总RNA。根据制造商的说明书，使用高容量cDNA档案试剂盒(赛默飞世尔科技公司)从分离的RNA合成随机六聚体cDNA。RT-qPCR在HT7900和QuantStudio 6 RT-PCR系统(赛默飞世尔科技公司)上使用PowerSYBR Green Master Mix(赛默飞世尔科技公司)进行。每个PCR在技术重复中进行，并且使用人或小鼠18S作为参考基因。对每个扩增子进行凝胶纯化，并用于生成用于基因表达定量的标准曲线(在每次运行中使用)。在每次运行中使用熔解曲线来确认扩增的特异性。使用的引物如下：人hIFIT1：hIFIT1-FWD TCACCAGATAGGGCTTTGCT(SEQ ID NO:324)；hIFIT1-REVCACCTCAAATGTGGGCTTTT(SEQ ID NO:325)；h18S：h18S-FWD CGGCTACCACATCCAAGGAA(SEQ IDNO:326)；h18S-REV GCTGGAATTACCGCGGCT(SEQ ID NO:327)；hIFI44：hIFI44-FWDATGGCAGTGACAACTCGTTTG(SEQ ID NO:328)；hIFI44：TCCTGGTAACTCTCTTCTGCATA(SEQ IDNO:329)；人IFIT2：hIFIT2-RT-FWD TTATTGGTGGCAGAAGAGGAAG(SEQ ID NO:330)；hIFIT2-RT-REV CCTCCATCAAGTTCCAGGTG(SEQ ID NO:331)；人cGAS：hcGAS-FWDCACGTATGTACCCAGAACCC(SEQ ID NO:332)；hcGAS-REV GTCCTGAGGCACTGAAGAAAG(SEQ IDNO:333)；小鼠Rsad2：mRsad2-FWD CTGTGCGCTGGAAGGTTT(SEQ ID NO:334)；mRsad2-REVATTCAGGCACCAAACAGGAC(SEQ ID NO:335)；小鼠18S：mRn18s-FWD GTAACCCGTTGAACCCCATT(SEQ ID NO:336)；mRn18s-REV CCATCCAATCGGTAGTAGCG(SEQ ID NO:337)；小鼠Ifih1：mIfih1-FWD TCTTGGACACTTGCTTCGAG(SEQ ID NO:338)；mIfih1-REVTCCTTCTGCACAATCCTTCTC(SEQ ID NO:339)；小鼠Ifit1：mIfit1-RT-FWDGAGAGTCAAGGCAGGTTTCT(SEQ ID NO:340)；mIfit1-RT-REV TCTCACTTCCAAATCAGGTATGT(SEQID NO:341)。小鼠OAS3：mOAS3-FWDGTACCACCAGGTGCAGACAC(SEQ ID NO:342)；mOAS3-REVGCCATAGTTTTCCGTCCAGA(SEQ ID NO:343)；
细胞因子的检测
根据制造商的方案，人IP-10和IFN-β水平使用来自不同培养物的上清液测量，并分别使用IP-10(BD Biosciences，#550926)或IFN-β(PBL assay science，#41415-1)ELISA试剂盒进行定量。四甲基联苯胺底物(赛默飞世尔科技公司)用于Fluostar OPTIMA(BMGLABTECH)板读取器上细胞因子的定量。
cGAS体外测定和cGAMPELISA
每次单一反应使用0.8μg重组全长人cGAS(Cayman，#22810)，体积为200μl，含有80mM Tris-HCl(pH 7.5)、200mM NaCl、20μM ZnCl2、20mM MgCl2、0.25mM GTP(Thermofisher#R0441)和0.25mM ATP(Thermofisher#R0461)，并且20μg ISD70(刚刚在PBS中以1μg/μl退火)和2μl C2-Mut1/A151在TE缓冲液中稀释(在200μl中得到0.5μM、2μM或10μM ODN浓度)。在37℃下40分钟后，向每个试管中加入2.5mM EDTA以停止酶促反应，并将样品快速冷冻并储存在-80℃下，或直接处理用于cGAMP ELISA。根据制造商的方案，使用DetectX Direct 2'，3'-环状GAMP酶免疫测定试剂盒(Arbor Assays)测量cGAMP水平。简单地说，在孵育至少2小时之前，将50μL体外反应产物与50μL测定缓冲液、25μL缀合物和25μL抗体(每孔)一起添加到试剂盒微孔板的每个孔中。标准品在测定缓冲液中连续稀释制备。cGAMP水平的定量在Fluostar OPTIMA(BMG LABTECH)板读取器上在450nm处进行。
统计分析
使用Prism 8(GraphPad Software股份有限公司)进行统计分析。每个实验至少重复两次独立的时间(ASO筛选除外——图1D和4D，其中关键ASO在独立实验中进行了验证)。在比较条件组时使用单因素和双因素方差分析(ANOVA)，而在比较条件对时使用双尾不成对非参数曼-惠特尼U检验或双尾不配对t测试。使用的符号：*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001，****P≤0.0001和“ns”不显著。
实例2：2'OMe
gapmer ASO对cGAS感测的序列依赖性效应
cGAS最近已成为源自病原体和受损内源性核酸的胞质DNA的重要传感器(McWhirter和Jefferies,2020)。在被DNA激活后，cGAS驱动环状GMP-AMP(cGAMP)的形成，环状GMP-AMP与干扰素基因的刺激因子(STING)结合，并促进IRF3应答基因(包括CXCL10(IP-10)和IFNB1)的转录诱导。由于它会引发与多种疾病相关的有害免疫应答，目前正在研究各种治疗靶向cGAS的方法(An等人,2018；Laa等人,2019；Padilla-Salinas等人,2020；Vincent等人,2017；Zhao等人,2020)。本发明的诸位发明人最初假设，依赖于cGAS mRNA下调的策略可以为接受cGAS的化学抑制剂的人提供其他治疗途径，这在许多其他研究中得到了证实(An等人,2018；Laa等人,2019；Padilla-Salinas等人,2020；Vincent等人,2017；Zhao等人,2020)。为了研究这种可能性，本发明的诸位发明人设计了一组靶向人cGAS的mRNA的11个2'OMe gapmer ASO(ASO1至ASO11)，并在内源性表达cGAS的HeLa细胞和HT-29细胞中测试了它们的作用(图1A和表1)。ASO的转染导致cGAS mRNA的序列依赖性降低，尽管在两种细胞系之间是可变的，ASO2具有30％-50％的影响，而ASO3/ASO4确实未能降低cGAS的表达(图1A)。
本发明的诸位发明人接下来测试了在过夜摄取裸ASO后，该ASO组对未分化的单核细胞THP-1细胞的功能作用(图1B)。与在HeLa和HT-29细胞中观察到的下调信号相反，ASO2是转染作为cGAS配体的合成70-bp干扰素刺激DNA(ISD70)后阻断IP-10产生的最有效的寡核苷酸(Unterholzner等人,2010)。这一观察结果在cGAS/STING感受态上皮HT-29细胞中重现(Xia等人,2016)，其中用125nM ASO2(但不是ASO4、ASO10或ASO11)过夜孵育减弱了ISD70诱导的IP-10产生(图1C)。然而，至关重要的是，当在HT-29中以250nM或500nM使用时，增加剂量的ASO4、ASO10和ASO11也阻断了ISD70诱导的IP-10产生(图1C)。考虑到它们对cGASmRNA靶向的不同影响(图1A)，ASO4/ASO10/ASO11对ISD70感测的剂量依赖性抑制作用强烈表明它独立于cGAS mRNA靶向，但与ISD70对cGAS感测的竞争作用有关；这与PS-ODN A151对cGAS感测的影响一致(Steinhagen等人,2018)。ASO直接影响cGAS功能的假设也符合以下观察结果：ASO11在低剂量时增加ISD70感测，但在高剂量时也具有抑制作用，这可能与ASO与cGAS的第三DNA结合结构域的结合有关，从而在低剂量下增加其酶活性(Xie等人,2019)(图1C)。
由于ASO2在比其他ASO更低的浓度下抑制ISD70感测，因此人们认为所选择的基序可能增加2'OMe gapper ASO对cGAS的ISD70感测的抑制作用。为了进一步定义这一点，本发明的诸位发明人在用ISD70转染的THP-1中筛选了80个2'OMe ASO文库，该文库被设计为靶向CDKN2B-AS1和LINC-PINT转录物(表2和(Alharbi等人,2020))(图1D)。虽然这些ASO都没有靶向cGAS mRNA，但80个中有23种将ISD70驱动的IP-10产生减少了40％以上(图1D和表2)。从筛选中选择一些高抑制性ASO，用于在用ISD70转染的THP-1(C2、E10和F2 ASO)和HT-29细胞(C2和E10 ASO)中进行验证(图1E、1F)。在两种细胞模型中，用C2过夜预处理都能有力地抑制ISD70依赖性IP-10的产生，而E10的显著作用仅在THP-1细胞中观察到(注意到HT-29细胞中该序列减少了25％)。重要的是，C2是比ASO2(图1E)和A151(图1E、1F)更有效的抑制剂。
本发明的诸位发明人最近已经表明，2'OMe gapmer ASO被未分化的THP-1自发吸收，并且可以调节内体TLR7/8感测(Alharbi等人,2020)。为了排除内体TLR对ISD70转染的假定贡献，本发明的诸位发明人接下来在缺乏cGAS(Mankan等人,2014)或UNC93B1(Pelka等人,2014)的THP-1细胞中测试了C2和ASO11的作用，后者缺乏TLR7/8和9感测。类似地，虽然cGAS缺陷细胞和UNC93B1缺陷细胞在用合成人STING激动剂刺激时产生IP-10(Raanjulu等人,2018)，但cGAS缺陷THP-1细胞也缺乏对ISD70转染的反应性(图1G)。相反，本发明的诸位发明人在UNC93B1缺陷和匹配的野生型细胞中观察到C2对ISD70感测的剂量依赖性抑制作用，未观察到ASO11(图1G)，排除了内体TLR在C2对ISD70感测的影响中的作用。总之，这些结果证明了2'OMe gapmer ASO以序列依赖的方式抑制转染DNA的cGAS感测的能力。
实例3：控制cGAS抑制的2'OMe基序的鉴定
已经表明ASO2、C2和E10是THP-1中ISD70感测的有效抑制剂，本发明的诸位发明人接下来试图确定这些ASO中的选择基序是否参与其抑制活性。通过对三个序列进行的MEME基序发现分析(Bailey和Elkan,1994)，在C2的5'半部分和ASO2和E10的3'半部分中鉴定了一个推定富集的基序，其具有四个高度保守的碱基(图2A和图6A)。为了测试这四个碱基的重要性，本发明的诸位发明人首先设计了C2的两个变体，取代了这些碱基中的两个(C2-Mut1)或四个(C2-Mut2)(图2A)，注意：用于取代基序中的碱基的碱基是任意选择的，并且可以同样降低或增加抑制活性。根据这些特异性碱基的直接贡献，C2突变体对HT-29细胞中ISD70驱动的IP-10产生的剂量-应答分析显示，与亲本C2 ASO相比，在250和125nM时，两种ASO的抑制活性都增加了(这种降低对125nM的C2-Mut1来说是显著的；图2B)。类似地，在小鼠LL171细胞中，C2-Mut1对ISD45驱动的干扰素刺激应答元件(ISRE)-荧光素酶的抑制作用明显高于C2和ASO2(图2C)。相反，在LL171细胞中，即使在600nM下，20-mer PS寡核苷酸(dT20)也不会抑制ISD45感测，这证实了小鼠细胞中ASO抑制的序列特异性(图2C)。同时，在表明C2是比ASO2更有效的抑制剂后(图1E)，本发明的诸位发明人设计了含有C2的5’区域的ASO2突变体(ASO2up)，或四个保守碱基的突变体(ASO2down-图2A)。虽然在HT-29细胞中不显著，但趋势是ASO2up是比ASO2(125nM处)更有效的ISD70驱动的IP-10产生的抑制剂；相反，ASO2down在62.5nM和125nM时显著增加了IP-10的产生，与HT-29细胞中ASO11的情况一致(图2D)。
由于C2-Mut1中C2的两个碱基突变显著增加了ISD70驱动的IP-10抑制作用，本发明的诸位发明人接下来设计了一系列具有碱基排列的四个C2-Mut1突变体(C2-Mut1v1至C2-Mut1v4)，以确定C2-Mut1的抑制作用是否可以进一步改善(图2E)。本发明的诸位发明人还设计了将C2-Mut1的5'半部分融合到ASO2up(C2-ASO2-A)或ASO2down(C2-ASO2-B)的3'半部分的混合型ASO。对HT-29(图2F)和THP-1(图2G)中这些序列的分析表明，C2-Mut1是ISD70感测的最强抑制序列，并且明显比其突变体C2-Mut1v3更有效。有趣的是，C2-ASO2-A含有两个融合的抑制基序(C2-Mut1在5'半部分，并且ASO2up/C2在3'半部分)，其效力与C2-Mut1相似，表明在ASO的3'端区域复制抑制基序并不能显著改善抑制作用(图2F、2G)。尽管如此，在THP-1细胞中，C2-ASO2-B的抑制性明显低于C2-ASO2-A，并且ASO2down的抑制性显著低于ASO2up，这证实了3'端区域也可以在抑制ISD70感测中发挥作用(图2G)。
实例4：最小mGmGmUATC基序对cGAS的抑制作用
本发明的诸位发明人接下来提出疑问：gapmer ASO的2'OMe化学修饰是否在其对cGAS的影响中起作用。在小鼠LL171和人THP-1细胞中，C2-Mut1的抑制作用在C2-Mut1类似物中显著降低，其中2'OMe端被PS主链(称为C2-Mut1-PS)上的DNA碱基取代(图2H、2I和表1)。此外，在筛选出的10个最具抑制性的ASO上发现了MEME基序(图1D和表2)，结果显示，5个ASO含有与C2和C2-Mut1同源的保守[A/G]GUC[U/C]C(SEQ ID NO:344)基序，该基序主要与其2'OMe 5'端重叠(图6B)。有趣的是，这些序列中的一个序列‘[LINC-PINT]103’(称为ASO103)是具有单碱基增量的序列家族的一部分(表2和图2J)。在该系列中，ASO103是唯一显著抑制THP-1细胞中ISD70驱动的IP-10产生的序列，进一步支持了5'-端位置和2'OMe修饰可能对ASO抑制功能至关重要(图2K)。
到目前为止收集的数据表明，用2'OMe gapmer进行长时间(即6小时-16小时)的预孵育会抑制cGAS对ISD的感测。为了梳理预孵育对ASO的抑制活性的作用，本发明的诸位发明人比较了在转染ISD45之前进行洗涤或没有进行洗涤的情况下，C2-Mut1在LL171细胞中预孵育6小时后的效果。还测试了在转染ISD45之前短时间(约20分钟)添加ASO的效果。虽然ASO的短时间预孵育不会影响其对ISD45驱动的ISRE-Luc表达的抑制作用，但洗涤步骤的加入显著减弱了抑制作用(图2L)。这些发现表明ASO与含有ISD的脂质体在某种程度上共转染。因此，在HT-29细胞的ISD70转染后，观察到ASO2-Cy3的细胞内荧光点增加(图7)，这完全表明ASO与ISD在细胞内竞争cGAS感测。
依靠这种较短的ASO预孵育，本发明的诸位发明人接下来试图从PS主链(dC20)上的dC的20-mer均聚序列开始，确认C2-Mut1中调节cGAS抑制的核心基序，其中添加了C2-Mut1的含有最小2'OMe的末端5'mGmGmUATC基序(称为Mut1-dC)(图2E)。在LL171和THP-1细胞中，Mut1 dC对ISD感测的抑制作用明显高于其前体dC20(图2M、图2N)。此外，Mut1v3-dC中的两个碱基突变(mCmGmUTTC)在两种细胞模型中都缺乏显著的抑制活性(图2M、图2N)。与先前的观察结果相结合，这些结果表明，最小的mGmGmUATC基序足以赋予对经PS修饰的均聚序列的cGAS抑制作用，其中先前鉴定的两个碱基起主要作用。
本发明的诸位发明人进一步发现，含有cGAS抑制基序的Mut-1dC也表现出比dC20显著更高的TLR7抑制作用(图12)。这证实了目前为cGAS定义的最小基序也能够赋予寡核苷酸TLR7抑制作用。
实例5：C2-mut1对cGAS活性的序列特异性抑制作用
在确定C2-Mut1是cGAS最有效的2'OMe ASO抑制剂后，本发明的诸位发明人进行了剂量-应答分析，以确定其在THP-1模型中的IC50，并将其与A151的IC50进行比较(Steinhagen等人,2018)。基于ISD70转染后IP-10驱动的产生，对比A151的IC50为165nM(图3A)，确定C2-Mut1的IC50为56nM。通过观察IFN-β的产生，证实了C2-Mut1对DNA感测的抑制活性高于A151，IFN-β在125nM时被C2-Mut1阻断，而A151仅降低约50％(图3B)。同样值得注意的是，在THP-1和HT-29细胞的测定中，用C2-Mut1处理细胞并没有显著影响细胞活力(图8)。
至关重要的是，在人MG-63和永生小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDM)中，用高剂量C2-Mut1(500nM)预孵育6小时尽管会显著影响ISD感测(图3C、图3D)，但不会显著影响脂多糖(LPS-TLR4配体)或STING合成激动剂驱动的IP-10产生。类似地，C2-Mut1在LPS、PAM3CSK4(TLR2/1配体)或DMXAA(小鼠Sting激动剂)治疗时不影响TNF-α的产生(图3D)。尽管如此，C2-Mut1预孵育显著降低了激活小鼠Tlr9的CpG ODN 1826的感测，如永生化BMDM中TNF-α产生的抑制所示(图3D)。这与先前的报告一致，即PS-2'OMe ASO可以影响吞噬细胞中TLR(如TLR7/8)的内体感测(Alharbi等人,2020)，但表明C2-Mut1没有广泛抑制非核酸感测途径(如TLR1/2/4)，也没有在下游信号传导级联水平上起作用。
在体外，cGAS先前已被证明被单链ISD45结合并弱激活(Kranzusch等人,2013)，这使我们认为单链PS-ASO可以作为双链ISD的“非活性”竞争对手。为了直接评估这一点，将重组cGAS与2.3μM(0.1μg/μl)的ISD70在不断增加的C2-Mut1或A151(0.5、2和10μM)的存在下体外孵育。至关重要的是，尽管两种PS-ODN在0.5μM时类似地降低了ISD70驱动的cGAMP产生，但在2μM时，C2-Mut1的抑制活性显著高于A151(约2倍)(图3E)。因此，在体外这些特定条件下，C2-Mut1能够取代比A151更多的ISD70分子，这表明其对cGAS的亲和力比A151更强。与基于细胞的测定相结合，这些观察结果支持C2-Mut1作为ISD70与cGAS结合的非活性竞争对手。
本发明的诸位发明人进一步证明，完全经2'OMe修饰的C2Mut1型式也通过ISD70强烈钝化cGAS激活(图13)。
实例6：C2-mut1抑制组成型活性cGAS信号传导
由于到目前为止的实验严格依赖于外源转染的ISD的cGAS感测，本发明的诸位发明人接下来研究了ASO对具有组成型cGAS激活的细胞模型的影响。他们首先比较了C2-Mut1和C2-Mut1v3转染的稳定表达SV40T和RASG12V的人BJ hTERT成纤维细胞的剂量依赖性效应(Quin等人,2016)，其显示出组成型cGAS激活的基本水平(Pepin等人,2017)。在抑制这些细胞中组成性表达的几个干扰素刺激基因(ISG)(IFIT1、IFIT2和IFI44)的表达方面，转染的C2-Mut1比其二核苷酸变体C2-Mut1v3显著更有效(Uhlen等人,2017)，同时与阻断cGAS活性的阿司匹林治疗相当(Dai等人,2019)(图3F)。其次，C2-Mut1和C2-Mut1-v3的转染过夜显著降低了Trex1突变体小鼠(Q169X-见材料和方法)的原代骨髓来源巨噬细胞(BMDM)中两种ISG(Rsad2和Ifit1)的基础表达，这两种巨噬细胞表现出积累的细胞质DNA和组成型cGAS-STING信号传导(图3G)(McWhirter和Jefferies,2020)。相反，转染类似剂量的A151未能抑制这些ISG(图3G)。
cGAS激活最近被证明在细胞间衰老的旁分泌繁殖中发挥重要作用(Gluck等人,2017；Dou等人,2017)。因此，在cGas缺陷小鼠的原代小鼠成纤维细胞扩增过程中，衰老相关的β-半乳糖苷酶(SAB)显著降低(Gluck等人,2017)。本发明的诸位发明人因此决定研究C2-Mut1抑制衰老前原代成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)和原代骨髓来源的间充质干细胞(MSC)中cGAS-STING信号传导的自发参与的能力。为此，他们在1μM至5μM C2-Mut1 ASO(被裸子细胞被动吸收)存在的情况下培养原代细胞一至两周。虽然在这段时间后，非ASO处理的细胞中有很大一部分细胞衰老(基于β-半乳糖苷酶阳性染色——在高达约40％-50％的细胞中可见)，但C2-Mut1处理的FLS细胞和MSC的衰老显著减少(图9A、图9B)。在另一组FLS细胞中的进一步实验表明，C2-Mut1在抑制SAB方面比其仅PS的突变体C2-Mut1-PS或其突变体C2-Mut1v3更有效。类似地，C2-Mut1是比A151更有效的SAB抑制剂(图9C)，这与这种活性与其对cGAS的抑制增加有关的概念一致。
总之，这些结果表明C2-Mut1以序列依赖的方式显著抑制内源性细胞质DNA的组成型cGAS感测。
实例7：2'OMe gapmer ASO对序列依赖性TLR9的抑制作用
在证明了2'OMe gapmer ASO对DNA的cGAS感测的序列依赖性调节后，本发明的诸位发明人接下来转向了它们对TLR9的DNA感测的影响，目的是提供它们对人细胞中DNA感测的广泛影响。因此，尽管有充分的证据表明，用选择的PS-ASO对序列依赖性TLR9进行调制(Krieg等人,1995；Barrat等人,2005)，包括A151(Gursel等人,2003)，但在PS-gapmer ASO的背景下，2'OMe部分的影响尚未定义。他们最近证明，除了富含“T”的序列外，2'OMegapmer ASO并不经常激活TLR9(Alharbi等人,2020)。为了表征2'OMe gapmer ASO是否反而导致TLR9对DNA感测的抑制，如在具有C2-Mut1的BMDM中的结果所示(图3D)，本发明的诸位发明人在表达人TLR9(以下简称HEK-TLR9)和NF-κB荧光素酶报告基因的HEK细胞中测试了11个cGAS ASO的组对CpG ODN2006的TLR9感测。它们包括PS-ODN A151和IRS957，据报道它们抑制TLR9，以及它们各自的对照C151和IRS661(Gursel等人,2003；Barrat等人,2005)。几种ASO显著抑制ODN2006的TLR9感测，包括ASO2、4、5、6、7、8、9、10(图4A)。然而，ASO2、IRS957和A151是唯一将NF-κB荧光素酶诱导降低80％以上的寡核苷酸。先前的观察表明，在HEK细胞中，ASO11缺乏抑制TLR9的能力，但却能强烈增强TLR8(Alharbi等人,2020)，这表明这里看到的序列特异性效应与ASO的摄取无关，而是由于特定基序对TLR9感测ODN2006的竞争作用造成的。
为了进一步研究2'OMe gapmer ASO抑制TLR9的序列决定因素，本发明的诸位发明人最初评估了ASO2 3’-端突变体(ASO2up和ASO2down)和ASO11突变体的作用，其中在HEK-TLR9细胞中，5’或3’2'OMe区域已与ASO2(ASO11Mut1和ASO11Mut2)的区域交换(图4B、图4C)。与ASO2up不同，ASO2down的3’-端的四个碱基取代显著降低了TLR9的抑制作用，表明抑制作用部分取决于ASO2的3’半部分的序列。至关重要的是，ASO11 5'-端2'OMe区域被ASO2(ASO11Mut2)取代，而不是其3'-端(ASO11Mut1)，对ASO11具有显著的TLR9抑制作用，这表明ASO2的5'-端也在其对TLR9的调节作用中发挥作用(图4C)。
为了进一步深入了解2'OMe gapmer ASO对DNA的TLR9感测的序列依赖性抑制作用，本发明的诸位发明人接下来在HEK-TLR9细胞中测试了80个2'OMe-ASO的组(图4D和表2)。他们观察到，80个ASO中只有8个ASO对TLR9的抑制率超过50％(表2)，并且ASO2仍然是测试中最有效的ASO。在该筛选的前10个ASO上发现的MEME基序显示，在ASO2中也存在3个ASO中显著富集的“GGCCTC”(SEQ ID NO:204)基序，并且在10个ASO中有5个ASO具有“A”富集的中心区域(图4E、图4F和图6C、图6D)。因此，对TLR9筛选中16种抑制性最强和最弱的ASO的中心DNA区域的比较显示，在更有效的TLR9抑制序列中，中心“A”的比例显著更高(图4G和表2)。
对来自具有单碱基增量的筛选的两个ASO家族的更仔细分析也指出5'2'OMe“CUU”(SEQ ID NO:153)基序在TLR9抑制中的重要作用(表2)。对被称为“CDKN2B-AS1”系列(ASO2133-2139)的第一个家族的验证表明，在ASO2139中添加5'-端的末端“CUU”基序显著增加了TLR9的抑制作用(图4H、图4I)。与这一观察结果一致的是，对同样含有5'或3'“CUU”(SEQ ID NO:153)基序的“LINC-PINT”系列ASO(ASO8-ASO116)的分析，证明存在于ASO(ASO112-115)的2'OMe区域的“CUU/CUT”基序(CUU-SEQ ID NO:153；CUT-SEQ ID NO:202)与在其5'端含有这种2'OMe“CUU”(SEQ ID NO:153)基序的ASO108-110相比，与TLR9抑制显著增加有关(图4I、图4J)。
为了进一步定义2'OMe“CUU”(SEQ ID NO:153)基序在TLR9感测的调节中的作用，本发明的诸位发明人接下来使用了一组附加的靶向HPRT的mRNA的2'OMe ASO(图4K和(Alharbi等人,2020))。虽然ASO[HPRT]551和660中的5'-端的末端“CUU”(SEQ ID NO:153)基序与TLR9的>60％的抑制有关，但在ASO661中的“CUU”(SEQ ID NO:153)基序(“ACUU”，SEQID NO:346)中添加单个5'-端的末端碱基显著限制了抑制(图4K、4L)。相反，具有“CACUUU”(SEQ ID NO:347)5'-端2'OMe区域的ASO662对该系列ASO表现出最强的抑制作用，尽管这也可能与其“UUUUC”(SEQ ID NO:348)3'-端(在该系列的该序列中唯一存在)的贡献有关。有趣的是，ASO666也强烈抑制TLR9，同时不显示任何“CUU”(SEQ ID NO:153)基序，并且与ASO665仅相差两个碱基，后者的抑制性很差(图4K、图4L)。尽管如此，这些结果仅表明所选基序在调节TLR9抑制中的作用，并且考虑到碱基增量对2'OMe区域的假定影响，需要谨慎对待，这可能会混淆结果解释。总之，这些结果证明了2'OMe gapmer ASO对TLR9抑制的复杂调节，包括来自中心(优先富含“A”)和5’-端2'OMe区域的优先贡献。
与这些发现形成对比的是，本发明的诸位发明人最近报道了2'OMe“CUU”(“CUU”，SEQ ID NO:153)基序可以帮助减轻2'OMe gapmer ASO对TLR7的抑制(Alharbi等人,2020)，这表明这两种传感器的调制之间存在相反的关系。因此，他们分析了80个ASO对TLR9和TLR7抑制作用的相关性(Alharbi等人,2020)，如图4M所示。ASO对TLR7和TLR9的活性之间没有相关性，例如ASO[LINC-PINT]108、ASO109、ASO116和A10对TLR9和TLR7的影响有限，而ASO[CDKN2B-AS1]2139不同，它对TLR7没有抑制作用，但对TLR9有强烈的抑制作用。
实例8：C2-Mut1是人cGAS、TLR7和TLR3而不是TLR9的强效抑制剂
在产生了80个2'OMe ASO对TLR7/TLR8(Alharbi等人,2020)、TLR9和cGAS的免疫调节谱后，本发明的诸位发明人产生了一个气泡图，以可视化cGAS和TLR9对DNA感测的抑制的相关性，同时还结合了TLR7抑制和TLR8增强的数据(图5A和表2)。TLR9和cGAS抑制之间没有显著相关性，筛选中最有效的cGAS抑制剂C2没有抑制TLR9的实例说明了这一点(图5A)。该观察结果在具有C2及其突变体C2-Mut1和C2-ASO2-A的HEK-TLR9细胞中得到验证。虽然C2突变体是比其亲本ASO更好的TLR9抑制剂，但与ASO2或A151相比，它们对TLR9感测的抑制作用有限(图5B)。
如图5A所示，这些传感器上的免疫调节模式高度可变，只有少数ASO抑制TLR7、TLR9和cGAS(例如，C4、C6和H7)(表2)。尽管如此，cGAS和TLR7抑制之间存在显著相关性(图5C)，最强的cGAS抑制剂也表现出较强的TLR7阻遏(例如，C2、E10、F2、H7；图5C)。与此一致，最有效的cGAS抑制剂C2-Mut1也是TLR7感测R848的强抑制剂，其IC50为44nM，而A151的IC50为132nM(图5D)。至关重要的是，筛选中只有4个ASO(即5％)对TLR7、TLR9或cGAS的抑制率不超过30％(图5A中用红色突出显示，而表2中用黄色突出显示)，表明大多数2'OMe ASO具有免疫抑制作用。
与它们对TLR7的抑制作用不同，本发明的诸位发明人最近发现，选择2'OMegapmer ASO可以增强TLR8对R848的感测，这在免疫肿瘤学中提供潜在的治疗机会(Alharbi等人,2020)。有趣的是，TLR8增强作用也与cGAS抑制呈负相关，最好的TLR8增效剂缺乏cGAS抑制作用(例如，G7、A9、D9、G9)(图5E)。因此，C2是TLR8的弱增强剂，但选择ASO可能能够抑制cGAS，同时增强TLR8感测，如ASO2的实例所示(图1和(Alharbi等人,2020))。
最后，在稳定表达人TLR3(HEK-TLR3)和NF-κB荧光素酶报告基因的HEK 293细胞中，通过人TLR3感测(包括IRS661、IRS957、A151及其突变体C151)，本发明的诸位发明人测试了11个cGAS ASO的组对感测未转染双链RNA(聚I:C)的影响(注意这些细胞对通过RIG-I或MDA5使用的未转染聚I:C的量没有反应)。虽然在500nM下使用的所有2'OMe gapmer ASO与IRS661和IRS957一起阻断了聚I:C感测，但A151和C151仅部分降低了这些细胞中聚I:C依赖性TLR3的激活(图10A)。TLR3的序列特异性抑制作用在100nM ASO中更明显，其中只有ASO5对聚I:C感测保持显著抑制(图10B)。在HEK-TLR3细胞中，C2-Mut1和A151对TLR3感测的抑制作用的直接比较证实了C2-Mut1具有更强的抑制作用，C2-Mut1的IC50为62nM，而A151的IC50大于750nM(图5F)。总之，这些结果表明C2-Mut1是人类cGAS、TLR7和TLR3的有效抑制剂，但却是TLR9的弱抑制剂。
实例9：2'O-甲基ASO对TLR7的基序特异性抑制作用。
先前的实例表明，将mG*mG*mU*A*T基序添加到硫代磷酸酯主链上的一段dC中足以促进TLR7对R848感测的抑制(见图11，与dC20 ASO相比，Mut1-dC)，直接使2'O-甲基(2'OMe)基序参与这种抑制作用。
至关重要的是，现在发现该基序中两个碱基的取代显著改变了TLR7的抑制作用(比较Mut1-dC和Mut1-v3-dC)，这证明了mG*mG*mU*A*T对HEK TLR7细胞中的TLR7抑制具有基序特异性作用(图14A)。
此外，据推测，类似于TLR8对RNA的感测(Greulich等人,2019)，ASO可能在选择性位置被尚未确定的酶切割，以释放TLR7抑制基序。为了测试这一点，用含有Mut1基序及其变体Mut1-v3(分别为Mut1-short和Mut1-v3-short)的全PS主链合成了5-nt短的2'OMe寡核苷酸。本发明的诸位发明人还包括预期不会抑制TLR7的短寡核苷酸(基于ASO 660)。因此，已经证明Mut1-short足以抑制HEK-TLR7细胞中的R848感测，而其变体和不相关序列未能做到这一点(图14B)。值得注意的是，6小时的预孵育对于用Mut1-short获得抑制是必要的，并且在约30分钟的预处理中没有观察到抑制。总之，这些观察结果清楚地表明，TLR7抑制可以通过特定的“mGmGmUmAmU”基序实现。
实例10：2'O-甲基ASO对鸟苷感测的基序特异性抑制作用。
为了扩大目前的观察范围，本发明的诸位发明人接下来测试了2'OMe ASO是否可以抑制作为内源性TLR7配体的鸟苷对TLR7的激活(Shibata等人,2016)。为此，对野生型小鼠的原代骨髓来源巨噬细胞(BMDM)进行了ASO的作用测试，用500μM鸟苷刺激过夜，并用200nM ASO预处理或不预处理。类似于在HEK TLR7细胞中TLR7对R848感测的抑制，ASO以序列特异性的方式抑制鸟苷诱导的TNFα产生——C2-Mut1和Mut1-dC显著抑制TNFα水平，而Mut1-v3-dC或dC20则没有(图14C)。
根据这一点，Mut1-dC而不是其突变体Mut1-v3-dC显著降低了来自Tlr7突变体小鼠的原代BMDM中的组成型TLR7激活(Tlr7Y264HBrown和Vinuesa等人,Nature[自然],2022,出版中)，通过降低TNFα和Oas3 mRNA水平来测量。重要的是，Mut1-dC的作用对TLR7是特异性的，因为ASO不会降低野生型原代BMDM中的TNFα和Oas3 mRNA水平(图15)。
总之，这些结果提供了直接证据，表明尽管大多数2'OMe ASO是强TLR7抑制剂(不包括那些具有限制抑制作用的“CUU”基序的抑制剂)，但所选基序对TLR7感测的抑制作用比其他基序更强。通过以下观察结果：Mut1-dC和Mut1-short的mG*mG*mU*mA*mU(SEQ ID NO:56)而不是其mC*mG*mU*mU*mU(SEQ ID NO:349)变体抑制鸟苷的TLR7感测，在赋予抑制作用的基序中建立了所选残基的非常特异的活性。
除了ASO对TLR7的广泛抑制作用外，本工作还建立了选择性短寡核苷酸基序作为强TLR7拮抗剂的能力。这挑战了先前的报告，即TLR7抑制可以通过任何经2'OMe-U、2'OMe-G或2'OMe-A修饰的RNA实现，而没有序列依赖性效应(Robbins等人,2007)。因此，当与mRNA疫苗中使用的未经修饰的T7合成RNA结合时，使用短的5-mer寡聚体(如Mut1-short)可以提供限制TLR7结合的新机会，作为使用mRNA本身的尿苷修饰(如假尿苷)的替代方案。
实例11：TLR7的基序特异性抑制并不局限于2'OMe ASO。
先前的实例已经筛选了91个经LNA修饰的ASO和76个经2’MOE修饰的ASO用于HEKTLR7细胞中的TLR7抑制(参见PCT 2020901606)。在寻找可能支持TLR7抑制的基序时，本发明的诸位发明人从该筛选中鉴定了富集在前10个2'MOE TLR7抑制剂中的选择性GGCTTC(SEQ ID NO:295)基序(图16)。更具体地，该基序的位置2、5和6(即xGxxTC)非常富集。为了证实该基序参与TLR7抑制，本发明的诸位发明人选择了这些序列中的一个序列F5(EGFR-1014MOE)，并在位置2、5和6突变了其预测的基序(图16)。虽然F5一直强烈抑制TLR7，但其突变体F5-Mut的抑制性显著降低，直接证明了该基序在TLR7抑制中的作用。这些结果表明，F5中的2’MOE GGCTCC(SEQ ID NO:295)基序与TLR7抑制直接相关，证实了基序特异性TLR7抑制不仅限于2'OMe ASO，还可以通过其他化学修饰观察到。
实例12：经2'O-甲基修饰的ASO对cGAS的抑制作用
先前的实例已经证明，具有5'端mG*mG*mU*A*T基序的2'OMe ASO是cGAS的有效抑制剂(Valentin等人,2021)。至关重要的是，该基序足以赋予cGAS对15个dC的5’端的抑制作用(当该基序突变为mC*mG*mU*T*T时，该效应被消除，直接将这两个碱基牵涉到该作用中)。为了确定这种方法是否可以用于将任何2'OMe ASO转化为cGAS抑制剂，本发明的诸位发明人接下来评估了在靶向HPRT mRNA的ASO的5’端添加碱基[ASO 847](具有非常有效的基因靶向效力——参见(Alharbi等人,2020))是否可以增加其cGAS抑制活性。至关重要的是，ASO847的5’端是mA*mU，这意味着只有mG*mG*mU被附加到其5’端以重建mG*mG*mU*mA*mU基序(给出23nt ASO-847-Mut)。
因此，本发明的诸位发明人在用cGAS配体ISD70转染的THP-1和MG-63细胞中测试了ASO847和ASO847-Mut的抑制作用(图17)。在这两个模型中，ASO847-Mut都被证明是更好的cGAS抑制剂，这直接证明了添加几个5’端核苷酸以重建C2-Mut1的抑制基序(Valentin等人,2021)足以增加cGAS对抑制性较差序列的抑制的原理。类似地，ASO847-Mut是LL171细胞中ISD45对小鼠cGAS激活的更好的抑制剂。
为了进一步观察这些结果，测试了ASO847-Mut是否保留了其对HPRT靶向的抑制活性，同时抑制BJ7细胞(表达SV40T的人成纤维细胞)中的组成型ISG表达(Valentin等人,2021)。这些实验证实，ASO847-Mut仍然能够将HPRT水平降低到ASO847的水平(图18)。然而，至关重要的是，在这些研究中，ASO847-Mut与C2-Mut1同样有效地降低ISG IFIT2的表达，而ASO847的效力明显较弱——这与在MG-63细胞中进行的实验一致(图17)。
总之，这些实验建立了原理证明，即预先存在的ASO可以通过添加5’端碱基来修饰，以重构5’mG*mG*mU*mA/A*mU/T cGAS抑制剂基序，从而增强cGAS抑制作用。
本发明的诸位发明人先前已经表明，附加在15个碱基dC寡核苷酸(Mut1-dC)的5’端的mG*mG*mU*A*T cGAS抑制剂基序以基序依赖的方式显著增加了cGAS抑制，因为2个碱基突变体Mut1-v3-dC没有(4)。Mut1-v3-dC在基序(mC*mG*mU*T*T)的位置1和4包含突变，从而确定这些碱基中的至少一个对于cGAS抑制是必需的。
为了确定mG*mG*mU*A*T cGAS抑制剂基序是否可以被进一步截短，本发明的诸位发明人生成了Mut1-dC的两个较短的变体，称为Mut1-dC-v2(mG*mG*mU*A)和Mut1-dC-v3(mG*mG*mU)，后者缺乏基序的碱基#4。对用cGAS配体ISD70刺激的THP-1细胞的分析表明，两种较短形式都显著抑制cGAS感测，但4-mer比3-mer基序更有效(图19)。这些结果表明，向ASO中添加5’重构5’mG*mG*mU或mG*mG*mU*A/mG*mG*mU*mA基序足以增加其抑制cGAS的能力。
实例13：经2’MOE和LNA修饰的ASO对cGAS的抑制作用
为了确定cGAS抑制是否可以通过其他ASO化学修饰来促进，在ISD70转染THP-1细胞后，筛选87个经LNA和76个经2’MOE修饰的ASO以减少IP-10的产生。虽然选择了用任何一种化学阻遏cGAS感测的ASO，但2MOE ASO的总体阻遏似乎比LNA ASO更强。因此，在使用的剂量下，使用LNA时，32/87(即36.7％)的ASO阻遏cGAS信号超过40％，而使用2MOE时，59/76(即77.6％)的ASO阻遏cGAS信号(图20)。
本发明的诸位发明人接下来选择了用于LNA筛选的前9个抑制ASO。与LNA ASO较低的抑制作用一致，在验证实验中，几个ASO未能显著抑制cGAS(图21，例如，A6和E1)，注意到对比之后使用200nM MOE ASO，在此处使用了300nM ASO。尽管如此，选择ASO有效抑制信号传导，其中A1、D2和F1最有效(图21)。
对于MOE筛选，本发明的诸位发明人选择了前11个抑制ASO。与LNA ASO相比，它们具有更好的抑制活性，在这些验证实验中测试的所有MOE ASO都显著抑制了cGAS，其中B3和E9最有效(图21)。
本发明的诸位发明人还想测试ASO是否能抑制小鼠cGAS，因为发现一些2'OMe ASO(如C2-Mut1)在这两种物种中都有活性。因此，本发明的诸位发明人测试了来自筛选的9个LNA ASO和11个MOE ASO，并评估了它们对LL171报告基因细胞中ISD感测的抑制作用。对于MOE ASO，在该系统中，一半的序列显著抑制cGAS，B3、F3、F10是最有效的(图22)。
相反，在使用的剂量下，观察到LNA ASO几乎没有抑制作用，两个ASO强烈增强ISRE荧光素酶信号，以响应转染的ISD-D2和F1(图22)。虽然令人惊讶，但本发明的诸位发明人先前已经观察到cGAS与所选ASO的显著增强(Valentin等人,2021)，并且最近报道了所选CpG寡核苷酸可以直接与cGAS结合以激活它(Bode等人,2021)。特别值得注意的是，D2将增强小鼠的cGAS信号传导，同时是人细胞中为数不多的cGAS的重要抑制剂之一，这突出显示了ASO对不同物种之间cGAS作用的关键差异。
实例14：经2’MOE和LNA修饰的ASO对cGAS的基序特异性抑制作用
然后用MEME序列分析工具对在人细胞中确认的最佳cGAS抑制剂进行基序发现分析。对于LNA ASO，本发明的诸位发明人首先关注A1和F1之间保守的G*T*C*T(SEQ ID NO:62)基序，它们都是THP-1细胞中cGAS的重要抑制剂。本发明的诸位发明人将该第一基序突变为A1-Mut中的C*T*C*C(SEQ ID NO:64)基序(图23)。此外，本发明的诸位发明人感兴趣的是确认D2的序列特异性和物种特异性作用(其在人细胞中被抑制但在小鼠细胞中增强)。THP-1测定中5个最佳ASO的比对确定了B1、F1和D2之间保守的第二基序，该基序在D2中的位置3和4处突变，这是最保守的碱基。这导致了D2-Mut(图23)。
类似地，本发明的诸位发明人在强烈抑制THP-1细胞中cGAS的11个MOE ASO中寻找富集的基序。所研究的第一个MOE基序在B3(THP-1中最有效的ASO，也抑制小鼠LL171细胞)和E9之间非常保守。重要的是，该G*G*T*T(SEQ ID NO:72)基序与来自2'OMe C2-Mut1 ASO的G*G*T*A(SEQ ID NO:350)基序非常相似。该基序在B3中突变以在B3-Mut中获得C*G*C*T(SEQ ID NO:351)。所选择的第二个MOE基序在8/11ASO中高度富集。保守的G*C*T*T(SEQ IDNO:80)在F10内突变为C*C*C*T(SEQ ID NO:352)(产生F10-Mut)(图23)。
在THP-1细胞中以单剂量测试这些ASO及其突变体(针对MOE ASO，使用200nM，并且针对LNA，使用300nM，其效力较低)，并且还在LL171细胞中测试。
在THP-1细胞中，B3-MOE、F10-MOE和D2-LNA的突变体都失去了抑制cGAS信号传导的能力，从而确立了这些特定基序在cGAS抑制中的重要性。令人惊讶的是，A1-LNA的2-碱基修饰相当显著地增加了人细胞中的cGAS抑制作用(类似于本发明的诸位发明人在发现C2-mut1比亲本2'OMe C2 ASO更有效时获得的结果(Valentin等人,2021))(图23)。这表明碱基取代显著改善了cGAS对该基序的抑制作用。
在小鼠LL171细胞中，B3-MOE和F10-MOE的突变也显著改变了cGAS的抑制(图23)。与作为cGAS更有效抑制剂的人细胞相反，A1-LNA突变体在小鼠细胞中失去了抑制活性，但增强了信号传导。此外，D2-LNA的突变显著阻碍了其在小鼠细胞中的增强作用(图23)。
LNA ASO在小鼠LL171细胞上的这些观察结果在剂量-应答研究中得到了证实，其中增加D2-LNA的数量，则ISD感测的增强作用增加(图24)。
本发明的诸位发明人还测试了他们的ASO及其突变体在人MG-63骨肉瘤细胞中的抑制作用，以将他们的发现扩展到人单核细胞之外，该人MG-63骨肉瘤细胞对cGAS配体有反应(Valentin等人,2021)。有趣的是，在MG-63细胞中，ASO并不是cGAS的有效抑制剂，并且在测试的剂量下，只有B3和A1-Mut显著降低了IP-10水平。至关重要的是，B3-Mut和A1没有抑制IP-10的产生，证实了MOE和LNA ASO在这些细胞中的序列特异性作用(图24)。
接下来，使用更高剂量的ASO(1mM)评估F10、A1-Mut和D2在MG-63细胞中的抑制特异性。在一项初步实验中，所有ASO仅降低了由ISD驱动的IP-10，而不是由GSK合成激动剂直接刺激STING或由TLR3与聚I:C的接合驱动的IP-10(图25)。
最后，本发明的诸位发明人想要测试在小鼠LL171细胞中进行的观察是否也可以在小鼠巨噬细胞中复制。在用ISD刺激的永生小鼠骨髓来源巨噬细胞(iBMDM)中测试了最佳的ASO和相关突变体，将IP-10的产生作为读数。虽然B3和F10显著降低了ISD诱导的IP-10，但在这种情况下，其他ASO都没有抑制作用。令人惊讶的是，与在成纤维细胞LL171细胞中观察到的相反，A1-Mut和D2没有显著增强IP-10的产生。虽然cGAS感测可能在巨噬细胞和LL171细胞之间受到不同的调节，但增强的动力学也可能不同，并使用过夜时间点掩盖早期增强。
尽管如此，当在不存在ISD的情况下单独转染时，A1-Mut诱导低水平的IP-10。这是否是由cGAS激活引起的还有待证实，但这与该序列对ISD感测缺乏抑制活性一致(图26)。
总之，这些结果确立了2MOE和LNA ASO对人类和小鼠cGAS DNA感测的基序特异性抑制作用。至关重要的是，调节小鼠成纤维细胞cGAS活性的LNA基序在人细胞中具有相反的作用——这表明至少对于经LNA修饰的ASO，在其调节cGAS活性方面存在关键的物种间差异。
实例15：与C2-Mut1相比，经2’MOE和LNA修饰的ASO效力的分析
本发明的诸位发明人先前已经报道了在THP-1细胞中C2-Mut1的IC50为约56nM。本发明的诸位发明人接下来使用THP-1细胞中的剂量-应答研究来评估LNA和MOE ASO及其序列突变体的抑制作用。首先，对于2MOE ASO，本发明的诸位发明人确定B3和F10的IC50分别为133nM和147nM(图27)。B3和F10的基序突变强烈影响它们的抑制活性，其中F10-Mut表现最差。
其次，本发明的诸位发明人独立地确定A1-Mut和D2的IC50分别为75nM和212nM。基序突变体也受到强烈影响(图27)。总之，这些分析表明，2’MOE B3和LNA A1-Mut是THP-1细胞中cGAS的最有效抑制剂(与之前在MG-63细胞中发现的一致)。
然而，在相同的实验中，A1-Mut是否比B3更有效，还有待在一对一比较中确认。尽管如此，本发明的诸位发明人注意到B3在MG-63细胞中是更有效的cGAS抑制剂，这表明它在细胞系之间是比A1-Mut更强大的抑制剂(图27和图24)。
有趣的是，THP-1和MG-63细胞在F10 MOE ASO的活性方面存在活性差异(图27和图24)。虽然这种ASO在THP-1中非常有效，但在MG-63细胞中，在500nM下，它不能抑制cGAS(尽管在1mM下使用时具有抑制作用——图25)。
最后，进行了初步实验，以评估MOE和LNA ASO在体外抑制人类cGAS酶活性的能力。在该系统中，重组cGAS与ISD70在ASO存在或不存在的情况下孵育，随后使用特异性cGAMPELISA评估cGAMP的形成(Valentin等人,2021)。本发明的诸位发明人根据他们之前的研究在2μM下测试ASO(Valentin等人,2021)。令人惊讶的是，尽管所有ASO及其各自的突变体在该剂量下强烈抑制cGAMP的产生，但F10和F10突变体的抑制活性要弱得多(图28)。这些观察结果证实，这些ASO直接与ISD竞争cGAS结合，从而降低cGAMP的激活。尽管如此，在使用的剂量下，突变体与其亲本序列没有显示出显著差异——这可能在不同的ASO剂量下看到。至关重要的是，观察到F10及其突变体是效力较低的抑制剂，这表明它们在体外和体内的作用模式不同。这与MG-63和THP-1之间这种ASO的不同活性一致，并证明了与在体外强烈影响cGAS激活的其他ASO不同的作用机制。
在不受任何理论约束的情况下，提出F10可以在能够最佳地与cGAS结合并抑制它之前被细胞核酸酶切割(解释了体外测定中较低的抑制活性)。可替代地，F10可能仅与共同伴侣蛋白(如G3BP1)复合物中的cGAS结合(Liu等人,2019)——这在这种体外设置中是不可能的。因此，MG-63和THP-1之间示出的差异将取决于这种核酸酶或共同伴侣蛋白的不同表达。需要进一步研究F10如何影响cGAS对DNA的感测。
实例16：经2’MOE和LNA修饰的ASO对TLR9抑制效力的分析
先前的实例已经表明，2'OMe ASO也可以抑制人TLR9，尽管这种作用是温和的，只有8/80ASO在500nM时显著抑制TLR9超过50％。为了确定TLR9抑制是否可以通过其他ASO化学修饰来促进，本发明的诸位发明人筛选了91个经LNA修饰的ASO和76个经2’MOE修饰的ASO，以在ODN2006处理HEK-TLR9细胞时减少NF-kB荧光素酶。
2MOE和LNA ASO的总体阻遏作用相似，明显大于2'OMe ASO。因此，500nM时，57/91(即62.6％)的LNA ASO阻遏TLR9信号超过50％，而46/76(即60.5％)的2MOE ASO阻遏TLR9信号超过50％(图29)。
本发明的诸位发明人接下来试图验证来自每次筛选的顶部靶标。对于2MOE，值得注意的是，最好的抑制剂之一HPRT-663(D2)与其他3个具有碱基对增量的序列密切相关，这些序列也包括在验证中。总之，在100nM下测试的所有ASO都显著抑制TLR9，其中D2和D10(ASO2)最有效(图30)。至关重要的是，HPRT-663是比664/665和666ASO更强的抑制剂，表明其5’端或3’端有重要贡献。
对于LNA ASO，对TLR9的作用也明显依赖于序列，HPRT系列(660-669)中的增量碱基具有巨大作用。因此，虽然660个LNA ASO没有抑制作用，但抑制作用逐渐增加，664个和665个LNA ASO的抑制作用达到峰值，并且该系列中的666个ASO和其他ASO的抑制作用再次降低。这表明5'端和3'端很可能在这里发挥作用。D8(ASO2)在LNA化学中也具有显著的抑制作用。
应该注意的是，LNA化学依赖于gapmer中的3-mer翅膀，而不是2'OMe和2'MOE的5-mer；因此LNA和另外两种化学物质的序列略有不同。有趣的是，2MOE中的ASO663具有很强的抑制性，并且LNA中的ASO665也具有抑制性。当观察这些序列的5'端时，本发明的诸位发明人注意到ASO663 MOE由5'端的“ACA”基序组成，这也见于ASO665 LNA中。类似地，ASO662 2'OMe的5’端是“CAC”，这也见于ASO664 LNA中，并且也是抑制性的。因此，这些特定的5'端“ACA”和“CAC”基序可能与ASO的TLR9抑制作用有关，而与所使用的化学物质无关。
虽然ASO端通过3种化学物质影响TLR9感测，但值得注意的是，靶向168-MB21D1的ASO，即ASO2(Valentin等人,2021)，一直是TLR9非常强的抑制剂，这表明所有化学物质之间共同的中心16nt起着关键作用。因此，本发明的诸位发明人测试了一组2'OMe ASO2变体，包括：与2'OMe、LNA和MOE化学物质中的ASO2相比，磷酸二酯主链(PO)上的ASO2，缺乏2'OMe部分(PS)，或含有3'-端Cy3部分(如(Alharbi等人,2020)中的图1G所示)。这些实验证实了对TLR9抑制进行5'端和3'端修饰的必要性，因为PS ASO2完全缺乏对于TLR9的抑制活性。有趣的是，PO变体相当显著地增强了TLR9感测——表明ASO2的序列可能直接促进与TLR9之间的相互作用(图31)。PO ASO2的这种诱导也表明其缺乏抑制活性与其缺乏被HEK摄取无关。尽管如此，正如他们的独立实验所表明的那样，当与2′OMe、LNA和MOE主链设计时，ASO2显著抑制TLR9，效果很好(图31)。
实例17：TLR7对RNA感测的抑制作用
已经显示C2-Mut1和Mut1-dC抑制TLR7与鸟苷的接合，本发明的诸位发明人还测试了其对免疫刺激性短单链RNA的作用。对于该实验，使用了合成的ssRNA(即B-406-AS ssRNA(UAAUUGGCGUCUGGCCUUCUU，SEQ ID NO：345))，发明人先前已经发现其激活TLR7(Gantier等人，2010)。如前所述(Gantier等人，2010)，用DOTAP(Roche)和纯DMEM以三个生物学重复将该ssRNA转染至最终浓度为250nM。(在80uM时)DOTAP与RNA的比率为3.52ug/ul的ssRNA。
如图32所示，与dC20对照共处理相比，用C2-Mut1和Mut1-dC(而不是Mut1-v3-dC)预处理原代BMDM显著降低了由ssRNA感测诱导的TNFa产生，这进一步证实了本文所述寡核苷酸(特别是5′-GGUAU-3′(SEQ ID NO：56)基序)对RNA驱动的TLR7信号传导具有序列特异性抑制作用。
实例18：2’O-甲基ASO对TLR8的增强作用依赖于3-碱基基序
先前的工作已经以ASO2(2′OMe)为实例显示了TLR8的序列特异性增强，但没有显示其LNA变体ASO2-LNA，后者缺乏末端5’mUmC基序(见下文)。当将该5′mUmC基序添加回ASO2-LNA(得到ASO2-LNA-Mut1)时，对TLR8增强没有影响，这表明+C+G(其中“+”表示LNA碱基)碱基以某种方式拮抗了5′UCCGG基序的作用，否则会直接增强TLR8(如ASO11-Mut2所示，见下文)。
ASO2：mU＊mC＊mC+mG＊mG＊C＊C＊T＊C＊G＊G＊A＊A＊G＊C＊mu＊mC＊mu＊mC＊mU
ASO2-LNA：+C＊+G＊+G＊C＊C＊T＊C＊G＊G＊A＊A＊G＊C＊+T＊+C＊+T
ASO2-LNA Mut1：mU＊mC＊+C＊+G＊+G＊C＊C＊T＊C＊G＊G＊A＊A＊G＊C＊+T＊+C＊+T
ASO2-LNA Mut2：mC＊mU＊mU＊+C＊+G＊+G＊C＊C＊T＊c＊G＊G＊A＊A＊G＊C＊+T＊+C＊+T＊mU＊mU＊mC
2'OMe ASO660也是TLR8感测的强增强剂。这种增强作用直接依赖于5'mCmUmU[mCmG]基序，其中“m”表示2’O甲基碱基，但在ASO2-LNA Mut2中的5'mCmUmU[+C+G]上下文中没有观察到(见上文)。这再次表明ASO2-LNA Mut2中的+C+G基序在某种程度上拮抗了CUU(SEQ ID NO:153)基序[PCT2021/050469]的作用。
为了扩展这些结果，本文中，本发明的诸位发明人合成了ASO 660-Mut2，5’mCmUmU[mCmG]基序变为5’mCmUmU[+C+G]基序，但在其他方面保持整个序列不变(图33)。这些实验表明，改变这两个碱基大大降低了R848对660-Mut2感测的TLR8增强作用(图33)。
总之，这些结果直接支持了660和ASO2的“mCmG”残基在TLR8增强中的关键作用——当这些碱基被替换为LNA碱基时，TLR8的增强作用显著降低。
推测这两个碱基将调节核酸内切酶/核酸外切酶对ASO 660的处理以释放5’端产物，本发明的诸位发明人接下来合成了一系列不同长度的短2'OMe ASO，复制ASO 660 5'端(称为Short-660oligo(短-660寡核苷酸))。R848刺激前这些短寡核苷酸的过夜孵育证明了THP-1细胞对IP-10产生的长度依赖性诱导，这在最后五个5’端碱基中最强(注意，单独的末端CUU并不能增强TLR8——图34)。
用5个碱基增强TLR8的能力使本发明的诸位发明人推测，与TLR7类似，TLR8上的效应基序实际上可能更短。由于mCmUmU(660-3)不起作用，本发明的诸位发明人还测试了包含ASO 660的重要“mCmG”碱基的另一种3碱基长的寡核苷酸是否可以调节TLR8功能(mUmCmG，称为660-3b)。令人惊讶的是，与单独的660-3和R848相比，660-3b显著增强了TLR8感测，并且随着R848水平的增加，活性增加(图35)。
基于这些先前的发现，本发明的诸位发明人接下来在HEK-TLR8细胞中对关于R848感测的3个碱基的64种可能组合进行筛选。本发明的诸位发明人使用5μM的裸寡核苷酸(即未转染的)和600ng/ml的TLR8选择性激动剂Motolimod在硫代磷酸酯(PS)主链上测试了由2'OMe碱基制成的3-mer(三个生物学重复)。
如图36所示，只有少数3-mer增强了R848的感测，“CGG”(SEQ ID NO:383)是最有效的序列，其次是“UCG”(即660-3b)、“UGG”和“CGC”(SEQ ID NO:451、455、375)，其效力按递减顺序排列(还注意到本次筛选中“AGG”和“GGA”(SEQ ID NO:381和370)的增强作用)。前3种增效剂(“CGG”、“UCG”、“UGG”；SEQ ID No:383、451、455)在重复实验中得到了独立验证，证实CGC和UCG显著增强了Motolimod的TLR8感测。至关重要的是，在我们用R848刺激的THP-1细胞中的64个3-mer的重复筛选中，上述4个序列也被发现是IP-10产生的最高增强因子之一，这证实了在不同的TLR8细胞模型中可以很明显地发现这一观察结果(图36)。
这里观察到的“CGG”(SEQ ID NO 383)对R848/Motolimod感测的非常强的作用与其在ASO2的5’端中的存在直接一致，并且与mCmG基序重叠，当用LNA碱基突变为+C+G时，mCmG基序失去了很多活性。
重要的是，几种3-mer 2'OMe寡聚物似乎抑制了Motolimod和R848感测(在THP-1中显示的IP-10水平与在没有R848的情况下获得的IP-10水平相似，并且在HEK-TLR8中降低了约50％的NF-κB荧光素酶活性)。在这一抑制类别中，“GAX”(SEQ ID NO:591)分子(即“GAG”、“GAC”、“GAU”和“GAA”)在HEK-TLR8和THP-1筛选中都是最有效的。“GUX”(SEQ ID NO 592)分子(即“GUC”、“GUU”、“GUA”和“GUG”)在两种模型中也具有强大的抑制作用，尽管不如GAX分子有效。这些趋势在HEK-TLR8细胞的重复实验中得到了独立证实，共同证明了几个3-mer可以抑制TLR8感测(图36)。
实例19：2’O-甲基ASO对TLR7的抑制作用
先前的实例表明，Short Mut1“mGmGmUmAmU”5-mer足以抑制TLR7对R848的感测(图14)。然而，这种抑制依赖于寡核苷酸的6小时孵育，这表明它可以被进一步加工成较短的片段。为了解决这种可能性，本发明的诸位发明人接下来研究了“mGmGmU”(shortMut1-3)和“mGmUmA”(shortMut1-3b)对TLR7感测的作用，在R848刺激之前将寡核苷酸的孵育时间从6小时减少到30分钟。本发明的诸位发明人还包括另外两个3-mer序列660-3和660-3b作为对照。这些实验证实，Mut1 5-mer中的效应基序实际上是基于“GAU”(SEQ ID NO:440)3-mer，其选择性地抑制TLR7感测(图37)。剂量-应答分析表明，这种3-mer寡核苷酸的IC50为300nM，并且随着R848数量的增加，可以明显观察到抑制作用(图37)。
基于这些结果，本发明的诸位发明人对基于TLR7的R848感测的3个2'OMe碱基的64种可能组合进行了筛选。本发明的诸位发明人在400nm和2uM下进行了两次独立的筛选(三个生物学重复)(图38)。
这些筛选表明，最有效的抑制TLR7的3-mer是“GUC”，其次是“GUG”、“GUA”和“GUU”，然后是“GGC”、“AUC”、“GAG”和“GGA”(SEQ ID NO:442、443、60、444、377、431、384、370)。“GUX”(SEQ ID NO:592)的明确过度表达表明这些碱基对结合到位点2的TLR7的特异性活性。重要的是，GUX基序也抑制TLR8，并且“GAG”(SEQ ID NO:384)也是如此。鉴于TLR7和TLR8之间的结构接近，这些结果强烈支持这些特异性基序优先结合到这些受体的位点2，导致R848阻断TLR7/8激活。
由于这些ASO含有10个内部DNA碱基，本发明的诸位发明人认为3-mer DNA片段也可能影响TLR7感测，并对PS主链上的64个可能的3-mer DNA碱基在2μM时进行了筛选(三个生物学重复)。这些分析表明，最有效的3-mer DNA对TLR7的抑制率约为50％。至关重要的是，本发明的诸位发明人发现抑制TLR7的两个最有效的DNA 3-mer是“TTT”和“TCT”(SEQ IDNO:425和424)。
总之，这些分析支持工作模型，其中使用的20-mer gapmer ASO在能够影响内溶酶体中R848的TLR7/8感测之前被快速降解。由于本发明的诸位发明人可以用少至3-mer PS2'OMe寡核苷酸清楚地复制一些抑制/增强活性，他们认为这些降解产物是较长的2'OMe-ASO对TLR7/8的活性的效应子。
由于20-mer和3-mer不需要长时间的预处理来作用于HEK细胞中的TLR7/8，但5-mer Mut1序列在没有进行6小时孵育的情况下没有抑制作用，本发明的诸位发明人提出，可能通过其中间DNA区域对长的20-mer gapmer进行核酸内切酶切割，释放出2'OMe片段，这些片段通过核酸外切酶活性被进一步修剪成3-mer。核酸内切酶和核酸外切酶可能结合在一起，这解释了为什么5-mer的处理效率较低(长度依赖性摄取不太可能是本文的问题，因为3-mer显然被有效地摄取)。
实例20：经2’O-甲基修饰的ASO对cGAS的长度依赖性抑制作用
先前的实例已经表明，含有17个dC(具有少至3个2'OMe碱基)的20-mer长寡核苷酸(Mut-1-dC-3)可以抑制cGAS感测。已经表明5-mer寡核苷酸可以抑制TLR7并增强TLR8，本发明的诸位发明人研究了具有Mut-1基序(mG*mG*mU*mA*mU)的5-mer 2'OMe寡核苷酸是否可以抑制cGAS感测。与所用剂量(125nM、250nM或500nM)无关，测试的5-mer均未显著抑制THP-1细胞中转染的ISD70的cGAS感测(图39)。为了进一步确定抑制cGAS所需的寡核苷酸的最小长度，我们生成了C2-Mut1-dC的两种变体，在它们的3’端有10个dC延伸和5个dC延伸(得到C2-Mut1-dC-15和Mut1-dC-10)。这些较短的ASO，尽管显示C2-Mut1-dC的5’端mG*mG*mU*A*T基序，但没有抑制cGAS(图39)。总之，这些结果表明，与TLR7/8不同，2'OMe ASO对cGAS感测的抑制受到所用寡核苷酸长度的限制。与此一致，与2'OMe和2’MOE 20-mer ASO相比，只有16个碱基的LNA ASO对cGAS感测的抑制作用总体较弱(图20)。
这些结果表明，与TLR7/8不同，cGAS感测的抑制不是由20-mer ASO的降解产物(如C2-Mut1)介导的，而是由>15-mer的最小长度调节的。
实例21：TLR9抑制作用
先前的实例已经表明，2'OMe、2’MOE和2’LNA PS ASO可以以序列特异性方式抑制人TLR9。有趣的是，本发明的诸位发明人还发现C2-Mut1是小鼠TLR9的非常有效的抑制剂(而对人TLR9效力低得多)。为了确定TLR9的抑制是否可以缩小到特定的基序，这在那个阶段还没有显示出来，发明人测试了他们的C2-Mut1变体组对小鼠TLR9抑制的影响(图40)。这些分析表明，C2-Mut1内的单碱基取代对小鼠TLR9感测的抑制具有显著影响，例如C2-Mut1v1和C2-Mut1v3，它们仅相差一个碱基(从UGUTT(SEQ ID NO:596)到CGUTT(SEQ ID NO:597))，并强烈削弱抑制作用。至关重要的是，本发明的诸位发明人还发现，抑制人和小鼠TLR9的ASO 660v1在从其5'端切到9个碱基时保持抑制活性(图40)。
尽管人类和小鼠的TLR9感测存在明显差异，但这些发现表明，小鼠的TLR9抑制也直接依赖于选择性2'OMe基序——这表明人类TLR9也是如此(基于我们之前对ASO2的分析)——并且短于20-mer的分子可能具有抑制性。
先前的研究表明，TLR9对所选CpG ASO基序的感测依赖于DNase II对较长ASO的切割。本发明的诸位发明人已经证明了3-mer2'OMe寡核苷酸可以调节TLR7/8，他们假设来自较长ASO的3-mer降解产物也可以控制TLR9感测，并在人类TLR9感测上测试了他们的64个3-mer的2'OMe组。
2'OMe组显示，TLR9感测被所选的2'OMe 3-mer轻微抑制(低于50％)：“ACC”、“CGC”、“GAU”、“GGG”以及最有效的“UCG”和“ACG”(SEQ ID No:403、375、440、385、451、411)(图41)。尽管如此，与在3-mer的高剂量下对TLR7观察到的抑制作用相比，这些少数序列的抑制作用是温和的，尽管这可能是由于激动剂对TLR9的感测饱和导致的。有趣的是，这些抑制剂中的一些抑制剂还通过GAU(SEQ ID NO:440)(TLR8抑制)和UCG/CGC(SEQ ID NO:451/375)(TLR8增强)调节TLR8的功能。
总之，这些发现表明TLR9可以被至少9个碱基的2'OMe PS寡核苷酸抑制，并且选择的2'OMe 3-mer寡核苷酸也可以对感测产生影响。
实例22：TLR3抑制作用
本发明的诸位发明人已经表明，3-mer PS寡核苷酸可以控制TLR7/8和9的感测，推测所选的基序也可以控制TLR3的感测——TLR3/7/8/9的内体感测可能受到较长PS寡核苷酸的短降解产物的广泛影响。
因此，本发明的诸位发明人在人类TLR3感测上测试了他们的2'OMe和64个3-mer的DNA组(图42和图43)。对于两组，抑制作用都在约25％-30％之间，具有最强的DNA 3-mer“TAC”(SEQ ID NO:378)和最强的2'OMe 3-mer“CGC”(SEQ ID NO:375)。本发明的诸位发明人进一步观察到，“GCA”、“UGA”、“CAG”、“UGG”、“CGC”和“UCA”(其中U可以是T)(SEQ ID No:399、453、382、455、375、449)对DNA和2'OMe的抑制均大于20％。
这些实验共同证明，当在高剂量(2μM)下使用时，3-mer仅对TLR3的RNA感测具有抑制作用。
本领域技术人员将理解，在不脱离如广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，可以如具体实施例中所示对本发明进行许多变化和/或修改。因此，本发明的实施例在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。
本文所讨论和/或引用的所有出版物以其整体并入本文。
在本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、物品等的任何讨论仅用于为本发明提供上下文的目的。在本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、物品等的任何讨论不应因为它在本申请的每项权利要求的优先权日期之前存在而被视为承认任何或所有这些事项构成现有技术基础的一部分或是与本披露有关的领域的通用一般知识。
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
<400> 47
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
<400> 48
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<212> DNA
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<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 119
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 120
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<212> RNA
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 121
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
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<211> 6
<212> RNA
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 124
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<212> RNA
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 125
aguccc 6
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 128
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 129
agtccc 6
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 130
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 131
uguttc 6
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<211> 6
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 132
ugugtc 6
<210> 133
<211> 6
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 133
cguttc 6
<210> 134
<211> 6
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 134
cgugtc 6
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<211> 5
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 135
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<210> 136
<211> 4
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 136
guat 4
<210> 137
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 137
gcgguaucca tgtcccaggc 20
<210> 138
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 138
tccggcctcg gaagctctct 20
<210> 139
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 139
ggtcttggct tcgtggagca 20
<210> 140
<211> 6
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 140
ycuucu 6
<210> 141
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 141
cacccttctc tctgguccca 20
<210> 142
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 142
ccuuctctct ggtcccaucc 20
<210> 143
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 143
ucucuggtcc catcccuucu 20
<210> 144
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 144
auauctgctg cccaccuucu 20
<210> 145
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 145
gucccatccc ttctgcugcc 20
<210> 146
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 146
gucucctcca cacccuucuc 20
<210> 147
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 147
caggcctcca gtgtcuucuc 20
<210> 148
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 148
ucccaactct tctaacucgu 20
<210> 149
<211> 6
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 149
ccuucu 6
<210> 150
<211> 6
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 150
ucuucu 6
<210> 151
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 151
gcgguaucca ugucccaggc 20
<210> 152
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<212> DNA
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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cut 3
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<210> 210
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 13
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> RNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<210> 213
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 213
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<210> 215
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 215
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 216
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<210> 220
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 220
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<223> 合成构建体
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 235
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<212> DNA
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<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<210> 240
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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caguctccat gtcccaggcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 241
aaagattatc ttcttuuaau 20
<210> 242
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 242
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<210> 243
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 243
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<210> 244
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 244
guguccttgc acgtggcuuc 20
<210> 245
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 245
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<210> 246
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 246
augccatcca cttgauaggc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 248
aaggcccttc gcactucuua 20
<210> 249
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 249
guacucgtcg gcatccacca 20
<210> 250
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 250
guccutgcac gtggcuucgu 20
<210> 251
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 251
gcccatccat gaggtccugg 20
<210> 252
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 252
guaaaaggag aaaacuaucu 20
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
<400> 253
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<210> 254
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 254
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<210> 275
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 306
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 307
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 308
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<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
<400> 314
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 315
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 320
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<210> 321
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 321
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<210> 322
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 322
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 323
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> hIFIT1-FWD
<400> 324
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hIFIT1-REV
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> h18S-FWD
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> h18S-REV
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<213> 人工序列
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<223> hIFI44-FWD
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HIFI44-REV
<400> 329
tcctggtaac tctcttctgc ata 23
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hIFIT2-RT-FWD
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hIFIT2-RT-REV
<400> 331
cctccatcaa gttccaggtg 20
<210> 332
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hcGAS-FWD
<400> 332
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> hcGAS-REV
<400> 333
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<210> 334
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mRsad2-FWD
<400> 334
ctgtgcgctg gaaggttt 18
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mRsad2-REV
<400> 335
attcaggcac caaacaggac 20
<210> 336
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mRn18s-FWD
<400> 336
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<210> 337
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mRn18s-REV
<400> 337
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mIfih1-FWD
<400> 338
tcttggacac ttgcttcgag 20
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mIfih1-REV
<400> 339
tccttctgca caatccttct c 21
<210> 340
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mIfit1-RT-FWD
<400> 340
gagagtcaag gcaggtttct 20
<210> 341
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mIfit1-RT-REV
<400> 341
tctcacttcc aaatcaggta tgt 23
<210> 342
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mOAS3-FWD
<400> 342
gtaccaccag gtgcagacac 20
<210> 343
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> mOAS3-REV
<400> 343
gccatagttt tccgtccaga 20
<210> 344
<211> 6
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 344
rgucbc 6
<210> 345
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 345
uaauuggcgu cuggccuucu u 21
<210> 346
<211> 4
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 346
acuu 4
<210> 347
<211> 6
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 347
cacuuu 6
<210> 348
<211> 5
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 348
uuuuc 5
<210> 349
<211> 5
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 349
cguuu 5
<210> 350
<211> 4
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 350
ggta 4
<210> 351
<211> 4
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 351
cgct 4
<210> 352
<211> 4
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 352
ccct 4
<210> 353
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C2-Mut1-PS
<400> 353
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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aacacttcgt ggggtccuuu 20
<210> 463
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [HPRT]665
<400> 463
caacacttcg tgggguccuu 20
<210> 464
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [CDKN2B-AS1]2198
<400> 464
aagguggcca caggcaacgu 20
<210> 465
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [CDKN2B-AS1]2231
<400> 465
gucuccatgt cccaggccuc 20
<210> 466
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [CDKN2B-AS1]613
<400> 466
cagugttttt aatttuguag 20
<210> 467
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [CDKN2B-AS1]79
<400> 467
aaaauaaggg gaatagggga 20
<210> 468
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [LINC-PINT]109
<400> 468
cucuctggtc ccatcccuuc 20
<210> 469
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [LINC-PINT]2755
<400> 469
cuuuatatta caaagcuacu 20
<210> 470
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [LINC-PINT]2990
<400> 470
cacugtattt tattacagaa 20
<210> 471
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [LINC-PINT]877 KL
<400> 471
cccuaatgct ttcctcucca 20
<210> 472
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [LINC-PINT]94
<400> 472
ccuuctgctg ccaagcccca 20
<210> 473
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [LINC-PINT]98
<400> 473
caucccttct gctgccaagc 20
<210> 474
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> [LINC-PINT]99
<400> 474
ccaucccttc tgctgccaag 20
<210> 475
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F5-EGFR-1014-MOE-Mut
<400> 475
tgtccttgca cgtgcctaag 20
<210> 476
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> B3-CTNN2B-916-MOE-Mut
<400> 476
gggaaacgct atgcaaggtc 20
<210> 477
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F10-MB21D1-616-MOE-Mut
<400> 477
ggaccctcga ggccccaggc 20
<210> 478
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> D2-CTNN2B-1642-LNA-Mut
<400> 478
gcccgctcag tgatgt 16
<210> 479
<211> 5
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Short660v1
<400> 479
cuucg 5
<210> 480
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT-2OMe-847
<400> 480
auaggactcc agatguuucc 20
<210> 481
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-332 V1
<400> 481
tgatggcctc ccatct 16
<210> 482
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-1635 LNA KL
<400> 482
accacgtctg ctctaa 16
<210> 483
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-689 LNA KL
<400> 483
aacccctttc accatc 16
<210> 484
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-333 V1
<400> 484
gtgatggcct cccatc 16
<210> 485
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-335 V1
<400> 485
atgtgatggc ctccca 16
<210> 486
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-808 LNA V1
<400> 486
tgtctggaag cttcct 16
<210> 487
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-3652 LNA KL
<400> 487
agtgttgaga tactcg 16
<210> 488
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-1739 LNA KL
<400> 488
tactttccga ggtgtc 16
<210> 489
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-5594 LNA V1
<400> 489
ggctcggctt gcctac 16
<210> 490
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-719 LNA KL
<400> 490
gcacttcagt ctgagc 16
<210> 491
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-667 V1
<400> 491
caacacttcg tggggt 16
<210> 492
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-3908 LNA KL
<400> 492
gtatcgaaag agtctg 16
<210> 493
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-2874 LNA V1
<400> 493
gccatccact tgatag 16
<210> 494
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-522 LNA V1
<400> 494
gtcttggctt cgtgga 16
<210> 495
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-4697 LNA KL
<400> 495
ttttggctgg gatcaa 16
<210> 496
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-2584 LNA V1
<400> 496
gccatgctgg ctcgga 16
<210> 497
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-551 KL
<400> 497
tccacaatca agacat 16
<210> 498
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-666 V1
<400> 498
aacacttcgt ggggtc 16
<210> 499
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-1013 LNA V1
<400> 499
ccttgcacgt ggcttc 16
<210> 500
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-6273 LNA KL
<400> 500
aaaggactga ggaaag 16
<210> 501
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-2709 LNA V1
<400> 501
ttcaggcgct gccttg 16
<210> 502
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-1483 LNA KL
<400> 502
tgactgtctt gagggt 16
<210> 503
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-520 LNA V1
<400> 503
cttggcttcg tggagc 16
<210> 504
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-692 KL
<400> 504
aatccaacaa agtctg 16
<210> 505
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-331 V1
<400> 505
gatggcctcc catctc 16
<210> 506
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-1014 LNA V1
<400> 506
tccttgcacg tggctt 16
<210> 507
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-1016 LNA V1
<400> 507
tgtccttgca cgtggc 16
<210> 508
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-521 LNA V1
<400> 508
tcttggcttc gtggag 16
<210> 509
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-732 KL
<400> 509
gtcaagggca tatcct 16
<210> 510
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-2446 LNA V1
<400> 510
tccataccca aggcat 16
<210> 511
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-668 V1
<400> 511
ccaacacttc gtgggg 16
<210> 512
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-2479 LNA V1
<400> 512
tggtggccac ccatct 16
<210> 513
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-3266 LNA V1
<400> 513
catccaccac gtcgtc 16
<210> 514
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-727 LNA V1
<400> 514
gtcccgccac tggatg 16
<210> 515
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-2113 LNA V1
<400> 515
gtcttcatcg gccctg 16
<210> 516
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-697 LNA V1
<400> 516
tggtccacaa cccctt 16
<210> 517
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-1027 KL
<400> 517
tccgcccaaa gggaac 16
<210> 518
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-326 V1
<400> 518
cctcccatct ccttca 16
<210> 519
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-2859 LNA V1
<400> 519
ggcactttgc ctcctt 16
<210> 520
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-526 LNA V1
<400> 520
ggaggtcttg gcttcg 16
<210> 521
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT LNA-1353 KL
<400> 521
tgacaaagat tcactg 16
<210> 522
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT-489 MOE
<400> 522
atgtcccctg ttgactggtc 20
<210> 523
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-311 MOE
<400> 523
gccgcttttc tgtctggttc 20
<210> 524
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-1575 MOE
<400> 524
acccacttgg cagaccatca 20
<210> 525
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-1225 MOE
<400> 525
caaggccctt cgcacttctt 20
<210> 526
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-1635 MOE
<400> 526
gaaccacgtc tgctctaaca 20
<210> 527
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-4915 MOE
<400> 527
ttgcacactt cgtacccaaa 20
<210> 528
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-689 MOE
<400> 528
acaacccctt tcaccatccc 20
<210> 529
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT-732 MOE
<400> 529
tagtcaaggg catatcctac 20
<210> 530
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MB21D1-523 MOE
<400> 530
gaggtcttgg cttcgtggag 20
<210> 531
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-808 MOE
<400> 531
cgtgtctgga agcttccttt 20
<210> 532
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-1015 MOE
<400> 532
gtgtccttgc acgtggcttc 20
<210> 533
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-1739 MOE
<400> 533
cttactttcc gaggtgtcca 20
<210> 534
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT-1027 MOE
<400> 534
aatccgccca aagggaactg 20
<210> 535
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-1294 MOE
<400> 535
cagatagcac cttcagcact 20
<210> 536
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-2874 MOE
<400> 536
atgccatcca cttgataggc 20
<210> 537
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-1642 MOE
<400> 537
tggcaggctc agtgatgtct 20
<210> 538
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-2584 MOE
<400> 538
ttgccatgct ggctcggact 20
<210> 539
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-3648 MOE
<400> 539
ctcttgaagc atcgtatcac 20
<210> 540
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-2516 MOE
<400> 540
agatctggca gcccatcaac 20
<210> 541
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-2709 MOE
<400> 541
gcttcaggcg ctgccttgcc 20
<210> 542
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT-333 MOE
<400> 542
atgtgatggc ctcccatctc 20
<210> 543
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT-335 MOE
<400> 543
caatgtgatg gcctcccatc 20
<210> 544
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-2112 MOE
<400> 544
tgtcttcatc ggccctgcct 20
<210> 545
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT-667 MOE
<400> 545
tccaacactt cgtggggtcc 20
<210> 546
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-2479 MOE
<400> 546
ggtggtggcc acccatctca 20
<210> 547
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-727 MOE
<400> 547
atgtcccgcc actggatgct 20
<210> 548
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT-329 MOE
<400> 548
gatggcctcc catctccttc 20
<210> 549
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CTNN2B-1576 MOE
<400> 549
cacccacttg gcagaccatc 20
<210> 550
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EGFR-2859 MOE
<400> 550
taggcacttt gcctccttct 20
<210> 551
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CAMSAP1-1850 MOE
<400> 551
gatgctcctc ggtctccctt 20
<210> 552
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ASO2
<400> 552
tccggcctcg gaagctctc 19
<210> 553
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C4
<400> 553
ccatgtccca ggcctccagt 20
<210> 554
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C11
<400> 554
ttggcctgtg gatgcttt 18
<210> 555
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> A11
<400> 555
aaatgtcctg gccctcactg 20
<210> 556
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ASO-2
<400> 556
ccggcctcgg aagcucucu 19
<210> 557
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 196861965-C2
<400> 557
gcagucucca ugtcccaggc 20
<210> 558
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 195513083-E3
<400> 558
gauggttcca gucccucuuc 20
<210> 559
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-F2
<400> 559
agcagucucc atgtcccag 19
<210> 560
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-C2
<400> 560
gcagucucca tgtcccag 18
<210> 561
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-E8
<400> 561
gggucucctc cacaccc 17
<210> 562
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-E10
<400> 562
gauggttcca gucccucuuu c 21
<210> 563
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-F9
<400> 563
ggucccatcc cttctg 16
<210> 564
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-A6
<400> 564
gattaaacag attaataca 19
<210> 565
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-C6
<400> 565
ggattaaaac agattaatac 20
<210> 566
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-E6
<400> 566
cttgtgaaaa gattatcttc 20
<210> 567
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-C5
<400> 567
cctagaaaga agcaaagatt 20
<210> 568
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-D6
<400> 568
aatttaaagc atgaatatta 20
<210> 569
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-D10
<400> 569
cacccuucuc tctgguccc 19
<210> 570
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-A8
<400> 570
ccuucuctct ggtccc 16
<210> 571
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-A9
<400> 571
uggtcccatc ccuucu 16
<210> 572
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-A3
<400> 572
ctgctgccac cuucu 15
<210> 573
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-H9
<400> 573
gucccatccc uucugcugcc 20
<210> 574
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-H8
<400> 574
ucctccacac ccuucuc 17
<210> 575
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-H2
<400> 575
gcctccagtg ucuucuc 17
<210> 576
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> P2-G7
<400> 576
ucccaacucu ucuaacugu 19
<210> 577
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> G5
<400> 577
ggcatccacc acgtcg 16
<210> 578
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> E6
<400> 578
ccttgcacgt ggcttc 18
<210> 579
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F5
<400> 579
ccttgcacgt ggcttcg 17
<210> 580
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> E5
<400> 580
atttcagagc agcttc 16
<210> 581
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> G8
<400> 581
gtccacatcc tgtggctcg 19
<210> 582
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C2Mut1-dC-2
<400> 582
gguacccccc cccccccccc 20
<210> 583
<211> 20
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C2Mut1-dC-3
<400> 583
gguccccccc cccccccccc 20
<210> 584
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> E9
<400> 584
gactgtcttg agggttc 17
<210> 585
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F3
<400> 585
cgtgtctgga agcttcctt 19
<210> 586
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> D10
<400> 586
cggcctcgga agctctct 18
<210> 587
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HPRT-664 MOE
<400> 587
aacattcgtg gggtccttt 19
<210> 588
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 588
uccggcctcg gaagctct 18
<210> 589
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 589
cuucggcctc ggaagctctu uc 22
<210> 590
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 590
gaacgtgggg tccttuucac 20
<210> 591
<211> 3
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> n是a、c、g、t或u
<400> 591
gan 3
<210> 592
<211> 3
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> n是a、c、g、t或u
<400> 592
gun 3
<210> 593
<211> 6
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 593
ggctcc 6
<210> 594
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 594
gguatccccc ccccc 15
<210> 595
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 595
gguatcccc 9
<210> 596
<211> 5
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 596
ugutt 5
<210> 597
<211> 5
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 597
cgutt 5
<210> 598
<211> 3
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> n是a、c、g、t或u
<400> 598
ttn 3
<210> 599
<211> 3
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> n是a、c、g、t或u
<400> 599
uun 3
Claims (135)
1.一种用于选择或设计抑制cGAS活性的寡核苷酸的方法，所述方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
(1)5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’；
(2)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’；
(3)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’；
(4)5’-GGUAUA-3’；
(5)5’-UGUUUC-3’；
(6)5’-UGUGUC-3’；
(7)5’-CGUUUC-3’；
(8)5’-CGUGUC-3’；
(9)5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’；
(10)5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’；
(11)5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’；
(12)5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’；
(13)5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’；
(14)5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’；
(15)5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’；
(16)5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’；
(17)5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’；
(18)5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’；
(19)5’-CUUUAGTCGTAGTTGCUUCC-3’；
(20)5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’；
(21)5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’；
(22)5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’；
(23)5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’；(24)5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’；(25)5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’；(26)5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’；(27)5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’；(28)5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’；(29)5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’；(30)5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’；(31)5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’；(32)5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’；(33)5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’；(34)5’-GGUCCCATCCCTTCTGCUGC-3’；(35)5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’；(36)5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’；(37)5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’；(38)5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’；(39)5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’；(40)5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’；(41)5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’；(42)5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；(43)5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’；(44)5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(45)5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(46)5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(47)5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(48)5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’；(49)5’-GCGGUATCCATCAGAUAUCG-3’；(50)5’-CUUUAGTCGTAGTTGUCUCU-3’；(51)5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’；(52)5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’；(53)5’-UCCGGCCTCGGGAGAUCUCU-3’；(54)5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’；(55)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；(56)5’-GGUAU-3’；
(57)5’-GGUA-3’；
(58)5’-GUAU-3’；
(59)5’-GGU-3’；
(60)5’-GUA-3’；
(61)5’-TGTCTG-3’；
(62)5’-GTCT-3’；
(63)5’-TCTCCG-3’；
(64)5’-CTCC-3’；
(65)5’-[G/A][A/C]AG[G/C][T/C]T[C/A]；(66)5’-AAAGGTTA-3’；
(67)5’-GAAGCTTC-3’；
(68)5’-GCAGGCTC-3’；
(69)5’-A[G/A]GGTT-3’；
(70)5’-AGGGTT-3’；
(71)5’-AAGGTT-3’；
(72)5’-GGTT-3’；
(73)5’-[A/G]GCT[T/C][T/C][G/C][T/A]-3’；(74)5’-AGCTTCCT-3’；
(75)5’-AGCTTCGA-3’；
(76)5’-GGCTTCGT-3’；
(77)5’-TGCTTCCT-3’；
(78)5’-AGCTCTCT-3’；
(79)5’-G[G/C]TT-3’；
(80)5’-GCTT-3’；
(81)5’-CGGAGGTCTTGGCTTCGTGG-3’；(82)5’-AGGTCTTGGCTTCGTGGAGC-3’；(83)5’-GGGAAAGGTTATGCAAGGTC-3’；(84)5’-CTGTGATCTTGACATGCTGC-3’；(85)5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’；(86)5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’；(87)5’-GAGTCTCTGGAGCTTCCTCT-3’；(88)5’-AGTCGTAGTTGCTTCCTAAC-3’；(89)5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’；(90)5’-TTGGCTCGGCTTGCCTACTT-3’；(91)5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’；(92)5’-TCGCACTTCAGTCTGAGCAG-3’；(93)5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’；(94)5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’；(95)5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’；(96)5’-GCGGAGGTCTTGGCTTCGTG-3’；(97)5’-CCAAGATCAGCAGTCT-3’；
(98)5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’；
(99)5’-GCACACTTCGTACCCA-3’；
(100)5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’；
(101)5’-CGTATTATAGCCGATT-3’；
(102)5’-GCAGGCTCAGTGATGT-3’；
(103)5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’；
(104)5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’；
(105)5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’；
(106)5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’；
(107)5’-TGGCCTCCCATCTCCT-3’；
(108)5’-ATCTGGCAGCCCATCA-3’；
(109)5’-GAGGTCTTGGCTTCGT-3’；
(110)5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’；
(111)5’-TTCGTGGGGTCCTTTT-3’；
(112)5’-CCACTTGGCAGACCAT-3’；
(113)5’-CCATCCATGAGGTCCT-3’；
(114)5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’；
(115)5’-TCTTCATCGGCCCTGC-3’；
(116)5’-CCAGCAGGTCAGCAAA-3’；
(117)5’-CGCTTTTCTCTCCGGT-3’；
(118)5’-GGUAUAGGACTCCAGATGUUUCC-3’；以及
(119)与(1)至(118)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U；
ii)产生包含所述基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试所述一种或多种候选寡核苷酸抑制cGAS活性的能力，以及
iv)选择抑制cGAS活性的寡核苷酸。
2.一种用于增加寡核苷酸的cGAS抑制活性的方法，所述方法包括修饰所述寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
(1)5'-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3'；
(2)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’；
(3)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’；
(4)5’-GGUAUA-3’；
(5)5’-UGUUUC-3’；
(6)5’-UGUGUC-3’；
(7)5’-CGUUUC-3’；
(8)5’-CGUGUC-3’；
(9)5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’；
(10)5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’；(11)5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’；(12)5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’；(13)5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’；(14)5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’；(15)5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’；(16)5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’；(17)5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’；(18)5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’；(19)5’-CUUUAGTCGTAGTTGCUUCC-3’；(20)5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’；(21)5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’；(22)5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’；(23)5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’；(24)5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’；(25)5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’；(26)5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’；(27)5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’；(28)5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’；(29)5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’；(30)5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’；(31)5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’；(32)5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’；(33)5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’；(34)5’-GGUCCCATCCCTTCTGCUGC-3’；(35)5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’；(36)5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’；(37)5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’；(38)5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’；(39)5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’；(40)5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’；(41)5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’；(42)5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；(43)5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’；(44)5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(45)5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(46)5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(47)5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(48)5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’；(49)5’-GCGGUATCCATCAGAUAUCG-3’；(50)5’-CUUUAGTCGTAGTTGUCUCU-3’；(51)5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’；(52)5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’；(53)5’-UCCGGCCTCGGGAGAUCUCU-3’；(54)5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’；(55)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；(56)5’-GGUAU-3’；
(57)5’-GGUA-3’；
(58)5’-GUAU-3’；
(59)5’-GGU-3’；
(60)5’-GUA-3’；
(61)5’-TGTCTG-3’；
(62)5’-GTCT-3’；
(63)5’-TCTCCG-3’；
(64)5’-CTCC-3’；
(65)5’-[G/A][A/C]AG[G/C][T/C]T[C/A]；(66)5’-AAAGGTTA-3’；
(67)5’-GAAGCTTC-3’；
(68)5’-GCAGGCTC-3’；(69)5’-A[G/A]GGTT-3’；
(70)5’-AGGGTT-3’；
(71)5’-AAGGTT-3’；
(72)5’-GGTT-3’；
(73)5’-[A/G]GCT[T/C][T/C][G/C][T/A]-3’；(74)5’-AGCTTCCT-3’；
(75)5’-AGCTTCGA-3’；
(76)5’-GGCTTCGT-3’；
(77)5’-TGCTTCCT-3’；
(78)5’-AGCTCTCT-3’；
(79)5’-G[G/C]TT-3’；
(80)5’-GCTT-3’；
(81)5’-CGGAGGTCTTGGCTTCGTGG-3’；(82)5’-AGGTCTTGGCTTCGTGGAGC-3’；(83)5’-GGGAAAGGTTATGCAAGGTC-3’；(84)5’-CTGTGATCTTGACATGCTGC-3’；(85)5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’；(86)5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’；(87)5’-GAGTCTCTGGAGCTTCCTCT-3’；(88)5’-AGTCGTAGTTGCTTCCTAAC-3’；(89)5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’；(90)5’-TTGGCTCGGCTTGCCTACTT-3’；(91)5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’；(92)5’-TCGCACTTCAGTCTGAGCAG-3’；(93)5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’；(94)5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’；(95)5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’；(96)5’-GCGGAGGTCTTGGCTTCGTG-3’；(97)5’-CCAAGATCAGCAGTCT-3’；
(98)5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’；
(99)5’-GCACACTTCGTACCCA-3’；
(100)5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’；
(101)5’-CGTATTATAGCCGATT-3’；
(102)5’-GCAGGCTCAGTGATGT-3’；
(103)5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’；
(104)5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’；
(105)5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’；
(106)5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’；
(107)5’-TGGCCTCCCATCTCCT-3’；
(108)5’-ATCTGGCAGCCCATCA-3’；
(109)5’-GAGGTCTTGGCTTCGT-3’；
(110)5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’；
(111)5’-TTCGTGGGGTCCTTTT-3’；
(112)5’-CCACTTGGCAGACCAT-3’；
(113)5’-CCATCCATGAGGTCCT-3’；
(114)5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’；
(115)5’-TCTTCATCGGCCCTGC-3’；
(116)5’-CCAGCAGGTCAGCAAA-3’；
(117)5’-CGCTTTTCTCTCCGGT-3’；
(118)5’-GGUAUAGGACTCCAGATGUUUCC-3’；以及
(119)与(1)至(118)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U。
3.如权利要求2所述的方法，其中修饰所述寡核苷酸的所述步骤包括将核苷酸序列添加到所述寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含所述基序。
4.如权利要求2或3所述的方法，所述方法还包括测试所述经修饰的寡核苷酸抑制cGAS活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制cGAS活性的寡核苷酸。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码cGAS或其互补序列的转录物。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸结合或被设计为结合不编码cGAS或其互补序列的靶转录物。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近所述寡核苷酸的5’端和/或3’端。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-GGUAUC-3’、5’-AGUCUC-3’、5’-GGUCCC-3’、5’-GGUCUC-3’、5’-AAGCUC-3’、5’-AGUCCC-3’、5’-GGUAUA-3’、5’-UGUUUC-3’、5’-UGUGUC-3’、5’-CGUUUC-3’、5’-CGUGUC-3’、5’-GGUAU-3’、5’-GGUA-3’、5’-GGU-3’、5’-TGTCTG-3’、5’-GTCT-3’、5’-CTCC-3’、5’-AAAGGTTA-3’、5’-GAAGCTTC-3’、5’-GCAGGCTC-3’、5’-AGGG TT-3’、5’-AAGGTT-3’、5’-GGTT-3’、5’-AGCTTCCT-3’、5’-AGCTTCGA-3’、5’-GGCTTCGT-3’、5’-TGCTTCCT-3’、5’-AGCTCTCT-3’或5’-GCTT-3’，其中所述U可以是T。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-GGUAUC-3’、5’-GGUATC-3’、5’-AGUCTC-3’、5’-AGTCTC-3’、5’-GGUCCC-3’、5’-GGUCTC-3’、5’-AAGCUC-3’、5’-AGTCCC-3’、5’-GGUATA-3’、5’-UGUTTC-3’、5’-UGUGTC-3’、5’-CGUTTC-3’、5’-CGUGTC-3’、5’-GGUAU-3’、5’-GGUAT-3’、5’-GGUA-3’、5’-GGU-3’、5’-TGTCTG-3’、5’-GTCT-3’、5’-TCTCCG-3’、5’-CTC C-3’、5’-AAAGGTTA-3’、5’-GAAGCTTC-3’、5’-GCAGGCTC-3’、5’-AGGGTT-3’、5’-AAGGTT-3’、5’-GGTT-3’、5’-AGCTTCCT-3’、5’-AGCTTCGA-3’、5’-GGCTTCGT-3’、5’-TGCTTCCT-3’、5’-AGCT CTCT-3’或5’-GCTT-3’。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-mGmGmUATC-3’、5’-mAmGmUCTC-3’、5’-mAmGTCTC-3’、5’-mGmGmUmCmCC-3’、5’-mGmGmUmCTC-3’、5’-AAGCmUmC-3’、5’-AGTCCC-3’、5’-mGmGmUATA-3’、5’-mUmGmUTTC-3’、5’-mUmGmUGTC-3’、5’-mCmGmUTTC-3’、5’-mCmGmUGTC-3’、5’-mGmGmUAU-3’、5’-mGmGmUAT-3’、5’-mGmGmUmAU-3’、5’-mGmGmUmAT-3’、5’-mGmGmUmAmU-3’、5’-mGmGmUA-3’、5’-mGmGmUmA-3’、5’-mGmGmU-3’、5’-mTmGTCTG-3’、5’-TGTCT mG-3’、5’-mGTCT-3’、5’-GTCT-3’、5’-TCTCCG-3’、5’-CTCC-3’、5’-mAmAAGGTTA-3’、5’-GAAGCTmTmC-3’、5’-mGmCmAGG CTC-3’、5’-mAAGGTT-3’、5’-AGmGmGmTmT-3’、5’-AGCTmTm CmCmT-3’、5’-AGCTTmCmCmT-3’、5’-mAmGmCTTCGA-3’、5’-GGCTTmCmGmT-3’、5’-GGCTTCGT-3’、5’-TGCTTCmCmT-3’或5’-AGCmTmCmTmCmT-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
14.一种用于选择或设计不抑制cGAS活性的寡核苷酸的方法，所述方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
(1)5’-[C/U]CUUCU-3’；
(2)5’-CACCCTTCTCTCTGGUCCCA-3’；
(3)5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’；
(4)5’-UCUCUGGTCCCATCCCUUCU-3’；
(5)5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’；
(6)5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’；
(7)5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’；
(8)5’-CAGGCCTCCAGTGTCUUCUC-3’；
(9)5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’；以及
(10)与(1)至(9)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U；
ii)产生包含所述基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试所述一种或多种候选寡核苷酸抑制cGAS活性的能力，以及
iv)选择不抑制cGAS活性的寡核苷酸。
15.一种用于降低寡核苷酸的cGAS抑制活性的方法，所述方法包括修饰所述寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
(1)5’-[C/U]CUUCU-3’；
(2)5’-CACCCTTCTCTCTGGUCCCA-3’；
(3)5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’；
(4)5’-UCUCUGGTCCCATCCCUUCU-3’；
(5)5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’；
(6)5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’；
(7)5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’；
(8)5’-CAGGCCTCCAGTGTCUUCUC-3’；
(9)5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’；以及
(10)与(1)至(9)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U。
16.如权利要求15所述的方法，其中修饰所述寡核苷酸的所述步骤包括将核苷酸序列添加到所述寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含所述基序。
17.如权利要求15或16所述的方法，所述方法还包括测试所述经修饰的寡核苷酸抑制cGAS活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更小程度地抑制cGAS活性的寡核苷酸。
18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的13个碱基内。
19.如权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的9个碱基内。
20.如权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近所述寡核苷酸的5’端和/或3’端。
21.如权利要求14至20中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-CCUUCU-3’或5’-UCUUCU-3’，其中所述U可以是T。
22.如权利要求14至21中任一项所述的方法，其中所述基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
23.如权利要求14至22中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-mCmCUUCU-3’、5’-mCmCmUmUmCU-3’、5’-CmCmUmU mCmU-3’、5’-CCUUCU-3’、5’-CCmUmUmCmU-3’、5’-UCmUmUmCmU-3’或5’-UCUUCU-3’，其中所述U可以是T，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
24.一种用于选择或设计抑制TLR9活性的寡核苷酸的方法，所述方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
(1)5’-G[G/C]CCT[C/G]-3’；
(2)5’-CUU-3’，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内；
(3)5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’；
(4)5’-CUUCUCTCTGGTCCCAUCCC-3’；
(5)5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’；
(6)5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’；
(7)5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’；
(8)5’-CUUCCACAATCAAGACAUUC-3’；
(9)5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’；
(10)5’-CACUUCGTGGGGTCCUUUUC-3’；
(11)5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’；
(12)5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’；
(13)5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’；
(14)5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’；
(15)5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’；
(16)5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’；
(17)5’-UCCGGCCTCGGCAGAUAUCG-3’；
(18)5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’；
(19)5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’；
(20)5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’；
(21)5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’；
(22)5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’；
(23)5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’；
(24)5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’；
(25)5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’；
(26)5’-CCUAGAAAGAAGCAAAGAUU-3’；
(27)5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’；
(28)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；
(29)5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’；
(30)5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’；
(31)5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’；
(32)5’-ACA-3’，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端或靠近所述寡核苷酸的5’端；
(33)5’-CAC-3’，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端或靠近所述寡核苷酸的5’端；
(34)5’-ACACTTCGTGGGGTCCTTTT-3’；
(35)5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’；
(36)5’-TCAAAGGACTGAGGAAAGGG-3’；
(37)5’-ATCCAACACTTCGTGGGGTC-3’；
(38)5’-GCCCATCCATGAGGTCCTGG-3’；
(39)5’-GGGTATCGAAAGAGTCTGGA-3’；
(40)5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’；
(41)5’-GCGACTATACGCGCAATATG-3’；
(42)5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’；(43)5’-AACACTTCGTGGGGTCCTTT-3’；(44)5’-GTCCAAGATCAGCAGTCTCA-3’；(45)5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’；(46)5’-TGGGCTGGAATCCGAGTTAT-3’；(47)5’-CGGCATCCACCACGTCGTCC-3’；(48)5’-GCGTATTATAGCCGATTAAC-3’；(49)5’-GGAGGTCTTGGCTTCGTGGA-3’；(50)5’-TGGGTTACGGCTCAGTATGG-3’；(51)5’-CCGCCATGTTTCTTCTTGGA-3’；(52)5’-AGCTTCGAGGCCCCAG-3’；
(53)5’-GCCATGTTTCTTCTTG-3’；
(54)5’-CACTTCGTGGGGTCCT-3’；
(55)5’-CGGCCTCGGAAGCTCT-3’；
(56)5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’；
(57)5’-TGCACACTTCGTACCC-3’；
(58)5’-CCACATCCTGTGGCTC-3’；
(59)5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’；
(60)5’-ACTTCGTGGGGTCCTT-3’；
(61)5’-CCCACTTGGCAGACCA-3’；
(62)5’-GTCCCCTGTTGACTGG-3’；
(63)5’-ACGTTCAGTCCTGTCC-3’；
(64)5’-GGTCATTACAATAGCT-3’；
(65)5’-TCGTGGGGTCCTTTTC-3’；
(66)5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’；
(67)5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’；
(68)5’-TGCTCCTCGGTCTCCC-3’；
(69)5’-GCATCCACCACGTCGT-3’；
(70)5’-CTTCGTGGGGTCCTTT-3’；
(71)5’-AGGCCCTTCGCACTTC-3’；
(72)5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；
(73)5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
(74)5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；
(75)5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
(76)5’-GCGGUATCC-3’；
(77)5’-GCUGUTTCC-3’；
(78)5’-GCUGUGTCC-3’；
(79)5’-GCCGUTTCC-3’；
(80)5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC；
(81)5’-CUUCGTGGG-3’；
(82)5’-UCG-3’；
(83)5’-ACG-3’；
(84)5’-ACC-3’；
(85)5’-CGC-3’；
(86)5’-GAU-3’；
(87)5’-GGG-3’；
(88)5’-AGC-3’；
(89)5’-UUC-3’；
(90)5’-UUG-3’；
(91)5’-CAC-3’；
以及
以及
(92)与(1)至(91)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U；
ii)产生包含所述基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试所述一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR9活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR9活性的寡核苷酸。
25.一种用于增加寡核苷酸的TLR9抑制活性的方法，所述方法包括修饰所述寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
(1)5’-G[G/C]CCT[C/G]-3’；
(2)5’-CUU-3’，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内；
(3)5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’；
(4)5’-CUUCUCTCTGGTCCCAUCCC-3’；
(5)5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’；
(6)5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’；
(7)5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’；
(8)5’-CUUCCACAATCAAGACAUUC-3’；
(9)5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’；
(10)5’-CACUUCGTGGGGTCCUUUUC-3’；
(11)5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’；
(12)5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’；
(13)5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’；
(14)5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’；
(15)5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’；
(16)5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’；
(17)5’-UCCGGCCTCGGCAGAUAUCG-3’；
(18)5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’；
(19)5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’；
(20)5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’；
(21)5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’；
(22)5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’；
(23)5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’；
(24)5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’；
(25)5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’；
(26)5’-CCUAGAAAGAAGCAAAGAUU-3’；
(27)5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’；
(28)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；
(29)5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’；
(30)5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’；
(31)5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’；
(32)5’-ACA-3’，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端或靠近所述寡核苷酸的5’端；
(33)5’-CAC-3’，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端或靠近所述寡核苷酸的5’端；
(34)5’-ACACTTCGTGGGGTCCTTTT-3’；
(35)5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’；
(36)5’-TCAAAGGACTGAGGAAAGGG-3’；
(37)5’-ATCCAACACTTCGTGGGGTC-3’；
(38)5’-GCCCATCCATGAGGTCCTGG-3’；
(39)5’-GGGTATCGAAAGAGTCTGGA-3’；
(40)5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’；
(41)5’-GCGACTATACGCGCAATATG-3’；
(42)5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’；
(43)5’-AACACTTCGTGGGGTCCTTT-3’；
(44)5’-GTCCAAGATCAGCAGTCTCA-3’；
(45)5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’；
(46)5’-TGGGCTGGAATCCGAGTTAT-3’；
(47)5’-CGGCATCCACCACGTCGTCC-3’；
(48)5’-GCGTATTATAGCCGATTAAC-3’；
(49)5’-GGAGGTCTTGGCTTCGTGGA-3’；
(50)5’-TGGGTTACGGCTCAGTATGG-3’；
(51)5’-CCGCCATGTTTCTTCTTGGA-3’；
(52)5’-AGCTTCGAGGCCCCAG-3’；
(53)5’-GCCATGTTTCTTCTTG-3’；
(54)5’-CACTTCGTGGGGTCCT-3’；
(55)5’-CGGCCTCGGAAGCTCT-3’；
(56)5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’；
(57)5’-TGCACACTTCGTACCC-3’；
(58)5’-CCACATCCTGTGGCTC-3’；
(59)5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’；
(60)5’-ACTTCGTGGGGTCCTT-3’；
(61)5’-CCCACTTGGCAGACCA-3’；
(62)5’-GTCCCCTGTTGACTGG-3’；
(63)5’-ACGTTCAGTCCTGTCC-3’；
(64)5’-GGTCATTACAATAGCT-3’；
(65)5’-TCGTGGGGTCCTTTTC-3’；
(66)5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’；
(67)5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’；
(68)5’-TGCTCCTCGGTCTCCC-3’；
(69)5’-GCATCCACCACGTCGT-3’；
(70)5’-CTTCGTGGGGTCCTTT-3’；
(71)5’-AGGCCCTTCGCACTTC-3’；
(72)5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；(73)5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(74)5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(75)5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(76)5’-GCGGUATCC-3’；
(77)5’-GCUGUTTCC-3’；
(78)5’-GCUGUGTCC-3’；
(79)5’-GCCGUTTCC-3’；
(80)5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC；
(81)5’-CUUCGTGGG-3’；
(82)5’-UCG-3’；
(83)5’-ACG-3’；
(84)5’-ACC-3’；
(85)5’-CGC-3’；
(86)5’-GAU-3’；
(87)5’-GGG-3’；
(88)5’-AGC-3’；
(89)5’-UUC-3’；
(90)5’-UUG-3’；
(91)5’-CAC-3’；
以及
以及
(92)与(1)至(91)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U。
26.如权利要求25所述的方法，所述方法还包括测试所述经修饰的寡核苷酸抑制TLR9活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制TLR9活性的寡核苷酸。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中修饰所述寡核苷酸的所述步骤包括将核苷酸序列添加到所述寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含所述基序。
28.如权利要求24至27中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码TLR9或其互补序列的转录物。
29.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸结合或被设计为结合不编码TLR9或其互补序列的靶转录物。
30.如权利要求24至29中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内。
31.如权利要求24至30中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的5个碱基内。
32.如权利要求24至31中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近所述寡核苷酸的5’端和/或3’端。
33.如权利要求24至32中任一项所述的方法，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端或靠近所述寡核苷酸的5’端。
34.如权利要求24至33中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5'-CUU-3'、5'-CUT-3'或5'-CTT-3'。
35.如权利要求24至33中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-GGCCTC-3’、5’-GGCCTG-3’或5’-GCCCTC-3’，其中所述T可以是U。
36.如权利要求24至35中任一项所述的方法，其中所述基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
37.如权利要求24至34或36中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5'-mCmUmU-3'或5'-mCmUT-3'，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
38.如权利要求24至33、35或36中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-mGmGCCTC-3’、5’-GGCCTmC-3’、5’-mGmGmCCTG-3’、或5’-GCCCTmC-3’，其中所述T可以是U，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
39.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸包含
a)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的5’区域，
b)包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，所述碱基任选地具有经修饰的主链，以及
c)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的3’区域。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述中间区域的长度为约10个碱基。
41.如权利要求39或权利要求40所述的方法，其中所述5’区域和/或所述3’区域：(a)长度为约3个碱基；或(b)长度为约5个碱基。
42.一种用于选择或设计抑制TLR9活性的寡核苷酸的方法，所述方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有至少约50％腺嘌呤碱基的区域；
ii)产生一种或多种候选寡核苷酸，所述候选寡核苷酸包含5’区域，3’区域和包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，所述碱基任选地具有经修饰的主链，其中所述5’区域和所述3’区域中的一个或两个包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基，并且其中所述中间区域的碱基的至少约50％为腺嘌呤碱基；
iii)测试所述一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR9活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR9活性的寡核苷酸。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述寡核苷酸包含具有序列5’-[T/G][A/T][G/A/T]AA[A/C][A/G][G/C/A]A[T/G][T/G/C]A[A/T]-3’的基序，其中所述T可以是U。
44.如权利要求42或权利要求43所述的方法，其中所述5’区域和/或所述3’区域的长度为约5个碱基，并且所述中间区域的长度为约10个碱基，其中所述中间区域包含至少5个腺嘌呤碱基。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述至少五个腺嘌呤碱基中的两个、三个和/或四个处于连续序列中。
46.如权利要求42至45中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码TLR9或其互补序列的转录物。
47.如权利要求42至46中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸结合或被设计为结合不编码TLR9或其互补序列的靶转录物。
48.一种用于选择或设计抑制TLR7活性的寡核苷酸的方法，所述方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
(1)5'-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3'；
(2)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’；
(3)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’；
(4)5’-GGUAUA-3’；
(5)5’-UGUUUC-3’；
(6)5’-UGUGUC-3’；
(7)5’-CGUGUC-3’；
(8)5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’；(9)5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’；(10)5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’；(11)5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’；(12)5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’；(13)5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(14)5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；(15)5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’；(16)5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(17)5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(18)5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(19)5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’；(20)5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’；(21)5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’；(22)5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’；(23)5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’；(24)5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’；(25)5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’；(26)5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’；(27)5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’；(28)5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’；(29)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；(30)5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’；(31)5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’；(32)5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’；(33)5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’；(34)5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’；(35)5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’；(36)5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’；(37)5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’；(38)5’-GUCCCAGGCCTCCAGUGUCU-3’；(39)5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’；(40)5’-GUCCGTACCTCCACCCACCG-3’；(41)5’-GUGUUTTTAATTTTGUAGAG-3’；(42)5’-GUCAAACCTAGAAAGAAGCA-3’；(43)5’-GGUCUCCTCCACACCCUUCU-3’；(44)5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’；(45)5’-UGAUGATGCTTGCAGGAGGC-3’；(46)5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’；(47)5’-AAAGCAGTCTCCATGUCCCA-3’；(48)5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’；(49)5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’；(50)5’-UAUUUCCACATGCCCAGUGU-3’；(51)5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’；(52)5’-UUAGCTCCTTGCCTCGUUCC-3’；(53)5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’；(54)5’-UGGCGTAGTTTCTCTUCCUC-3’；(55)5’-UGACATTTCGTGGCTCCUAC-3’；(56)5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’；(57)5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’；(58)5’-UUGUGAAAAGATTATCUUCU-3’；(59)5’-UUUGAAATTCAGAAGAUUUG-3’；(60)5’-AAGCAGTCTCCATGTCCCAG-3’；(61)5’-AGGAUTAAAACAGATUAAUA-3’；(62)5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’；(63)5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’；(64)5’-UAAAATAAGGGGAATAGGGG-3’；(65)5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’；(66)5’-AAGAUTATCTTCTTTUAAUU-3’；(67)5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’；(68)5’-UCCCATCCCTTCTGCUGCCA-3’；(69)5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’；(70)5’-AAUAUCTGCTGCCCACCUUC-3’；(71)5’-UCUCUCTGGTCCCATCCCUU-3’；(72)5’-AGGCCTCCAGTGTCTUCUCC-3’；(73)5’-CAAGCCCCAGCGTTCCUCCG-3’；(74)5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’；(75)5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’；(76)5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’；(77)5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’；(78)5’-CAGUCTCCATGTCCCAGGCC-3’；(79)5’-AAAGATTATCTTCTTUUAAU-3’；(80)5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’；(81)5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’；(82)5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’；(83)5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’；(84)5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’；(85)5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’；(86)5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’；(87)5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’；(88)5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’；(89)5’-GGGUATCGAAAGAGTCUGGA-3’；(90)5’-CUUGCACGTGGCTTCGUCUC-3’；(91)5’-GUGUCCTTGCACGTGGCUUC-3’；(92)5’-GUAAAAAGCTTTTGAAGUGA-3’；(93)5’-AUGCCATCCACTTGAUAGGC-3’；(94)5’-UGAAGTAAAAATCAAUAGCG-3’；(95)5’-AAGGCCCTTCGCACTUCUUA-3’；(96)5’-GUACUCGTCGGCATCCACCA-3’；(97)5’-GUCCUTGCACGTGGCUUCGU-3’；(98)5’-GCCCATCCATGAGGTCCUGG-3’；(99)5’-GUAAAAGGAGAAAACUAUCU-3’；(100)5’-UUGAAGTGAAGTAAAAGGAG-3’；(101)5’-GUUACTCGTGCCTTGGCAAA-3’；(102)5’-GUCCAAGATCAGCAGUCUCA-3’；(103)5’-UUCAATGGGAGAATAAAGCA-3’；(104)5’-GCAAGGCCCTTCGCACUUCU-3’；(105)5’-GGGUCCACCACTAGCCAGUA-3’；(106)5’-GUAGAGAAATTATTTUAGGA-3’；(107)5’-AUCCACCACGTCGTCCAUGU-3’；(108)5’-GGCAUCCACCACGTCGUCCA-3’；(109)5’-UUACUTTAAAAGCAAAAGGA-3’；(110)5’-UUUGAAGTGAAGTAAAAGGA-3’；(111)5’-GAAGUGAAGTAAAAGGAGAA-3’；(112)5’-GGCCATCTCTGCTTCUUGGU-3’；(113)5’-UGGGCTGGAATCCGAGUUAU-3’；(114)5’-GGAGATTTCAGAGCAGCUUC-3’；(115)5’-UUUACGGTTTTCAGAAUAUC-3’；(116)5’-GCGUGTCTGGAAGCTUCCUU-3’；(117)5’-GCUUATTTTAAGCATAUUAA-3’；(118)5’-UUAUUTTAAGCATATUAAAA-3’；(119)5’-UUCUGCAGCTTCCTTGUCCU-3’；(120)5’-AUUACTTTAAAAGCAAAAGG-3’；(121)5’-AUUUUAAGCATATTAAAAAG-3’；(122)5’-UGUGGCTTGTCCTCAGACAU-3’；(123)5’-AAAAGGAGAAAACTAUCUUC-3’；(124)5’-GGGUCCATACCCAAGGCAUC-3’；(125)5’-ACAGUGTTGAGATACUCGGG-3’；(126)5’-GGAUCTGCATGCCCTCAUCU-3’；(127)5’-AGUAAAAAGCTTTTGAAGUG-3’；(128)5’-GUCGUGGCAAATAGTCCUAG-3’；(129)5’-GGAGATCAGATGAGAGGAGC-3’；(130)5’-GUGGUTAAGTACATGAGCUC-3’；(131)5’-GGACACTTAGCTGTTCCUCG-3’；(132)5’-GUCUCTACTGTTACCUCUGA-3’；(133)5’-GAGUUCTTCGTAGGCUUCUG-3’；(134)5’-AAAGUCAAAAAGAAAAACUG-3’；(135)5’-AAAAGTGGGAAATAAAGGUU-3’；(136)5’-AGUUUATAGATTTCAAGUAG-3’；(137)5’-AAAAAGTGGGAAATAAAGGU-3’；(138)5’-UUUAUATTACAAAGCUACUU-3’；(139)5’-UGCUATTCATATTTTUAUUU-3’；(140)5’-GGUAU-3’；
(141)5’-[G/A/C][G/A][G/A/C][T/A/C]TC-3’；(142)5’-[G/A/C]G[G/A/C][T/A/C]TC-3’；
(143)5’-GGCTTC-3’；
(144)5’-GGCATC-3’；
(145)5’-AGCTTC-3’；
(146)5’-GGAATC-3’；
(147)5’-CACATC-3’；
(148)5’-GGCCTC-3’；
(149)5’-CACTTC-3’；
(150)5’-AAGATC-3’；
(151)5’-TGTCCTTGCACGTGGCTTCG-3’；(152)5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’；(153)5’-GTCCACATCCTGTGGCTCGT-3’；(154)5’-TGTGATGGCCTCCCATCTCC-3’；(155)5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’；(156)5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’；(157)5’-GGTCCATACCCAAGGCATCC-3’；(158)5’-GTGTCTTCATCGGCCCTGCC-3’；(159)5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’；(160)5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’；(161)5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’；
(162)5’-GACTATACGCGCAATA-3’；
(163)5’-TGTGATGGCCTCCCAT-3’；
(164)5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’；
(165)5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’；
(166)5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’；
(167)5’-TCGTAGTTGCTTCCTA-3’；
(168)5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’；
(169)5’-GGCTGGAATCCGAGTT-3’；
(170)5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’；
(171)5’-AGGACTCCAGATGTTT-3’；
(172)5’-GTGATCTTGACATGCT-3’；
(173)5’-AGATTTCAGAGCAGCT-3’；
(174)5’-GGTTACGGCTCAGTAT-3’；
(175)5’-GTTCAGTCCTGTCCAT-3’；
(176)5’-AGGTCTTGGCTTCGTG-3’；
(177)5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’；
(178)5’-GTCCTTGCACGTGGCT-3’；
(179)5’-GTCTCTGGAGCTTCCT-3’；
(180)5’-GGTCTTGGCTTCGTGG-3’；
(181)5’-GGUA-3’；
(182)5’-GUAU-3’；(183)5’-GGU-3’；(184)5’-GUA-3’；(185)5’-GUC-3’；(186)5’-GUG-3’；(187)5’-GUU-3’；(188)5’-GUA-3’；(189)5’-GGC-3’；(190)5’-AUC-3’；(191)5’-GAA-3’；(192)5’-GAG-3’；(193)5’-GGA-3’；(194)5’-GAC-3’；(195)5’-GAU-3’；(196)5’-AUG-3’；(197)5’-GCG-3’；(198)5’-UUC-3’；(199)5’-GCC-3’；(200)5’-GGG-3’；(201)5’-AUU-3’；(202)5’-GCA-3’；(203)5’-AGC-3’；(204)5’-AAC-3’；(205)5’-CCA-3’；(206)5’-UGC-3’；(207)5’-CAA-3’；(208)5’-CGG-3’；(209)5’-ACC-3’；(210)5’-AGA-3’；
(211)5’-TTT-3’；
(212)5’-TCT-3’以及
以及
(213)与(1)至(212)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U；
ii)产生包含所述基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试所述一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR7活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR7活性的寡核苷酸。
49.一种用于增加寡核苷酸的TLR7抑制活性的方法，所述方法包括修饰所述寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
(1)5'-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3'；
(2)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’；
(3)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’；
(4)5’-GGUAUA-3’；
(5)5’-UGUUUC-3’；
(6)5’-UGUGUC-3’；
(7)5’-CGUGUC-3’；
(8)5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’；
(9)5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’；
(10)5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’；
(11)5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’；
(12)5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’；
(13)5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
(14)5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；
(15)5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’；(16)5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(17)5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(18)5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(19)5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’；(20)5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’；(21)5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’；(22)5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’；(23)5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’；(24)5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’；(25)5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’；(26)5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’；(27)5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’；(28)5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’；(29)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；(30)5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’；(31)5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’；(32)5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’；(33)5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’；(34)5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’；(35)5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’；(36)5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’；(37)5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’；(38)5’-GUCCCAGGCCTCCAGUGUCU-3’；(39)5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’；(40)5’-GUCCGTACCTCCACCCACCG-3’；(41)5’-GUGUUTTTAATTTTGUAGAG-3’；(42)5’-GUCAAACCTAGAAAGAAGCA-3’；(43)5’-GGUCUCCTCCACACCCUUCU-3’；(44)5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’；(45)5’-UGAUGATGCTTGCAGGAGGC-3’；(46)5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’；(47)5’-AAAGCAGTCTCCATGUCCCA-3’；(48)5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’；(49)5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’；(50)5’-UAUUUCCACATGCCCAGUGU-3’；(51)5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’；(52)5’-UUAGCTCCTTGCCTCGUUCC-3’；(53)5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’；(54)5’-UGGCGTAGTTTCTCTUCCUC-3’；(55)5’-UGACATTTCGTGGCTCCUAC-3’；(56)5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’；(57)5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’；(58)5’-UUGUGAAAAGATTATCUUCU-3’；(59)5’-UUUGAAATTCAGAAGAUUUG-3’；(60)5’-AAGCAGTCTCCATGTCCCAG-3’；(61)5’-AGGAUTAAAACAGATUAAUA-3’；(62)5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’；(63)5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’；(64)5’-UAAAATAAGGGGAATAGGGG-3’；(65)5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’；(66)5’-AAGAUTATCTTCTTTUAAUU-3’；(67)5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’；(68)5’-UCCCATCCCTTCTGCUGCCA-3’；(69)5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’；(70)5’-AAUAUCTGCTGCCCACCUUC-3’；(71)5’-UCUCUCTGGTCCCATCCCUU-3’；(72)5’-AGGCCTCCAGTGTCTUCUCC-3’；(73)5’-CAAGCCCCAGCGTTCCUCCG-3’；(74)5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’；(75)5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’；(76)5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’；(77)5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’；(78)5’-CAGUCTCCATGTCCCAGGCC-3’；(79)5’-AAAGATTATCTTCTTUUAAU-3’；(80)5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’；(81)5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’；(82)5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’；(83)5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’；(84)5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’；(85)5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’；(86)5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’；(87)5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’；(88)5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’；(89)5’-GGGUATCGAAAGAGTCUGGA-3’；(90)5’-CUUGCACGTGGCTTCGUCUC-3’；(91)5’-GUGUCCTTGCACGTGGCUUC-3’；(92)5’-GUAAAAAGCTTTTGAAGUGA-3’；(93)5’-AUGCCATCCACTTGAUAGGC-3’；(94)5’-UGAAGTAAAAATCAAUAGCG-3’；(95)5’-AAGGCCCTTCGCACTUCUUA-3’；(96)5’-GUACUCGTCGGCATCCACCA-3’；(97)5’-GUCCUTGCACGTGGCUUCGU-3’；(98)5’-GCCCATCCATGAGGTCCUGG-3’；(99)5’-GUAAAAGGAGAAAACUAUCU-3’；(100)5’-UUGAAGTGAAGTAAAAGGAG-3’；(101)5’-GUUACTCGTGCCTTGGCAAA-3’；(102)5’-GUCCAAGATCAGCAGUCUCA-3’；(103)5’-UUCAATGGGAGAATAAAGCA-3’；(104)5’-GCAAGGCCCTTCGCACUUCU-3’；(105)5’-GGGUCCACCACTAGCCAGUA-3’；(106)5’-GUAGAGAAATTATTTUAGGA-3’；(107)5’-AUCCACCACGTCGTCCAUGU-3’；(108)5’-GGCAUCCACCACGTCGUCCA-3’；(109)5’-UUACUTTAAAAGCAAAAGGA-3’；(110)5’-UUUGAAGTGAAGTAAAAGGA-3’；(111)5’-GAAGUGAAGTAAAAGGAGAA-3’；(112)5’-GGCCATCTCTGCTTCUUGGU-3’；(113)5’-UGGGCTGGAATCCGAGUUAU-3’；(114)5’-GGAGATTTCAGAGCAGCUUC-3’；(115)5’-UUUACGGTTTTCAGAAUAUC-3’；(116)5’-GCGUGTCTGGAAGCTUCCUU-3’；(117)5’-GCUUATTTTAAGCATAUUAA-3’；(118)5’-UUAUUTTAAGCATATUAAAA-3’；(119)5’-UUCUGCAGCTTCCTTGUCCU-3’；(120)5’-AUUACTTTAAAAGCAAAAGG-3’；(121)5’-AUUUUAAGCATATTAAAAAG-3’；(122)5’-UGUGGCTTGTCCTCAGACAU-3’；(123)5’-AAAAGGAGAAAACTAUCUUC-3’；(124)5’-GGGUCCATACCCAAGGCAUC-3’；(125)5’-ACAGUGTTGAGATACUCGGG-3’；(126)5’-GGAUCTGCATGCCCTCAUCU-3’；(127)5’-AGUAAAAAGCTTTTGAAGUG-3’；(128)5’-GUCGUGGCAAATAGTCCUAG-3’；(129)5’-GGAGATCAGATGAGAGGAGC-3’；(130)5’-GUGGUTAAGTACATGAGCUC-3’；(131)5’-GGACACTTAGCTGTTCCUCG-3’；(132)5’-GUCUCTACTGTTACCUCUGA-3’；(133)5’-GAGUUCTTCGTAGGCUUCUG-3’；(134)5’-AAAGUCAAAAAGAAAAACUG-3’；(135)5’-AAAAGTGGGAAATAAAGGUU-3’；(136)5’-AGUUUATAGATTTCAAGUAG-3’；(137)5’-AAAAAGTGGGAAATAAAGGU-3’；(138)5’-UUUAUATTACAAAGCUACUU-3’；(139)5’-UGCUATTCATATTTTUAUUU-3’；(140)5’-GGUAU-3’；
(141)5’-[G/A/C][G/A][G/A/C][T/A/C]TC-3’；(142)5’-[G/A/C]G[G/A/C][T/A/C]TC-3’；
(143)5’-GGCTTC-3’；
(144)5’-GGCATC-3’；
(145)5’-AGCTTC-3’；
(146)5’-GGAATC-3’；
(147)5’-CACATC-3’；
(148)5’-GGCCTC-3’；
(149)5’-CACTTC-3’；
(150)5’-AAGATC-3’；
(151)5’-TGTCCTTGCACGTGGCTTCG-3’；(152)5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’；(153)5’-GTCCACATCCTGTGGCTCGT-3’；(154)5’-TGTGATGGCCTCCCATCTCC-3’；(155)5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’；(156)5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’；(157)5’-GGTCCATACCCAAGGCATCC-3’；(158)5’-GTGTCTTCATCGGCCCTGCC-3’；(159)5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’；(160)5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’；(161)5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’；(162)5’-GACTATACGCGCAATA-3’；(163)5’-TGTGATGGCCTCCCAT-3’；(164)5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’；(165)5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’；(166)5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’；(167)5’-TCGTAGTTGCTTCCTA-3’；(168)5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’；(169)5’-GGCTGGAATCCGAGTT-3’；(170)5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’；(171)5’-AGGACTCCAGATGTTT-3’；(172)5’-GTGATCTTGACATGCT-3’；(173)5’-AGATTTCAGAGCAGCT-3’；(174)5’-GGTTACGGCTCAGTAT-3’；(175)5’-GTTCAGTCCTGTCCAT-3’；(176)5’-AGGTCTTGGCTTCGTG-3’；(177)5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’；(178)5’-GTCCTTGCACGTGGCT-3’；(179)5’-GTCTCTGGAGCTTCCT-3’；(180)5’-GGTCTTGGCTTCGTGG-3’；(181)5’-GGUA-3’；
(182)5’-GUAU-3’；
(183)5’-GGU-3’；
(184)5’-GUA-3’；
(185)5’-GUC-3’；
(186)5’-GUG-3’；
(187)5’-GUU-3’；
(188)5’-GUA-3’；
(189)5’-GGC-3’；
(190)5’-AUC-3’；
(191)5’-GAA-3’；
(192)5’-GAG-3’；
(193)5’-GGA-3’；
(194)5’-GAC-3’；
(195)5’-GAU-3’；
(196)5’-AUG-3’；
(197)5’-GCG-3’；
(198)5’-UUC-3’；
(199)5’-GCC-3’；
(200)5’-GGG-3’；
(201)5’-AUU-3’；
(202)5’-GCA-3’；
(203)5’-AGC-3’；
(204)5’-AAC-3’；
(205)5’-CCA-3’；
(206)5’-UGC-3’；
(207)5’-CAA-3’；
(208)5’-CGG-3’；
(209)5’-ACC-3’；
(210)5’-AGA-3’；
(211)5’-TTT-3’；
(212)5’-TCT-3’以及
以及
(213)与(1)至(212)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U。
50.如权利要求49所述的方法，其中修饰所述寡核苷酸的所述步骤包括将核苷酸序列添加到所述寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含所述基序。
51.如权利要求49或50所述的方法，所述方法还包括测试所述经修饰的寡核苷酸抑制TLR7活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制TLR7活性的寡核苷酸。
52.如权利要求48至51中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码TLR7或其互补序列的转录物。
53.如权利要求48至52中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸结合或被设计为结合不编码TLR7或其互补序列的靶转录物。
54.如权利要求48至53中任一项所述的方法，其中所述基序：(a)在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内；(b)在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内；和/或(c)在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近所述寡核苷酸的5’端和/或3’端。
55.如权利要求48至54中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸包含
a)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的5’区域，
b)包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，所述碱基任选地具有经修饰的主链，以及
c)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的3’区域。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述中间区域的长度为约10个碱基，和/或所述5’区域和/或所述3’区域：(a)长度为约3个碱基；或(b)长度为约5个碱基。
57.如权利要求48至56中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-GGUAUC-3’、5’-AGUCUC-3’、5’-GGUCCC-3’、5’-GGUCUC-3’、5’-AAGCUC-3’、5’-AGUCCC-3’、5’-GGUAUA-3’、5’-UGUUUC-3’、5’-UGUGUC-3’、5’-CGUUUC-3’、5’-CGUGUC-3’、5’-GGUAU-3’、5’-GGUA-3’、5’-GUAU-3’、5’-GGU-3’、5’-GUA-3’、(185)5’-GUC-3’；5’-GUG-3’；5’-GUU-3’；5’-GUA-3’；5’-GGC-3’；5’-AUC-3’；5’-GAA-3’；5’-GAG-3’；5’-GGA-3’；5’-GAC-3’；5’-GAU-3’；5’-AUG-3’；5’-GCG-3’；5’-UUC-3’；5’-GCC-3’；5’-GGG-3’；5’-AUU-3’；5’-GCA-3’；5’-AGC-3’；5’-AAC-3’；5’-CCA-3’；5’-UGC-3’；5’-CAA-3’；5’-CGG-3’；5’-ACC-3’；5’-AGA-3’，其中所述U可以是T。
58.如权利要求48至57中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-GGUAUC-3’、5’-GGUATC-3’、5’-AGUCTC-3’、5’-AGT CTC-3’、5’-GGUCCC-3’、5’-GGUCTC-3’、5’-AAGCUC-3’、5’-AGTCC C-3’、5’-GGUATA-3’、5’-UGUTTC-3’、5’-UGUGTC-3’、5’-CGUTTC-3’、5’-CGUGTC-3’、5’-GGUAU-3’、5’-GGUAT-3’、5’-GGUA-3’、5’-GUAU-3’、5’-GUAT-3’、5’-GGU-3’或5’-GUA-3’。
59.如权利要求48至58中任一项所述的方法，其中所述基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
60.如权利要求48至59中任一项所述的方法，其中所述基序具有序列5’-mGmGmUATC-3’、5’-mAmGmUCTC-3’、5’-mAmGTCT C-3’、5’-mGmGmUmCmCC-3’、5’-mGmGmUmCTC-3’、5’-AAGCmU mC-3’、5’-AGTCCC-3’、5’-mGmGmUATA-3’、5’-mUmGmUTTC-3’、5’-mUmGmUGTC-3’、5’-mCmGmUTTC-3’、5’-mCmGmUGTC-3’、5’-mGmGmUAU-3’、5’-mGmGmUAT-3’、5’-mGmGmUmAU-3’、5’-mGmGmUmAT-3’、5’-mGmGmUmAmU-3’、5’-mGmGmUmA-3’、5’-mGmUmAmU-3’、5’-mGmGmU-3’或5’-mGmUmA-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。
61.一种用于选择或设计增加或增强TLR8活性的寡核苷酸的方法，所述方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-CUUCG-3’；
5’-CUUCGTG-3’；
5’-CUUCGTGGG-3’；
5’-UCG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CGG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-CGC-3’；
5’-AGG-3’；
5’-GGA-3’；
5’-GGC-3’；
5’-AGA-3’；
5’-CGA-3’；
5’-UAG-3’；
5’-UCU-3’；
5’-AGC-3’；
5’-GGU-3’；
5’-UGA-3’；
5’-AGU-3’；
5’-ACG-3’；
5’-CGU-3’；
5’-UCC-3’；
5’-GCG-3’；
5’-GGG-3’；
5’-UGU-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CUG-3’；
5’-UUG-3’；
5’-UUA-3’；
5’-UGC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U；
ii)产生包含所述基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试所述一种或多种候选寡核苷酸增加或增强TLR8活性的能力，以及
iv)选择增加或增强TLR8活性的寡核苷酸。
62.一种用于增加或增强寡核苷酸的TLR8活性、或增加或增强寡核苷酸的活性的方法，所述方法包括修饰所述寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-CUUCG-3’；
5’-CUUCGTG-3’；
5’-CUUCGTGGG-3’；
5’-UCG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CGG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-CGC-3’；
5’-AGG-3’；
5’-GGA-3’；
5’-GGC-3’；
5’-AGA-3’；
5’-CGA-3’；
5’-UAG-3’；
5’-UCU-3’；
5’-AGC-3’；
5’-GGU-3’；
5’-UGA-3’；
5’-AGU-3’；
5’-ACG-3’；
5’-CGU-3’；
5’-UCC-3’；
5’-GCG-3’；
5’-GGG-3’；
5’-UGU-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CUG-3’；
5’-UUG-3’；
5’-UUA-3’；
5’-UGC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U。
63.一种用于选择或设计抑制TLR8活性的寡核苷酸的方法，所述方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-GAG-3’；
5’-GAC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-GAA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-GUU-3’；
5’-GUA-3’；
5’-GUG-3’；
5’-AUA-3’；
5’-AUG-3’；
5’-CUU-3’；
5’-AAG-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCC-3’；
5-GCU-3’；
5’-CCU-3’；
5’-CUA-3’；
5’-CUC-3’；
5’-AAC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U；
ii)产生包含所述基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试所述一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR8活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR8活性的寡核苷酸。
64.一种用于增加寡核苷酸的TLR8抑制活性的方法，所述方法包括修饰所述寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-GAG-3’；
5’-GAC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-GAA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-GUU-3’；
5’-GUA-3’；
5’-GUG-3’；
5’-AUA-3’；
5’-AUG-3’；
5’-CUU-3’；
5’-AAG-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCC-3’；
5-GCU-3’；
5’-CCU-3’；
5’-CUA-3’；
5’-CUC-3’；
5’-AAC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U。
65.一种用于选择或设计抑制TLR3活性的寡核苷酸的方法，所述方法包括
i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：
5’-TAC-3’；
5’-CGC-3’；
5’-GCA-3’；
5’-UGA-3’；
5’-CAG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-TGA-3’；
5’-CGT-3’；
5’-GAC-3’；
5’-CCA-3’；
5’-TAG-3’；
5’-TGG-3’；
5’-TCA-3’；
5’-TGC-3’；
5’-CAC-3’；
5’-CGG-3’；
5’-CCC-3’；
5’-ACT-3’；
5’-GTA-3’；
5’-GGA-3’；
5’-AAG-3’；
5’-ATA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-UCC-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCG-3’；
5’-CAA-3’；
5’-GAU-3’；
5’-CGA-3’；以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U；
ii)产生包含所述基序的一种或多种候选寡核苷酸；
iii)测试所述一种或多种候选寡核苷酸抑制TLR3活性的能力，以及
iv)选择抑制TLR3活性的寡核苷酸。
66.一种用于增加寡核苷酸的TLR3抑制活性的方法，所述方法包括修饰所述寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：
5’-TAC-3’；
5’-CGC-3’；
5’-GCA-3’；
5’-UGA-3’；
5’-CAG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-TGA-3’；
5’-CGT-3’；
5’-GAC-3’；
5’-CCA-3’；
5’-TAG-3’；
5’-TGG-3’；
5’-TCA-3’；
5’-TGC-3’；
5’-CAC-3’；
5’-CGG-3’；
5’-CCC-3’；
5’-ACT-3’；
5’-GTA-3’；
5’-GGA-3’；
5’-AAG-3’；
5’-ATA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-UCC-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCG-3’；
5’-CAA-3’；
5’-GAU-3’；
5’-CGA-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U。
67.如权利要求12、13、22、23、36至47、59或60中任一项所述的方法，其中所述经修饰的碱基包含2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙氧基、2'-氟、2'-烯丙基、2'-O-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]、4'-硫代、4'-CH2-O-2’-桥、4'-(CH2)2-O-2'-桥、2'-LNA、2'-氨基、氟阿拉伯糖基核苷酸、苏糖核酸或2'-O-(N-甲基氨基甲酸酯)。
68.如权利要求12、13、22、23、36至47、59或60中任一项所述的方法，其中所述经修饰的主链包含硫代磷酸酯、取代硫原子的非桥接氧原子、膦酸盐如甲基膦酸酯、磷酸二酯、磷酸吗啉酸酯、磷酸哌嗪酸酯、酰胺、亚甲基(甲氨基)、自乙缩醛、硫代甲缩醛、肽核酸或氨基磷酸盐如吗啉代磷二酰胺(PMO)，N3’-P5’亚磷酰胺或硫代亚磷酰胺。
69.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸的至少一部分具有/是核糖核酸、脱氧核糖核酸、DNA硫代磷酸酯、RNA硫代磷酸酯、2'-O-甲基-寡核苷酸、2'-O-甲基-寡脱氧核糖核苷酸、2'-O-烃基核糖核酸、2'-O-烃基DNA、2'-O-烃基RNA硫代磷酸酯、2'-O-烃基DNA硫代磷酸酯、2'-F-硫代磷酸酯、2'-F-磷酸二酯、2'-甲氧基乙基硫代磷酸酯、2-甲氧基乙基磷酸二酯、脱氧亚甲基(甲基亚氨基)(脱氧MMI)、2'-O-烃基MMI、脱氧甲基膦膦酸酯、2'-O-烃基甲基膦酸酯、吗啉代、4'-硫代DNA、4'-硫代RNA、肽核酸、3'-酰胺、脱氧3'-酰胺、2'-O-烃基3'-酰胺基、锁核酸、环己烷核酸、三链DNA、2'氟阿拉伯核酸、N3'-P5'磷酸酰胺、连接的氨基甲酸酯、连接的磷酸二酯、尼龙主链修及其任意组合。
70.如权利要求12、13、22、23、36至47、59或60中任一项所述的方法，其中所述经修饰的碱基包含：
(a)2’O-甲基和硫代磷酸酯主链；
(b)2’-LNA和硫代磷酸酯主链；或
(c)2’-O-甲氧基乙氧基和硫代磷酸酯主链。
71.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸的碱基中的至少一个不与靶多核苷酸杂交。
72.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述寡核苷酸是用于基因沉默的反义寡核苷酸或双链寡核苷酸。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述寡核苷酸是gapmer反义寡核苷酸。
74.如权利要求72或权利要求73所述的方法，其中通过体内核酸内切酶去除所述基序或所述寡核苷酸的一个或多个碱基。
75.如权利要求72所述的方法，其中用于基因沉默的所述双链寡核苷酸是siRNA或shRNA。
76.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸使用如权利要求1、5至14、18至24、28至48或52至75中任一项所述的方法进行选择或设计，或使用如权利要求2至13、15至23、25至41或49至75中任一项所述的方法进行修饰。
77.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
(1)5'-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3'；
(2)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’；
(3)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’；
(4)5’-GGUAUA-3’；
(5)5’-UGUUUC-3’；
(6)5’-UGUGUC-3’；
(7)5’-CGUUUC-3’；
(8)5’-CGUGUC-3’；
(9)5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’；
(10)5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’；
(11)5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’；
(12)5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’；
(13)5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’；
(14)5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’；
(15)5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’；
(16)5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’；
(17)5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’；
(18)5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’；
(19)5’-CUUUAGTCGTAGTTGCUUCC-3’；
(20)5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’；(21)5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’；(22)5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’；(23)5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’；(24)5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’；(25)5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’；(26)5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’；(27)5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’；(28)5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’；(29)5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’；(30)5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’；(31)5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’；(32)5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’；(33)5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’；(34)5’-GGUCCCATCCCTTCTGCUGC-3’；(35)5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’；(36)5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’；(37)5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’；(38)5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’；(39)5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’；(40)5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’；(41)5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’；(42)5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；(43)5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’；(44)5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(45)5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(46)5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(47)5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(48)5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’；(49)5’-GCGGUATCCATCAGAUAUCG-3’；(50)5’-CUUUAGTCGTAGTTGUCUCU-3’；(51)5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’；(52)5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’；(53)5’-UCCGGCCTCGGGAGAUCUCU-3’；(54)5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’；(55)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；(56)5’-GGUAU-3’；
(57)5’-GGUA-3’；
(58)5’-GUAU-3’；
(59)5’-GGU-3’；
(60)5’-GUA-3’；
(61)5’-TGTCTG-3’；
(62)5’-GTCT-3’；
(63)5’-TCTCCG-3’；
(64)5’-CTCC-3’；
(65)5’-[G/A][A/C]AG[G/C][T/C]T[C/A]；(66)5’-AAAGGTTA-3’；
(67)5’-GAAGCTTC-3’；
(68)5’-GCAGGCTC-3’；
(69)5’-A[G/A]GGTT-3’；
(70)5’-AGGGTT-3’；
(71)5’-AAGGTT-3’；
(72)5’-GGTT-3’；
(73)5’-[A/G]GCT[T/C][T/C][G/C][T/A]-3’；(74)5’-AGCTTCCT-3’；
(75)5’-AGCTTCGA-3’；
(76)5’-GGCTTCGT-3’；
(77)5’-TGCTTCCT-3’；
(78)5’-AGCTCTCT-3’；(79)5’-G[G/C]TT-3’；
(80)5’-GCTT-3’；
(81)5’-CGGAGGTCTTGGCTTCGTGG-3’；(82)5’-AGGTCTTGGCTTCGTGGAGC-3’；(83)5’-GGGAAAGGTTATGCAAGGTC-3’；(84)5’-CTGTGATCTTGACATGCTGC-3’；(85)5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’；(86)5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’；(87)5’-GAGTCTCTGGAGCTTCCTCT-3’；(88)5’-AGTCGTAGTTGCTTCCTAAC-3’；(89)5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’；(90)5’-TTGGCTCGGCTTGCCTACTT-3’；(91)5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’；(92)5’-TCGCACTTCAGTCTGAGCAG-3’；(93)5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’；(94)5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’；(95)5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’；(96)5’-GCGGAGGTCTTGGCTTCGTG-3’；(97)5’-CCAAGATCAGCAGTCT-3’；
(98)5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’；
(99)5’-GCACACTTCGTACCCA-3’；
(100)5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’；
(101)5’-CGTATTATAGCCGATT-3’；
(102)5’-GCAGGCTCAGTGATGT-3’；
(103)5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’；
(104)5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’；
(105)5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’；
(106)5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’；
(107)5’-TGGCCTCCCATCTCCT-3’；
(108)5’-ATCTGGCAGCCCATCA-3’；
(109)5’-GAGGTCTTGGCTTCGT-3’；
(110)5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’；
(111)5’-TTCGTGGGGTCCTTTT-3’；
(112)5’-CCACTTGGCAGACCAT-3’；
(113)5’-CCATCCATGAGGTCCT-3’；
(114)5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’；
(115)5’-TCTTCATCGGCCCTGC-3’；
(116)5’-CCAGCAGGTCAGCAAA-3’；
(117)5’-CGCTTTTCTCTCCGGT-3’；
(118)5’-GGUAUAGGACTCCAGATGUUUCC-3’；以及
(119)与(1)至(118)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U，并且其中所述寡核苷酸在向受试者施用时抑制cGAS活性。
78.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
(1)5’[C/U]CUUCU-3’；
(2)5’-CACCCTTCTCTCTGGUCCCA-3’；
(3)5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’；
(4)5’-UCUCUGGTCCCATCCCUUCU-3’；
(5)5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’；
(6)5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’；
(7)5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’；
(8)5’-CAGGCCTCCAGTGTCUUCUC-3’；
(9)5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’；以及
(10)与(1)至(9)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U，并且其中所述寡核苷酸在向受试者施用时不抑制或表现出对环状GMP-AMP合酶(cGAS)活性的抑制降低。
79.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列、基本上由其组成、或由其组成：
(1)5’-G[G/C]CCT[C/G]-3’；
(2)5’-CUU-3’，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内；
(3)5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’；
(4)5’-CUUCUCTCTGGTCCCAUCCC-3’；
(5)5’-CCUUCTCTCTGGTCCCAUCC-3’；
(6)5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’；
(7)5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’；
(8)5’-CUUCCACAATCAAGACAUUC-3’；
(9)5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC-3’；
(10)5’-CACUUCGTGGGGTCCUUUUC-3’；
(11)5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’；
(12)5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’；
(13)5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’；
(14)5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’；
(15)5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’；
(16)5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’；
(17)5’-UCCGGCCTCGGCAGAUAUCG-3’；
(18)5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’；
(19)5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’；
(20)5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’；
(21)5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’；
(22)5’-CAUUAGGTGCAGAAAUCUUC-3’；
(23)5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’；
(24)5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’；
(25)5’-UCCGGGTCGTAGTTGCUUCC-3’；
(26)5’-CCUAGAAAGAAGCAAAGAUU-3’；
(27)5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’；
(28)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；
(29)5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’；
(30)5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’；
(31)5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’；
(32)5’-ACA-3’，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端或靠近所述寡核苷酸的5’端；
(33)5’-CAC-3’，其中所述基序在所述寡核苷酸的5’端或靠近所述寡核苷酸的5’端；
(34)5’-ACACTTCGTGGGGTCCTTTT-3’；
(35)5’-GCGTGTCTGGAAGCTTCCTT-3’；
(36)5’-TCAAAGGACTGAGGAAAGGG-3’；
(37)5’-ATCCAACACTTCGTGGGGTC-3’；
(38)5’-GCCCATCCATGAGGTCCTGG-3’；
(39)5’-GGGTATCGAAAGAGTCTGGA-3’；
(40)5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’；
(41)5’-GCGACTATACGCGCAATATG-3’；
(42)5’-ACTGACTGTCTTGAGGGTTC-3’；
(43)5’-AACACTTCGTGGGGTCCTTT-3’；
(44)5’-GTCCAAGATCAGCAGTCTCA-3’；
(45)5’-ACAGTGTTGAGATACTCGGG-3’；
(46)5’-TGGGCTGGAATCCGAGTTAT-3’；
(47)5’-CGGCATCCACCACGTCGTCC-3’；
(48)5’-GCGTATTATAGCCGATTAAC-3’；
(49)5’-GGAGGTCTTGGCTTCGTGGA-3’；(50)5’-TGGGTTACGGCTCAGTATGG-3’；(51)5’-CCGCCATGTTTCTTCTTGGA-3’；(52)5’-AGCTTCGAGGCCCCAG-3’；
(53)5’-GCCATGTTTCTTCTTG-3’；
(54)5’-CACTTCGTGGGGTCCT-3’；
(55)5’-CGGCCTCGGAAGCTCT-3’；
(56)5’-ACACTTCGTGGGGTCC-3’；
(57)5’-TGCACACTTCGTACCC-3’；
(58)5’-CCACATCCTGTGGCTC-3’；
(59)5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’；
(60)5’-ACTTCGTGGGGTCCTT-3’；
(61)5’-CCCACTTGGCAGACCA-3’；
(62)5’-GTCCCCTGTTGACTGG-3’；
(63)5’-ACGTTCAGTCCTGTCC-3’；
(64)5’-GGTCATTACAATAGCT-3’；
(65)5’-TCGTGGGGTCCTTTTC-3’；
(66)5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’；
(67)5’-ATGGCCTCCCATCTCC-3’；
(68)5’-TGCTCCTCGGTCTCCC-3’；
(69)5’-GCATCCACCACGTCGT-3’；
(70)5’-CTTCGTGGGGTCCTTT-3’；
(71)5’-AGGCCCTTCGCACTTC-3’；
(72)5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；(73)5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(74)5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(75)5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；(76)5’-GCGGUATCC-3’；
(77)5’-GCUGUTTCC-3’；
(78)5’-GCUGUGTCC-3’；
(79)5’-GCCGUTTCC-3’；
(80)5’-CUUCGTGGGGTCCTTUUCAC；
(81)5’-CUUCGTGGG-3’；
(82)5’-UCG-3’；
(83)5’-ACG-3’；
(84)5’-ACC-3’；
(85)5’-CGC-3’；
(86)5’-GAU-3’；
(87)5’-GGG-3’；
(88)5’-AGC-3’；
(89)5’-UUC-3’；
(90)5’-UUG-3’；
(91)5’-CAC-3’；
以及
(92)与(1)至(91)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U，并且其中所述寡核苷酸在向受试者施用时抑制TLR9活性。
80.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含：
a)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的5’区域，
b)包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，所述碱基任选地具有经修饰的主链，其中所述中间区域的至少约50％的碱基是腺嘌呤碱基；以及
c)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的3’区域；
其中所述寡核苷酸在向受试者施用时抑制TLR9活性。
81.如权利要求80所述的寡核苷酸，所述寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
(1)5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’；
(2)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；
(3)5’-CUUGUGAAAAGATTAUCUUC-3’；
(4)5’-CCUAGAAAGAAGCAAAGAUU-3’；
(5)5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’；以及
(6)与(1)至(5)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U。
82.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
(1)5’-[A/G]GU[A/C][U/C]C-3’；
(2)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C-3’；
(3)5’-A[G/A][U/G]C[U/C]C[U/C][C/A]U-3’；
(4)5’-GGUAUA-3’；
(5)5’-UGUUUC-3’；
(6)5’-UGUGUC-3’；
(7)5’-CGUGUC-3’；
(8)5’-GCAGUCTCCATGTCCCAGGC-3’；
(9)5’-GAUGGTTCCAGTCCCUCUUC-3’；
(10)5’-AGCAGTCTCCATGTCCCAGG-3’；
(11)5’-GGGUCTCCTCCACACCCUUC-3’；
(12)5’-GGUGGCCACAGGCAACGUCA-3’；
(13)5’-GCCGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
(14)5’-GCGGUATCCATGTCCCAGGC-3’；
(15)5’-GCGGUATACAGGTCCCAGGC-3’；
(16)5’-GCUGUTTCCATGTCCCAGGC-3’；
(17)5’-GCUGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；
(18)5’-GCCGUGTCCATGTCCCAGGC-3’；(19)5’-GCGGUAUCCAUGUCCCAGGC-3’；(20)5’-GGUATCCCCCCCCCCCCCCC-3’；(21)5’-GUCCCATCCCTTCTGCUGCC-3’；(22)5’-UUCUCTCTGGTCCCAUCCCU-3’；(23)5’-GUUCAGTCAGATCGCUGGGA-3’；(24)5’-AUGACATTTCGTGGCUCCUA-3’；(25)5’-UCUCCATGTCCCAGGCCUCC-3’；(26)5’-AGUCUCCATGTCCCAGGCCU-3’；(27)5’-CCAUGTCCCAGGCCTCCAGU-3’；(28)5’-GCAAGGCAGAGAAACUCCAG-3’；(29)5’-GGAUUAAAACAGATTAAUAC-3’；(30)5’-AGCCGAACAGAAGGAGCGUC-3’；(31)5’-UCCGGCCTCGGAAGCUCUCU-3’；(32)5’-UCCGGCCTCGGAGTCUCCAU-3’；(33)5’-GCGGUATCCATAGTCUCCAU-3’；(34)5’-GAUUAAAACAGATTAAUACA-3’；(35)5’-UGACAAAACAATAATAACAG-3’；(36)5’-CCAACACTTCGTGGGGUCCU-3’；(37)5’-GUGUCCTTCATGCTTUGGAU-3’；(38)5’-GUCCCAGGCCTCCAGUGUCU-3’；(39)5’-UUGGCCTGTGGATGCUUUGU-3’；(40)5’-GUCCGTACCTCCACCCACCG-3’；(41)5’-GUGUUTTTAATTTTGUAGAG-3’；(42)5’-GUCAAACCTAGAAAGAAGCA-3’；(43)5’-GGUCUCCTCCACACCCUUCU-3’；(44)5’-GUCUCCTCCACACCCUUCUC-3’；(45)5’-UGAUGATGCTTGCAGGAGGC-3’；(46)5’-UUAAATAATCTAGTTUGAAG-3’；(47)5’-AAAGCAGTCTCCATGUCCCA-3’；(48)5’-GCGUAGTTTCTCTTCCUCCC-3’；(49)5’-UCUGGTCCCATCCCTUCUGC-3’；(50)5’-UAUUUCCACATGCCCAGUGU-3’；(51)5’-UGUUUCCCCGGAGAGCAAUG-3’；(52)5’-UUAGCTCCTTGCCTCGUUCC-3’；(53)5’-AUUUCCACATGCCCAGUGUU-3’；(54)5’-UGGCGTAGTTTCTCTUCCUC-3’；(55)5’-UGACATTTCGTGGCTCCUAC-3’；(56)5’-GAAAAGATTATCTTCUUUUA-3’；(57)5’-UGUGAAAAGATTATCUUCUU-3’；(58)5’-UUGUGAAAAGATTATCUUCU-3’；(59)5’-UUUGAAATTCAGAAGAUUUG-3’；(60)5’-AAGCAGTCTCCATGTCCCAG-3’；(61)5’-AGGAUTAAAACAGATUAAUA-3’；(62)5’-AGAUUATCTTCTTTTAAUUU-3’；(63)5’-UCCCAACTCTTCTAACUCGU-3’；(64)5’-UAAAATAAGGGGAATAGGGG-3’；(65)5’-AGUGGCACATACCACACCCU-3’；(66)5’-AAGAUTATCTTCTTTUAAUU-3’；(67)5’-AGAAAGAAGCAAAGAUUCAA-3’；(68)5’-UCCCATCCCTTCTGCUGCCA-3’；(69)5’-ACCCUTCTCTCTGGTCCCAU-3’；(70)5’-AAUAUCTGCTGCCCACCUUC-3’；(71)5’-UCUCUCTGGTCCCATCCCUU-3’；(72)5’-AGGCCTCCAGTGTCTUCUCC-3’；(73)5’-CAAGCCCCAGCGTTCCUCCG-3’；(74)5’-AAAUGTCCTGGCCCTCACUG-3’；(75)5’-AAUUUAAAGCATGAAUAUUA-3’；(76)5’-AAAAGATTATCTTCTUUUAA-3’；(77)5’-AUAUCTGCTGCCCACCUUCU-3’；(78)5’-CAGUCTCCATGTCCCAGGCC-3’；(79)5’-AAAGATTATCTTCTTUUAAU-3’；(80)5’-CCCUUCTCTCTGGTCCCAUC-3’；(81)5’-AUGGCCTTTCCGTGCCAAGG-3’；(82)5’-GCAUUCCGTGCGGAAGCCUU-3’；(83)5’-GGCCGAACTTTCCCGCCUUA-3’；(84)5’-GGUCUTGGCTTCGTGGAGCA-3’；(85)5’-GGAGCTTCGAGGCCCCAGGC-3’；(86)5’-GGUGGTCCACAACCCCUUUC-3’；(87)5’-UUCUGGGGACTTCCAGUUUA-3’；(88)5’-UGAUUCCAAAGCCAGGGUUA-3’；(89)5’-GGGUATCGAAAGAGTCUGGA-3’；(90)5’-CUUGCACGTGGCTTCGUCUC-3’；(91)5’-GUGUCCTTGCACGTGGCUUC-3’；(92)5’-GUAAAAAGCTTTTGAAGUGA-3’；(93)5’-AUGCCATCCACTTGAUAGGC-3’；(94)5’-UGAAGTAAAAATCAAUAGCG-3’；(95)5’-AAGGCCCTTCGCACTUCUUA-3’；(96)5’-GUACUCGTCGGCATCCACCA-3’；(97)5’-GUCCUTGCACGTGGCUUCGU-3’；(98)5’-GCCCATCCATGAGGTCCUGG-3’；(99)5’-GUAAAAGGAGAAAACUAUCU-3’；(100)5’-UUGAAGTGAAGTAAAAGGAG-3’；(101)5’-GUUACTCGTGCCTTGGCAAA-3’；(102)5’-GUCCAAGATCAGCAGUCUCA-3’；(103)5’-UUCAATGGGAGAATAAAGCA-3’；(104)5’-GCAAGGCCCTTCGCACUUCU-3’；(105)5’-GGGUCCACCACTAGCCAGUA-3’；(106)5’-GUAGAGAAATTATTTUAGGA-3’；(107)5’-AUCCACCACGTCGTCCAUGU-3’；(108)5’-GGCAUCCACCACGTCGUCCA-3’；(109)5’-UUACUTTAAAAGCAAAAGGA-3’；(110)5’-UUUGAAGTGAAGTAAAAGGA-3’；(111)5’-GAAGUGAAGTAAAAGGAGAA-3’；(112)5’-GGCCATCTCTGCTTCUUGGU-3’；(113)5’-UGGGCTGGAATCCGAGUUAU-3’；(114)5’-GGAGATTTCAGAGCAGCUUC-3’；(115)5’-UUUACGGTTTTCAGAAUAUC-3’；(116)5’-GCGUGTCTGGAAGCTUCCUU-3’；(117)5’-GCUUATTTTAAGCATAUUAA-3’；(118)5’-UUAUUTTAAGCATATUAAAA-3’；(119)5’-UUCUGCAGCTTCCTTGUCCU-3’；(120)5’-AUUACTTTAAAAGCAAAAGG-3’；(121)5’-AUUUUAAGCATATTAAAAAG-3’；(122)5’-UGUGGCTTGTCCTCAGACAU-3’；(123)5’-AAAAGGAGAAAACTAUCUUC-3’；(124)5’-GGGUCCATACCCAAGGCAUC-3’；(125)5’-ACAGUGTTGAGATACUCGGG-3’；(126)5’-GGAUCTGCATGCCCTCAUCU-3’；(127)5’-AGUAAAAAGCTTTTGAAGUG-3’；(128)5’-GUCGUGGCAAATAGTCCUAG-3’；(129)5’-GGAGATCAGATGAGAGGAGC-3’；(130)5’-GUGGUTAAGTACATGAGCUC-3’；(131)5’-GGACACTTAGCTGTTCCUCG-3’；(132)5’-GUCUCTACTGTTACCUCUGA-3’；(133)5’-GAGUUCTTCGTAGGCUUCUG-3’；(134)5’-AAAGUCAAAAAGAAAAACUG-3’；(135)5’-AAAAGTGGGAAATAAAGGUU-3’；(136)5’-AGUUUATAGATTTCAAGUAG-3’；(137)5’-AAAAAGTGGGAAATAAAGGU-3’；(138)5’-UUUAUATTACAAAGCUACUU-3’；(139)5’-UGCUATTCATATTTTUAUUU-3’；(140)5’-GGUAU-3’；
(141)5’-[G/A/C][G/A][G/A/C][T/A/C]TC-3’；(142)5’-[G/A/C]G[G/A/C][T/A/C]TC-3’；
(143)5’-GGCTTC-3’；
(144)5’-GGCATC-3’；
(145)5’-AGCTTC-3’；
(146)5’-GGAATC-3’；
(147)5’-CACATC-3’；
(148)5’-GGCCTC-3’；
(149)5’-CACTTC-3’；
(150)5’-AAGATC-3’；
(151)5’-TGTCCTTGCACGTGGCTTCG-3’；(152)5’-TTTGCACACTTCGTACCCAA-3’；(153)5’-GTCCACATCCTGTGGCTCGT-3’；(154)5’-TGTGATGGCCTCCCATCTCC-3’；(155)5’-GGTTTTGGCTGGGATCAAGT-3’；(156)5’-GGTGTCCTTGCACGTGGCTT-3’；(157)5’-GGTCCATACCCAAGGCATCC-3’；(158)5’-GTGTCTTCATCGGCCCTGCC-3’；(159)5’-GTCTTGGCTTCGTGGAGCAG-3’；(160)5’-GCTGACAAAGATTCACTGGT-3’；(161)5’-GAAAGGTTATGCAAGG-3’；
(162)5’-GACTATACGCGCAATA-3’；
(163)5’-TGTGATGGCCTCCCAT-3’；(164)5’-TCCAACACTTCGTGGG-3’；(165)5’-GTGTCTGGAAGCTTCC-3’；(166)5’-CTTGAAGCATCGTATC-3’；(167)5’-TCGTAGTTGCTTCCTA-3’；(168)5’-CGCTTTTCTGTCTGGT-3’；(169)5’-GGCTGGAATCCGAGTT-3’；(170)5’-GATAGCACCTTCAGCA-3’；(171)5’-AGGACTCCAGATGTTT-3’；(172)5’-GTGATCTTGACATGCT-3’；(173)5’-AGATTTCAGAGCAGCT-3’；(174)5’-GGTTACGGCTCAGTAT-3’；(175)5’-GTTCAGTCCTGTCCAT-3’；(176)5’-AGGTCTTGGCTTCGTG-3’；(177)5’-CTGCAGCTTCCTTGTC-3’；(178)5’-GTCCTTGCACGTGGCT-3’；(179)5’-GTCTCTGGAGCTTCCT-3’；(180)5’-GGTCTTGGCTTCGTGG-3’；(181)5’-GGUA-3’；
(182)5’-GUAU-3’；
(183)5’-GGU-3’；
(184)5’-GUA-3’；
(185)5’-GUC-3’；
(186)5’-GUG-3’；
(187)5’-GUU-3’；
(188)5’-GUA-3’；
(189)5’-GGC-3’；
(190)5’-AUC-3’；
(191)5’-GAA-3’；
(192)5’-GAG-3’；
(193)5’-GGA-3’；
(194)5’-GAC-3’；
(195)5’-GAU-3’；
(196)5’-AUG-3’；
(197)5’-GCG-3’；
(198)5’-UUC-3’；
(199)5’-GCC-3’；
(200)5’-GGG-3’；
(201)5’-AUU-3’；
(202)5’-GCA-3’；
(203)5’-AGC-3’；
(204)5’-AAC-3’；
(205)5’-CCA-3’；
(206)5’-UGC-3’；
(207)5’-CAA-3’；
(208)5’-CGG-3’；
(209)5’-ACC-3’；
(210)5’-AGA-3’；
(211)5’-TTT-3’；
(212)5’-TCT-3’以及
(213)与(1)至(212)的基序或序列具有至少约75％序列同一性的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U，并且其中所述寡核苷酸在向受试者施用时抑制TLR7活性。
83.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
5’-CUUCG-3’；
5’-CUUCGTG-3’；
5’-CUUCGTGGG-3’；5’-UCG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CGG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-CGC-3’；
5’-AGG-3’；
5’-GGA-3’；
5’-GGC-3’；
5’-AGA-3’；
5’-CGA-3’；
5’-UAG-3’；
5’-UCU-3’；
5’-AGC-3’；
5’-GGU-3’；
5’-UGA-3’；
5’-AGU-3’；
5’-ACG-3’；
5’-CGU-3’；
5’-UCC-3’；
5’-GCG-3’；
5’-GGG-3’；
5’-UGU-3’；
5’-UCA-3’；
5’-CUG-3’；
5’-UUG-3’；
5’-UUA-3’；
5’-UGC-3’；
以及
与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U，并且其中所述寡核苷酸在向受试者施用时增强TLR8活性。
84.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
5’-GAG-3’；
5’-GAC-3’；
5’-GAU-3’；
5’-GAA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-GUU-3’；
5’-GUA-3’；
5’-GUG-3’；
5’-AUA-3’；
5’-AUG-3’；
5’-CUU-3’；
5’-AAG-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCC-3’；
5-GCU-3’；
5’-CCU-3’；
5’-CUA-3’；
5’-CUC-3’；
5’-AAC-3’；
以及
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U，并且其中所述寡核苷酸在向受试者施用时抑制TLR8活性。
85.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：
5’-TAC-3’；
5’-CGC-3’；
5’-GCA-3’；
5’-UGA-3’；
5’-CAG-3’；
5’-UGG-3’；
5’-UCA-3’；
5’-TGA-3’；
5’-CGT-3’；
5’-GAC-3’；
5’-CCA-3’；
5’-TAG-3’；
5’-TGG-3’；
5’-TCA-3’；
5’-TGC-3’；
5’-CAC-3’；
5’-CGG-3’；
5’-CCC-3’；
5’-ACT-3’；
5’-GTA-3’；
5’-GGA-3’；
5’-AAG-3’；
5’-ATA-3’；
5’-GUC-3’；
5’-UCC-3’；
5’-AUC-3’；
5’-CCG-3’；
5’-CAA-3’；
5’-GAU-3’；
5’-CGA-3’；
以及
其中所述U可以是T和/或所述T可以是U，并且其中所述寡核苷酸在向受试者施用时抑制TLR3活性。
86.一种组合物，所述组合物包含如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸。
87.如权利要求86的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载体。
88.一种组合物，所述组合物基本上由如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸、和药学上可接受的载体组成。
89.如权利要求86至88中任一项所述的组合物，其中所述组合物的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％的寡核苷酸含量是如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸。
90.如权利要求86至88中任一项所述的组合物，其中所述组合物的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％的寡核苷酸含量是如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸。
91.如权利要求86至91中任一项所述的组合物，其中所述组合物中至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％的活性药物成分是如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸。
92.一种降低细胞中靶基因的表达的方法，所述方法包括使所述细胞与如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至92中任一项所述的组合物接触。
93.一种治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至92中任一项所述的组合物，从而治疗或预防所述受试者的疾病、病症或病况。
94.如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至92中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的药物中的用途。
95.一种如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至92中任一项所述的组合物，用于在治疗或预防受试者的疾病、病症或病况中使用。
96.如权利要求93所述的方法、如权利要求94所述的用途或如权利要求95所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸降低与所述疾病、病症或病况有关的靶基因的表达。
97.如权利要求93至96中任一项所述的方法、用途或寡核苷酸，其中所述疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的cGAS表达、活性和/或信号传导。
98.如权利要求97所述的方法、用途或寡核苷酸，其中所述疾病、病症或病况选自由以下组成的组：亨廷顿病、帕金森病、运动神经元疾病(MND)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒疾病、额颞叶痴呆、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、急性胰腺炎、二氧化硅诱导的纤维化、年龄依赖性黄斑变性、Aicardi-Goutières综合征、心肌梗死、心力衰竭、多关节炎/胎儿和新生儿贫血、系统性红斑狼疮、急性肾损伤、酒精相关性肝病、非酒精性脂肪性肝病、二氧化硅驱动的肺部炎症、慢性阻塞性肺病、缺血性脑卒中后脑损伤、败血症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症、镰状细胞病、炎症性肠病、2型糖尿病、营养过度诱导的肥胖、新冠肺炎、造血系统病症、老化相关炎症、痤疮丙酸杆菌感染、乙型肝炎、后段眼病、关节炎、类风湿性关节炎、肺气肿、结直肠癌、皮肤癌、转移和乳腺癌。
99.如权利要求93至96中任一项所述的方法、用途或寡核苷酸，其中所述疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的TLR9表达、活性和/或信号传导。
100.如权利要求99所述的方法、用途或寡核苷酸，其中所述疾病、病症或病况选自由以下组成的组：银屑病、类风湿性关节炎、普遍性脱发、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、过敏症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病、慢性阻塞性肺病、乳糜泻、皮肤红斑狼疮(CLE)、皮肌炎、糖尿病、扩张型心肌病(DC)、子宫内膜异位症、古德帕斯彻氏综合症、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎症性肠病、间质性膀胱炎、硬斑病、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、心肌炎、嗜睡症、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、精神分裂症、干燥综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症、颞动脉炎、血管炎、白癜风、外阴炎、韦格纳肉芽肿病、创伤性疼痛、神经性疼痛和对乙酰氨基酚毒性，乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、胃癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、复发性胶质母细胞瘤、复发性非霍奇金淋巴瘤和结直肠癌。
101.如权利要求93至96中任一项所述的方法、用途或寡核苷酸，其中所述疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的TLR7表达、活性和/或信号传导。
102.如权利要求93至96中任一项所述的方法、用途或寡核苷酸，其中上述三个方面的所述疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的TLR8表达、活性和/或信号传导。
103.如权利要求93至96中任一项所述的方法、用途或寡核苷酸，其中上述三个方面的所述疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的TLR3表达、活性和/或信号传导。
104.如权利要求93至97中任一项所述的方法、用途或寡核苷酸，其中所述疾病、病症或病况是衰老相关的疾病、病症或病况，例如老化和/或老化相关的疾病、病症或病况。
105.如权利要求93至97、99或101至103中任一项所述的方法、用途或寡核苷酸，其中所述疾病、病症或病况是与向所述受试者施用治疗性寡核苷酸相关的炎症性疾病、病症或病况。
106.如权利要求105所述的方法、用途或寡核苷酸，其中所述炎症性疾病、病症或病况包含肝脏炎症。
107.一种抑制受试者中cGAS的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76至78中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
108.一种抑制细胞中cGAS的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76至78中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述寡核苷酸抑制或防止所述细胞的衰老。
110.如权利要求108或109所述的方法，其中所述细胞是免疫细胞。
111.一种抑制受试者中TLR9的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76或79至81中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
112.一种抑制细胞中TLR9的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76或79至81中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
113.一种抑制受试者中TLR7的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76或82中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
114.一种抑制细胞中TLR7的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76或82中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
115.如权利要求113或权利要求114所述的方法，其中所述寡核苷酸至少部分地抑制所述细胞或所述受试者中TLR7对RNA分子的激活。
116.一种抑制细胞中RNA分子激活TLR7的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76或82中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
117.一种抑制受试者中RNA分子激活TLR7的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76或82中任一项所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
118.一种抑制受试者中TLR8的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76或84所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
119.一种抑制细胞中TLR8的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76或84所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
120.一种预防或抑制细胞中RNA分子激活TLR8的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76或84所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
121.一种预防或抑制受试者中RNA分子激活TLR8的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76或84所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
122.一种抑制受试者中TLR3的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76或85所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
123.一种抑制细胞中TLR3的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76或85所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
124.一种预防或抑制细胞中RNA分子激活TLR3的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76或85所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
125.一种预防或抑制受试者中RNA分子激活TLR3的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76或85所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
126.一种增加或增强受试者中TLR8的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76或83所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
127.一种增加或增强细胞中TLR8的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76或83所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
128.一种增加或增强细胞中RNA分子激活TLR8的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求76或83所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物接触的步骤。
129.一种增加或增强受试者中RNA分子激活TLR8的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求76或83所述的寡核苷酸或如权利要求86至91中任一项所述的组合物的步骤。
130.如权利要求116、117、120、121、124、125、128或129中任一项所述的方法，其中所述RNA分子是mRNA分子。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述mRNA分子是免疫原性组合物的组分或包含在免疫原性组合物中。
132.一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含RNA分子和如权利要求76至85中任一项所述的寡核苷酸。
133.如权利要求131所述的方法或如权利要求132所述的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物是mRNA疫苗组合物。
134.如权利要求107至110、113至131或133中任一项所述的方法或如权利要求132或权利要求133所述的免疫原性组合物，其中所述寡核苷酸包含序列5’-GGUAUA-3’、5’-GGUAU-3’、5’-GGUA-3’、5’-GUAU-3’、5’-GGU-3’或5’-GUA-3’、基本上由其组成或由其组成，其中所述U可以是T。
135.本文披露和本申请说明书中单独或总体指示的步骤、特征、整数、组合物和/或化合物，以及所述步骤或特征中的两个或更多个的任何组合和所有组合。
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