CN117024614A - 一种Cs-4多糖及其制备方法和应用 - Google Patents

一种Cs-4多糖及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Cs‑4多糖及其制备方法和其在防治高尿酸和痛风药物和保健品中的应用，属于中医药防治高尿酸及痛风领域，本发明的制备方法如下：发酵虫草菌粉(Cs‑4)脱脂后，用木瓜蛋白酶酶解，离心收集上清液，透析，醇沉得到Cs‑4多糖。本发明的一种制剂方法如下步骤：Cs‑4多糖采用粉末直接填充2#胶囊工艺填充胶囊，控制环境相对湿度在65％RH以下，每粒装0.38g，即得。一种药物或保健食品组合物，为包含本提取方法所制备的Cs‑4多糖。体内动物实验结果表明，当灌胃给药高尿酸血症大鼠Cs‑4多糖时，能降低血清中尿酸水平，其中Cs‑4多糖40mg/kg组尿酸含量显著降低，与阳性药别苯溴马隆片组效果相当，具有良好的应用前景。

Description

一种Cs-4多糖及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及到一种发酵虫草菌粉(Cs-4)多糖及其制备方法及其在防治高尿酸和痛风药物及保健食品中的应用。属于本发明属于中医药防治高尿酸及痛风领域。
背景技术
冬虫夏草是我国特有的一种珍稀中药材。发酵虫草菌粉(Cs-4)源于虫草，胜似虫草，现有文献报道发酵虫草菌粉(Cs-4)与天然虫草的化学成分最为接近。发酵虫草菌粉(Cs-4)是江西国药有限公司(原江西国药厂)应用常温生物发酵技术，从天然虫草中提取、发酵，得到发酵虫草菌粉(Cs-4)，粉碎，精制而成。本发明把这种发酵出来的虫草菌粉定义为发酵虫草菌粉(Cs-4)，又名虫草菌粉。
高尿酸的发病率正在呈逐年上升趋势，且发病呈现低龄化。该病是嘌呤代谢紊乱引起的尿酸生成过多或(或)尿酸排泄减少的代谢性疾病，可造成肾功能不全，成为诱发痛风、肾脏疾病、高血压等的重要因素。目前治疗高尿酸的药物有别嘌呤醇、秋水仙碱和苯溴马隆等，临床常引起肝肾损伤及胃肠道的不良反应，因此寻找安全无毒的降尿酸药物已成为当前的研究热点。
发酵虫草菌粉(Cs-4)作为有中国特色的药品，代表着我国药物研究和应用的新成果。其制剂产品金水宝胶囊/片，具有补益肺肾、秘精益气功效，临床上已广泛应用于治疗肾脏系统疾病治疗，但对防治高尿酸和痛风的作用鲜有报道或研究。
据文献报道发酵虫草菌粉(Cs-4)主要含有核苷类、甾醇、脂肪酸和氨基酸小分子成分，以及多糖、多肽大分子成分。传统工艺金水宝产品的临床作用疗效明显，但具体有效成分及作用机制尚不完全明确。
发明内容
本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供发酵虫草菌粉(Cs-4)多糖的制备及其在防治高尿酸和痛风药物和保健品中的应用。
本发明的技术解决方案如下：
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种Cs-4多糖的制备方法及其在防治高尿酸和痛风药物及保健食品中的应用。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种Cs-4多糖的制备方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：S1：将发酵虫草菌粉(Cs-4)用乙醇进行脱脂处理，弃去乙醇提取液，获得脱脂残渣，S2：将所述残渣经酶法提取得Cs-4粗多糖，S3：将所述Cs-4粗多糖进行超滤处理，获得Cs-4多糖。根据本发明的实施例的方法操作简单，提取效率高，提取的多糖的纯度达到80％以上。
优选地，所述制备方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
所述脱脂处理进行三次，每次时间为0.5-1.5小时。
所述脱脂处理中乙醇是发酵虫草菌粉(Cs-4)质量的8-12倍量。
所述脱脂处理的乙醇为体积分数85-100％乙醇。
所述酶法提取处理所添加酶为木瓜蛋白酶的条件下进行的。
木瓜蛋白酶加入量为0.8-3.0wt％的条件下进行的。
所述提取处理是在温度为38℃-42℃的条件下进行的。
所述提取处理中提取时间为0.5-3小时。
所述提取处理中酶溶液加入量为8-12倍体积。
所述超滤截留10KDa-150KDa。
在本发明的再一方面，本发明还提出了一种药物组合物。所述药物组合物，包含上述的Cs-4多糖。其制剂形式选自单不限于片剂、混悬剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉剂、针剂、凝胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、洗剂、栓剂、胶囊剂的任意一种。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的Cs-4多糖在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗高尿酸或痛风。发明人发现该多糖具有较优的预防或治疗高尿酸的效果，相对于金水宝而言，以更低的剂量获得更优的效果。
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的Cs-4多糖的一种制剂成型工艺制法，所述制剂为硬胶囊剂，药粉采用Cs-4多糖粉末直接填充2#胶囊工艺，每粒装0.38g，控制环境相对湿度在65％RH以下。
优选地，所述胶囊填充工艺为药粉直接填充。
优选地，所述胶囊大小为2#胶囊。
优选地，所述胶囊每粒装0.38g。
优选地，控制环境相对湿度在65％RH以下。
需要说明的是，在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
本发明的有益效果：
本发明对发酵虫草菌粉(Cs-4)经过一系列提取、分离、纯化所得的多糖类组分可用于预防或治疗高尿酸或痛风。而且该多糖类组分具有较优的预防或治疗高尿酸的效果，相对于金水宝而言，能够以更低的剂量获得更优的效果。
附图说明
图1是根据本发明实施例2的Cs-4多糖的HPSEC图谱；
图2是根据本发明实施例2的Cs-4多糖的单糖组成图谱；
图3是根据本发明实施例4的Cs-4多糖的降尿酸功效评价结果图；
图4是根据本发明实施例5的Cs-4多糖的多糖吸湿性曲线；
图5是根据本发明实施例5的Cs-4多糖的临界相对湿度曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明所使用的原料如无特殊说明，均来自市售。
本发明所采用的缩写如下所示：
发酵虫草菌粉(Cs-4):为原料名称，为专有名称；
Cs-4多糖为本申请的多糖名称。，UA代表尿酸，MTC代表最小中毒浓度。
实施例1Cs-4多糖的制备方法
1、脱脂：发酵虫草菌粉(Cs-4)经10倍量(质量)体积分数85％乙醇加热至沸腾(78℃)，保持微沸提取3次，每次1小时，舍去醇提液，脱脂后菌粉干燥，备用。
2、酶法提取多糖：取上述脱脂后菌粉，加10倍量(体积)含1.00wt％木瓜蛋白酶溶液(HAc-NaAc缓冲液控制pH为5)，40℃水浴提取1小时后，加热至100℃，持续1小时灭酶，离心，取上清液浓缩，干燥得Cs-4粗多糖。
3、超滤：取上述粗多糖，加水复溶，离心，取上清液依次经150kDa、10kDa超滤柱处理，将其中10kDa截留液浓缩，干燥，即得精制的Cs-4多糖。
实施例2Cs-4多糖含量、分子量分布和单糖组成
1、多糖含量测定：
参考《出口植物源食品中粗多糖的测定苯酚-硫酸法》SN/T 4260-2015中多糖测定方法。本方法利用多糖在浓酸的作用下水解成单糖，经脱水缩合形成糖醛衍生物，再与苯酚结合显色，通过测定显色后的吸光度值大小来计算总糖含量的方法。采用该方法测定多糖含量需选择一种单糖作为对照品绘制标准曲线。
标准曲线绘制：称取葡萄糖5.417mg，精密称定，置于50mL容量瓶中，加水溶解并定容，得0.1mg/mL的葡萄糖标准溶液。分别吸取标准溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0mL于20mL具塞试管，用蒸馏水补至1.0mL，加入现配的5wt％苯酚溶液1.0mL及浓硫酸5.0mL，摇匀，室温放置10min后用涡旋振荡器使反应液充分混合，然后将试管置于30℃水浴中反应20min，于490nm测吸光度。以葡萄糖浓度为横坐标，吸光度值为纵坐标，进行线性回归得到标准曲线方程。
供试品检测：称取Cs-4多糖50mg，精密称定，置于10mL量瓶中，超声溶解，加水定容至刻度，摇匀，即得。取上述配制溶液各0.2mL于20mL具塞试管，加水补至1.0mL。用蒸馏水补至1.0mL，加入现配的5wt％苯酚溶液1.0mL及浓硫酸5.0mL，摇匀，室温放置10min后用涡旋振荡器使反应液充分混合，然后将试管置于30℃水浴中反应20min，于490nm测吸光度。
测定结果：Cs-4多糖含量为83.2％。
2.分子量测定
2.1试剂配制
取0.1mg样品，加入流动相1mL，用凝胶尺寸排阻色谱-多角度激光光散射-示差折光检测仪(high-performance size exclusionchromategrammphy multi-angle laserlight scattering-refractive index detector，HPSECMALLS-RI)联用分析分析多糖的HPSEC图谱，并分析多糖的分子量分布情况。
2.2色谱条件
色谱柱为TSK-GEL G6000PWXL串联TSK-GEL G4000PWXL；2414示差折光检测器(美国Waters公司),DAWN 8+激光检测器(美国Wyatt公司)；流动相为0.15mol/L的NaNO3和0.05mol/L的NaH2PO4.2H2O(pH7.0)，流速0.5mol/L，上样量100μL。用ASTRA 6.1计算分子质量，以5mg/mL的普鲁兰多糖标准品进行校正，多糖在溶液中的折光指数增量(dn/dc)按照0.146mL/g计算。每个样品重复2次。
检测结果：如图1所示Cs-4多糖含有两个多糖级份，主峰重均分子量为4.540×104(±0.710％)，次峰重均分子量为6.460×106(±0.164％)。
3、单糖组成测定
检测方法：称取2mg样品于反应瓶中，加3mL 2mol/L三氟乙酸(TFA)，110℃油浴加热3h，冷却至室温，用氮气在40℃下吹干，加入3mL甲醇，吹干，重复4-5次以完全除去TFA。用超纯水将反应瓶中的样品溶解，并定容至100mL，取部分溶液12000g离心20min，取上清液，运用高效阴离子色谱法(HPAEC)检测其单糖组成，以单糖混合标品对照。
检测结果：如图2所示，Cs-4多糖的单糖组成为半乳糖：葡萄糖：甘露糖≈4：3：2，此外还含有少量的阿拉伯糖。
实施例3对高尿酸小鼠模型的降尿酸药效评价
试验方法：
选取检疫合格ICR小鼠70只，SPF级，雌雄各半，体重17.2～23.2g，按性别和体重随机分为7组，分为空白对照组，模型对照组，苯溴马隆片组(13mg/kg)，Cs-4多糖(20mg/kg)，Cs-4多糖(40mg/kg)，Cs-4多糖(80mg/kg)，Cs-4菌粉(1g/kg)，每组10只动物。各组按20mL/kg经口灌胃给予相应浓度，空白对照组和模型对照组给予等体积的纯水，每天给药1次，连续给药7天。末次给药前30min按20ml/kg腹腔注射400mg/kg氧嗪酸钾盐，给药后1h眼眶静脉丛采血，检测血清中尿酸(UA)水平。
试验结果：
如表1所示，与正常对照组比较，模型对照组血清中UA水平明显增加(P≤0.01)，提示腹腔注射400mg/kg氧嗪酸钾盐导致小鼠体内尿酸水平显著增加。与模型对照组比较，苯溴马隆片组、Cs-4多糖各剂量组，Cs-4菌粉(1g/kg)UA水平均明显降低(P≤0.05或P≤0.01)。
表1供试品对氧嗪酸钾盐致小鼠高尿酸血症明显的影响
注：与正常对照组比较++P≤0.01；与模型对照组比较*P≤0.05，**P≤0.01。
综上，本试验条件下，从小鼠尿酸含量进行评价Cs-4多糖降尿酸作用评价，试验结果显示模型组造模成功，与模型组比较，当灌胃给药高尿酸血症大鼠20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg Cs-4多糖时，能降低血清中尿酸水平。其中Cs-4多糖40mg/kg组尿酸含量显著降低，与阳性药别苯溴马隆片组效果相当。
实施例4对别嘌呤诱导的斑马鱼高尿酸模型的作用评价
试验仪器及试剂：
解剖显微镜(SZX7，OLYMPUS，Japan)；CCD相机(VertA1，上海土森视觉科技有限公司，China)；精密电子天平(CP214，OHAUS，USA)；多功能酶标仪(SPARK，TECAN，Switzerland)；6孔板(Nest Biotech，China)；96孔酶标板(Costar，USA)。
二甲基亚砜(DMSO，批号BCBZ1685，Sigma，USA)；氧嗪酸钾(批号C1808048，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，China)；黄嘌呤钠盐(批号SLBV3159，西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，China)；AmplexTM Red Uric Acid/Uricase Assay Kit(批号2194976，Thermo Fisher Scientific，USA)。
试验方法：
1)MTC测定:随机选取5dpf野生型AB品系斑马鱼于6孔板中，每孔(实验组)均处理20尾斑马鱼。分别水溶给予样品(10、25、50、100、200μg/mL)，同时设置正常对照组(E3培养液处理)和模型对照组，每孔容量为3mL。除正常对照组外，其余各实验组均用氧嗪酸钾联合黄嘌呤钠盐诱导斑马鱼建立高尿酸模型。28℃处理24h后，统计各实验组的斑马鱼死亡数量及表型情况，测定样品对模型斑马鱼的MTC。
2)降尿酸功效评价：随机选取5dpf野生型AB品系斑马鱼于6孔板中，每孔均处理20尾斑马鱼。分别水溶给予样品(50、100、200μg/mL)，阳性对照别嘌呤醇136μg/mL浓度，同时设置正常对照组和模型对照组，每孔容量为3mL。除正常对照组外，其余各实验组均用氧嗪酸钾联合黄嘌呤钠盐诱导斑马鱼建立高尿酸模型。28℃处理24h后，用尿酸荧光检测试剂盒检测斑马鱼体内尿酸含量，分析斑马鱼尿酸荧光值，以该指标的统计学分析结果评价样品降尿酸功效。统计学处理结果采用mean±SE表示。用SPSS26.0软件进行统计学分析，p<0.05表明差异具有统计学意义。
试验结果：
1)MTC测定：在本实验条件下，各组斑马鱼无死亡，斑马鱼状态与模型组相似，提示Cs-4多糖对斑马鱼的MTC大于200.0μg/ml，故降尿酸评价试验浓度设置为200、100、50μg/ml。
2)降尿酸功效评价：在本实验条件下，Cs-4多糖在200.0μg/ml降尿酸效果与阳性药效果相当，均具有显著性(p<0.05)，在50、100μg/ml均具有降尿酸的作用趋势(参考图3)。
综上，本试验条件下，从斑马鱼试验期间死亡数量、表型情况及体内尿酸含量等方面进行评价Cs-4多糖降尿酸作用评价，试验结果显示模型组造模成功，与模型组比较，Cs-4多糖200μg/ml组尿酸含量显著降低，与阳性药别嘌呤醇效果相当。
实施例5Cs-4多糖成型工艺研究
1、剂型选择
根据上述药理研究初步确认Cs-4多糖剂量为20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg时有效，其中Cs-4多糖40mg/kg组尿酸含量显著降低，与阳性药别苯溴马隆片组效果相当。该剂量折算成成人(60kg)有效剂量为380mg/天。因Cs-4多糖为有效部位，折算到成人有效剂量日用量较小，适合多种口服常规剂型。通过对制备得到的Cs-4多糖进行考察发现其粉体具有良好的流动性，且不易吸湿，因此从制剂研发和生产成本综合考虑，拟直接灌装胶囊制备成胶囊剂，即每粒重0.38g。
2、Cs-4多糖粉体性质研究
将制备所得Cs-4多糖取部分筛分成大于80目和小于80目两部分，另取部分药粉用体积分数90％乙醇制粒，备用。
2.1物料流动性
采用ERWEKA粉末颗粒流动性测试仪，将上述药粉分别沿漏斗壁倒入上方的漏斗中直到下方的药粉形成圆锥体，测出圆锥底部的直径，根据tga＝H/R，计算出休止角。结果见下表2。
表2Cs-4多糖休止角结果
Cs-4多糖药粉的休止角为28°，筛分成小于80目和大于80目以及制粒后的休止角也均在30°上下，药粉流动性都比较好，无需处理已适合大生产胶囊等设备直接填充生产。
2.2物料堆密度
取一定量药粉，精密称定，置100mL量筒中读取体积；采用ERWEKA堆密度测试仪，设置振幅14mm振动频率300次，读取振实体积；根据公式：堆密度ρ(g/ml)＝颗粒重量(g)/容积(mL)计算松密度和振实密度。结果见下表3。
表3Cs-4多糖密度结果
根据上述药理研究初步确认Cs-4多糖剂量为20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg时有效，其中Cs-4多糖40mg/kg组尿酸含量显著降低，与阳性药别苯溴马隆片组效果相当。该剂量折算成成人(60kg)有效剂量为380mg/天。因Cs-4多糖流动性好，可直接填充灌装胶囊，各型号胶囊直接填充Cs-4多糖装量见下表4。
表4不同型号胶囊壳Cs-4多糖装量
备注：胶囊号来源于明胶空心胶囊国标标准YBX-2000-2007，胶囊容积由胶囊生产企业提供。
从Cs-4多糖堆密度结果，结合各型号胶囊容积计算可知，当成人(60kg)有效剂量为380mg/天时，Cs-4多糖适合采用2#胶囊直接填充，每粒装0.38g，这样日用剂量为每日一粒胶囊，能减少病人服药量和次数，提高病人的临床顺应性。
2.3物料临界相对湿度
吸湿曲线：取少量药粉加入到称量瓶中，使其底部均匀摊成厚约2mm，105℃烘至恒重，精密称定重量；打开称量瓶盖，放入盛有氯化钠过饱和液干燥器内，室温中放置，定时称量，计算其吸湿百分率，结果见下图4和表5。
表5Cs-4多糖吸湿曲线结果
Cs-4多糖各粒径药粉和颗粒的吸湿性差异不大，均在第六天达到平衡，75％湿度下最终含水率在20％左右。由上图可知，Cs-4多糖药粉的吸湿平衡时间为6天，为保证吸湿平衡效果，临界相对湿度考察时间拟放置7天。
临界相对湿度：称取8份Cs-4多糖药粉，每份1.5g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，干燥至恒重，精密称定，打开瓶盖，分别置于盛有不同浓度浓硫酸溶液的玻璃干燥器中，于25℃的恒温箱中保存7天，取出称重，精密称定，计算吸湿百分率，以吸湿百分率对相对湿度作图的吸湿平衡曲线，在拐点作两切线，切线焦点对应的相对湿度，即为临界相对湿度，结果见下图5和表6。
表6Cs-4多糖临界相对湿度结果表
从试验结果可知，Cs-4多糖药粉的临界相对湿度为65％RH，因此在制备工艺过程中应控制环境相对湿度在65％RH以下。
3、胶囊填充研究
通过前述粉体性质研究表明，Cs-4多糖可以直接灌装胶囊，适合的胶囊壳型号为2#，现考察不同Cs-4多糖直接灌装2#胶囊的情况，因未加辅料，故无需再测胶囊含量，以平均装量评价胶囊直接填充可行性。
将制备所得Cs-4多糖药粉取部分筛分成大于80目和小于80目两部分，另取部分药粉用体积分数90％乙醇制粒，备用。使用胶囊板将药粉填入2#硬胶囊壳中，检测装量差异，结果见下表7。
表7Cs-4多糖直接填充胶囊考察结果
从上表结果可知，不同粒径大小的药粉、颗粒装填硬胶囊后装量差异均较小，符合药典要求。Cs-4多糖药粉粉末直接填充2#胶囊工艺可行，装量符合预期。
综上所述，其成型工艺为CS-4多糖制备成硬胶囊剂，药粉采用粉末直接填充2#胶囊工艺，每粒装0.38g，控制环境相对湿度在65％RH以下。
以上所述实施例仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，还可以做出其他各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种Cs-4多糖的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将发酵虫草菌粉(Cs-4)用乙醇进行脱脂处理，弃去乙醇提取液，获得脱脂残渣，S2：将所述残渣经酶法提取得Cs-4粗多糖，S3：将所述发酵虫草菌粉粗多糖进行超滤处理，获得Cs-4多糖。
2.一种如权利要1所述的制备方法得到的Cs-4多糖，其特征在于，所述Cs-4多糖的分子量选自10-150kDa。
3.根据权利要求2所述的Cs-4多糖，其特征在于，所述发酵虫草菌粉多糖组成包括：半乳糖、甘露糖、葡萄糖以及阿拉伯糖。
4.一种药物或保健食品组合物，其特征在于，包含权利要求3所述的Cs-4多糖。
5.根据权利要求4所述的药物或保健食品组合物，其特征在于，其制剂形式选自片剂、混悬剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉剂、针剂、凝胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、洗剂、栓剂、胶囊剂的任意一种。
6.一种如权利要求3所述的Cs-4多糖药物在胶囊剂上的应用，其特征在于，采用发酵虫草菌粉Cs-4多糖粉末直接填充2#胶囊工艺，每粒胶囊装0.38g，控制环境相对湿度在65％RH以下。
7.权利要求3所述的Cs-4多糖或权利要求5所述的药物或保健食品组合物在制备预防或治疗高尿酸或痛风药物中的应用。
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