CN117024270A - 一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法 - Google Patents
一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,4‑二氟‑3,5‑二氯苯甲酰氟的制备方法，具体涉及从四氯邻苯二甲酸酐为反应原料制备2,3,4,5‑四氯苯甲酰氯和2,4‑二氟‑3,5‑二氯苯甲酰氟的合成，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括如下步骤：以2,3,4,5‑四氯苯甲酰氯为反应原料，在氮气保护的高压釜中，在有机溶剂中，与氟化试剂反应直接制备2,4‑二氟‑3,5‑二氯苯甲酰氟，本发明具有反应产物纯度高、反应产率高、安全和环保等优点，并且反应条件温和、工艺绿色环保、操作程序简便、高效、适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，具体涉及从四氯邻苯二甲酸酐为反应原料制备2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的合成，属于化学合成技术领域。
背景技术
氟原子半径接近氢原子，常被用作生物电子等排体替换氢，所得氟化物对底物分子的立体构型不会造成太大的影响，但由于氟的电负性很大，可显著地改变底物分子的电子分布，同时所形成的C-F键比相应的C-H键强得多，因此引入氟元素可明显地改变底物的物理、化学及药理性能。如引入氟元素可明显地改善一个化合物的亲脂性、抗氧化性和化学稳定性等重要的理化性能，这些独特的理化性能在材料、医药、农药等诸多领域都有着较广泛地应用。在药物研发和生产过程中，常通过氟化反应在药物分子的关键位点引入氟原子或者含氟基团来微调或修饰药物分子的化学结构，达到阻断易代谢位点，延长药物在体内时间以便提高药物分子的生物利用度和选择性，从而改善药效；另外在药物分子中引入氟元素通过有效地改变药物分子的pKa值、渗透性、代谢稳定性及脂溶性等，达到改善药物分子在生物体内吸收、分布、代谢以及与生物靶点的相互作用等方面的影响。从1950年代开始，对含氟农药和医药的研究和开发取得了飞速的发展，目前每年上市的新药中，大约有30～40％都是含氟有机化合物(P.Kirsh,Modern Fluoroorganic Chemistry(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2004)，其中含氟农药因其生物活性高、使用量少、毒性低和使用效果突出等优点，现已成为世界农药工业发展的重点之一。
2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟是生产新型高效杀虫剂氟苯脲(商品名，Teflubenzuron)[1-(3,5-二氯-2,4-二氟苯基)-3-(2,6-二氟苯甲酰基)脲]的反应中间体。氟苯脲是一种有关苯基甲酰基脲类新型杀虫剂，其杀虫作用机理主要是通过抑制昆虫几丁质合成，通过一种甲壳素(chitin)合成抑制剂，当虫体接触氟苯脲后，可阻止昆虫的几丁质形成而被用作杀虫剂，对各类农作物较安全，主要用于蔬菜、棉花、果树、茶叶等作物的生产。氟苯脲是苯甲酰脲类系列中比较重要的杀虫剂，具有胃毒和触杀效果，无内吸作用，同时对鱼类，鸟类和蜜蜂等低毒或无毒，属低毒杀虫剂。
为了实现氟苯脲系列产品的国产化，经查找国内外公开报道的文献和专利数据库，尚未找到2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟合成和生产方法，在US Pat.4918227(1990)报道生产2,3,4-三氟-5-氯苯甲酰氟过程中，同时也有2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟形成。因此，需要寻找一种反应产物纯度好、产物收率高的2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法。
发明内容
本发明目的提供一种反应产物纯度好、产物收率高、安全、环保和高效地制备2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,3,4,5-四氯苯甲酰氯为反应原料，在氮气保护的高压釜中，在有机溶剂中，与氟化试剂反应直接制备2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟。
进一步的设置在于：
所述有机溶剂选自：二甲基甲酰胺、二甲基砜、环丁砜、二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等的任意一种或多种，优选溶剂为二甲基甲酰胺。
所述氟化试剂选自：三烷基胺氢氟酸盐如三乙胺氢氟酸盐、吡啶氢氟酸盐、氟化锂，氟化钠，氟化钾、二乙胺基三氟化硫或四烷基氟化铵等氟化试剂中的任意一种，优选为吡啶氟化氢盐或三乙胺氢氟酸盐。
所述2,3,4,5-四氯苯甲酰氯与氟化试剂反应的摩尔比为1:3～4，优选为1:3.1～3.5。
所述反应温度为80～200℃，优选为100～120℃。
所得反应液经减压蒸馏回收反应溶剂，继续减压蒸馏得到2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟液体产物。
本发明所述的2,3,4,5-四氯苯甲酰氯，通过从2,3,4,5-四氯邻苯二甲酸酐为反应原料制备而得，所涉及制备2,3,4,5-四氯苯甲酰氯反应中间体的化学反应方程式如下所示：
进一步地，本发明还提供一种以四氯邻苯二甲酸酐为起始原料制备2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的方法，其特征在于：在氮气保护的高压釜中，2,3,4,5-四氯邻苯二甲酸酐经碱催化水解脱羧反应生成2,3,4,5-四氯苯甲酸，然后产物经酰氯化反应生成2,3,4,5-四氯苯甲酰氯，经脱羧和酰氯化反应所制备的2,3,4,5-四氯苯甲酰氯经减压蒸馏提纯后，直接进行氟化反应生成2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟。
涉及的反应方程式如下：
这种以2,3,4,5-四氯邻苯二甲酸酐为原料，依次经脱羧、酰氯化、氟化反应，中间不经分离，直接制备2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的方法，与采用以2,3,4,5-四氯苯甲酰氯为反应原料制备2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟相比，原子经济突出，更适合大规模工业化生产。
进一步地：
所述碱催化水解脱羧反应中：碱催化剂选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、三正庚胺、三正辛胺等的任意一种或几种，优选为氢氧化钠。碱催化水解脱羧反应温度为：100～170℃，优选为130～150℃。
所述酰氯化反应中：以2,3,4,5-四氯苯甲酸为反应原料，经与氯化亚砜或二(三氯甲基)碳酸酯反应生成2,3,4,5-四氯苯甲酰氯，酰氯化反应温度为：50～140℃，优选反应温度为80～110℃。
所述氟化反应中：有机溶剂选自：二甲基甲酰胺、二甲基砜、环丁砜、二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等的任意一种或多种，优选溶剂为二甲基甲酰胺。氟化试剂选自：三烷基胺氢氟酸盐如三乙胺氢氟酸盐、吡啶氢氟酸盐、氟化锂，氟化钠，氟化钾、二乙胺基三氟化硫或四烷基氟化铵等氟化试剂中的任意一种，优选为吡啶氟化氢盐或三乙胺氢氟酸盐。2,3,4,5-四氯苯甲酰氯与氟化试剂反应的摩尔比为1:3～4，优选为1:3.1～3.5。所述反应温度为80～200℃，优选为100～120℃。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供了一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，以2,3,4,5-四氯苯甲酰氯为反应原料，在氮气保护的高压釜中，在有机溶剂中，与氟化试剂反应直接制备2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟。经实验发现，通过对反应溶剂、氟化试剂、反应温度、反应时间的控制，制备的产物纯度好、收率高。
(2)本发明还提供了一种以2,3,4,5-四氯邻苯二甲酸酐为原料，经脱羧和酰氯化反应所制备的2,3,4,5-四氯苯甲酰氯经减压蒸馏提纯后，可直接用于本发明公开的制备2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟生产工艺，反应步骤简洁，原子经济突出，并且易操作、产物纯度好、收率高、适合大规模工业化生产。
(3)本发明规避了通过氢氟酸等强腐蚀性物料的氟化反应，因此本生产工艺具有反应安全性高、对设备装置要求不苛刻、适合绿色工业化生产等诸多优点。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不仅限于以下的实施例。本发明包含上述技术思想下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明保护范围内。
附图说明
图1为通过本发明制备的2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的1HNMR谱图。
图2为通过本发明制备的2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的19FNMR谱图。
具体实施方式
以下实施例中，2,3,4,5-四氯苯甲酰氯采用以下方法制备而得：在氮气保护下，将150克的2,3,4,5-四氯邻苯二甲酸酐、75克氢氧化钠、600克蒸馏水加入高压釜中，进行搅拌并升温至150℃，在此温度下反应，直到反应原料含量小于0.3％以下，将反应温度降至室温，然后将反应产物压出反应釜，用98％硫酸调节溶液的pH值至1.0左右，直到白色固体不再析出时为止，接着进行抽滤、清水洗涤、烘干，得到固体产物2,3,4,5-四氯苯甲酸；将所得2,3,4,5-四氯苯甲酸固体产物(100克)加入反应瓶中，添加300ml的二氯乙烷、150克二氯亚砜，加热至微沸进行回流反应，直至2,3,4,5-四氯苯甲酸含量小于0.1％，常压回收二氯乙烷和氯化亚砜后的剩余物进行减压蒸馏，蒸馏得到的最终产物即为2,3,4,5-四氯苯甲酰氯。
实施例1
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.5克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，搅拌并升温至50℃在4kPa下脱水1小时，然后升温至110℃并且使用注射泵缓慢加入70％的吡啶氟化氢盐溶液193.3克，升温时间约30分钟，加料时间约3小时，加料完成后继续维持110℃反应3小时，反应液通过减压蒸馏回收反应溶剂二甲基甲酰胺后，继续蒸馏得96.2克2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，反应产物为无色液体，收率98.5％，产物纯度99.9％。
反应方程式如下：
产物确认：
反应产物经GC/MS测试表明其自由基正离子分子量(m/e)为228，与2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的化学结构(IV)(准确分子量：227.94)一致，
反应产物进一步经氢和氟的NMR测试结果，如图1和图2所示：均与2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的化学结构一致。
实施例2
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.5克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，开始升温至110℃并且使用注射泵缓慢加入70％的吡啶氟化氢盐溶液193.3克，升温时间约30分钟，加料时间约3小时，加料完成后继续维持110℃反应3小时，反应液通过减压蒸馏回收反应溶剂二甲基甲酰胺后，继续蒸馏得93.3克2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，反应产物为无色液体，收率95.5％，产物纯度98.4％。
实施例3
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.5克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，搅拌并升温至50℃在kPa下脱水1小时，然后升温至110℃并且使用注射泵快速加入70％的吡啶氟化氢盐溶液193.3克，升温时间约30分钟，加料时间约30分钟，加料完成后继续维持110℃反应5.5小时，反应液通过减压蒸馏回收反应溶剂二甲基甲酰胺后，继续蒸馏得94.9克2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，反应产物为无色液体，收率97.1％，产物纯度99.6％。
实施例4
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.5克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，搅拌并升温至50℃在kPa下脱水1小时，然后升温至110℃并且使用注射泵缓慢加入70％的吡啶氟化氢盐溶液193.3克，升温时间约3小时，加料时间约3小时，加料完成后继续维持110℃反应3小时，反应液通过减压蒸馏回收反应溶剂二甲基甲酰胺后，继续蒸馏得92.5克2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，反应产物为无色液体，收率94.6％，产物纯度98.2％。
实施例5
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.5克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，搅拌并升温至50℃在kPa下脱水1小时，然后升温至110℃并且使用注射泵缓慢加入70％的吡啶氟化氢盐溶液193.3克，升温时间约30分钟，加料时间约3小时，加料完成后继续维持110℃反应2.5小时，反应液通过减压蒸馏回收反应溶剂二甲基甲酰胺后，继续蒸馏得95.5克2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，反应产物为无色液体，收率97.7％，产物纯度99.7％。
实施例6
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.5克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，搅拌并升温至50℃在kPa下脱水1小时，然后升温至120℃并且使用注射泵缓慢加入70％的吡啶氟化氢盐溶液193.3克，升温时间约30分钟，加料时间约3小时，加料完成后继续维持120℃反应3小时，反应液通过减压蒸馏回收反应溶剂二甲基甲酰胺后，继续蒸馏得95.3克2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，反应产物为无色液体，收率97.5％，产物纯度99.5％。
实施例7
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.5克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，搅拌并升温至50℃在kPa下脱水1小时，然后升温至120℃并且使用注射泵缓慢加入70％的吡啶氟化氢盐溶液193.3克，升温时间约30分钟，加料时间约3小时，加料完成后继续维持120℃反应2小时，反应液通过减压蒸馏回收反应溶剂二甲基甲酰胺后，继续蒸馏得94.9克2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，反应产物为无色液体，收率97.1％，产物纯度99.2％。
实施例8
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.5克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，搅拌并升温至50℃在kPa下脱水1小时，然后升温至110℃并且使用注射泵缓慢加入70％的吡啶氟化氢盐溶液212.6克，升温时间约30分钟，加料时间约3小时，加料完成后继续维持110℃反应3小时，反应液通过减压蒸馏回收反应溶剂二甲基甲酰胺后，继续蒸馏得96.1克2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，反应产物为无色液体，收率98.4％，产物纯度99.8％。
分析：
表1、不同反应条件下的收率和纯度对照
如表1所示：在使用氟化氢吡啶盐作为氟化试剂时，反应温度、水分、时间等都会对反应最终产物产生影响，其中水分对反应的影响最大，最佳反应条件为实施例1。
实施例9
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.54克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克环丁砜，然后加入氟化钾89.47克，搅拌并加热至180℃反应约3小时，反应液减压蒸馏回收反应溶剂和产物2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟,产物为无色液体95.1克，收率95.3％，产物纯度99.8％。
实施例10
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.54克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，然后加入氟化钾89.47克，搅拌并加热至140℃反应约5小时至原料完全消失，反应液减压蒸馏回收反应溶剂和产物2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，产物为无色液体95.9克，收率95.5％，产物纯度99.9％。
实施例11
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.54克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克二甲基甲酰胺，然后加入氟化钠89.47克，搅拌并加热至140℃反应约7小时，反应液减压蒸馏回收反应溶剂和产物2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，产物为无色液体96.2克，收率95.4％，产物纯度99.9％。
实施例12
氮气气氛保护下，在1000毫升哈氏合金的高压釜中，加入122.54克2,3,4,5-四氯苯甲酰氯和490克环丁砜，然后加入氟化钠89.47克，搅拌并加热至180℃反应约7小时，反应液减压蒸馏回收反应溶剂和产物2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟，产物为无色液体95.9克，收率95.2％，产物纯度99.9％。
Claims (12)
1.一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,3,4,5-四氯苯甲酰氯为反应原料，在氮气保护的高压釜中，在有机溶剂中，与氟化试剂反应直接制备2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟。
2.根据权利要求1所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自：二甲基甲酰胺、二甲基砜、环丁砜、二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述氟化试剂选自：三烷基胺氢氟酸盐如三乙胺氢氟酸盐、吡啶氢氟酸盐、氟化锂，氟化钠，氟化钾、二乙胺基三氟化硫或四烷基氟化铵等氟化试剂中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述氟化试剂选为吡啶氟化氢盐或三乙胺氢氟酸盐。
6.根据权利要求1所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述2,3,4,5-四氯苯甲酰氯与氟化试剂反应的摩尔比为1:3～4。
7.根据权利要求1所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述反应温度为80～200℃。
8.根据权利要求1所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述反应温度为100～120℃。
9.根据权利要求1所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：在氮气保护的高压釜中，2,3,4,5-四氯邻苯二甲酸酐经碱催化水解脱羧反应生成2,3,4,5-四氯苯甲酸，然后产物经酰氯化反应生成2,3,4,5-四氯苯甲酰氯，经脱羧和酰氯化反应所制备的2,3,4,5-四氯苯甲酰氯经减压蒸馏提纯后，直接进行氟化反应生成2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟。
10.根据权利要求9所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述碱催化水解脱羧反应中，碱催化剂选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正己胺、三正庚胺、三正辛胺的任意一种或几种，碱催化水解脱羧反应温度为：100～170℃。
11.根据权利要求9所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述酰氯化反应中：以2,3,4,5-四氯苯甲酸为反应原料，经与氯化亚砜或二(三氯甲基)碳酸酯反应生成2,3,4,5-四氯苯甲酰氯，酰氯化反应温度为：50～140℃。
12.根据权利要求9所述的一种2,4-二氟-3,5-二氯苯甲酰氟的制备方法，其特征在于：所述氟化反应中：有机溶剂选自：二甲基甲酰胺、二甲基砜、环丁砜、二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等的任意一种或多种，氟化试剂选自：三烷基胺氢氟酸盐如三乙胺氢氟酸盐、吡啶氢氟酸盐、氟化锂，氟化钠，氟化钾、二乙胺基三氟化硫或四烷基氟化铵的任意一种，2,3,4,5-四氯苯甲酰氯与氟化试剂反应的摩尔比为1:3～4，反应温度为80～200℃。
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