CN117019122A - 一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型碳链嵌入极性基团键合硅胶填料的制备方法，在同一反应器中制得亲水烷基键合硅胶填料，避免反复多次的物料转移过程，制得亲水反相硅胶。由本发明制得的色谱填料，制备工艺为一釜多步，用定制反应装置实现避多次过滤，洗涤，减小了溶剂用量；填料中含有常规的烷基基团，又含有亲水的基团；可确保该填料在水中也可以使用，适用于大极性化合物，如核酸药物，多肽药物的分离纯化。
Description
技术领域
本发明属于液相色谱填料合成领域，涉及一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，
背景技术
硅胶是一种高活性吸附材料，属非晶态物质，不溶于水和任何溶剂，无毒无味，化学性质稳定，除强碱、氢氟酸外不与任何物质发生反应，很适合作为填料；各种型号的硅胶填料因其制造方法不同而形成不同的微孔结构，硅胶特殊的化学组分和物理结构，决定了它具有许多其他同类材料难以取代的特点：吸附性能高、热稳定性好、化学性质稳定、有较高的机械强度等。
以硅胶为基质的填料构成了目前绝大多数的色谱柱填料，根据物质在硅胶上的吸附力不同而得到分离，一般情况下极性较大的物质易被硅胶吸附，极性较弱的物质不易被硅胶吸附，整个分离过程是通过吸附、解吸、再吸附、再解吸这四个过程步骤完成的。具体是的，硅胶填料与被分离物质之间产生作用，这种作用主要分为物理作用和化学作用这两种，物理作用来自于硅胶表面与溶质分子之间的范德华力，而化学作用主要是硅胶表面的硅羟基与待分离物质之间的氢键作用。
在上述作用原理的基础上，硅胶为基质的填料有具体的应用，例如，C18色谱柱是一种反相色谱柱，它的填料是由碳链长度为C18的疏水性链烷基化硅胶(或者其他材料)构成。反相色谱柱凭借其柱效高、分离能力强、保留机理清楚，是目前使用最广泛的色谱分离模式。但对于一些极性比较大的化合物，甚至100％的水相，常规的非耐水性的C18色谱填料进行分析时，会造成“疏水塌陷”现象。并且因为烷基疏水的特性，填料在纯水中无法完全伸展，不适合分析大极性的产品。
对比文件CN113522256A公开了一种水凝胶@二氧化硅液相色谱填料的制备及应用，通过采取在填料表面涂覆水凝胶，所述水凝胶网格中引入了疏水性正十八烯单体，减缓水凝胶原有的膨胀率较高不易溶解的缺点，使其可用于核苷碱基、苯甲酸类化合物、磺胺类化合物、氨基酸、糖类化合物的分离；虽然该现有技术在水凝胶与硅胶小球结合使用方面属于液相色谱应用的一大突破，但是涂覆结合且在硅胶表面的方式，使得硅胶小球更偏向于附着载体，降低了硅胶作为填料的功能作用，没有很好的利用到硅胶填料多孔的特征，因此，这种方法虽然是一种突破，但是应用于大极性化合物的分离纯化，仍然有进步空间。
对比文件CN103357390A公开了一类新型多层结构键合硅胶液相色谱填料及其合成方法，采取烷基硅烷试剂对硅胶基质颗粒进行表面烷基化处理，然后硅胶基质烷基化填料与极性氟代苯基硅烷反应，最后将制备好的干燥硅胶填料进一步与硅烷封端试剂反应制得一类具有高惰性和优良色谱分离性能的新型高效液相色谱固定相，但是该色偶填料具有明显的疏水性作用，适用广泛的pH环境但是不能用于分析极性大的化合物。
除相关文献之外，现有的成熟的相关产品，多在耐水性方面进行改进，以适应使用时高比例水相的流动相，但是耐水只能保证填料一段时间的稳定性，长期使用还是性能不足。
因此，上述现有的技术中，采取的改良方式是使填料具有优良的耐高比例水相的能力，不至于出现塌陷，来维持色谱柱长久的使用寿命；或者是使其直接具有高效的分离能力，但不能适应极性大的环境。这些方式没有改变填料本身的亲疏水性能，并且对于一般的填料嵌入的工艺，其中洗涤步骤需要将物品转移出来，然后进行干燥，后再投料反应，这样的话需要多次洗涤，溶剂使用量大，因此本领域需要在工艺和嵌入手段等方面都进行改进。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明提供一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，包括以下步骤：
硅胶活化：在减压状态下控制温度，将硅胶进行干燥，得到活化硅胶；
共价键合：C8～C18的碳链并嵌入极性基团的键合试剂与硅胶，在气体保护中，将所述活化硅胶与键合试剂都加入芳香烃中，滴加催化剂后，搅拌均匀，回流得到混合溶液；再将C8～C18的碳链，即烷基三甲基氯硅烷溶解于前述同种芳香烃中，并将溶解后的烷基三甲基氯硅烷滴加至所述混合溶液中，滴完后升温至回流温度并保温，再用短链硅烷基掩蔽残余硅羟基，得到嵌合硅胶填料；
洗涤填料：将洗涤溶剂加入釜中洗涤嵌合硅胶填料后过滤；
洗涤干燥：过滤除去溶剂后，将填料依次用淋洗液淋洗，干燥得到亲水烷基键合硅胶填料。
采取上述技术方案，摒弃了传统的填料制备过程中，涉及溶剂洗涤需要将硅胶键合后转移出容器，然后进行干燥，后再投料进行风遁反应的方式，选择在一个反应器里进行键合和封端，不需要转移，操作简单，不易引入不必要的污染源。
优选的，步骤硅胶活化中所述温度为60～65℃。
采取上述技术方案，硅胶活化是减压的状态下进行干燥的，真空状态之下，所含水份的沸点更低，气化的温度更低，操作更加安全，干燥活化时间更短，效率更高。
优选的，步骤共价键合中，催化剂与键合试剂摩尔比为1:1～3:1；催化剂滴加时间为0.5～2h；回流时长16-48h；溶解后的烷基三甲基氯硅烷滴加时间为0.5～2h；保温时间为12-24h。
优选的，步骤共价键合中，芳香烃为甲苯、二甲苯、乙苯、苯中的至少一种。
优选的，步骤共价键合中，所述催化剂包括吡啶、三乙胺、咪唑中的至少一种。
优选的，步骤共价键合中，所述键合试剂为所述键合试剂为N-[3-三乙氧基硅基丙基]烷酰胺，其烷基为C8～C22的饱和烷基。
优选的，步骤共价键合中，所述键合试剂包括N-[3-三乙氧基硅基丙基]十八烷酰胺N-[3-三乙氧基硅基丙基]十二烷酰胺或N-[3-三甲氧基硅基丙基]十八烷酰胺中的至少一种；优选N-[3-三甲氧基硅基丙基]十八烷酰胺，结构式如下：
或优选N-[3-三甲氧基硅基丙基]十八烷酰胺，结构式如下：
优选的，步骤共价键合中所述的短链硅烷基为多甲基环多硅氧烷，包括六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷或十二甲基环六硅氧烷中的至少一种。
优选的，步骤步骤洗涤填料中的洗涤溶剂包括甲苯、甲醇和乙醇，所述洗涤溶剂的体积量为硅胶质量数值的两倍。
优选的，步骤洗涤干燥中所述淋洗液包括苯、乙醇、乙腈、丙酮和甲醇。
本发明的有益效果：
制备方法，在同一反应器中制得亲水烷基键合硅胶填料，避免反复多次的物料转移过程，制得亲水反相硅胶；
制备工艺为一釜多步，用定制反应装置实现避多次过滤，洗涤，减小了溶剂用量；填料中含有常规的烷基基团，又含有亲水的基团，可确保该填料在水中也可以使用，适用于大极性化合物，如核酸药物，多肽药物的分离纯化。
附图说明:
图1为本发明的填料分离后的保留能力对比图；
图2为某日本品牌5μm C18填料的保留能力对比图；
图3为本发明的填料浸润实验效果图；
图4为某日本品牌5μm C18填料的浸润实验效果图。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并非是限制本发明的范围。
实施例1：
S1：硅胶活化
在减压状态下控制温度为60℃，将硅胶进行干燥，得到活化硅胶；
S2:C8～C18的碳链并嵌入极性基团的键合试剂与硅胶的共价键合
在氮气气体保护中，将S1中得到的活化硅胶与键合试剂都加入无水甲苯溶液中，键合试剂为N-[3-三乙氧基硅基丙基]十八烷酰胺，催化剂与键合试剂摩尔比为1:1，2h内滴加完吡啶催化剂后，搅拌均匀，回流32h得到混合溶液；再将十八烷基三甲基氯硅烷溶解于甲苯中，并将溶解后的十八烷基三甲基氯硅烷滴加至所述混合溶液中，滴加时间为0.5h，滴完后升温至回流温度并保温，保温时间为18h再用短链硅烷基，六甲基环三硅氧烷掩蔽残余硅羟基，得到嵌合硅胶填料；
S3:洗涤填料
将洗涤溶剂甲苯、甲醇和乙醇加入釜中洗涤嵌合硅胶填料后过滤；
S4:洗涤干燥
过滤除去溶剂后，将等同于硅胶质量数值2倍体积的苯、乙醇、乙腈、丙酮和甲醇淋洗依次逐个清洗，干燥得到亲水烷基键合硅胶填料。
实施例2：
S1：硅胶活化
在减压状态下控制温度为65℃，将硅胶进行干燥，得到活化硅胶；
S2:C8～C18的碳链并嵌入极性基团的键合试剂与硅胶的共价键合
在氮气气体保护中，将S1中得到的活化硅胶与键合试剂都加入苯溶液中，键合试剂为N-[3-三乙氧基硅基丙基]十二烷酰胺，催化剂与键合试剂摩尔比为3:1，1h内滴加完三乙胺催化剂后，搅拌均匀，回流16h得到混合溶液；再将正辛基三甲基氯硅烷溶解于苯中，并将溶解后的正辛基三甲基氯硅烷滴加至所述混合溶液中，滴加时间为2h，滴完后升温至回流温度并保温，保温时间为12h再用短链硅烷基，八甲基环四硅氧烷掩蔽残余硅羟基，得到嵌合硅胶填料；
S3:洗涤填料
将洗涤溶剂甲苯、甲醇和乙醇加入釜中洗涤嵌合硅胶填料后过滤；
S4:洗涤干燥
过滤除去溶剂后，将等同于硅胶质量数值2倍体积的苯、乙醇、乙腈、丙酮和甲醇淋洗依次逐个清洗，干燥得到亲水烷基键合硅胶填料。
实施例3：
S1：硅胶活化
在减压状态下控制温度为62℃，将硅胶进行干燥，得到活化硅胶；
S2:C8～C18的碳链并嵌入极性基团的键合试剂与硅胶的共价键合
在氮气气体保护中，将S1中得到的活化硅胶与键合试剂都加入二甲苯溶液中，键合试剂为N-[3-三甲氧基硅基丙基]十八烷酰胺，催化剂与键合试剂摩尔比为2:1，2h内滴加完咪唑催化剂后，搅拌均匀，回流36h得到混合溶液；再将十二烷基三甲基氯硅烷溶解于二甲苯中，并将溶解后的十二烷基三甲基氯硅烷滴加至所述混合溶液中，滴加时间为1.5h，滴完后升温至回流温度并保温，保温时间为24h再用六甲基环三硅氧烷，掩蔽残余硅羟基，得到嵌合硅胶填料；
S3:洗涤填料
将洗涤溶剂甲苯、甲醇和乙醇加入釜中洗涤嵌合硅胶填料后过滤；
S4:洗涤干燥
过滤除去溶剂后，将等同于硅胶质量数值2倍体积的苯、乙醇、乙腈、丙酮和甲醇淋洗依次逐个清洗，干燥得到亲水烷基键合硅胶填料。
实施例4：
S1：硅胶活化
在减压状态下控制温度为64℃，将硅胶进行干燥，得到活化硅胶；
S2:C8～C18的碳链并嵌入极性基团的键合试剂与硅胶的共价键合
在氮气气体保护中，将S1中得到的活化硅胶与键合试剂都加入乙苯溶液中，键合试剂为N-[3-三甲氧基硅基丙基]十八烷酰胺，催化剂与键合试剂摩尔比为1:1，0.5h内滴加完三乙胺催化剂后，搅拌均匀，回流48h得到混合溶液；再将二十二烷基三甲基氯硅烷溶解于乙苯中，并将溶解后的二十二烷基三甲基氯硅烷滴加至所述混合溶液中，滴加时间为2h，滴完后升温至回流温度并保温，保温时间为28h再用短链硅烷基，十二甲基环六硅氧烷掩蔽残余硅羟基，得到嵌合硅胶填料；
S3:洗涤填料
将洗涤溶剂甲苯、甲醇和乙醇加入釜中洗涤嵌合硅胶填料后过滤；
S4:洗涤干燥
过滤除去溶剂后，将等同于硅胶质量数值2倍体积的苯、乙醇、乙腈、丙酮和甲醇淋洗依次逐个清洗，干燥得到亲水烷基键合硅胶填料。
实施例5：
S1：硅胶活化
在减压状态下控制温度为63℃，将硅胶进行干燥，得到活化硅胶；
S2:C8～C18的碳链并嵌入极性基团的键合试剂与硅胶的共价键合
在氮气气体保护中，将S1中得到的活化硅胶与键合试剂都加入乙苯溶液中，键合试剂为N-[3-三乙氧基硅基丙基]十二烷酰胺，催化剂与键合试剂摩尔比为2:1，2h内滴加完咪唑类催化剂后，搅拌均匀，回流36h得到混合溶液；再将十六烷基三甲基氯硅烷溶解于二甲苯中，并将溶解后的十六烷基三甲基氯硅烷滴加至所述混合溶液中，滴加时间为1.5h，滴完后升温至回流温度并保温，保温时间为18h再用短链硅烷基，六甲基环三硅氧烷掩蔽残余硅羟基，得到嵌合硅胶填料；
S3:洗涤填料
将洗涤溶剂甲苯、甲醇和乙醇加入釜中洗涤嵌合硅胶填料后过滤；
S4:洗涤干燥
过滤除去溶剂后，将等同于硅胶质量数值2倍体积的苯、乙醇、乙腈、丙酮和甲醇淋洗依次逐个清洗，干燥得到亲水烷基键合硅胶填料。
实施例6：
S1：硅胶活化
在减压状态下控制温度为62℃，将硅胶进行干燥，得到活化硅胶；
S2:C8～C18的碳链并嵌入极性基团的键合试剂与硅胶的共价键合
在氮气气体保护中，将S1中得到的活化硅胶与键合试剂都加入二甲苯溶液中，键合试剂为N-[3-三甲氧基硅基丙基]十八烷酰胺，催化剂与键合试剂摩尔比为2:1，1.8h内滴加完吡啶催化剂后，搅拌均匀，回流30h得到混合溶液；再将烷基三甲基氯硅烷溶解于二甲苯中，并将溶解后的十四烷基三甲基氯硅烷滴加至所述混合溶液中，滴加时间为1.2h，滴完后升温至回流温度并保温，保温时间为22h再用短链硅烷基，八甲基环六硅氧烷掩蔽残余硅羟基，得到嵌合硅胶填料；
S3:洗涤填料
将洗涤溶剂甲苯、甲醇和乙醇加入釜中洗涤嵌合硅胶填料后过滤；
S4:洗涤干燥
过滤除去溶剂后，将等同于硅胶质量数值2倍体积的苯、乙醇、乙腈、丙酮和甲醇淋洗依次逐个清洗，干燥得到亲水烷基键合硅胶填料。
对比例1：市售某日本品牌5μm C18填料；
测试方法：
①亲水浸润性测试
在同样的色谱条件下，色谱条件如下：流动相为100％水，柱温为30℃，流速为1.0mL/min，分析物为尿嘧啶，苯甲酸甲酯，甲苯，萘，进样量为3μL。参比的分析柱为DASIOSP-100-5-ODS-P，KROMASIL 5-C18，用纯水平衡色谱柱2h，观察亲水十八烷基键合填料分离结果的色谱图对比，查看保留时间是否有明显的变化。
②浸润实验
称取20g的样品，参比填料为本发明中的硅胶填料，牌号记为SP-100-5-ODS-BP，和日本产能牌号KROMASIL 5-C18的填料，分别加入200ml纯净水中，搅拌，静置30min，观察与水的亲和性。
实施例1～6与对比例1相比，结合附图图1～4的结果，可得：
(1)由图1可知，色谱图中，测试的四种物质：尿嘧啶、苯甲酸甲酯、甲苯、萘的保留时间在本发明的硅胶填料下未发生明显的变化，说明由本发明制得的基团嵌入化学键合相硅胶填料，具有显著的亲水能力；进一步的，长时间用纯水冲洗也未造成保留能力下降；
由图2可知，某日本品牌KROMASIL 5-C18的5μm C18填料，保留时间已经发生明显提前，说明其烷基填料已发生遇水塌陷，耐水性欠佳。
(2)结合图3与4，可以看到本发明的填料能完全沉入水底，而日本填料因为不能与水有很好的相容性，亲水抵抗，起泡不下沉，相比而言，证明本发明的色谱填料在很短的时间内能够被完全浸润，进一步验证了其优越的亲水特性。
综上，本发明所制备的新型碳链嵌入极性基团键合硅胶填料，具有极高的亲水耐水性，键合相可以适应强极性流动相条件，相较于现有的一些有耐水功能的硅胶填料，本发明中的硅胶填料可以保证长期的稳定性，其性能足够适配各种极性较大物质；并且制备方法步骤简洁，一锅反应易于操作。
Claims (10)
1.一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
硅胶活化：在减压状态下控制温度，将硅胶进行干燥，得到活化硅胶；
共价键合：在气体保护中，将所述活化硅胶与键合试剂都加入芳香烃中，滴加催化剂后，搅拌均匀，回流得到混合溶液；再将C8～C18的碳链，即烷基三甲基氯硅烷溶解于前述同种芳香烃中，并将溶解后的烷基三甲基氯硅烷滴加至所述混合溶液中，滴完后升温至回流温度并保温，再用短链硅烷基掩蔽残余硅羟基，得到嵌合硅胶填料；
洗涤填料：将洗涤溶剂加入釜中洗涤嵌合硅胶填料后过滤；
洗涤干燥：过滤除去溶剂后，将填料依次用淋洗液淋洗，干燥得到亲水烷基键合硅胶填料。
2.根据权利要求1所述的一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于：在硅胶活化中所述温度为60～65℃。
3.根据权利要求1所述的一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于：步骤共价键合中，催化剂与键合试剂摩尔比为1:1～3:1；催化剂滴加时间为0.5～2h；回流时长16～48h；溶解后的烷基三甲基氯硅烷滴加时间为0.5～2h；保温时间为12～24h。
4.根据权利要求3所述的一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于：步骤共价键合中，所述芳香烃包括甲苯、二甲苯、乙苯、苯中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于：步骤共价键合中，所述催化剂包括吡啶、三乙胺、咪唑中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于：步骤共价键合中，所述键合试剂为N-[3-三乙氧基硅基丙基]烷酰胺，其烷基为C8～C22的饱和烷基。
7.根据权利要求6所述的一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于：步骤共价键合中，所述键合试剂包括N-[3-三乙氧基硅基丙基]十八烷酰胺、N-[3-三乙氧基硅基丙基]十二烷酰胺或N-[3-三甲氧基硅基丙基]十八烷酰胺中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于，步骤共价键合中所述的短链硅烷基为多甲基环多硅氧烷，包括六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷或十二甲基环六硅氧烷中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于，步骤洗涤填料中的洗涤溶剂包括甲苯、甲醇和乙醇，所述洗涤溶剂的体积量为硅胶质量数值的两倍。
10.根据权利要求1所述的一种新型亲水烷基键合硅胶填料的制备方法，其特征在于，步骤洗涤干燥中所述淋洗液包括苯、乙醇、乙腈、丙酮和甲醇。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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