CN117015306A - 抗病毒剂 - Google Patents

Abstract

提供不仅适合用于物品、也适合用于生物体且对生物体的安全性更高的抗病毒剂。抗病毒剂含有甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)作为有效成分，优选含有0.000001～100重量％，在生物体或物品中也可应用。

Description

抗病毒剂

技术领域

本发明涉及抗病毒剂。更详细而言，涉及不仅适合用于物品、而且也适合用于生物体且对生物体的安全性更高的抗病毒剂。

背景技术

病毒被分类为不同于生物的非细胞性生物，通过感染哺乳类、禽类等宿主的宿主细胞而增殖。病毒导致口蹄疫、禽流感等感染症，逐渐成为社会性问题。另外，最近随着生活环境的改善和卫生意识的变化，要求开发能够杀灭环境中存在的病毒那样的、抗病毒作用及病毒灭活作用优异的物质。

为了预防病毒感染症，对于用于杀灭环境中的病毒的方法进行了各种研究。作为例子，除了加热处理、紫外线处理等物理性处理以外还可列举氯系漂白剂、过氧化物等药剂处理。这些处理可能对生物体、物品造成损伤，因此难以安全使用、在各种场合使用。因此，迫切需要不仅适用于物品、而且也适用于生物体且对生物体的安全性更高的抗病毒剂或病毒灭活剂，特别是在大流行的情况下。

另一方面，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)为酵母所制造的天然型表面活性剂，已报道了各种生理作用(非专利文献1)、抗菌作用(专利文献1)。进而，关于作为外用剂、化妆品的用途，还报道了具有改善皮肤粗糙的效果(专利文献2)。因此可以说，MEL是具有各种生理活性且对生物体的安全性也高的材料。但是，对于MEL的抗病毒作用或病毒灭活作用，截至目前尚未得到证实。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:日本特开昭57-145896号公报

专利文献2:WO2007/060956号公报

非专利文献

非专利文献1:Journal of Biosciense and Bioengineering，94，187(2002)

非专利文献2:Biologicals，25，3，p289-297(1997)

发明内容

发明要解决的问题

本发明的课题在于，提供不仅适合用于物品、而且也适合用于生物体且对生物体的安全性更高的抗病毒剂。

用于解决问题的方案

本发明人们发现，作为生物表面活性剂之一的MEL具有优异的抗病毒效果，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的具体方式可例示出以下那样的方案。

项1.一种抗病毒剂，其含有甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)作为有效成分。

项2.根据项1所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)的含量为0.000001～100重量％。

项3.根据项2所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)的含量为0.000001～80重量％。

项4.根据项2所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)的含量为0.0001～10重量％。

项5.根据项1至4中任一项所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)为选自由MEL-A、MEL-B、MEL-C及MEL-D组成的组中的任意种。

项6.根据项1至5中任一项所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)具有式(2)的结构。

(式中，R1为碳数4～24的脂肪族酰基，任选相同或不同。R2为氢或乙酰基，任选相同或不同。R3为氢或碳数2～24的脂肪族酰基。)

项7.根据项1至5中任一项所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)具有式(3)的结构。

(式中，R1为碳数4～24的脂肪族酰基，任选相同或不同。R2为氢或乙酰基，任选相同或不同。R3为氢或碳数2～24的脂肪族酰基。)

项8.根据项1至5中任一项所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)为MEL-B。

项9.根据项8所述的抗病毒剂，其中，MEL-B具有式(4)的结构。

(式中，R1为碳数2～20的饱和或不饱和的直链或具有支链的脂肪族酰基，任选相同或不同。)

项10.根据项8所述的抗病毒剂，其中，MEL-B具有式(5)的结构。

(式中，R1为碳数2～20的饱和或不饱和的直链或具有支链的脂肪族酰基，任选相同或不同。)

项11.根据项1至10中任一项所述的抗病毒剂，其中，成为对象的病毒为包膜病毒。

项12.根据项11所述的抗病毒剂，其中，成为对象的病毒为流感病毒。

项13.根据项11所述的抗病毒剂，其中，成为对象的病毒为人冠状病毒。

项14.根据项1至13中任一项所述的抗病毒剂，其被用于对生物体进行应用。

项15.根据项1至13中任一项所述的抗病毒剂，其被用于对物品进行应用。

项16.一种化妆品，其含有项1至14中任一项所述的抗病毒剂。

项17.一种消毒剂，其含有项1至15中任一项所述的抗病毒剂。

项18.一种清洗剂，其含有项1至15中任一项所述的抗病毒剂。

发明的效果

通过利用本发明的包含MEL的组合物，可以提供不仅适合用于物品、而且也适合用于生物体且对生物体的安全性更高的抗病毒剂。

附图说明

图1为示出在实施例1中检验关于人冠状病毒的病毒灭活效果的结果的图。

图2为示出在实施例1中检验关于流感病毒的病毒灭活效果的结果的图。

具体实施方式

本发明中，抗病毒剂是指：通过抑制病毒的增殖或者通过使附着在生物体、物品上的病毒失去感染性而对于病毒感染症的治疗、预防有效的药剂。一般认为，破坏病毒的外部组织可使其丧失侵入生物细胞、进行增殖的功能，形成活动停止的状态。

生物表面活性剂是由生物产生的具有表面活性能力、乳化能力的物质的总称，不仅显示出优异的表面活性能力、高的生物降解性，而且具有各种生理作用，因此可能表现出与合成表面活性剂不同的行为·功能。目前，作为生物表面活性剂，可分为糖脂系、酰基肽系、磷脂系、脂肪酸系及高分子化合物系这5种。糖脂型生物表面活性剂包含糖质和脂肪酸部分，作为优选例，可列举甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)。

用于本发明的MEL的种类没有特别限定，可列举MEL-A、MEL-B、MEL-C及MEL-D等。其中，特别优选MEL-B。

将MEL的结构示于通式(1)。通式(1)中，取代基R1可以相同或不同，为碳数4～24的脂肪族酰基。MEL可基于甘露糖的4位及6位有无乙酰基而分为MEL-A、MEL-B、MEL-C及MEL-D这4种。

具体而言，MEL-A中，通式(1)中的取代基R2及R3均为乙酰基。MEL-B中，通式(1)中的取代基R2为乙酰基且取代基R3为氢。MEL-C中，通式(1)中的取代基R2为氢且取代基R3为乙酰基。MEL-D中，通式(1)中的取代基R2及R3均为氢。

上述MEL-A至MEL-D中的取代基R1的碳数根据MEL生产培养基所含的油脂类即甘油三酯的构成脂肪酸的碳数及所使用的MEL生产菌的脂肪酸的同化程度而变化。另外，上述甘油三酯具有不饱和脂肪酸残基的情况下，如果MEL生产菌不同化上述不饱和脂肪酸的双键部分，则取代基R1也可能包含不饱和脂肪酸残基。如上所述，得到的MEL通常为取代基R1的脂肪酸残基部分各异的化合物的混合物的形态。

作为本发明的抗病毒剂的优选例，含有具有通式(2)或通式(3)所示的结构的MEL。在通式(2)及(3)中，取代基R1可以相同，也可以不同。为碳数4～24、优选8～14的脂肪族酰基。取代基R2可以相同或不同，为氢或乙酰基。取代基R3为氢或碳数2～24的脂肪族酰基。

另外，上述通式(2)及通式(3)中的取代基R1可以为饱和脂肪族酰基，也可以为不饱和脂肪族酰基，没有特别限定。在具有不饱和键的情况下，例如可以具有多个双键。碳链可以为直链，也可以为支链状。另外，在含有氧原子的烃基的情况下，所含的氧原子的个数及位置没有特别限定。

导入MEL的赤藓糖醇部的脂肪酸只要为长链烃的1元羧酸即可。另外，可以为饱和脂肪酸，也可以为不饱和脂肪酸。在为不饱和脂肪酸时，可以具有多个双键。碳链可以为直链状，也可以为支链状。进而，可以将作为脂肪酸的衍生物的脂肪酸衍生物用于本发明，也可以将脂肪酸与脂肪酸衍生物的混合物用于本发明。导入MEL的赤藓糖醇部的脂肪酸或脂肪酸衍生物优选源自油类、高级脂肪酸、合成酯。

本发明中优选使用的MEL更优选为具有通式(4)或通式(5)所示的结构的MEL-B。进一步优选为具有通式(4)所示的结构的MEL-B。

通式(4)及通式(5)中，取代基R1可以相同，也可以不同，为碳数4～24的脂肪族酰基。

需要说明的是，本发明中，MEL可以单独使用1种，也可以将2种以上的MEL组合使用。

作为成为本发明的抗病毒剂的应用对象的病毒，没有特别限制，可以对包膜病毒(具有包膜的病毒)、非包膜病毒(不具有包膜的病毒)中的任一者来应用。作为包膜病毒，可列举例如流感病毒(例如甲型、乙型等)、风疹病毒、埃博拉病毒、冠状病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、腮腺炎病毒、虫媒病毒、RS病毒、SARS病毒、肝炎病毒(例如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等)、黄热病病毒、艾滋病病毒、狂犬病病毒、汉坦病毒、登革热病毒、尼帕病毒、丽沙病毒等。作为非包膜病毒，可列举例如腺病毒、诺如病毒、轮状病毒、人乳头瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、肠病毒、柯萨奇病毒、人副粘病毒、脑心肌炎病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒等。优选以包膜病毒为对象，其中，特别优选以流感病毒(例如甲型、乙型等)、冠状病毒为对象。

本发明的抗病毒剂可以广泛用于需要抗病毒性的各种领域。例如，可以用于工业、清洗、医疗、食品、日用品等各种领域。本发明的抗病毒剂可适用于用于生物体的用途和用于物品的用途中的任意用途。

本发明中，生物体可列举源自生物的组织、细胞等。作为用于生物体时的用途，可列举例如化妆品、消毒剂、清洗剂等。此时的应用对象没有特别限定，可优选列举例如人、猴、小鼠、大鼠、狗、猫、兔子、猪、马、牛、绵羊、山羊、鹿等各种哺乳类动物等。

通过将本发明的抗病毒剂用于生物体，可以在有效成分所接触的部位特别有效地发挥抗病毒效果和/或病毒灭活效果。

本发明的抗病毒剂的形态没有特别限定，可以根据本发明的抗病毒剂的用途而采取各用途所通常使用的形态。

作为形态，在用途为化妆品时，可列举例如液剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、棒状剂(stick)等。

作为形态，在用途为消毒剂或清洗剂时，可采取例如液体(溶液、乳液、悬浮液等)、半固体(凝胶、霜剂、糊剂等)、固体(片剂、颗粒状剂、胶囊剂、薄膜剂、混炼物、熔融固体、蜡状固体、弹性固体等)等任意形态。例如，如果是用于口腔的情况，更具体而言可列举刷牙剂(牙膏、液体牙膏、液状牙膏、牙粉等)、漱口剂、涂布剂、贴剂、口腔清新剂、食品(例如口香糖、片糖、糖果、软糖、膜状物、咀嚼片等)等。另外，如果是用于鼻腔的情况，更具体而言可列举喷雾型滴鼻剂等。如果是用于皮肤的情况，可列举皂、沐浴露、洗发剂、护发素、喷雾剂等。

本发明的抗病毒剂可以根据需要进一步包含其它成分。作为其它成分，只要是可配合于例如化妆品、消毒剂、清洗剂等的成分则没有特别限定，可列举例如：油性基材、水性基材、粉体基材、高分子基材；氧化铝、二氧化硅等载体；水、醇等溶剂、聚丙烯酸钠等分散剂；甘油脂肪酸酯、卵磷脂等乳化剂；柠檬酸盐等缓冲剂；亚硫酸钠等稳定剂；甘露醇等赋形剂；微晶纤维素等结合剂；羧甲基纤维素钙等崩解剂；硬脂酸镁、滑石等润滑剂；阿拉伯胶、黄原胶等增稠剂；甘油等保湿剂；EDTA等螯合剂；着色剂；香料等。

本发明的抗病毒剂的MEL含量受有效成分的种类、用途、使用方式、应用对象、应用对象的状态等影响，不作限定，可以设为例如0.000001～100重量％、优选0.000001～80重量％、更优选0.00001～80重量％、进一步优选0.0001～50重量％、特别优选0.0001～10重量％。

作为用于物品时的用途，可列举例如消毒剂、清洗剂等。此时的应用对象没有特别限制，可列举各种领域中使用的工业制品、其原材料。

本发明中，物品是指日常生活中使用的、除生物体以外的所有物体。具体而言，可列举：办公自动化设备、家用电器、空调设备、吸尘器、桌子、椅子、沙发、长凳、窗户、扶手、方向盘、座椅、自动检票口、自动售票机、自动贩卖机、门、栅栏、栏杆、餐具、炊具、包装膜、包装袋、罐子(瓶、jars)、瓶子(ボトル、bottles)、包装材料、水槽、马桶、文具、书籍、书架、牙刷、镜子、空调过滤器、口罩、大衣、夹克、裤子、裙子、正装衬衫、针织衫、上衣、毛衣、羊毛衫、睡衣、打底衫、内衣、尿布、护具、袜子、紧身衣、连裤袜、帽子、围巾、围脖、颈套、披肩、手套、服装的衬布、服装的垫布、服装的内胆、工作服、制服、学生用制服等衣物、窗帘、纱门、被褥布料、被褥充填物、被褥套、枕套、床单、垫子、地毯、毛巾、手帕、墙纸、胶布、绷带等，但是不限于这些。

通过将本发明的抗病毒剂用于物品，特别是可在有效成分所接触的部位发挥抗病毒效果和/或病毒灭活效果。

本发明的抗病毒剂的剂形没有特别限制，可以根据其用途适当选择。作为剂形，可列举例如液剂、乳剂、悬浮剂、分散剂、气雾剂等液剂、水和剂、粉剂、粒剂、微粒剂、流动剂(flowable agent)等固体或半固体剂等。

本发明的抗病毒剂可以根据需要进一步包含其它成分。作为其它成分，只要是可配合于例如物品的清洗剂、消毒剂等中的成分则没有特别限定，可列举例如：油性基材、水性基材、粉体基材、高分子基材；氧化铝、二氧化硅等载体；水、醇等溶剂；聚丙烯酸钠等分散剂；甘油脂肪酸酯、卵磷脂等乳化剂；柠檬酸盐等缓冲剂；亚硫酸钠等稳定剂；甘露醇等赋形剂；微晶纤维素等结合剂；羧甲基纤维素钙等崩解剂；硬脂酸镁、滑石等润滑剂；阿拉伯胶、黄原胶等增稠剂；甘油等保湿剂；EDTA等螯合剂；着色剂；香料等。

以下基于实施例更详细地说明本发明。需要说明的是，本发明不因实施例而受到特别限定。

实施例

实施例1

使用将MEL悬浮于纯化水而得到的物质作为被检试样，通过下述试验方法评价病毒灭活效果。

作为人冠状病毒灭活试验的试样液，使用将MEL-B以0.005％浓度(w/v)或0.01％浓度(w/v)悬浮于纯化水而得到的物质作为被检试样。

作为流感病毒灭活试验的试样液，使用将MEL-B以0.01％浓度(w/v)或0.1％浓度(w/v)悬浮于纯化水而得到的物质作为被检试样。

作为试验病毒，使用人冠状病毒(Human coronavirus)229E ATCC VR-740(人冠状病毒)及甲型流感病毒(HINI)A/PR/8/34ATCC VR-1469(流感病毒)。

人冠状病毒的培养使用MRC-5细胞ATCC CCL-171株。作为维持培养基，使用调节为pH8.0左右的添加有2％胎牛血清的伊戈尔MEM培养基“Nissui”(1)(日水制药株式会社制)。

流感病毒的培养使用MDCK(NBL-2)细胞JCRB9029株。维持培养基使用将以下的组成调节至pH8.0左右而得到的培养基。

·伊戈尔MEM培养基“Nissui”(1) 1000mL

·10％NaHCO₃ 14mL

·L-谷氨酰胺(30g/L) 9.8mL

·100×MEM用维生素液 30mL

·10％白蛋白 20mL

·0.25％胰蛋白酶 20mL

对上述病毒培养液进行离心分离，将得到的上清液0.1mL添加于试样液1mL中，在室温下作用1分钟或15分钟。作为对照，使0.1mL纯化水作用于试样液0分钟或15分钟。

将上述作用液接种于培养细胞，在维持培养基中在5％CO₂条件下培养7天。培养后，观察细胞有无形态变化(细胞病变效应)，计算50％的培养细胞感染病毒的试样液浓度，由此求出每1ml的病毒灭活效果(TCID50/ml)。将结果示于图1及2。

0.005％MEL的条件下，人冠状病毒感染滴度降低了一个数量级左右。进而，0.01％MEL的条件下，病毒感染滴度降低了两个数量级以上。根据以上结果，MEL即使在极低浓度下也对人冠状病毒具有抗病毒效果或病毒灭活效果。

0.01％及0.1％MEL的条件下，流感病毒的感染滴度降低了一个数量级左右。可认为，本发明的抗病毒效果或病毒灭活效果是通过MEL所具有的表面活性作用而与病毒脂质膜产生物理化学相互作用的结果。

实施例2

以下示出本发明中的消毒剂的配方例。

·MEL-B 0.1％(w/v)

·双-PEG/PPG-[14-20]/[5-20]-聚二甲基硅氧烷1％(w/v)·乙醇 80％(w/w)

·以使全部组合物为100质量％的量存在的纯化水

实施例3

以下示出本发明中的消毒剂的配方例。

·MEL-B 0.1％(w/v)

·乙醇 35％(w/v)

·以使全部组合物为100质量％的量存在的纯化水

实施例4

以下示出本发明中的化妆水的配方例 (w/v％)。

·聚氧乙烯(60EO)氢化蓖麻油 0.03％

·聚乙二醇4000 1％

·乙醇 8％

·1,3-丁二醇 7％

·甘油 5％

·羧基乙烯基聚合物 0.02％

·丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物 0.16％

·橄榄油 0.4％

·甲基聚硅氧烷 0.4％

·氢氧化钾 0.065％

·香料 0.1％

·甘草酸二钾 0.1％

·羧甲基-β-葡聚糖 钠0.1％

·MEL-B 0.01％

·以使全部组合物为100质量％的量存在的纯化水

实施例5

以下示出本发明中的乳液的配方例 (w/v％)。

·硬脂酸 0.24％

·失水山梨醇单硬脂酸酯 0.5％

·鲸蜡醇 0.5％

·POE(45)-硬脂酸酯 0.7％

·棕榈酸鲸蜡酯 0.25％

·凡士林 3.75％

·液体石蜡 0.9％

·固体石蜡 1.6％

·PEG4000 2.25％

·1,3-丁二醇 3％

·对羟基苯甲酸甲酯 0.3％

·甘油 3％

·黄原胶 0.03％

·烷基改性羧基乙烯基聚合物 0.15％

·三乙醇胺 0.15％

·MEL-B 0.1％

·蔗糖月桂酸酯 0.05％

·1,3-丁二醇 10％

·以使全部组合物为100质量％的量存在的纯化水

实施例6

以下示出本发明中的物品用清洗剂的配方例(重量％)。

·氢氧化钠 3％

·甲基丙烯酸钠 5％

·丙二醇单甲醚 4％

·葡糖酸钠0.5％·乙二胺四乙酸四钠 0.5％

·癸酸钠 0.7％

·2-乙基己酸钠 2％

·MEL-B 1％

·生育酚乙酸酯 0.01％

·亚硫酸钠 2％

·黄原胶 0.3％

实施例7

以下示出本发明中的动物用清洗剂的配方例(w/v％)。

·苯甲酸钠 0.4％

·依地酸-2-钠 0.05％

·1,3-丁二醇 2％

·氯化-2-羟基-3-(三甲氨基)丙基聚环氧乙烷纤维素醚 0.5％

·椰油酰胺丙基甜菜碱液 30％

·椰油酰丙氨酸钠液 30％

·椰油脂肪酸单乙醇酰胺 2.5％

·甘油 2.5％

·苯氧乙醇 0.25％

·MEL-B 2.0％

·有机硅乳液(聚二甲基硅氧烷醇)3％

·以使全部组合物为100质量％的量存在的纯化水

产业上的可利用性

根据本发明，通过利用包含MEL的组合物，能够提供不仅适合用于物品、而且也适合用于生物体且对生物体的安全性更高的抗病毒剂。在工业、清洗、医疗、食品、日用品等各种产业领域中，可期待病毒感染症的预防效果。

Claims (18)

1.一种抗病毒剂，其含有甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)作为有效成分。

2.根据权利要求1所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)的含量为0.000001～100重量％。

3.根据权利要求2所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)的含量为0.000001～80重量％。

4.根据权利要求2所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)的含量为0.0001～10重量％。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)为选自由MEL-A、MEL-B、MEL-C及MEL-D组成的组中的任意种。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)具有式(2)的结构，

式中，R1为碳数4～24的脂肪族酰基，任选相同或不同；R2为氢或乙酰基，任选相同或不同；R3为氢或碳数2～24的脂肪族酰基。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)具有式(3)的结构，

式中，R1为碳数4～24的脂肪族酰基，任选相同或不同；R2为氢或乙酰基，任选相同或不同；R3为氢或碳数2～24的脂肪族酰基。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的抗病毒剂，其中，甘露糖赤藓糖醇脂(MEL)为MEL-B。

9.根据权利要求8所述的抗病毒剂，其中，MEL-B具有式(4)的结构，

式中，R1为碳数2～20的饱和或不饱和的直链或具有支链的脂肪族酰基，任选相同或不同。

10.根据权利要求8所述的抗病毒剂，其中，MEL-B具有式(5)的结构，

式中，R1为碳数2～20的饱和或不饱和的直链或具有支链的脂肪族酰基，任选相同或不同。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗病毒剂，其中，成为对象的病毒是包膜病毒。

12.根据权利要求11所述的抗病毒剂，其中，成为对象的病毒是流感病毒。

13.根据权利要求11所述的抗病毒剂，其中，成为对象的病毒为人冠状病毒。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗病毒剂，其被用于对生物体进行应用。

15.根据权利要求1至13中任一项所述的抗病毒剂，其被用于对物品进行应用。

16.一种化妆品，其含有权利要求1至14中任一项所述的抗病毒剂。

17.一种消毒剂，其含有权利要求1至15中任一项所述的抗病毒剂。

18.一种清洗剂，其含有权利要求1至15中任一项所述的抗病毒剂。