CN116964090A - 条件性双特异性结合蛋白 - Google Patents
条件性双特异性结合蛋白 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116964090A CN116964090A CN202180093457.XA CN202180093457A CN116964090A CN 116964090 A CN116964090 A CN 116964090A CN 202180093457 A CN202180093457 A CN 202180093457A CN 116964090 A CN116964090 A CN 116964090A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chain variable
- variable region
- sdabd
- protein
- domain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 title description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 title description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 515
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 515
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 515
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 325
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 173
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 74
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 72
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 71
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 329
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 323
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 257
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 239
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 187
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 163
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 163
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 163
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 109
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 108
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 104
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 98
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 98
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 87
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 87
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 77
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 72
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 72
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 72
- -1 trop2 Proteins 0.000 claims description 72
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 67
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 65
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 64
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 64
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 61
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 56
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 claims description 50
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 40
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 40
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 claims description 33
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 claims description 32
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 claims description 27
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 claims description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 17
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 13
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 12
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 12
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 12
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 12
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 11
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 11
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 11
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 claims description 11
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 11
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 claims description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 9
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 7
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 7
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 claims description 6
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 6
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 6
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 101100334515 Homo sapiens FCGR3A gene Proteins 0.000 claims description 6
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 claims description 6
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 6
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010009992 CD163 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 claims description 5
- 101001018258 Homo sapiens Macrophage receptor MARCO Proteins 0.000 claims description 5
- 101000743488 Homo sapiens V-set and immunoglobulin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033272 Macrophage receptor MARCO Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025831 Scavenger receptor cysteine-rich type 1 protein M130 Human genes 0.000 claims description 5
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 claims description 5
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102100038296 V-set and immunoglobulin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 claims description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 claims description 3
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 claims description 3
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 claims description 3
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 claims description 3
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 3
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 claims 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 34
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 22
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 11
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 abstract description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 263
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 59
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 58
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 56
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 55
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 54
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 50
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 47
- 101000910338 Homo sapiens Carbonic anhydrase 9 Proteins 0.000 description 45
- 101100288722 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) leuA gene Proteins 0.000 description 35
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 34
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 28
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 description 28
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 23
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 20
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 20
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 20
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 20
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 19
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 18
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 17
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 17
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 17
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 17
- SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SKTGPBFTMNLIHQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 16
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 16
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 16
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 15
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 15
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 15
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 15
- 101100177875 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) hisH gene Proteins 0.000 description 15
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 15
- SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 15
- UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N Trp-Ser-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 15
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 14
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 12
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 12
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 12
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 11
- IFKQPMZRDQZSHI-GHCJXIJMSA-N Ala-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IFKQPMZRDQZSHI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 11
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 11
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 11
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 11
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 11
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 11
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 10
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 9
- PLNJUJGNLDSFOP-UWJYBYFXSA-N Asp-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PLNJUJGNLDSFOP-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 9
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 9
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 9
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 9
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 8
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 8
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 7
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 7
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 7
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 7
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 7
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 7
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 7
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 7
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 7
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 7
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 7
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 7
- 101100139088 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) purT gene Proteins 0.000 description 7
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 7
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 7
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 7
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N Asp-Tyr-Arg Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- 101001039113 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing protein 15 Proteins 0.000 description 6
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- 102100040645 Leucine-rich repeat-containing protein 15 Human genes 0.000 description 6
- MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N Phe-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- 101100189997 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) petG gene Proteins 0.000 description 6
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- HIZDHWHVOLUGOX-BPUTZDHNSA-N Trp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HIZDHWHVOLUGOX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 6
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 5
- LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100485741 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) Pro_1271 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100535290 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) glyQ gene Proteins 0.000 description 5
- XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N Thr-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 5
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 4
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 4
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 4
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N Ser-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C)C(O)=O)=CNC2=C1 IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 4
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 4
- UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 4
- TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 4
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N Asp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N Gln-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 3
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N Pro-Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- WMZVVNLPHFSUPA-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 WMZVVNLPHFSUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- 230000006043 T cell recruitment Effects 0.000 description 3
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N Ala-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)N CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SCQIQCWLOMOEFP-DCAQKATOSA-N Asp-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SCQIQCWLOMOEFP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 102000030431 Asparaginyl endopeptidase Human genes 0.000 description 2
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 2
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 2
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- ININBLZFFVOQIO-JHEQGTHGSA-N Gln-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O ININBLZFFVOQIO-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- VHPVBPCCWVDGJL-IRIUXVKKSA-N Glu-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VHPVBPCCWVDGJL-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N Gly-His-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 2
- FHQRLHFYVZAQHU-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FHQRLHFYVZAQHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- ONSARSFSJHTMFJ-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONSARSFSJHTMFJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 2
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 2
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAODKDAPYGUMLK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N Phe-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N Pro-Asp-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 101000915480 Streptococcus pneumoniae serotype 4 (strain ATCC BAA-334 / TIGR4) Zinc metalloprotease ZmpC Proteins 0.000 description 2
- KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N Thr-Pro-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YGZWVPBHYABGLT-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- YRBHLWWGSSQICE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YRBHLWWGSSQICE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UXUFNBVCPAWACG-SIUGBPQLSA-N Tyr-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N UXUFNBVCPAWACG-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 2
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- SRHNADOZAAWYLV-XLMUYGLTSA-N alpha-L-Fucp-(1->2)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)O[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O2)O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O SRHNADOZAAWYLV-XLMUYGLTSA-N 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 108010009297 diglycyl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 2
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033400 4F2 cell-surface antigen heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- ZHQQRIUYLMXDPP-SSDOTTSWSA-N Actinidine Natural products C1=NC=C(C)C2=C1[C@H](C)CC2 ZHQQRIUYLMXDPP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N Ala-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- NLOMBWNGESDVJU-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NLOMBWNGESDVJU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- LTTLSZVJTDSACD-OWLDWWDNSA-N Ala-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LTTLSZVJTDSACD-OWLDWWDNSA-N 0.000 description 1
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 101000642536 Apis mellifera Venom serine protease 34 Proteins 0.000 description 1
- KWTVWJPNHAOREN-IHRRRGAJSA-N Arg-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KWTVWJPNHAOREN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N Arg-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N Arg-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N Arg-Ile-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- LSJQOMAZIKQMTJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LSJQOMAZIKQMTJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N Asn-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- XIDSGDJNUJRUHE-VEVYYDQMSA-N Asn-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XIDSGDJNUJRUHE-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N Asp-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N Asp-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GXIUDSXIUSTSLO-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 229940125557 BMS-986207 Drugs 0.000 description 1
- 101800000285 Big gastrin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101710196922 Cadherin-19 Proteins 0.000 description 1
- 102100022529 Cadherin-19 Human genes 0.000 description 1
- 101100372806 Caenorhabditis elegans vit-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 102000004178 Cathepsin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000611 Cathepsin E Proteins 0.000 description 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 1
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 102100023126 Cell surface glycoprotein MUC18 Human genes 0.000 description 1
- 102100039496 Choline transporter-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 1
- 102100040835 Claudin-18 Human genes 0.000 description 1
- 102100038449 Claudin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 description 1
- UPJGYXRAPJWIHD-CIUDSAMLSA-N Cys-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPJGYXRAPJWIHD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010019961 Cysteine-Rich Protein 61 Proteins 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100030074 Dickkopf-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710099518 Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801883 Dictyostelium discoideum Putative thioredoxin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 1
- 108700033317 EC 3.4.23.12 Proteins 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 1
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100032031 Epidermal growth factor-like protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N Gly-Gln-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- NWOSHVVPKDQKKT-RYUDHWBXSA-N Gly-Tyr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NWOSHVVPKDQKKT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N His-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N His-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 101000800023 Homo sapiens 4F2 cell-surface antigen heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000623903 Homo sapiens Cell surface glycoprotein MUC18 Proteins 0.000 description 1
- 101000749329 Homo sapiens Claudin-18 Proteins 0.000 description 1
- 101000882898 Homo sapiens Claudin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000921195 Homo sapiens Epidermal growth factor-like protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001091388 Homo sapiens Kallikrein-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000605020 Homo sapiens Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001063456 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101001038507 Homo sapiens Ly6/PLAUR domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000897042 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000620348 Homo sapiens Plasmalemma vesicle-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123448 Homo sapiens Prolactin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000709472 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577877 Homo sapiens Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000633445 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000622430 Homo sapiens Vang-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000685848 Homo sapiens Zinc transporter ZIP6 Proteins 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- XENGULNPUDGALZ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asn-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N XENGULNPUDGALZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- QYOGJYIRKACXEP-SLBDDTMCSA-N Ile-Asn-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N QYOGJYIRKACXEP-SLBDDTMCSA-N 0.000 description 1
- NKRJALPCDNXULF-BYULHYEWSA-N Ile-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NKRJALPCDNXULF-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 description 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100023972 Keratin, type II cytoskeletal 8 Human genes 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N Leu-Met-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 102100031036 Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102100040281 Ly6/PLAUR domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N Lys-Gln-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N Met-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N Met-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100369076 Mus musculus Tdgf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004207 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102100021969 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 102100022427 Plasmalemma vesicle-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029000 Prolactin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038946 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100034503 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Human genes 0.000 description 1
- 101710163345 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 108091007561 SLC44A4 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100111629 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000001848 Salivary Proteins and Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010029987 Salivary Proteins and Peptides Proteins 0.000 description 1
- IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N Ser-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100034361 Sialic acid-binding Ig-like lectin 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029540 Structural maintenance of chromosomes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108700037663 Subtilisin-like proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108091008003 TRAIL-RI Proteins 0.000 description 1
- 108091008004 TRAIL-RII Proteins 0.000 description 1
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000016946 TWEAK Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N Thr-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N Thr-Trp-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N)O XEVHXNLPUBVQEX-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N Thr-Val-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 102000035100 Threonine proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005501 Threonine proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000057032 Tissue Kallikreins Human genes 0.000 description 1
- 108700022175 Tissue Kallikreins Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- FOAJSVIXYCLTSC-PJODQICGSA-N Trp-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N FOAJSVIXYCLTSC-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- SCQBNMKLZVCXNX-ZFWWWQNUSA-N Trp-Arg-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)O)N SCQBNMKLZVCXNX-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Arg-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FNWGDMZVYBVAGJ-XEGUGMAKSA-N Tyr-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N FNWGDMZVYBVAGJ-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- BQASAMYRHNCKQE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BQASAMYRHNCKQE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N Val-Met-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MBGFDZDWMDLXHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N Val-Met-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)O)N JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WMRWZYSRQUORHJ-YDHLFZDLSA-N Val-Phe-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WMRWZYSRQUORHJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 102100023520 Vang-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 102000009520 Vascular Endothelial Growth Factor C Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023144 Zinc transporter ZIP6 Human genes 0.000 description 1
- 108010063628 acarboxyprothrombin Proteins 0.000 description 1
- 108090000350 actinidain Proteins 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- OXNGKCPRVRBHPO-VIXGDSECSA-N alpha-L-Fucp-(1->2)-beta-D-Galp-(1->3)-[alpha-L-Fucp-(1->4)]-D-GlcNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2NC(C)=O)O[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O2)O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OXNGKCPRVRBHPO-VIXGDSECSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940121432 dostarlimab Drugs 0.000 description 1
- 230000002901 elastaselike Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 102000036444 extracellular matrix enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007167 extracellular matrix enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229950004356 foralumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 101150028578 grp78 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108091007169 meprins Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010020708 plasmepsin Proteins 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920001420 poly(caprolactone-co-lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- RZIMNEGTIDYAGZ-HNSJZBNRSA-N pro-gastrin Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 RZIMNEGTIDYAGZ-HNSJZBNRSA-N 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108010029895 rubimetide Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229940121351 vopratelimab Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/626—Diabody or triabody
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
在一些方面，本公开提供了以活性前药形式施用的共刺激条件性双特异性重定向激活构建体，或“co‑stim COBRA”。暴露于肿瘤蛋白酶后，所述构建体裂解并被激活，使得它们能结合肿瘤靶抗原(TTA)以及免疫细胞(例如，一种或多种类型的免疫细胞)，因此将免疫细胞募集到肿瘤，从而进行治疗。
Description
相关申请
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2020年12月14日提交的美国临时申请号63/125,267的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文中。
对经由EFS-Web呈文本文件提交的序列表的引用
本申请含有序列表，所述序列表以ASCII格式经由EFS-Web提交并且以引用的方式整体并入本文中。所述ASCII拷贝创建于2021年12月14日，名为T083370010WO00-SEQ-ZJG，大小为412,419字节。
背景技术
在多种临床环境中通常期望对单个细胞或特定细胞类型进行选择性破坏。例如，癌症疗法的主要目标是特异性地破坏肿瘤细胞，同时使健康细胞和组织尽可能完整和无损伤。一种这样的方法是通过诱导针对肿瘤的免疫反应，使免疫效应细胞(例如自然杀伤(NK)细胞或细胞毒性T淋巴细胞(CTL))攻击并破坏肿瘤细胞。
发明内容
在一些方面，本公开提供了用于降低免疫细胞接合双特异性抗体的毒性和副作用的方法和组合物，所述双特异性抗体结合癌症和免疫细胞以刺激免疫细胞杀死靶癌症。本文提供的许多蛋白质是可被蛋白酶(例如，在肿瘤微环境中发现的蛋白酶)激活的前药。在一些实施方案中，本文所述的蛋白质被配置成使得当它们不在肿瘤微环境中时，蛋白质能够结合于肿瘤细胞而不是免疫细胞(无活性)，并且使得当蛋白质进入肿瘤微环境时，蛋白质中可裂解接头的裂解“激活”蛋白质，产生两个“活性”双特异性分子，其中每个分子都可以结合于肿瘤细胞和免疫细胞。在一些实施方案中，两个“活性”双特异性分子中的每一个结合免疫细胞上的不同抗原。在一些实施方案中，两个“活性”双特异性分子结合同一免疫细胞上的两个不同抗原。在一些实施方案中，两种“活性”双特异性分子结合于两种不同的免疫细胞(例如，选自T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的免疫细胞)。例如，在一些实施方案中，第一“活性”双特异性分子可以结合第一靶肿瘤抗原和第一免疫细胞抗原CD3，而第二“活性”双特异性分子结合第二靶肿瘤抗原和第二免疫细胞抗原CD28。第一靶肿瘤抗原和第二靶肿瘤抗原可以相同或不同。这种肿瘤特异性激活减少了潜在的脱靶副作用，并且例如通过激活共刺激分子、增强T细胞募集和活性、减少T细胞耗竭、增强细胞毒性和IFNγ分泌、刺激巨噬细胞、和/或增强巨噬细胞的成熟，两种不同免疫细胞抗原的靶向增强了本文所述的蛋白质的抗肿瘤活性。
本公开的一些方面提供了蛋白质，所述蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原；
(iv)第一可裂解接头；
(v)结合于第二人靶肿瘤抗原(TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(vi)第二结构域接头；
(vii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原；
(viii)第二可裂解接头；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一免疫细胞是T细胞、自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞或巨噬细胞。在一些实施方案中，第二免疫细胞是T细胞、自然杀伤(NK)细胞或巨噬细胞。在一些实施方案中，第一免疫抗原选自：CD3、CD28、T细胞受体、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、CD137、OX40、CD27、GITR(TNFRSF18)、TIGIT、诱导型T细胞共刺激(ICOS)、CD16A、CD226、CD96、CD40L、CD226、CRTAM、LFA-1、CD27、CD96、TIGIT、KIR、NKG2D、CSF1R、CD40、MARCO、VSIG4和CD163。在一些实施方案中，第二免疫抗原选自由以下组成的组：CD3、CD28、T细胞受体、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、CD137、OX40、CD27、GITR(TNFRSF18)、TIGIT、诱导型T细胞共刺激(ICOS)、CD16A、CD226、CD96、CD40L、CD226、CRTAM、LFA-1、CD27、CD96、TIGIT、KIR、NKG2D、CSF1R、CD40、MARCO、VSIG4和CD163。
在一些实施方案中，第一人免疫细胞抗原是CD3并且第二免疫细胞抗原是CD28。在一些实施方案中，第一人免疫细胞抗原是CD28并且第二免疫细胞抗原是CD3。
在一些实施方案中，在(iii)的第一受限scFv结构域中第一重链可变区连接到第一轻链可变区的N端。在一些实施方案中，在(iii)的第一受限scFv结构域中第一重链可变区连接到第一轻链可变区的C端。在一些实施方案中，在(vii)的第二受限scFv结构域中第二重链可变区连接到第二轻链可变区的N端。在一些实施方案中，在(vii)的第二受限scFv结构域中第二重链可变区连接到第二轻链可变区的C端。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原与第二人靶肿瘤抗原相同。在一些实施方案中，第一sdABD和第二sdABD结合相同的表位。在一些实施方案中，第一sdABD和第二sdABD结合不同的表位。在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原不同于第二人靶肿瘤抗原。在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3。在一些实施方案中，第二人靶肿瘤抗原选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3。
在一些实施方案中，第一可裂解接头与第二可裂解接头相同。在一些实施方案中，第一可裂解接头不同于第二可裂解接头。在一些实施方案中，第一可裂解接头包含存在于肿瘤微环境中的蛋白酶的裂解位点。在一些实施方案中，第二可裂解接头包含存在于肿瘤微环境中的蛋白酶的裂解位点。在一些实施方案中，蛋白酶选自：MMP2、MMP9、安眠蛋白、组织蛋白酶、颗粒酶、蛋白裂解酶(Matriplase)、凝血酶、肠激酶、KLK7-6、KLK7-13、KLK7-11、KLK7-10和uPA。
在一些实施方案中，(iii)的第一受限不可裂解接头和/或(vii)的第二受限不可裂解接头的长度是6-10个氨基酸，任选地其中(iii)的第一受限不可裂解接头和/或(vii)的第二受限不可裂解接头的长度是8个氨基酸。在一些实施方案中，(ii)的第一结构域接头和/或(vi)的第二结构域接头是不可裂解接头。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且第一sdABD包含SEQ ID NO:4、5和9-11中的任一者的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第二人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二sdABD包含SEQ ID NO:4、5和9-11中的任一者的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第二人靶肿瘤抗原是HER2并且第二sdABD包含SEQ ID NO:45、48-52、54、58、60、63、66、68、72、75-78、82、85、89、95、96、99、103、104、108、112、116、117、121、299和300中的任一者的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是HER2并且第一sdABD包含SEQ ID NO:45、48-52、54、58、60、63、66、68、72、75-78、82、85、89、95、96、99、103、104、108、112、116、117、121、299和300中的任一者的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第二人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二sdABD包含SEQ ID NO:4、5和9-11中的任一者的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第二人靶肿瘤抗原是HER2并且第二sdABD包含SEQ ID NO:45、48-52、54、58、60、63、66、68、72、75-78、82、85、89、95、96、99、103、104、108、112、116、117、121、299和300中的任一者的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是HER2并且第二人靶肿瘤抗原是HER2，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二人靶肿瘤抗原是HER2，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ IDNO:96的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是HER2并且第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人免疫细胞抗原是CD3，第一重链可变区包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列，并且第一轻链可变区包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第二人免疫细胞抗原是CD28，第二重链可变区包含SEQ IDNO:213或SEQ ID NO:216的氨基酸序列，并且第二轻链可变区包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人免疫细胞抗原是CD28，第一重链可变区包含SEQ IDNO:213或SEQ ID NO:216的氨基酸序列，并且第一轻链可变区包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第二人免疫细胞抗原是CD3，第二重链可变区包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列，并且第二轻链可变区包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
在一些实施方案中，蛋白质包含SEQ ID NO:234-249中的任一者的氨基酸序列。
提供了包含编码本文所述的蛋白质的核苷酸序列的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子是载体。在一些实施方案中，核酸分子是表达载体。还提供了包含本文所述的蛋白质或核酸分子的细胞。
本公开的其它方面提供了产生蛋白质的方法，所述方法包括在允许表达蛋白质的条件下培养本文所述的细胞。在一些实施方案中，所述方法还包括分离蛋白质。
提供了包含本文所述的蛋白质的组合物。
本公开的其它方面提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的蛋白质或组合物。在一些实施方案中，受试者是人类受试者。
本文还提供了组合物，所述组合物包含：
第一蛋白质和第二蛋白质，其中每一者从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原；
(iv)第一可裂解接头；
(v)结合于第二人靶肿瘤抗原(TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(vi)第二结构域接头；
(vii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原；
(viii)第二可裂解接头；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一蛋白质与第二蛋白质相同。
在一些实施方案中，在第一蛋白质和第二蛋白质中的(iv)的第一可裂解接头和(viii)的第二可裂解接头裂解后：
第一蛋白质的第一重链可变区与第二蛋白质的第一轻链可变区缔合，从而形成结合于第一人免疫细胞抗原的活性Fv；
第一蛋白质的第一轻链可变区与第二蛋白质的第一重链可变区缔合，从而形成结合于第一人免疫细胞抗原的活性Fv；
第一蛋白质的第二重链可变区与第二蛋白质的第二轻链可变区缔合，从而形成结合于第二人免疫细胞抗原的Fv；并且
第一蛋白质的第二轻链可变区与第二蛋白质的第二重链可变区缔合，从而形成结合于第二人免疫细胞抗原的Fv。
在一些实施方案中，在组合物施用到受试者后裂解在受试者的肿瘤微环境中发生。
本公开的其它方面提供了组合物，所述组合物包含：
(a)第一多肽的第一同源二聚体，其中第一多肽包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原；
其中在第一同源二聚体中，一种多肽的第一VH与另一多肽的第一VL缔合，并且一种多肽的第一VL与另一多肽的第一VH缔合，形成各自能够结合于第一免疫抗原的两个活性可变片段(Fv)；
(b)第二多肽的第二同源二聚体，其中所述第二多肽包含：
(i)结合于第二人靶肿瘤抗原(TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第二结构域接头；
(iii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原，并且其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原；
其中在第二同源二聚体中，一种多肽的第二VH与另一多肽的第二VL缔合，并且一种多肽的第二VL与另一多肽的第二VH缔合，形成各自能够结合于所述第二免疫抗原的两个活性可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原不同于第二免疫细胞抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD3并且第二免疫细胞抗原是CD28。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD28并且第二免疫细胞抗原是CD3。在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是EGFR或HER2。在一些实施方案中，第二人靶肿瘤抗原是EGFR或HER2。
附图说明
图1A-1D显示了本公开的蛋白质在蛋白酶裂解之前和之后的一般示意图的实例。无活性的(例如，在蛋白酶裂解之前)蛋白质构建体显示在图1A中。通常，从N端到C端，构建体含有第一抗肿瘤靶抗原(抗TTA)结构域、结构域接头、第一抗CD3可变结构域(如图1A所描绘，这是VH结构域，尽管如本文所述，这些组分可以有不同的顺序)、受限不可裂解接头(CNCL；在这种情况下是一个8个氨基酸长的不可裂解接头(NCL-8))、第二抗CD3可变结构域(同样，在这个实例中这是VL结构域)、可裂解接头(CL；在这种情况下是一个15个氨基酸长的MMP9可裂解接头)、第二α-肿瘤靶抗原(抗TTA)结构域、结构域接头、第一抗CD28可变结构域(如图1A所描绘，这是VL结构域，尽管如本文所述，这些组分可以有不同的顺序)、受限不可裂解接头(CNCL；在这种情况下，是8个氨基酸长的不可裂解接头(NCL-8))、第二抗CD28可变结构域(同样，这是本实施例中的VH结构域)、任选的可裂解接头(CL；在这种情况下，是一个15个氨基酸长的MMP9可裂解接头)、半衰期延长结构域(HSA-sdABD)和任选的C端组氨酸标签(H6)。图1B描绘了存在第二个裂解位点的图1A构建体的裂解产物。图1C描绘了两种抗CD3裂解产物组分的同源二聚化以形成活性抗CD3 Fv，因此形成活性双特异性T细胞接合分子，其将结合肿瘤细胞和T细胞(如图2A-2B所示)或其它表达CD3的细胞类型，以激活它们。形成的另一种同源二聚体是双特异性抗CD28结合结构域，它可以结合肿瘤细胞和T细胞(如图2A-2B所示)或其它表达CD28的细胞类型，以激活它们。图1D显示了图1A-1C中的每一个中蛋白质的预期结构域结构。示例性蛋白质的预测分子内折叠结构，其中抗CD3 VH与抗CD28VL配对，抗CD3 VL与抗CD28 VH配对，使得两者均不形成活性CD3或CD28结合结构域。蛋白质被裂解，允许抗CD3和抗CD28结构域同源二聚化。
图2A-2C显示了本公开的蛋白质的双特异性作用模式的一般示意图。在图2A-2B中，所得的活性同源二聚体，一种结合CD3，一种结合CD28，可以结合相同的T细胞，以非特异性激活T细胞，使肿瘤细胞溶解。在图2A中，虽然如所示，每个二聚体中只有一个sdABD结合于癌细胞抗原，但同源二聚体中的另一个靶向肿瘤的sdAB也能够结合肿瘤细胞。在图2B中，每个同源二聚体的两个肿瘤靶向sdABD都与癌细胞抗原结合。图2C显示活性抗CD28同源二聚体也可以结合癌症特异性T细胞，肿瘤微环境已使该细胞无反应或耗竭。活性抗CD28同源二聚体可以打破T细胞的非活性状态，重新激活它并诱导肿瘤细胞的细胞溶解。
图3A-3B是本文所述的蛋白质的示意图。图3A描绘了本文所述的蛋白质的8种不同配置的实例(形式1-8)。构建体在抗CD3受限Fv VH和VL结构域、抗CD28受限Fv VH和VL结构域以及抗CD3受限Fv和抗CD28受限Fv的N端到C端位置有所不同。图3B包含与图3A类似的重新配置的结构域，但每一者包含结合EGFR的TTA单结构域抗体结合结构域(TTA-sdABD)。还显示了在HEK293细胞中瞬时表达时观察到的表达水平。
图4A-4C描绘了受限蛋白质构建体的实例，包括未裂解的无活性T细胞接合和共刺激构建体(图4A)、裂解后的活性双特异性T细胞接合构建体(图4B)和活性双特异性共刺激构建体(图4C)。构建体包括靶肿瘤抗原(TTA)单结构域抗原结合结构域(sdABD；“TTA-sdABD”)。
图5A-5B描绘了重组产生的活性抗CD28受限构建体的实例。
图6A-6C描绘了通过抗CD3和抗CD28活性二聚体的增殖测量的人T细胞的体外活化。图6A显示当靶标(EGFR)固定到平板上时，抗CD3活性二聚体(Pro201)可类似于抗αCD3抗体刺激T细胞。在图6B中，T细胞被抗CD28抗体或抗CD28活性同源二聚体与次优量(200皮摩尔(pM))的Pro201/抗CD3活性二聚体共刺激。图6C显示抗CD28(Pro938)和抗CD3(Pro201)活性同源二聚体对T细胞的共刺激，其中靶分子固定到平板上对比珠粒上。
图7A-7B描绘了具有次优量的抗CD3/Pro201的各种抗CD28活性二聚体对HT29细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在图7A中，靶细胞首先用Pro201处理，然后与人T细胞以及增加浓度的抗CD28活性同源二聚体混合。对于图7B，抗CD28活性同源二聚体在与T细胞和Pro201混合之前与靶细胞一起孵育。在两种情况下，使用抗EGFR抗CD28活性同源二聚体观察到细胞毒性，但使用交联抗CD28抗体则没有观察到细胞毒性。
图8A-8C显示了耗竭T细胞的刺激结果。图8A显示了耗竭T细胞的制备和刺激的示意图——人原代静止T细胞用抗CD3和IL-10广泛刺激，直到它们经由如图8B所示的所指示标志物的表达表现出耗竭表型。用Cell Trace Violet预先标记耗竭T细胞，以经由FACS追踪增殖和活力，然后在EGFR偶联珠粒存在的情况下与测试分子一起孵育。图8C显示了耗竭T细胞仅通过刺激CD3和CD28而增殖，而不是单独刺激CD3。
图9A-9D显示了抗CD3和抗CD28内的VH和VL结构域的取向影响耗竭T细胞的增殖。图9A是所使用的抗CD3和抗CD28活性二聚体分子的示意图。Pro938和Pro1034的配置为sdABD(EGFR)-scFv(CD28 VH/VL)-sdABD(EGFR)，Pro935和Pro1035的配置为sdABD(EGFR)-scFv(CD28 VL/VH)-sdABD(EGFR)。图9B显示了将抗CD28活性二聚体分子Pro935或Pro938与Pro201一起施用引起T细胞增殖的剂量依赖性增加，其中Pro201+Pro935具有1.7的最大增殖指数而Pro201+Pro938具有2.4的最大增殖指数。图9C显示了将抗CD28活性二聚体分子Pro1034或Pro1035与Pro201一起施用引起T细胞增殖的剂量依赖性增加，其中Pro201+Pro1034引起2.1的最大增殖指数而Pro201+Pro1035具有1.5的最大增殖指数。图9D显示了单独施用这些蛋白质中的任一种导致非常低水平的增殖，最大增殖指数小于1.1。
图10A-10E显示了抗CD3和抗CD28内的VH和VL结构域的取向影响耗竭T细胞的增殖和活力。图10A显示了所使用的活性二聚体分子的示意图。Pro1134的配置为sdABD(EGFR)-scFv(CD28 VH/VL)，Pro1135的配置为sdABD(EGFR)-scFv(CD28VL/VH)。图10B显示了Pro201+Pro1134在诱导增殖方面比Pro201+Pro1135稍微更有效，Pro201+Pro1134的最大增殖指数为3.8，Pro201+Pro1135的最大增殖指数为3.6。图10C显示了只用Pro201、Pro1134或Pro1135处理不足以诱导增殖，直到浓度大于约100pM并且最大增殖指数小于1.8。图10D显示了Pro201+Pro1134在增加活细胞百分比方面比Pro201+Pro1135更有效，使用Pro201+Pro1134下的最大活力为47％，使用Pro201+Pro1135下的最大活力为33％。图10E显示了单独的Pro201、Pro1134或Pro1135增加细胞活力，但程度低于Pro201与Pro1134或Pro1135一起时。
图11A-11D显示了抗CD3和抗CD28活性二聚体分子在两种分子都具有单一靶向sdABD时是有活性的并且抗CD3内的VH和VL结构域的取向影响T细胞活化。图11A显示了所使用的分子的示意图。Pro861是sdABD(EGFR)-抗CD3(VH/VL)构建体，Pro863是sdABD(EGFR)-抗CD3(VL/VH)构建体。图11B显示了耗竭T细胞在存在CD3和CD28活性二聚体的情况下增殖，但在单独施用任一二聚体时则不增殖。结果还表明，Pro861+Pro1134的效力高于Pro863+Pro1134。结果还表明，Pro861+Pro1134的效力高于Pro863+Pro1134。此外，在诱导耗竭之前冷冻T细胞对用构建体处理后的T细胞增殖几乎没有影响。图11C显示即使单独的抗CD3或抗CD28活性二聚体可以支持活力，两者的组合也提供最高的效力。结果还表明，Pro861+Pro1134的效力高于Pro863+Pro1134。图11D显示了每种处理的增殖和活力的EC50和最大值。
图12显示了Pro186的结构，它是一种T细胞接合分子，其中MMP9裂解位点位于第二EGFR结合结构域与无活性VLi结构域之间。Pro186使用无活性VLi-VHi来阻断活性抗CD3二聚体的形成。
图13显示了Pro646的结构。Pro646中的MMP9蛋白酶裂解位点位于抗CD3 VL结构域与第二EGFR结合结构域之间，以及VHi结构域与HSA结构域之间。该分子具有两个与抗CD3活性同源二聚体相关的抗EGFR sdAb，而Pro186同源活性二聚体具有四个(图12)。
图14显示了共刺激COBRA Pro1136的结构：MMP9蛋白酶裂解位点位于抗CD3VL结构域与第二EGFR结合结构域之间(与Pro646相同)以及抗CD28 VL与HSA结构域之间。无活性VLi和VHi被抗CD28 VH-VL取代，以相互阻断活性抗CD3和抗CD28活性二聚体的形成。该分子具有与Pro646相似的蛋白水解条件性，但包括形成抗CD3和抗CD28活性二聚体的能力。
图15A-15D显示了用抗CD3 EGFR和抗CD28 EGFR构建体处理以更高的效力增加耗竭T细胞的增殖和活力。图15A显示了所使用的分子的示意图。图15B显示了只有天然的和预先裂解的Pro646与Pro1134抗CD28活性二聚体的组合能够诱导增殖。图15C显示了形成活性抗CD3二聚体的裂解的Pro646与抗CD28活性二聚体Pro1134的组合在诱导耗竭T细胞的活力时表现出最高的效力。图15D显示了每种处理的增殖和活力的EC50值。
图16A-16E显示了本文所述的条件性活性蛋白质的不同变体的作用(示意图显示在图3B中)。图16A显示了裂解的Pro1136、裂解的Pro1138、裂解的Pro1140和裂解的Pro1142诱导耗竭T细胞的T细胞增殖，而未裂解的Pro1136、未裂解的Pro1138、未裂解的Pro1140和未裂解的Pro1142则没有。图16B显示了裂解的Pro1136、裂解的Pro1138、裂解的Pro1140和裂解的Pro1142比未裂解的Pro1136、未裂解的Pro1138、未裂解的Pro1140和未裂解的Pro1142更有效地诱导T细胞活力。图16C显示了裂解和未裂解的Pro1136、Pro1138、Pro1140和Pro1142的增殖和细胞活力的EC50。图16D比较了有和没有蛋白酶裂解的Pro186、Pro646和Pro1136 COBRA分子的体外细胞毒性。COBRA在标准TDCC测定中以10:1(人T细胞:HT29肿瘤细胞系)的比率在不同浓度下进行测试。在这一系列测试的分子中，预先裂解的Pro186是最有效的。预先裂解的Pro646的活性至少低10倍，这可能是因为其抗CD3活性二聚体只有两个抗EGFR sdAb，而Pro186可以形成四个。Pro1136的活性大约是Pro646的5倍。图16E量化了裂解的Pro1136-Pro1143(图3B中所示的示意图)在T细胞依赖性细胞毒性(TDCC)测定中靶向人结肠直肠腺癌细胞(HT29)细胞的效力。Pro186用作阳性对照。结果表明，在该测定中，Pro1136和Pro1137的效力比Pro1138和Pro1139高约10倍。在该测定中，Pro1140和Pro1141的效力比Pro1136和Pro1137低约100倍。在该测定中，Pro1142和Pro1143的效力比Pro1136和Pro1137低约1000倍。
图17显示了替代的抗EGFR sdAb对COBRA功能的影响。该实验类似于图16中所示的实验。除了测试的共刺激COBRA的靶向结构域用替代的抗EGFR sdAb hG8取代。当比较裂解的Pro1184(抗CD3 VH-VL/抗CD28 VH-VL)与裂解的Pro1185(抗CD3VH-VL VLi-VHi)时，前者的效力高两倍，因为它不仅含有通常的抗CD3活性二聚体，还含有抗CD28 scFv，而后者只有抗CD3活性二聚体。Pro1192(抗CD28 VH-VL/抗CD3VH-VL)的效力比Pro1184低约60倍，表明相对于抗CD28 VH-VL在N端的抗CD3VH-VL增加效力。正如预期的那样，Pro1186(抗CD28 VH-VL/VHi-VLi)的效力比包含抗CD3 VH-VL或抗CD3 VH-VL和抗CD28 VH-VL的构建体低数千倍。
图18A-18B显示了含有靶向HER2或EGFR的sdABD的抗CD3和抗CD28活性二聚体分子诱导耗竭T细胞的增殖。图18A显示了所使用的活性二聚体分子的示意图。Pro1176是一种sdABD(HER2)-抗CD3(VH/VL)构建体，Pro1179是一种sdABD(HER2)-抗CD28(VH/VL)构建体。图18B显示了Pro1176+Pro1134处理引起比单独的Pro1134更高的增殖，并且用Pro861+Pro1179处理引起比单独的Pro861更高的增殖。
图19A-19B显示了包含抗HER2 sdABD的条件性活性蛋白质。图19A显示了条件性活性蛋白质的不同配置。不同的构建体具有抗CD3 VH-VL和抗CD28 VH-VL的不同的N端到C端取向，并且具有两个抗HER2 sdABD，或一个抗HER2 sdABD和一个抗EGFR sdABD。具有一个抗HER2 sdABD和一个抗EGFR sdABD的构建体可以在N端或MMP9-15裂解位点与NCL之间具有抗HER2 sdABD或抗EGFR sdABD。图19B显示了包含FLAG灭活的sdABD而不是抗CD28 sdABD的对照条件性活性蛋白。所有对照构建体均具有抗EGFR sdABD。
图20量化了包含抗CD28 VH-VL、抗CD3 VH-VL和抗HER2 sdABD(hu1156)的条件性活性多特异性蛋白质在TDCC测定中靶向过表达人HER2的人B淋巴母细胞样细胞(huHER2-RAJI细胞)的效力。从N端到C端，Pro1265包含抗CD28 VH-VL和抗CD3VH-VL。从N端到C端，Pro1266包含抗CD3 VH-VL和抗CD28 VH-VL。结果表明，无论CD3/CD28位置如何，Pro1265和Pro1266都具有相似的TDCC效力。
图21显示Pro1136在杀死Uppsala87恶性神经胶质瘤(U87MG)细胞时比Pro186和Pro1267更有效。这些细胞表达EGFR但不表达HER2。Pro1136在图3B中描述并且包含抗EGFRsdABD、抗CD28 VH-VL和抗CD3 VH-VL。Pro186包含抗EGFR sdABD、FLAG灭活的VL-VH和抗CD3VH-VL。Pro1267包含抗EGFR sdABD、抗HER2 sdABD、抗CD28 VH-VL和抗CD3 VH-VL。结果表明，裂解的Pro1136的效力比裂解的Pro1267和裂解的Pro186高约3倍。这表明将抗CD3 VH-VL连接到抗EGFR sdABD和将抗CD28VH-VL连接到结合肿瘤细胞的sdABD会增加效力，因为与没有抗CD28 VH-VL的Pro186和具有与不能结合U87-MG细胞的HER2连接的抗CD28 VH-VL的Pro1267相比，Pro1136具有连接到可以结合U87-MG细胞的EGFR的抗CD28 VH-VL。
图22显示了因为额外的CD28活性二聚体，Pro1140杀死U87MG(仅EGFR)细胞的效力比Pro1270、Pro1271和Pro1272至少高3倍。Pro1140在图3B中描述并且包含与抗EGFR sdABD连接的抗CD3 VH-VL和与抗EGFR sdABD连接的抗CD28 VH-VL。Pro1270、Pro1271和Pro1272均包含与抗EGFR sdABD连接的抗CD3 VH-VL，但Pro1270包含与抗HER2 sdABD连接的抗CD28VH-VL，Pro1271包含与抗EGFR sdABD连接的FLAG灭活的VL-VH，Pro1272包含与抗EGFRsdABD连接的FLAG灭活的VH-VL。这表明同时具有与抗EGFR sdABD连接的抗CD3 VH-VL和与结合肿瘤细胞的sdABD连接的抗CD28 VH-VL增加了效力。
具体实施方式
最近的发展表明免疫细胞接合部分具有足够的益处，它同时结合于重要的生理目标，例如T细胞表面的CD3和癌细胞表面的肿瘤抗原。这方面的一个例子是“T细胞接合分子机制”，其中双特异性生物药物与CD3和肿瘤抗原的结合引起T细胞释放细胞毒素，从而杀死肿瘤细胞。
许多抗原结合蛋白，例如用于免疫细胞接合部分的那些，可能具有显著的脱靶副作用。因此，需要仅激活疾病组织附近的蛋白质，以避免脱靶相互作用。用于激活患病组织附近的免疫细胞接合部分的策略已经在例如US20190076524中公开，其通过引用的方式整体并入。
在一些方面，本公开提供了用于降低免疫细胞接合双特异性抗体的毒性和副作用的方法和组合物，所述双特异性抗体结合癌症和免疫细胞以刺激免疫细胞杀死靶癌症。本文提供的许多蛋白质是可被蛋白酶(例如，在肿瘤微环境中发现的蛋白酶)激活的前药。在一些实施方案中，本文所述的蛋白质被配置成使得当它们不在肿瘤微环境中时，蛋白质能够结合于肿瘤细胞而不是免疫细胞(无活性)，并且使得当蛋白质进入肿瘤微环境时，蛋白质中可裂解接头的裂解“激活”蛋白质，产生两个“活性”双特异性分子，其中每个分子都可以结合于肿瘤细胞和免疫细胞。在一些实施方案中，两个“活性”双特异性分子中的每一个结合免疫细胞上的不同抗原。在一些实施方案中，两个“活性”双特异性分子结合同一免疫细胞上的两个不同抗原。在一些实施方案中，两种“活性”双特异性分子结合两种不同的免疫细胞(例如，选自T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的免疫细胞)。例如，在一些实施方案中，第一“活性”双特异性分子可以结合第一靶肿瘤抗原和第一免疫细胞抗原CD3，而第二“活性”双特异性分子结合第二靶肿瘤抗原和第二免疫细胞抗原CD28。第一靶肿瘤抗原和第二靶肿瘤抗原可以相同或不同。这种肿瘤特异性激活减少了潜在的脱靶副作用，并且例如通过激活共刺激分子、增强T细胞募集和活性、减少T细胞耗竭、增强细胞毒性和IFNγ分泌、刺激巨噬细胞、和/或增强巨噬细胞的成熟，两种不同免疫细胞抗原的靶向增强了本文所述的蛋白质的抗肿瘤活性。
I.定义
为了更全面地理解本申请，下文阐述了几个定义。这类定义意图涵盖语法等同物。
如本文所用的“氨基酸”和“氨基酸同一性”意指20种天然存在的氨基酸中的一种或可能存在于特定的、确定的位置上的任何非天然类似物。在许多实施方案中，“氨基酸”意指20种天然存在的氨基酸中的一种。本文中的“蛋白质”意指至少两个共价连接的氨基酸，包括蛋白质、多肽、寡肽和肽。
本文中的“氨基酸修饰”意指多肽序列中的氨基酸取代、插入和/或缺失或者对与蛋白质化学连接的部分的改变。举例来说，修饰可以是与蛋白质连接的碳水化合物或PEG结构的改变。为了清楚起见，除非另有说明，否则氨基酸修饰总是指由DNA编码的氨基酸，例如在DNA和RNA中具有密码子的20种氨基酸。本文中优选的氨基酸修饰是取代。
在一些实施方案中，蛋白质特异性结合于免疫细胞抗原和靶肿瘤抗原(TTA)，例如靶细胞受体，如本文所概述。“特异性结合”或“特异性结合于”特定抗原或表位或对特定抗原或表位“具有特异性”意指可测量地不同于非特异性相互作用的结合。特异性结合可例如通过与对照分子的结合相比测定分子的结合来测量，对照分子通常是不具有结合活性的类似结构的分子。例如，可通过与类似于靶标的对照分子竞争来测定特异性结合。
对特定抗原或表位的特异性结合可以例如通过抗体针对抗原或表位的KD为至少至少约10-4M、至少约10-5M、至少约10-6M、至少约10-7M、至少约10-8M、至少约10-9M、可替代地至少约10-10M、至少约10-11M、至少约10-12M或更大来展现，其中KD是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。典型地，特异性地结合抗原的抗体对于对照分子的KD为相对于该抗原或表位的20、50、100、500、1000、5,000、10,000或更高倍数。
此外，对特定抗原或表位的特异性结合可例如由抗体对抗原或表位的Ka为相对于对照物对表位的Ka的至少20、50、100、500、1000、5,000、10,000或更高倍数来展现，其中Ka(或KA)是指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率。结合亲和力通常使用本领域已知的Biacore测定或Octet来测量。
如本文所用的“位置”意指蛋白质序列中的位置。位置可以按顺序编号，或者根据已建立的形式来编号，例如抗体编号的EU索引。
如本文所用的“靶抗原”意指被给定抗体的可变区特异性地结合的分子。靶抗原可以是蛋白质、碳水化合物、脂质或其它化学化合物。本文描述了一系列合适的示例性靶抗原，包括靶肿瘤抗原。
如本文所用的“靶细胞”意指表达靶抗原的细胞。靶细胞是表达TTA的肿瘤细胞或免疫细胞，例如表达免疫细胞抗原如CD3和/或CD28的T细胞。
如本文所用的“单链可变片段(scFv)”、“Fv”或“Fv结构域”或“Fv区”意指包含通常(但不总是)来自抗体的抗原结合结构域的VL和VH结构域的多肽。如果Fv结构域含有VH和VL结构域，每个结构域都含有将结合于抗原的CDR，则Fv结构域通常形成本文讨论的“抗原结合结构域”或“ABD”。“活性Fv”是具有可变重链结构域和可变轻链结构域的Fv，每个具有结合相同抗原如CD3或CD28的CDR。因此，活性Fv可以结合其抗原。“无活性Fv”或“非生产性Fv”是具有可变重链和可变轻链结构域但不结合抗原的Fv。在一些情况下，“无活性Fv”存在于具有受限接头的单链多肽上，该接头不允许Fv内的VH和VL缔合(也称为“受限Fv”)。在这种情况下，由于重链可变结构域和轻链可变结构域的第二框架区强烈偏好配对，与另一个受限无活性Fv的分子内缔合产生两个无活性Fv，例如不结合抗原。因此，在这种情况下，“无活性Fv”或“非生产性Fv”具有缔合成Fv的VH和VL，但该Fv不是抗原结合结构域，因为相应的活性VH和VL不彼此缔合。例如，如图1所示，针对CD3的Fv中的VH和VL分别结合于针对CD28的Fv中的VL和VH，形成无活性分子(例如，不结合CD3或CD28的分子)。
如下文所讨论，在蛋白质中Fv结构域可以用多种方式组织，并且可以是“活性的”或“无活性的”(在本文中有时也称为“非生产性”)，例如呈scFv形式、受限Fv形式、受限scFv形式、伪Fv形式等。此外，如本文所讨论，含有VH和VL的Fv结构域可以是/形成ABD，并且其它不含VH和VL结构域的ABD可以使用sdABD形成。
本文中的“可变结构域”意指包含一个或多个Ig结构域的免疫球蛋白的区域，所述一个或多个Ig结构域基本上由分别构成κ链、λ链和重链免疫球蛋白基因座的Vκ、Vλ和/或VH基因中的任一者编码。在一些情况下，可以使用单个可变结构域，例如sdFv(在本文中也称为sdABD)。
在利用可变重链(VH)结构域和可变轻链(VL)结构域的实施方案中，每个VH和VL由三个高变区(“互补决定区”、“CDR”)和四个“框架区”或“FR”构成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。因此，VH结构域具有结构vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4，并且VL结构域具有结构vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4。如本文更充分描述的，vhFR区和vlFR区自装配形成Fv结构域。一般来说，在蛋白质的前药形式中，存在其中同一个Fv结构域内的VH和VL结构域由于VH和VL结构域之间的受限接头而不能自缔合的“受限Fv结构域”，和其中CDR在自缔合时不形成抗原结合结构域的“惰性Fv结构域”。
高变区赋予抗原结合特异性，并且通常涵盖轻链可变区中的约氨基酸残基24-34(LCDR1；“L”表示轻链)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)以及重链可变区中的大致约氨基酸残基31-35B(HCDR1；“H”表示重链)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)的氨基酸残基(Kabat等人,SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST,第5版Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))，和/或形成高变环的那些残基(例如，轻链可变区中的残基26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3))以及重链可变区中的残基26-32(HCDR1)、53-55(HCDR2)和96-101(HCDR3)；Chothia和Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-917。下文描述了蛋白质的具体CDR。
如本领域技术人员将理解的，CDR的确切编号和布置在不同的编号系统中可能是不同的。然而，应理解，可变重链和/或可变轻链序列的公开内容包括相关(固有)CDR的公开内容。因此，每个可变重链区的公开是vhCDR(例如，vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3)的公开，并且每个可变轻链区的公开是vlCDR(例如，vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)的公开。
CDR编号的有用比较如下，参见Lafranc等人,Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77(2003)：
在整个本说明书中，当提及可变结构域中的残基(大约是轻链可变区的残基1-107和重链可变区的残基1-113)时通常使用Kabat编号系统，并且对于Fc区通常使用EU编号系统(例如Kabat等人,同上(1991))。
本公开提供了大量不同的CDR组。在这种情况下，在与免疫细胞抗原结合的结构域(例如，与CD3或CD28结合的scFv)的上下文中的“完整CDR组”意味着该组分包括包含三个CDR(例如，vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3)的重链可变区和包含CDR(例如，vlCDR1、vlCDR2、vlCDR3)的轻链可变区。如本领域技术人员将理解的，每组CDR(VH和VL CDR)可以单独地和作为一组结合于抗原。例如，在受限Fv结构域中，vhCDR可以结合于例如CD3，并且vlCDR可以结合于CD3，但在受限形式中它们不能结合于CD3。
本文中的“单结构域Fv”、“sdFv”或“sdABD”意指仅具有三个CDR的抗原结合结构域，通常基于骆驼科(camelid)抗体技术。参见：Protein Engineering 9(7):1129-35(1994)；Rev Mol Biotech 74:277-302(2001)；Ann Rev Biochem 82:775-97(2013)。sdABD通常包含单个重链可变区，其包含一组三个CDR。sdABD在本领域有时也被称为“VHH”结构域或纳米抗体。如本文所概述，本文使用两种一般类型的sdABD：与TTA结合并如此注释的sdABD(sdABD-TTA为通用术语，或例如与EGFR结合的sdABD为sdABD-EGFR，与FOLR1结合的sdABD为sdABD-FOLR1等)和与HSA结合的sdABD(“sdABD-HSA”)。
这些CDR可以是较大可变轻链结构域或可变重链结构域的一部分。此外，如本文更充分概述的，可变重链结构域和可变轻链结构域可以在分开的多肽链上，或者在scFv序列的情况下在单一多肽链上，这取决于本文中的部分的形式和配置。
CDR有助于形成抗原结合位点，或更具体地，表位结合位点。“表位”是指与可变区中称为互补位的特异性抗原结合位点相互作用的决定子。表位是例如氨基酸或糖侧链的分子的分组，并且通常具有特定的结构特征以及特定的电荷特征。单个抗原可以具有多于一个表位。
表位可以包含直接参与结合的氨基酸残基(也称为表位的免疫显性组分)和不直接参与结合的其它氨基酸残基，例如被特异性抗原结合肽有效地阻断的氨基酸残基；换句话说，氨基酸残基在特异性抗原结合肽的足迹内。
表位可以是构象的或线性的。构象表位由来自线性多肽链的不同区段的空间并置的氨基酸产生。线性表位是由多肽链中相邻的氨基酸残基产生的一种表位。构象和非构象表位的区别可能在于，在变性溶剂的存在下与前者的结合丧失，但后者的结合没有丧失。
表位典型地包括呈独特的空间构象的至少3个以及更通常至少5个或8-10个氨基酸。可以在显示一种抗体阻断另一种抗体与靶抗原结合的能力的简单免疫测定(例如“框并法(binning)”)中验证识别相同表位的抗体。如下文所概述，本发明不仅包括本文中所列举的抗原结合结构域和抗体，而且包括与由所列举的抗原结合结构域结合的表位竞争结合的那些。
术语“抗原结合结构域”(ABD)表征与靶分子(抗原)上的给定靶表位或给定靶位点(特异性地)结合/相互作用/识别其的结构域。ABD可以是scFv，含有VH和VL结构域，或者可以是如本文定义的sdABD。通常，与靶肿瘤抗原(TTA)和人血清白蛋白(HSA)结合的ABD是sdABD(“TTA-sdABD”或“HSA-sdABD”)，而与免疫细胞抗原(例如CD3或CD28)结合的ABD是含有VH和VL结构域的scFv。
如本文所用的“结构域”意指具有如本文所概述的功能和/或结构的蛋白质序列。本文所述的蛋白质的结构域包括靶肿瘤抗原结合结构域(TTA结构域)、免疫细胞结合结构域、接头结构域和半衰期延长结构域。
本文中的“结构域接头”意指连接如本文所概述的两个结构域的氨基酸序列。结构域接头可以是可裂解接头、受限可裂解接头、不可裂解接头、受限不可裂解接头、scFv接头等。
本文中的“可裂解接头”(“CL”)意指可以被蛋白酶(优选地，如本文所概述的疾病组织中的人蛋白酶)裂解的氨基酸序列。可裂解接头的长度通常为至少3个氨基酸，其中4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或更多个氨基酸可用于蛋白质，这取决于所需的柔性。许多可裂解接头序列可见于图13。
本文中的“不可裂解接头”(“NCL”)意指在正常生理条件下不能被人蛋白酶裂解的氨基酸序列。
本文中的“受限不可裂解接头”(“CNCL”)意指连接如本文所概述的两个结构域的短多肽，其连接方式使得该两个结构域不能彼此显著地相互作用并且在生理条件下不被人蛋白酶显著地裂解。
本文中的“受限Fv结构域”意指包含活性可变重链结构域和活性可变轻链结构域的Fv结构域，所述活性可变重链结构域和活性可变轻链结构域用如本文所概述的受限接头共价地连接，其连接方式使得所述活性重链可变结构域和轻链可变结构域不能相互作用，形成将结合免疫细胞抗原如CD3的活性Fv。因此，受限Fv结构域是与scFv相似但由于受限接头的存在而不能结合抗原的一种结构域(但它们可以与其它可变结构域(惰性可变结构域或靶向不同抗原的可变结构域)在分子内装配形成伪Fv结构域)。
如本文所用的“蛋白酶裂解位点”是指被蛋白酶识别和裂解的氨基酸序列。合适的蛋白酶裂解位点在下文进行概述，并且在图13中示出。
如本文所用，“蛋白酶裂解结构域”是指并入了“蛋白酶裂解位点”以及在单个蛋白酶裂解位点之间和在蛋白酶裂解位点与蛋白质构建体的其它功能组分(例如，VH、VL、靶抗原结合结构域、半衰期延长结构域等)之间的任何接头的肽序列。如本文所概述，如果需要，蛋白酶裂解结构域还可以包括额外的氨基酸，例如以赋予柔性。
II.蛋白质
在一些方面，本公开提供了在本文中称为“共刺激条件性双特异性重定向激活”构建体或“co-stim COBRA”的蛋白质。在一些实施方案中，本文所述的蛋白质包含两个各自都能够结合于TTA的sdABD和两个受限单链可变片段(scFv)结构域，每个受限scFv结构域包含如果缔合则能够结合于免疫细胞抗原的VH和VL。然而，由于在VH和VL之间存在短肽接头(即，“受限”)，受限scFv结构域内的VH和VL不能相互缔合。此外，两个受限scFv结构域在分子内缔合，形成两个不与免疫细胞抗原结合的无活性Fv。在一些实施方案中，两个sdABD结合于相同的TTA。在一些实施方案中，两个受限scFv结构域结合于相同的免疫细胞抗原(例如，相同的免疫细胞上或不同的免疫细胞上的相同的免疫细胞抗原)。在一些实施方案中，两个受限scFv结构域结合于不同的免疫细胞抗原(例如，相同的免疫细胞上或不同的免疫细胞上的不同的免疫细胞抗原)。在一些实施方案中，本文所述的蛋白质还包含一个或多个可裂解接头(例如，能被肿瘤微环境中存在的蛋白酶裂解的接头)。在一些实施方案中，本文所述的蛋白质还包含半衰期延长结构域(例如，能够结合于人血清白蛋白(HSA)的sdABD)。
本文预期，当本文公开的蛋白质中的一个或多个可裂解接头未被裂解时，该蛋白质是无活性的。在一些实施方案中，本文所述的未裂解和无活性的蛋白质能够结合于TTA而不是免疫细胞抗原。例如，在疾病特异性微环境中或在受试者的血液中，蛋白质在含有蛋白酶裂解位点的内部可裂解接头处被裂解和激活。一旦被裂解，裂解产物的片段形成两个二聚体(例如，同源二聚体)，每个二聚体都是能够结合于TTA和免疫细胞抗原，从而刺激和/或激活一个或多个免疫细胞的双特异性分子。在一些实施方案中，两个二聚体(例如，同源二聚体)结合于不同的TTA。在一些实施方案中，两个二聚体(例如，同源二聚体)结合于相同的TTA但TTA中的不同表位。在一些实施方案中，两个二聚体(例如同源二聚体)结合于不同的免疫细胞抗原(例如一个结合于CD3而另一个结合于CD28)。
在一些实施方案中，T细胞应答的特异性由T细胞受体复合物识别抗原(在主要组织相容性复合物MHC的背景下展示)介导。作为T细胞受体复合物的一部分，CD3是存在于细胞表面上的包括CD3γ(γ)链、CD3δ(δ)链、两条CD3e(ε)链和两条CD3ζ(ζ)链的蛋白质复合物。CD3分子与T细胞受体(TCR)的α(α)和β(β)链缔合以包含TCR复合物。例如通过与CD3结合的Fv结构域使CD3聚集在T细胞上导致类似于T细胞受体的接合但与其克隆典型特异性无关的T细胞激活。
然而，如本领域已知的，CD3激活可能引起许多毒性副作用，因此，本公开涉及仅在发现特定蛋白酶的肿瘤细胞的存在下提供本公开多肽的活性CD3结合，所述特定蛋白酶然后使蛋白质的前药多肽裂解以提供活性CD3结合结构域。因此，抗CD3 Fv结构域与CD3的结合受蛋白酶裂解结构域调节，所述蛋白酶裂解结构域仅在具有升高水平的蛋白酶的病变细胞或组织的微环境中(例如在本文所述的肿瘤微环境中)限制CD3 Fv结构域与CD3的结合。
在一些实施方案中，除了受限抗CD3 scFv之外，本文所述的蛋白质还可以包含受限抗CD28 scFv。如本领域已知的，CD28刺激已显示激活各种抗肿瘤T细胞、NK细胞、树突细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和内皮细胞。甚至有人观察到CD28可以抑制Treg细胞。将这些新颖CD28共刺激部分添加到本文公开的蛋白质中，不仅允许经由与T细胞接合的CD3双特异性分子直接杀死肿瘤细胞，还允许刺激其它抗肿瘤相关细胞类型，抑制T细胞耗竭，以及诱导长期、持续和全身的免疫反应。
本公开的蛋白质以“前药(无活性)”形式构建。在一些实施方案中，本文所述的此类前药蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一靶肿瘤抗原(TTA，例如人TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一免疫细胞抗原(例如，人免疫细胞抗原)，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一免疫细胞抗原(例如，人免疫细胞抗原)；
(iv)第一可裂解接头；
(v)结合于第二靶肿瘤抗原(TTA，例如人TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(vi)第二结构域接头；
(vii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二免疫细胞抗原(例如，人免疫细胞抗原)，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于所述第二免疫细胞抗原(例如，人免疫细胞抗原)；
(viii)第二可裂解接头；以及
(ix)半衰期延长结构域(例如，结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD)；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
不受科学理论的束缚，(iii)的第一重链可变区与(vii)的第二轻链可变区的分子内缔合和/或(vii)的第二重链可变区与(iii)的第一轻链可变区的分子内缔合使本文所述的前药蛋白稳定(例如，引起稳定的表达)，并防止受限scFv在激活前药蛋白之前在不同的前药蛋白之间发生分子间二聚化。
前药(无活性)形式的蛋白质，当以包含一种或多种这类前药蛋白的组合物形式施用于受试者时，一旦(iv)的第一可裂解接头被裂解(例如，被肿瘤微环境中的蛋白酶裂解)则会被激活。前药蛋白的激活涉及(iv)的第一可裂解接头中至少两种相同的前药蛋白(彼此相同的第一蛋白质和第二蛋白质)的裂解。前药蛋白中(viii)的第二可裂解接头的裂解导致半衰期延长结构域的释放，这对于前药蛋白的激活是任选的，不是必需的。
(iv)的第一可裂解接头中的每一前药蛋白质的裂解产生包含结合于第一TTA的第一sdABD、第一结构域接头和第一受限scFv结构域的第一多肽，和包含结合于第二TTA的第二sdABD、第二结构域接头和第二受限sdFv结构域的第二多肽。在一些实施方案中，如果(viii)的第二可裂解接头未裂解，则第二多肽可另外包含半衰期延长结构域(例如，结合于HSA的第三sdABD)。相反，在一些实施方案中，如果(viii)的第二可裂解接头裂解，则第二多肽可不包含半衰期延长结构域(例如，结合于HSA的第三sdABD)。
在两种前药蛋白质(即，第一前药蛋白质和第二前药蛋白质，它们在裂解之前相同)中(iv)的第一可裂解接头和任选地(viii)的第二可裂解接头裂解后，第一蛋白质的第一重链可变区与第二蛋白质的第一轻链可变区缔合，从而形成结合于第一人免疫细胞抗原的活性Fv；第一蛋白质的第一轻链可变区与第二蛋白质的第一重链可变区缔合，从而形成结合于第一人免疫细胞抗原的活性Fv；第一蛋白质的第二重链可变区与第二蛋白质的第二轻链可变区缔合，从而形成结合于第二人免疫细胞抗原的Fv；并且第一蛋白质的第二轻链可变区与第二蛋白质的第二重链可变区缔合，从而形成结合于第二人免疫细胞抗原的Fv。
因而，在一些实施方案中，前药(无活性)蛋白质的裂解片段装配成两种二聚体(第一二聚体和第二二聚体)，各二聚体是能够结合TTA和免疫细胞抗原的双特异性分子。
在一些实施方案中，第一二聚体经由第一多肽(前药蛋白质的裂解产物)的二聚化形成，所述第一多肽包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原；
其中在第一二聚体中，一种多肽的第一VH与另一多肽的第一VL缔合，并且一种多肽的第一VL与另一多肽的第一VH缔合，形成各自能够结合于第一免疫抗原的两个活性可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第二二聚体经由第二多肽(前药蛋白质的裂解产物)的二聚化形成，所述第二多肽包含：
(i)结合于第二人靶肿瘤抗原(TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第二结构域接头；
(iii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原，并且其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原，并且如果(viii)的第二可裂解接头裂解，任选地包含半衰期延长结构域(例如，结合于HSA的第三sdABD)；
其中在第二二聚体中，一种多肽的第二VH与另一多肽的第二VL缔合，并且一种多肽的第二VL与另一多肽的第二VH缔合，形成各自能够结合于第二免疫抗原的两个活性可变片段(Fv)。
应该了解，第一二聚体是同源二聚体。在一些实施方案中，例如当形成第二二聚体的两种多肽含有半衰期延长结构域(例如，结合于HSA的第三sdABD)时，或当形成第二二聚体的两种多肽不含半衰期延长结构域(例如，结合于HSA的第三sdABD)时，第二二聚体是同源二聚体。在一些实施方案中，例如当形成第二二聚体的多肽含有半衰期延长结构域(例如，结合于HSA的第三sdABD)，并且形成第二二聚体的另一多肽不含半衰期延长结构域(例如，结合于HSA的第三sdABD)时，第二二聚体可以是异源二聚体。
提供了呈前药形式或活性形式的本文所述的蛋白质的组分的非限制性实例。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，被(i)的第一sdABD结合的第一TTA不同于被(v)的第二sdABD结合的第二TTA。在这种情况下，(i)的第一sdABD不同于(v)的第二sdABD。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，被(i)的第一sdABD结合的第一TTA与被(v)的第二sdABD结合的第二TTA相同。应该了解，当第一TTA与第二TTA相同时，(i)的第一sdABD可与(v)的第二sdABD相同或不同。举例来说，(i)的第一sdABD和(v)的第二sdABD可结合于相同TTA的不同表位。在另一实例中，(i)的第一sdABD和(v)的第二sdABD可结合于相同TTA的相同表位但具有不同氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和(v)的第二sdABD相同(即，包含相同氨基酸序列)。
在一些实施方案中，第一TTA和/或第二TTA选自：a4-整合素、A33、ACVRL 1/ALKl、ADAM17、ALK、APRIL、B7H3、BCMA、C242、CA9、CA125、钙粘蛋白-19、CAIX、CanAg、碳酸酐酶IX、CCN1、CCR4、CD123、CD133、CD137(4-1BB)、CD138/联合蛋白聚糖、CD19、CD2、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD4、CD40、CD44、CD45、CD48、CD5、CD52、CD56、CD59、CD70、CD70b、CD71、CD74、CD79b、CD80、CD86、CD98、CEA、CEACAM、CEACAM1、CK8、c-Kit、连接蛋白-1(CLDN1)、CLDN18(包括CLDN18.2)、CLDN6、c-met/HGFR、c-RET、Cripto、CTLA-4、CXCR4、DKK-1、DLL3、DLL4、TRAIL-R2/DR5、DRS、EGFL7、EGFR、EGFRvIII、内皮糖蛋白、ENPP3、EpCAM、EphA2、上皮唾蛋白(Episialin)、FAP、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、纤连蛋白额外结构域B、FLT-3、flt4、叶酸受体1、FOLR1、鸟苷酸环化酶C(GCC)、GD2、GD3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、GM3、GPNMB、GPR49、GRP78、Her2/Neu、HER3/ERBB3、HLA-DR、ICAM-1、IGF-1R、IGFR、IL-3Ra、整合素a5b1、整合素a6b4、整合素aV、整合素anb3、路易斯Y(Lewis Y)、路易斯y/b抗原、LFL2、LIV-1、LRCC15、Ly6E、LYPD3、MCP-1、间皮素、MMP-9、MUC1、MUC18、MUC5A、MUC5AC、肌肉生长抑制素、NaPi2b、神经纤毛蛋白1、NGcGM3、NRP1、P-钙粘蛋白、PCLA、PD-1、PDGFRa、PD-L1、PD-L2、磷脂酰丝氨酸、PIVKA-II、PLVAP、PRLR、前胃泌素、PSCA、PSMA、RANKL、RG1、Siglec-15、SLAMF6、SLAMF7、SLC44A4、STEAP-1、TACSTD-2、肌腱蛋白C、TPBG、TRAIL-R1/DR4、TROP-2、TWEAKR、TYRP1、VANGL2、VEGF、VEGF-C、VEGFR-2和VEGF-R2。
在一些实施方案中，第一TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM、B7H3、CD19、CD20、CD22、CD38、BCMA、LRRC15和FAP。在一些实施方案中，第二TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM、B7H3、CD19、CD20、CD22、CD38、BCMA、LRRC15和FAP。在一些实施方案中，第一TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM和B7H3。在一些实施方案中，第二TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM和B7H3。在一些实施方案中，第一TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3。在一些实施方案中，第二TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3。在一些实施方案中，本文提供的TTA中的任一者是人TTA。
在一些实施方案中，第一TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM、B7H3、CD19、CD20、CD22、CD38、BCMA、LRRC15和FAP，并且第二TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM、B7H3、CD19、CD20、CD22、CD38、BCMA、LRRC15和FAP，并且其中第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM和B7H3，并且第二TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM和B7H3，其中第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1和LyPD3，并且第二TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1和LyPD3，其中第一TTA与第二TTA相同。
在一些实施方案中，第一TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM、B7H3、CD19、CD20、CD22、CD38、BCMA、LRRC15和FAP，并且第二TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM、B7H3、CD19、CD20、CD22、CD38、BCMA、LRRC15和FAP，并且其中第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM和B7H3，并且第二TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1、LyPD3、EpCAM和B7H3，其中第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1和LyPD3，并且第二TTA选自：EGFR、HER2、TROP2、CA9、FOLR1和LyPD3，其中第一TTA与第二TTA不同。
在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR，并且第一sdABD结合于与第二sdABD不同的EGFR表位。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR，并且第一sdABD与第二sdABD相同(例如，具有相同氨基酸序列)。
在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2，并且第一sdABD结合于与第二sdABD不同的HER2表位。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2，并且第一sdABD与第二sdABD相同(例如，具有相同氨基酸序列)。
在一些实施方案中，第一TTA是TROP2并且第二TTA是TROP2。在一些实施方案中，第一TTA是TROP2并且第二TTA是TROP2，并且第一sdABD结合于与第二sdABD不同的TROP2表位。在一些实施方案中，第一TTA是TROP2并且第二TTA是TROP2，并且第一sdABD与第二sdABD相同(例如，具有相同氨基酸序列)。
在一些实施方案中，第一TTA是FOLR1并且第二TTA是FOLR1。在一些实施方案中，第一TTA是FOLR1并且第二TTA是FOLR1，并且第一sdABD结合于与第二sdABD不同的FOLR1表位。在一些实施方案中，第一TTA是FOLR1并且第二TTA是FOLR1，并且第一sdABD与第二sdABD相同(例如，具有相同氨基酸序列)。
在一些实施方案中，第一TTA是CA9并且第二TTA是CA9。在一些实施方案中，第一TTA是CA9并且第二TTA是CA9，并且第一sdABD结合于与第二sdABD不同的CA9表位。在一些实施方案中，第一TTA是CA9并且第二TTA是CA9，并且第一sdABD与第二sdABD相同(例如，具有相同氨基酸序列)。
在一些实施方案中，第一TTA是LyPD3并且第二TTA是LyPD3。在一些实施方案中，第一TTA是LyPD3并且第二TTA是LyPD3，并且第一sdABD结合于与第二sdABD不同的LyPD3表位。在一些实施方案中，第一TTA是LyPD3并且第二TTA是LyPD3，并且第一sdABD与第二sdABD相同(例如，具有相同氨基酸序列)。
在一些实施方案中，第一TTA是EpCAM并且第二TTA是EpCAM。在一些实施方案中，第一TTA是EpCAM并且第二TTA是EpCAM，并且第一sdABD结合于与第二sdABD不同的EpCAM表位。在一些实施方案中，第一TTA是EpCAM并且第二TTA是EpCAM，并且第一sdABD与第二sdABD相同(例如，具有相同氨基酸序列)。
在一些实施方案中，第一TTA是B7H3并且第二TTA是B7H3。在一些实施方案中，第一TTA是B7H3并且第二TTA是B7H3，并且第一sdABD结合于与第二sdABD不同的B7H3表位。在一些实施方案中，第一TTA是B7H3并且第二TTA是B7H3，并且第一sdABD与第二sdABD相同(例如，具有相同氨基酸序列)。
在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是TROP2。在一些实施方案中，第一TTA是TROP2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是FOLR1。在一些实施方案中，第一TTA是FOLR1并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EpCAM并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EpCAM。
表3中提供了结合EGFR并且可用作(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD的sdABD的非限制性实例。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含如SEQ IDNO:4、5和9-11中的任一者中所示的抗EGFR sdABD的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含与SEQ ID NO:4、5和9-11中的任一者的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:4、5和9-11中的任一者的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
表3中提供了结合HER2并且可用作(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD的sdABD的非限制性实例。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含如SEQ IDNO:45、48-52、54、58、60、63、66、68、72、75-78、82、85、89、95、96、99、103、104、108、112、116、117、121、299和300中的任一者中所示的抗HER2sdABD的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含与SEQ ID NO:45、48-52、54、58、60、63、66、68、72、75-78、82、85、89、95、96、99、103、104、108、112、116、117、121、299和300中的任一者的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:45、48-52、54、58、60、63、66、68、72、75-78、82、85、89、95、96、99、103、104、108、112、116、117、121、299和300中的任一者的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。
表3中提供了结合TROP2并且可用作(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD的sdABD的非限制性实例。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含如SEQ ID NO:145、149、153、156、160和164中的任一者中所示的抗TROP2 sdABD的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含与SEQ ID NO:145、149、153、156、160和164中的任一者的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:145、149、153、156、160和164中的任一者的氨基酸序列。
表3中提供了结合CA9并且可用作(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD的sdABD的非限制性实例。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含如SEQ IDNO:186、190、194和198中的任一者中所示的抗CA9 sdABD的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含与SEQ ID NO:186、190、194和198中的任一者的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:186、190、194和198中的任一者的氨基酸序列。
表3中提供了结合FOLR1并且可用作(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD的sdABD的非限制性实例。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含如SEQ ID NO:33、37和41中的任一者中所示的抗FOLR1 sdABD的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含与SEQ ID NO:33、37和41中的任一者的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:33、37和41中的任一者的氨基酸序列。
表3中提供了结合LyPD3并且可用作(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD的sdABD的非限制性实例。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含如SEQ ID NO:125、128、130、134、138和301中的任一者中所示的抗LyPD3 sdABD的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含与SEQ ID NO:125、128、130、134、138和301中的任一者的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:125、128、130、134、138和301中的任一者的氨基酸序列。
表3中提供了结合EpCAM并且可用作(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD的sdABD的非限制性实例。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含如SEQ ID NO:15、19、23、27和29中的任一者中所示的抗EpCAM sdABD的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含与SEQ ID NO:15、19、23、27和29中的任一者的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:15、19、23、27和29中的任一者的氨基酸序列。
表3中提供了结合B7H3并且可用作(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD的sdABD的非限制性实例。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含如SEQ IDNO:168、172、174、176、178、180和182中的任一者中所示的抗B7H3sdABD的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含与SEQ ID NO:168、172、174、176、178、180和182中的任一者的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD和/或(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:168、172、174、176、178、180和182中的任一者的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是HER2并且第二人靶肿瘤抗原是HER2，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。
在一些实施方案中，其中第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且第二人靶肿瘤抗原是HER2，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一人靶肿瘤抗原是HER2并且第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，第一免疫细胞抗原与第二免疫细胞抗原不同。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原和第二免疫细胞抗原在相同的免疫细胞上表达，并且第一免疫细胞抗原与第二免疫细胞抗原不同。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原和第二免疫细胞抗原在不同的免疫细胞上表达，并且第一免疫细胞抗原与第二免疫细胞抗原不同。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原和/或第二免疫细胞抗原是在选自T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞、B细胞、中性粒细胞和单核细胞的免疫细胞上表达的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原和/或第二免疫细胞抗原是在选自T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)和巨噬细胞的免疫细胞上表达的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是在T细胞上表达的抗原并且第二免疫细胞抗原是在T细胞上表达的不同的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是在T细胞上表达的抗原并且第二免疫细胞抗原是在NK细胞上表达的不同的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是在T细胞上表达的抗原并且第二免疫细胞抗原是在巨噬细胞上表达的不同的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是在NK细胞上表达的抗原并且第二免疫细胞抗原是在NK细胞上表达的不同的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是在NK细胞上表达的抗原并且第二免疫细胞抗原是在T细胞上表达的不同的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是在NK细胞上表达的抗原并且第二免疫细胞抗原是在巨噬细胞上表达的不同的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是在巨噬细胞上表达的抗原并且第二免疫细胞抗原是在巨噬细胞上表达的不同的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是在巨噬细胞上表达的抗原并且第二免疫细胞抗原是在T细胞上表达的不同的抗原。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是在巨噬细胞上表达的抗原并且第二免疫细胞抗原是在NK细胞上表达的不同的抗原。
在T细胞上表达的可用作本文所述的蛋白质中的第一免疫细胞抗原和/或第二免疫细胞抗原的抗原的非限制性实例包括：CD3、CD28、T细胞受体、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、CD137(又称为4-1BB)、OX40、CD27、GITR(TNFRSF18)、TIGIT、诱导型T细胞共刺激(ICOS)、NKG2D、CD226、CD96和CD40L。在NK细胞上表达的可用作本文所述的蛋白质中的第一免疫细胞抗原和/或第二免疫细胞抗原的抗原的非限制性实例包括：CD16A、CD28、NKG2D、CD226、CRTAM、LFA-1、CD27、CD96、TIGIT和KIR。在巨噬细胞上表达的可用作本文所述的蛋白质中的第一免疫细胞抗原和/或第二免疫细胞抗原的抗原的非限制性实例包括：CSF1R、CD40、MARCO、VSIG4和CD163。在一些实施方案中，本文提供的免疫细胞抗原中的任一者是人免疫细胞抗原。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD3并且第二免疫细胞抗原是CD28。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD28并且第二免疫细胞抗原是CD3。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域和/或(vii)的第二受限scFv结构域可包含任何已知的免疫细胞抗原抗体(例如，结合于CD3或CD28的抗体)的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。因而，第一VH和第一VL如果缔合则能够结合第一免疫细胞抗原，并且第二VH和第二VL如果缔合则能够结合第二免疫细胞抗原。
还应了解，在本文所述的蛋白质中，例如通过将第一VH和第一VL与第一“受限不可裂解接头(CNCL)”连接阻止第一VH能够与第一受限scFv结构域内的第一VL缔合产生不结合于第一免疫细胞抗原的第一受限scFv结构域。类似地，阻止第二VH能够与第二受限scFv结构域内的第二VL缔合，例如通过将第二VH和第二VL与第二“受限不可裂解接头”连接产生不结合于第二免疫细胞抗原的第二受限scFv结构域。受限不可裂解接头过短而不允许第一VH和第一VL、或第二VH和第二VL在受限scFv结构域内缔合。在一些实施方案中，第一CNCL和/或第二CNCL是6-10个氨基酸长(例如，6、7、8、9或10个氨基酸长)。表3中提供了第一CNCL和/或第二CNCL的氨基酸序列的非限制性实例。在一些实施方案中第一CNCL和/或第二CNCL具有GGGSGGGS(SEQ ID NO:302)的序列。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CD3的抗体的非限制性实例包括：莫罗单抗(muromonab)-CD3(OKT3)、奥昔珠单抗(otelixizumab)(TRX4)、替利珠单抗(teplizumab)(MGA031)、维西珠单抗(visilizumab)(Nuvion)、博纳吐单抗(blinatumomab)、福雷芦单抗(foralumab)、SP34或I2C、TR-66或X35-3、VIT3、BMA030(BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1和WT-31。表3中提供了当缔合时结合于CD3且可用于(iii)的第一受限scFv结构域和/或(vii)的第二受限scFv结构域的VH和VL的非限制性实例。在一些实施方案中，(iii)的第一受限scFv结构域和/或(vii)的第二受限scFv结构域包含：VH，其包含如SEQ ID NO:199中所示的vhCDR1、如SEQ IDNO:200中所示的vhCDR2和如SEQ ID NO:201中所示的vhCDR3；和VL，其包含如SEQ ID NO:202中所示的vlCDR1、如SEQ ID NO:203中所示的vlCDR2和如SEQ ID NO:204中所示的vlCDR3。在一些实施方案中，(iii)的第一受限scFv结构域和/或(vii)的第二受限scFv结构域包含：VH，其包含与SEQ ID NO:205的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)的氨基酸序列；和VL，其包含与SEQ ID NO:206的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)的氨基酸序列。在一些实施方案中，(iii)的第一受限scFv结构域和/或(vii)的第二受限scFv结构域包含：VH，其包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CD28的抗体的非限制性实例包括：西拉利珠单抗(theralizumab)、乌托鲁单抗(utomilumab)(PF-05082566)、ES101(双特异性PD-L1 X CD28抗体)、PRS-343(HER2 X CD28双特异性抗体)、乌瑞芦单抗(urelumab)(BMS-663513)以及TGN1412和TGN1112，如以引用的方式并入本文中的美国专利No.7939638中所述。表3中提供了当缔合时结合于CD28且可用于(iii)的第一受限scFv结构域和/或(vii)的第二受限scFv结构域中的VH和VL的非限制性实例。在一些实施方案中，(iii)的第一受限scFv结构域和/或(vii)的第二受限scFv结构域包含：VH，其包含如SEQ ID NO:207中所示的vhCDR1、如SEQID NO:208或SEQ ID NO:215中所示的vhCDR2和如SEQ ID NO:209中所示的vhCDR3；和VL，其包含如SEQ ID NO:210中所示的vlCDR1、如SEQ ID NO:211中所示的vlCDR2和如SEQ ID NO:212中所示的vlCDR3。在一些实施方案中，(iii)的第一受限scFv结构域和/或(vii)的第二受限scFv结构域包含：VH，其包含与SEQ ID NO:213或SEQ ID NO:216的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)的氨基酸序列和a VL包含与SEQ ID NO:SEQ ID NO:214的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)的氨基酸序列。在一些实施方案中，(iii)的第一受限scFv结构域和/或(vii)的第二受限scFv结构域包含：VH，其包含SEQ ID NO:213或SEQ ID NO:216的氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:SEQ ID NO:214的氨基酸序列。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于PD-1的抗体的非限制性实例包括：派姆单抗(pembrolizumab)、多塔利单抗(dostarlimab)和纳武单抗(nivolumab)。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CTLA-4的抗体的非限制性实例包括：伊匹木单抗(ipilimumab)。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于TIM-3的抗体的非限制性实例包括：TSR-022和Sym023。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于LAG-3的抗体的非限制性实例包括：BMS-986016。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于KIR的抗体的非限制性实例包括：利瑞鲁单抗(lirilumab)。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CD137的抗体的非限制性实例包括：乌托鲁单抗和乌瑞芦单抗。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于OX40的抗体的非限制性实例包括：PF-045-18600和BMS-986178。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CD27的抗体的非限制性实例包括：伐立鲁单抗(varlilumab)。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于GITR的抗体的非限制性实例包括：GWN323或BMS-986156。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于TIGIT的抗体的非限制性实例包括：OMP-313M32、MTIG7192A、BMS-986207和MK-7684。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于ICOS的抗体的非限制性实例包括：JTX-2011。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CSF1R的抗体的非限制性实例包括：马妥珠单抗(mactuzumab)/RG7155和IMC-CS4。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CD40的抗体的非限制性实例包括：CP-870,893。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CD16A的抗体的非限制性实例包括：NTM-1633和AFM13。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CD96的抗体的非限制性实例包括：GSK6097608。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于CD40L的抗体的非限制性实例包括：BG9588。
(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL和/或(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL可源自的结合于LFA-1的抗体的非限制性实例包括：依法珠单抗(efalizumab)。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域包含连接到第一VL的N端的第一VH。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域包含连接到第一VL的C端的第一VH。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(vii)的第二受限scFv结构域包含连接到第二VL的N端的第二VH。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(vii)的第二受限scFv结构域包含连接到第二VL的C端的第二VH。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域的第一VH和第一VL经由第一CNCL连接。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VH-第一CNCL-第一VL。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VL-第一CNCL-第一VH。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(vii)的第二受限scFv结构域的第二VH和第二VL经由第二CNCL连接。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VH-第二CNCL-第二VL。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VL-第二CNCL-第二VH。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VH-第一CNCL-第一VL，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VH-第二CNCL-第二VL。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VH-第一CNCL-第一VL，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VL-第二CNCL-第二VH。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VL-第一CNCL-第一VH，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VH-第二CNCL-第二VL。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VL-第一CNCL-第一VH，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VL-第二CNCL-第二VH。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VH-第一CNCL-第一VL，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VH-第二CNCL-第二VL，并且其中第一免疫细胞抗原是CD3并且第二免疫细胞抗原是CD28。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VH-第一CNCL-第一VL，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VH-第二CNCL-第二VL，并且其中第一免疫细胞抗原是CD28并且第二免疫细胞抗原是CD3。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VH-第一CNCL-第一VL，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VL-第二CNCL-第二VH，并且其中第一免疫细胞抗原是CD3并且第二免疫细胞抗原是CD28。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VH-第一CNCL-第一VL，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VL-第二CNCL-第二VH，并且其中第一免疫细胞抗原是CD28并且第二免疫细胞抗原是CD3。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VL-第一CNCL-第一VH，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VH-第二CNCL-第二VL，并且其中第一免疫细胞抗原是CD3并且第二免疫细胞抗原是CD28。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VL-第一CNCL-第一VH，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VH-第二CNCL-第二VL，并且其中第一免疫细胞抗原是CD28并且第二免疫细胞抗原是CD3。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VL-第一CNCL-第一VH，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VL-第二CNCL-第二VH，并且其中第一免疫细胞抗原是CD3并且第二免疫细胞抗原是CD28。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iii)的第一受限scFv结构域从N端到C端包含：第一VL-第一CNCL-第一VH，并且(vii)的第二受限scFv结构域从N端到C端包含：第二VL-第二CNCL-第二VH，并且其中第一免疫细胞抗原是CD28并且第二免疫细胞抗原是CD3。
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质包含至少一个蛋白酶裂解位点，所述蛋白酶裂解位点包含被至少一种蛋白酶裂解的氨基酸序列。在一些情况下，本文所述的蛋白质包含被至少一种蛋白酶裂解的1个、2个、3个或4个或更多个蛋白酶裂解位点。在一些实施方案中，本文所述的蛋白质包含被至少一种蛋白酶裂解的2个蛋白酶裂解位点。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iv)的第一可裂解接头和(viii)的第二可裂解接头不同(例如，可被不同的蛋白酶裂解或可被单一蛋白酶裂解但具有不同氨基酸序列)。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iv)的第一可裂解接头和(viii)的第二可裂解接头相同(即，可被单一蛋白酶裂解)。
已知蛋白酶由一些病变细胞和组织(例如肿瘤或癌细胞)分泌，产生富含蛋白酶的微环境或富蛋白酶微环境。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iv)的第一可裂解接头和/或(viii)的第二可裂解接头可被受试者血液中的蛋白酶裂解。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iv)的第一可裂解接头和/或(viii)的第二可裂解接头可被肿瘤分泌到肿瘤微环境中的蛋白酶裂解。蛋白酶包括但不限于丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、天冬酰胺肽裂解酶、血清蛋白酶、组织蛋白酶(例如，组织蛋白酶B、组织蛋白酶C、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L、组织蛋白酶S)、激肽释放酶、hK1、hK10、hK15、KLK7、颗粒酶B、纤溶酶、胶原酶、IV型胶原酶、基质降解酶、因子XA、胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、胰蛋白酶样蛋白酶、弹性蛋白酶样蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶样蛋白酶、猕猴桃蛋白酶(actinidain)、菠萝蛋白酶、钙蛋白酶(calpain)、胱天蛋白酶(例如，胱天蛋白酶-3)、Mir1-CP、木瓜蛋白酶、HIV-1蛋白酶、HSV蛋白酶、CMV蛋白酶、凝乳酶、肾素、胃蛋白酶、蛋白裂解酶、天冬酰胺内肽酶(legumain)、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、猪笼草天冬氨酸蛋白酶(nepenthesin)、金属外肽酶、金属内肽酶、基质金属蛋白酶(MMP)、MMP1、MMP2、MMP3、MMP8、MMP9、MMP13、MMP11、MMP14、跨膜肽酶(meprin)、尿激酶血纤蛋白溶酶原激活因子(uPA)、肠激酶、前列腺特异性抗原(PSA、hK3)、白细胞介素-1β转化酶，凝血酶、FAP(FAP-α)、二肽基肽酶和二肽基肽酶IV(DPPIV/CD26)。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(iv)的第一可裂解接头和/或(viii)的第二可裂解接头被MMP9裂解。表3中提供了可用于本文所述的蛋白质中作为(iv)的第一可裂解接头和/或(viii)的第二可裂解接头的可裂解接头的非限制性实例。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(ii)的第一结构域接头和/或(vi)的第二结构域接头是不可裂解接头。在一些实施方案中，(ii)的第一结构域接头与(vi)的第二结构域接头相同。在一些实施方案中，(ii)的第一结构域接头不同于(vi)的第二结构域接头。在一些实施方案中，用于连接结构域以保持结构域的功能性的结构域接头一般是不裂解(例如，不被受试者中的蛋白酶裂解)的较长的柔性接头。适用作连接本文所述的蛋白质的结构域接头的接头的实例包括但不限于(GS)n(SEQ ID NO:303)、(GGS)n(SEQ ID NO:304)、(GGGS)n(SEQ ID NO:305)、(GGSG)n(SEQ ID NO:306)、(GGSGG)n(SEQ ID NO:307)或(GGGGS)n(SEQ ID NO:308)，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中。(ii)的第一结构域接头和/或(vi)的第二结构域接头的长度是约15个氨基酸。
在一些实施方案中，在本文公开的蛋白质中，(ix)的半衰期延长结构域可以是本领域已知的任何已知的半衰期延长结构域，包括但不限于HSA结合结构域、Fc结构域和小分子。
人血清白蛋白(HSA)(分子量约67kDa)是血浆中最丰富的蛋白质，以约50mg/ml(600μM)存在，并且在人中具有约20天的半衰期。HSA用于维持血浆pH，有助于胶体血压，用作许多代谢物和脂肪酸的载体，并且用作血浆中的主要药物转运蛋白。与白蛋白的非共价缔合延长了短寿命蛋白质的消除半衰期。举例来说，当分别静脉内施用于小鼠和兔时，与施用单独的Fab片段相比，白蛋白结合结构域与Fab片段的重组融合导致体内清除率降低25倍和58倍，以及半衰期延长26倍和37倍。在另一个实例中，当将胰岛素用脂肪酸酰化以促进与白蛋白的缔合时，在皮下注射到兔或猪中时观察到延长的效果。总之，这些研究证明了在白蛋白结合与延长作用之间的联系。
在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，(xi)的半衰期延长结构域包含特异性结合HSA的结构域。在其它实施方案中，HSA结合结构域是肽。在进一步的实施方案中，HSA结合结构域是小分子。预期抗原结合蛋白的HSA结合结构域相当小并且在一些实施方案中不超过25kD、不超过20kD、不超过15kD或不超过10kD。在某些情况下，如果HSA结合结构域是肽或小分子，则其为5kD或更小。
在一些实施方案中，半衰期延长结构域是来自结合于HSA的sdABD的单结构域抗原结合结构域。表3中提供了结合于HSA的sdABD的非限制性实例。在一些实施方案中，在本文所述的蛋白质中，结合于HSA的(ix)的第三sdABD包含如SEQ ID NO:217中所示的CDR1、如SEQ ID NO:218中所示的CDR2和如SEQ ID NO:219中所示的CDR3。在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含与SEQ ID NO:220的氨基酸序列至少80％(例如，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
蛋白质的半衰期延长结构域提供了抗原结合蛋白本身的改变的药效学和药代动力学。如上所述，半衰期延长结构域延长了消除半衰期。半衰期延长结构域还改变了药效学性质，包括改变抗原结合蛋白的组织分布、渗透和扩散。在一些实施方案中，与不具有半衰期延长结合结构域的蛋白质相比，半衰期延长结构域提供了改善的组织(包括肿瘤)靶向、组织渗透、组织分布、组织内扩散和增强的功效。在一个实施方案中，治疗方法有效且高效地利用减少量的抗原结合蛋白，使得副作用减少，例如细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的概率降低。
此外，半衰期延长结构域(例如HSA结合结构域)的特征包括HSA结合结构域对HSA的结合亲和力。可以选择该HSA结合结构域的亲和力，以便靶向特定多肽构建体中的特异性消除半衰期。因此，在一些实施方案中，HSA结合结构域具有高结合亲和力。在其它实施方案中，HSA结合结构域具有中等结合亲和力。在其它实施方案中，HSA结合结构域具有低的或小的结合亲和力。示例性的结合亲和力包括10nM或更小(高)、在10nM与100nM之间(中等)和大于100nM(低)的KD浓度。如上所述，通过已知方法如表面等离子体共振(SPR)确定对HSA的结合亲和力。
此外，本领域已知人中可能存在来源于某些ABD的C端序列的免疫原性。因此，通常，特别是当蛋白质的C端终止于sdABD(例如，许多构建体的sdABD-HSA结构域)时，添加C端加帽序列以降低患者的先天免疫系统清除蛋白质的可能性。裂解后，残留的接头氨基酸充当针对人血清抗体的阻断肽。美国专利No.10858418中提供了C端加帽序列的非限制性实例，该专利以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，可以使用组氨酸标签(His6或His10)。出于纯化原因，本文所述的任何一种蛋白质(例如，包含表3中列出的SEQ ID NO:234-249中的任一者的氨基酸序列的蛋白质)还可以包含His6 C端标签(例如，在C端)，但这些序列也可用于降低人的免疫原性，如Holland等人,DOI 10.1007/s10875-013-9915-0和美国专利No.10808040所示，以引用的方式并入本文中。
下文提供了本文所述的前药形式的蛋白质的非限制性实例。
A.配置1(例如，表3中的Pro1136、Pro1184、Pro1265、Pro1267和Pro1269)
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中第一人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(ii)第一结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(iii)第一受限scFv结构域，其包含经由第一CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第一VL的N端的第一VH，其中第一VH和第一VL如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原(例如，CD3)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原(例如，CD3)；
(iv)第一可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；
(v)结合于第二人TTA的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中所述第二人TTA选自由以下组成的组：EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(vi)第二结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(vii)第二受限scFv结构域，其包含经由第二CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第二VL的N端的第二VH，其中第二VH和第二VL如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原(例如，CD28)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原(例如，CD28)；
(viii)第二可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同，并且第一sdABD结合TTA中与第二sdABD不同的表位。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2。
在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO 9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD3并且(iii)的第一受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的第一VL的N端融合的包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的第一VH。
在一些实施方案中，第二免疫细胞抗原是CD28并且(vii)的第二受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的第二VL的N端融合的包含SEQ ID NO:213或SEQID NO:216的氨基酸序列的第二VH。
在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
在一些实施方案中，蛋白质包含与SEQ ID NO:234、242、244、246和248中的任一者至少85％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质包含SEQ ID NO:234、242、244、246和248中的任一者的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质由SEQ ID NO:234、242、244、246和248中的任一者的氨基酸序列组成。
B.配置2(例如，表3中的Pro1137)
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中第一人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(ii)第一结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(iii)第一受限scFv结构域，其包含经由第一CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第一VL的N端的第一VH，其中第一VH和第一VL如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原(例如，CD3)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原(例如，CD3)；
(iv)第一可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；
(v)结合于第二人TTA的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中所述第二人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(vi)第二结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(vii)第二受限scFv结构域，其包含经由第二CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第二VL的C端的第二VH，其中第二VH和第二VL如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原(例如，CD28)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原(例如，CD28)；
(viii)第二可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同，并且第一sdABD结合TTA中与第二sdABD不同的表位。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2。
在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO 9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD3并且(iii)的第一受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的第一VL的N端融合的包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的第一VH。
在一些实施方案中，第二免疫细胞抗原是CD28并且(vii)的第二受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的第二VL的C端融合的包含SEQ ID NO:213或SEQID NO:216的氨基酸序列的第二VH。
在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
在一些实施方案中，蛋白质包含与SEQ ID NO:235至少85％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质由SEQ ID NO:235的氨基酸序列组成。
C.配置3(例如，表3中的Pro1138)
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中第一人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(ii)第一结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(iii)第一受限scFv结构域，其包含经由第一CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第一VL的C端的第一VH，其中第一VH和第一VL如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原(例如，CD3)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原(例如，CD3)；
(iv)第一可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；
(v)结合于第二人TTA的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中所述第二人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(vi)第二结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(vii)第二受限scFv结构域，其包含经由第二CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第二VL的N端的第二VH，其中第二VH和第二VL如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原(例如，CD28)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原(例如，CD28)；
(viii)第二可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同，并且第一sdABD结合TTA中与第二sdABD不同的表位。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2。
在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO 9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD3并且(iii)的第一受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的第一VL的C端融合的包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的第一VH。
在一些实施方案中，第二免疫细胞抗原是CD28并且(vii)的第二受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的第二VL的N端融合的包含SEQ ID NO:213或SEQID NO:216的氨基酸序列的第二VH。
在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
在一些实施方案中，蛋白质包含与SEQ ID NO:236至少85％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质由SEQ ID NO:236的氨基酸序列组成。
D.配置4(例如，表3中的Pro1139)
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中第一人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(ii)第一结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(iii)第一受限scFv结构域，其包含经由第一CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第一VL的C端的第一VH，其中第一VH和第一VL如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原(例如，CD3)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原(例如，CD3)；
(iv)第一可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；
(v)结合于第二人TTA的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中所述第二人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(vi)第二结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(vii)第二受限scFv结构域，其包含经由第二CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第二VL的C端的第二VH，其中第二VH和第二VL如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原(例如，CD28)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原(例如，CD28)；
(viii)第二可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同，并且第一sdABD结合TTA中与第二sdABD不同的表位。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2。
在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO 9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD3并且(iii)的第一受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的第一VL的C端融合的包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的第一VH。
在一些实施方案中，第二免疫细胞抗原是CD28并且(vii)的第二受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的第二VL的C端融合的包含SEQ ID NO:213或SEQID NO:216的氨基酸序列的第二VH。
在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
在一些实施方案中，蛋白质包含与SEQ ID NO:239至少85％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质由SEQ ID NO:239的氨基酸序列组成。
E.配置5(例如，表3中的Pro1140、Pro1192、Pro1266、Pro1268和Pro1270)
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中第一人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(ii)第一结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(iii)第一受限scFv结构域，其包含经由第一CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第一VL的N端的第一VH，其中第一VH和第一VL如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原(例如，CD28)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原(例如，CD28)；
(iv)第一可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；
(v)结合于第二人TTA的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中所述第二人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(vi)第二结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(vii)第二受限scFv结构域，其包含经由第二CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第二VL的N端的第二VH，其中第二VH和第二VL如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原(例如，CD3)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原(例如，CD3)；
(viii)第二可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同，并且第一sdABD结合TTA中与第二sdABD不同的表位。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2。
在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO 9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD28并且(iii)的第一受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的第一VL的N端融合的包含SEQ ID NO:213或SEQID NO:216的氨基酸序列的第一VH。
在一些实施方案中，第二免疫细胞抗原是CD3并且(vii)的第二受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的第二VL的N端融合的包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的第二VH。
在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
在一些实施方案中，蛋白质包含与SEQ ID NO:238、243、245、247和249中的任一者至少85％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质包含SEQ ID NO:Pro1140、Pro1192、Pro1266、Pro1268和Pro1270中的任一者的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质由SEQ ID NO:X中的任一者的氨基酸序列组成。
F.配置6(例如，表3中的Pro1141)
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中第一人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(ii)第一结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(iii)第一受限scFv结构域，其包含经由第一CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第一VL的C端的第一VH，其中第一VH和第一VL如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原(例如，CD28)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原(例如，CD28)；
(iv)第一可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；
(v)结合于第二人TTA的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中所述第二人TTA选自由以下组成的组：EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(vi)第二结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(vii)第二受限scFv结构域，其包含经由第二CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第二VL的N端的第二VH，其中第二VH和第二VL如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原(例如，CD3)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原(例如，CD3)；
(viii)第二可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同，并且第一sdABD结合TTA中与第二sdABD不同的表位。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2。
在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO 9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD28并且(iii)的第一受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的第一VL的C端融合的包含SEQ ID NO:213或SEQID NO:216的氨基酸序列的第一VH。
在一些实施方案中，第二免疫细胞抗原是CD3并且(vii)的第二受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的第二VL的N端融合的包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的第二VH。
在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
在一些实施方案中，蛋白质包含与SEQ ID NO:239至少85％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质由SEQ ID NO:239的氨基酸序列组成。
G.配置(例如，表3中的Pro1142)
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中第一人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(ii)第一结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(iii)第一受限scFv结构域，其包含经由第一CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第一VL的N端的第一VH，其中第一VH和第一VL如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原(例如，CD28)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原(例如，CD28)；
(iv)第一可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；
(v)结合于第二人TTA的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中所述第二人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(vi)第二结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(vii)第二受限scFv结构域，其包含经由第二CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第二VL的C端的第二VH，其中第二VH和第二VL如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原(例如，CD3)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原(例如，CD3)；
(viii)第二可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同，并且第一sdABD结合TTA中与第二sdABD不同的表位。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2。
在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO 9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD28并且(iii)的第一受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的第一VL的N端融合的包含SEQ ID NO:213或SEQID NO:216的氨基酸序列的第一VH。
在一些实施方案中，第二免疫细胞抗原是CD3并且(vii)的第二受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的第二VL的C端融合的包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的第二VH。
在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
在一些实施方案中，蛋白质包含与SEQ ID NO:240至少85％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质由SEQ ID NO:240的氨基酸序列组成。
H.配置(例如，表3中的Pro1143)
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中第一人TTA选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(ii)第一结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(iii)第一受限scFv结构域，其包含经由第一CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第一VL的C端的第一VH，其中第一VH和第一VL如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原(例如，CD28)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原(例如，CD28)；
(iv)第一可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；
(v)结合于第二人TTA的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其中所述第二人TTA选自由以下组成的组：EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3；
(vi)第二结构域接头(例如，不可裂解接头)；
(vii)第二受限scFv结构域，其包含经由第二CNCL(例如，长度是8个氨基酸的CNCL)连接到第二VL的C端的第二VH，其中第二VH和第二VL如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原(例如，CD3)，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原(例如，CD3)；
(viii)第二可裂解接头(例如，包含表3中提供的蛋白酶裂解位点，例如MMP9裂解位点或其变体的可裂解接头)；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA相同，并且第一sdABD结合TTA中与第二sdABD不同的表位。在一些实施方案中，第一TTA与第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR并且第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA是HER2并且第二TTA是HER2。
在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO 9的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，(i)的第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且(v)的第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD28并且(iii)的第一受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的第一VL的C端融合的包含SEQ ID NO:213或SEQID NO:216的氨基酸序列的第一VH。
在一些实施方案中，第二免疫细胞抗原是CD3并且(vii)的第二受限scFv结构域包含与包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的第二VL的C端融合的包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的第二VH。
在一些实施方案中，(ix)的第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
在一些实施方案中，蛋白质包含与SEQ ID NO:241至少85％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％)同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质包含SEQ ID NO:241的氨基酸序列。在一些实施方案中，蛋白质由SEQ ID NO:241的氨基酸序列组成。
III.产生方法
在一些方面，本公开提供了包含编码本文所述的任一种蛋白质的核苷酸序列的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子是载体。在一些实施方案中，核酸分子是表达载体(例如，适于在哺乳动物细胞，诸如人细胞中表达蛋白质的表达载体)。
如本领域技术人员将理解的，核酸组合物将取决于前药多肽的形式。一般来说，本文所述的蛋白质由用于产生的单一表达载体中的单一核酸分子编码。
如本领域已知的，编码蛋白质的组分的核酸可以并入到本领域已知的表达载体中，并且取决于用于产生本文公开的前药组合物的宿主细胞。一般地，核酸可操作地连接到任何数量的调控元件(启动子、复制起点、选择性标记、核糖体结合位点、诱导物等)。表达载体可以是染色体外或整合载体。
然后将编码本文公开的前药的核酸和/或表达载体转化到本领域已知的任何数量的不同类型的宿主细胞中，包括哺乳动物、细菌、酵母、昆虫和/或真菌细胞，其中哺乳动物细胞(例如CHO细胞、293细胞)可用于许多实施方案。
本文所述的前药组合物通过培养包含表达载体的宿主细胞制得。一旦产生，就进行传统的抗体纯化步骤，包括蛋白A亲和色谱步骤和/或离子交换色谱步骤。
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质的活性可以经由共刺激测定来确定。例如，从健康供体中分离出的人T细胞可以用Cell Trace Violet预先标记，然后与变化浓度的抗体或蛋白质以及带有靶标的珠粒或在平板上一起孵育。增殖可以通过FACS染色的比例损失来测量。
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质的活性可以经由T细胞依赖性细胞毒性测定来确定。例如，从健康供体中分离出的人T细胞可以与变化浓度的蛋白质以及预先用萤火虫荧光素酶标记的带有靶标的肿瘤细胞系一起孵育。细胞毒性可以通过使用发光计观察荧光素酶水平的变化来测量。
IV.组合物和使用方法
在一些方面，本公开提供了包含本文所述的任一种或多种蛋白质的组合物。在一些实施方案中，包含本文所述的蛋白质的组合物通过将具有期望纯度的蛋白质与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(如Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编辑[1980]中一般概述)混合来制备成冻干制剂或水溶液的形式用于储存。在一些实施方案中，制备包含本文所述的蛋白质的组合物以用于例如施用于受试者，用于治疗疾病(例如癌症)。
本公开的其它方面提供了治疗癌症的方法，所述方法通过向有需要的受试者施用包含本文所述的蛋白质的组合物。在一些实施方案中，本文所述的用于施用到受试者的组合物包含第一蛋白质和第二蛋白质，其中第一蛋白质和第二蛋白质相同(同一构建体)，其中第一蛋白质和第二蛋白质每一者从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中第一重链可变区和第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原；
(iv)第一可裂解接头；
(v)结合于第二人靶肿瘤抗原(TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(vi)第二结构域接头；
(vii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原，并且其中第一重链可变区和第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原；
(viii)第二可裂解接头；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的第一重链可变区在分子内与(vii)的第二轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的第二重链可变区在分子内与(iii)的第一轻链可变区缔合，从而形成不结合第一免疫细胞抗原或第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD3或CD28。在一些实施方案中，第二免疫细胞抗原是CD3或CD28。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD3并且第二免疫细胞抗原是CD28。在一些实施方案中，第一免疫细胞抗原是CD28并且第二免疫细胞抗原是CD3。
在一些实施方案中，第一和第二可裂解接头每一者包含在受试者的肿瘤微环境中的蛋白酶裂解位点(例如，MMP9裂解位点)。
在一些实施方案中，在第一蛋白质和第二蛋白质中的(iv)的第一可裂解接头和(viii)的第二可裂解接头裂解后：第一蛋白质的第一重链可变区与第二蛋白质的第一轻链可变区缔合，从而形成结合于第一人免疫细胞抗原的活性结合位点；第一蛋白质的第一轻链可变区与第二蛋白质的第一重链可变区缔合，从而形成结合于第一人免疫细胞抗原的活性结合位点；第一蛋白质的第二重链可变区与第二蛋白质的第二轻链可变区缔合，从而形成结合于第二人免疫细胞抗原的活性结合位点；并且第一蛋白质的第二轻链可变区与第二蛋白质的第二重链可变区缔合，从而形成结合于第二人免疫细胞抗原的活性结合位点。因而，前药(无活性)蛋白质的裂解片段装配成两个同源二聚体(第一同源二聚体和第二同源二聚体)，每个同源二聚体是能够结合TTA和免疫细胞抗原的双特异性分子。
在一些实施方案中，第一同源二聚体经由第一多肽(前药蛋白质的裂解产物)的同源二聚化形成，所述第一多肽包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第一受限scFv结构域中不缔合，并且第一受限scFv结构域不结合于第一人免疫细胞抗原；
其中在第一同源二聚体中，一种多肽的第一VH与另一多肽的第一VL缔合，并且一种多肽的第一VL与另一多肽的第一VH缔合，形成各自能够结合于第一免疫抗原的两个活性可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，第二同源二聚体经由第二多肽(前药蛋白质的裂解产物)的同源二聚化形成，所述第二多肽包含：
(i)结合于第二人靶肿瘤抗原(TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第二结构域接头；
(iii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在第二受限scFv结构域中不缔合，并且第二受限scFv结构域不结合于第二人免疫细胞抗原；
其中在第二同源二聚体中，一种多肽的第二VH与另一多肽的第二VL缔合，并且一种多肽的第二VL与另一多肽的第二VH缔合，形成各自能够结合于所述第二免疫抗原的两个活性可变片段(Fv)。
在一些实施方案中，使用本领域已知的多种方法中的一种或多种，经由一种或多种合适的给药途径将本文所述的组合物施用到有需要的受试者。施用途径和/或方式将根据所需结果而有所不同。可接受的施用途径可以指本领域已知的任何施用途径，临床医生可以结合预期的治疗用途考虑这些途径，例如通过肠胃外施用，其通常与在预期的作用部位注射相关联或与预期的作用部位有联系(例如，静脉内施用)。
在一些实施方案中，将组合物施用于同一受试者一次或多次。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”及其语法变体具有与本领域普通技术人员普遍理解的相同含义。在一些实施方案中，这些术语是指用于获得有益或期望的临床结果的方法。这些术语可以指减缓疾患、病症或疾病的发作或发展速度，减少或减轻与之相关的症状，使疾患完全或部分消退，或以上任何一项的某种组合。出于本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻或缓和、疾病程度降低、疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还可以包括相对于没有接受治疗时的预期存活时间延长存活。因此，需要治疗的受试者(例如人)可能是已经患有所讨论的疾病或病症的受试者。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括相对于缺乏治疗时抑制病理状态或症状或减少严重程度的增加，并不一定意味着相关疾病或疾患的完全停止。
在一些实施方案中，将组合物以有效量施用于受试者。“有效量”是有效治疗和/或预防本文公开的疾病、病症或疾患的量。在一些实施方案中，有效量是组合物(例如，治疗组合物、化合物或剂)在受试者中产生至少一种所需治疗效果，例如预防或治疗目标疾患或有益地减轻与疾患相关的症状的量或剂量。该量将根据多种因素而变化，包括但不限于治疗组合物的特性(包括活性、药代动力学、药效学和生物利用度)、受试者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应和药物类型)、制剂中药学上可接受的一种或多种载体的性质以及施用途径。临床和药理学领域的技术人员可以例如通过监测受试者对施用组合物的反应并相应地调整剂量来评估有效量(参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro A编辑,Mack Publishing Co.,Easton,PA,U.S.,第19版,1995))。
如本文所用，术语“受试者”是指任何生物体，通常是哺乳动物受试者，例如人和动物。术语“受试者”和“患者”可以互换使用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物(例如，人或非人类灵长类动物)，或家畜动物(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)。
实施例
实施例1：包含CD3和CD28免疫细胞结合结构域的条件性活性多特异性免疫细胞接合分子
本实施例表明，通过本文所述的条件性活性多特异性蛋白质的裂解产生的活性同源二聚体能够诱导T细胞增殖并杀死癌细胞。
最近的研究表明，可以使用包含靶向肿瘤的抗原结合结构域和免疫细胞结合结构域的双特异性分子将T细胞募集到肿瘤。这些双特异性分子在临床应用中至少面临两个挑战。首先，许多双特异性分子在肿瘤微环境之外活跃，导致负面影响。其次，募集的T细胞可能会耗竭，这削弱了T细胞杀死癌细胞的能力。
在这里，已经设计和测试了条件性活性多特异性蛋白质以克服这些挑战。这些多特异性蛋白质是前药，当被肿瘤相关蛋白酶裂解时，它们在肿瘤微环境中被激活。这些蛋白质包含靶向肿瘤的抗原抗体结合结构域(TTA-ABD)和条件性活性αCD3和αCD28免疫细胞结合结构域。如下所示，CD3和CD28的结合引起T细胞增殖和癌症杀伤效力增加。
一般来说，CD3结合结构域(“Fv”)是受限形式，其中传统地形成Fv的CD3可变重链结构域和CD3可变轻链结构域之间的接头太短，无法允许两个活性可变结构域彼此在分子内结合；这被称为“受限不可裂解接头”(CNCL)。这被称为“抗CD3受限Fv”。类似地，在前药(例如，未裂解的)形式中，蛋白质还包含抗CD28 Fv结构域，它也是受限形式，在抗CD28可变重链结构域与抗CD28可变轻链结构域之间具有CNCL接头，该接头太短，无法允许两个活性可变结构域在分子内相互结合。这被称为“抗CD28受限Fv”。
可变重链(VH)和可变轻链(VL)结构域更喜欢进行配对。不受理论的束缚，本文认为，如以下呈现和描述的体外和体内数据所支持的，图1A的蛋白质在分子内装配，使得抗CD3受限Fv VH与抗CD28受限Fv VL相互作用，形成第一“非生产性Fv”或“惰性Fv”，并且抗CD28受限Fv VH与抗CD3受限Fv VL相互作用，形成第二“非生产性Fv”或“惰性Fv”，这些Fv虽然稳定，但不与任一抗原结合(图1D)。也就是说，虽然这些惰性Fv含有VH和VL，但它们不能结合抗原，因为VH具有对一种抗原(例如，CD3)具有特异性的CDR，而VL具有对不同抗原(例如，CD28)具有特异性的CDR。
在存在肿瘤蛋白酶的情况下，裂解位点被裂解，允许相同受限Fv的分子间同源二聚化，从而分别形成活性抗CD3结合Fv和活性抗CD28 Fv(图1B-1C)。即，惰性Fv分开，然后形成可结合抗原的Fv，因此是抗原结合结构域，例如结合CD3或CD28。裂解可能发生在蛋白质通过TTA-ABD与靶细胞结合之前或之后。
图2A和2B显示了裂解(活化)蛋白质的作用模式。在图2A中，两个新构建体，例如同源二聚体抗CD3和同源二聚体抗CD28，可以结合靶T细胞。在这种情况下，可以激活CD8+T细胞以增加毒性、破坏耗竭并增加IFNγ和/或TNFα分泌中的一者或两者。类似地，对于CD4+T细胞，这些细胞可以被激活以增加增殖、增加分化、增加对细胞凋亡的抵抗力，并增加IFNγ和/或IL-2分泌中的一者或两者。适用于确定本文概述的T细胞接合分子活性的测定包括TDCC测定和Jurkat NFAT Luc测定。
在图2B中，抗CD28同源二聚体可以结合于不同的靶细胞。在一些情况下，这些可以是NK细胞，以增强细胞毒性和IFNγ分泌。在一些情况下，这些可以是树突细胞或巨噬细胞，以刺激细胞和/或增加成熟度。在一些情况下，这些可以是肿瘤内皮细胞，以增强T细胞募集。适用于评估CD28活性的测定包括HEK CD28测定、NFAT Luc测定、用于IL2和IFNγ分泌的NK细胞测定。
考虑了八种不同的蛋白质变体，每种都包含受限形式的抗CD3 VH和VL以及受限形式的抗CD28 VH和VL(图3A)。蛋白质变体通过转换抗CD28 VH和VL的N端到C端取向，转换抗CD3 VH和VL的N端到C端取向，转换抗CD3受限Fv和抗CD28受限Fv的N端到C端取向、以及其组合，将蛋白质的结构域从N端到C端重新配置。设想图3A中的蛋白质包含本文所述的任何TTA-ABD。图3B包含与图3A类似的重新配置的结构域，但每一者包含结合EGFR的TTA单结构域抗体结合结构域(TTA-sdABD)。
在蛋白酶裂解后，图3A和3B中描述的蛋白质形成两个活性同源二聚体，每个均包含TTA-ABD(或TTA-sdABD)和免疫细胞结合结构域。例如，图4A-4C显示了裂解前的蛋白质(图4A)和裂解后产生的两个同源二聚体(图4B-4C)。一个同源二聚体具有二聚化的抗CD28受限Fv和两个EGFR TTA-sdABD，二聚体的每一半上各有一个。另一个同源二聚体具有二聚化的抗CD3受限Fv和两个EGFR TTA-sdABD，二聚体的每一半上各有一个。在另一实例中，裂解的蛋白质产生类似于图4B和4C中的同源二聚体的两个同源二聚体。除了同源二聚体的每一半包含两个EGFR TTA-sdABD，一个在VL的N端上，一个在VH的C端上(图5A-5B)。然后测试每个同源二聚体的功效。使用T细胞增殖测定法测试αCD3同源二聚体和αCD28同源二聚体的功效。Pro201蛋白包含受限αCD3 Fv，它形成包含EGFR TTA-sdABD的αCD3同源二聚体。Pro201同源二聚体首先与抗CD3抗体进行比较。结果显示，Pro201在抗CD3抗体的EC50的约2倍内诱导T细胞增殖(图6A)。还测试了形成同源二聚体的多个受限αCD28 Fv(Pro935、Pro936、Pro937、Pro938和Pro939)在存在次优量的Pro201(200pM Pro201)的情况下诱导T细胞增殖的能力。结果显示，Pro938诱导最高水平的T细胞增殖，EC50约为839.2pM(图6B)。抗CD28抗体没有像Pro938那样多地诱导T细胞增殖，但抗CD28抗体具有282.4pM的EC50。图6C显示Pro201和Pro201+Pro938在体外T细胞增殖测定中的活性取决于EGFR如何固定。珠粒固定的EGFR的EC50明显低于平板固定的EGFR(约2个数量级)。
使用HT29细胞(人结直肠腺癌)的细胞毒性测定进一步确定在存在次优浓度Pro201的情况下受限αCD28 Fv(Pro935、Pro936、Pro938和Pro939)的功效(图7A)。在图7A中，HT29细胞在用抗CD28同源二聚体处理之前用Pro201预处理。结果表明，所有测试的受限αCD28 Fv都比单独的抗CD28结合抗体具有更高的功效。Pro935和Pro938具有最高的细胞毒性，EC50为约0.4至1.0pM。在图7B中，HT29细胞在用Pro201处理之前用αCD28同源二聚体处理。结果类似于图7A中所示的结果，这表明了αCD28和αCD3同源二聚体与癌症结合的顺序可能对癌细胞杀死并不重要。
总的来说，这些结果表明，通过本文所述的条件性活性多特异性蛋白质的裂解产生的活性同源二聚体能够诱导T细胞增殖并杀死癌细胞。
实施例2：包含CD3和CD28免疫细胞结合结构域的条件性活性多特异性免疫细胞接合分子的持续研发
本实施例表明，包含CD3和CD28免疫细胞结合结构域的免疫细胞接合分子增强T细胞增殖和活力，并表现出更高的癌症杀伤效力。
治疗实体癌时的一个重大挑战是减缓或阻止T细胞表现出耗竭表型，由此它们似乎无法产生任何抗癌反应并呈现T细胞表面耗竭标记，例如PD1、LAG3和TIM3。这可能是由于广泛的TCR/CD3刺激而没有额外的共刺激信号，这些信号被许多肿瘤下调以逃避宿主的免疫系统。假设用包含抗CD3受限Fv、抗CD28受限Fv和TTA-sdABD的条件性活性分子刺激耗竭T细胞可能能够逆转耗竭表型并将T细胞靶向肿瘤。
通过分离人原代静息T细胞并将它们与抗CD3和IL-10长时间孵育，可以在体外产生耗竭T细胞类型(图8A)。在测试之前，体外制备的耗竭T细胞预先用Cell-Trace Violet标记，以便经由FACS分析追踪活力和增殖。然后，在EGFR偶联的珠粒的存在下，将这些细胞与不同浓度的所述分子一起孵育。除非存在测试分子和EGFR(sdABD靶标)，否则耗竭T细胞不会做出反应。随后，这些T细胞不仅表达预期的细胞表面标记(图8B)，而且它们也无法单独响应抗CD3激活。然而，这些耗竭T细胞确实对抗CD3与抗CD28刺激的组合有反应(图8C)。
使用图6以及表1和表2中描述的蛋白质构建体在体外研究抗CD3和抗CD28构建体在拯救T细胞耗竭方面的功效。在EGFR包被的珠粒存在下并且用抗CD3-EGFR(Pro201)和/或抗CD28-EGFR活性二聚体分子刺激体外制备的人耗竭T细胞，所述二聚体分子含有浓度相等并且递增的2个EGFR sdABD Pro938(VH/VL)、Pro935(VL/VH)、Pro1034(VH/VL)和Pro1035(VL/VH)(图9A-9C)。结果显示Pro938+Pro201比Pro935+Pro201诱导更多的总T细胞增殖，但Pro935+Pro201具有较低的EC50(图9B)。结果还显示Pro1034+Pro201比Pro1035+Pro201诱导更多的总T细胞增殖，但Pro1035+Pro201具有较低的EC50(图9C)。与施用αCD28受限Fv和αCD3受限Fv相比，单独施用这些受限Fv中的任何一个诱导T细胞增殖的程度和效力都小得多(图9D)。
表1：抗CD3/2B2活性二聚体
表2：抗CD28活性二聚体
使用Pro201结合抗CD28-EGFR活性二聚体分子进一步研究T细胞增殖和激活，所述二聚体分子的每个单体上含有1个EGFR sdABD，Pro1134(VH/VL)或Pro1135(VL/VH)(图10A，表2))。结果显示，与Pro1135+Pro201相比，Pro1134+Pro201引起T细胞增殖(图10B)和T细胞激活(图10D)增加。如前所述，单独施用Pro201、Pro1134或Pro1135诱导的T细胞增殖显著减少(如果有的话)(图10C)。然而，单独施用Pro201、Pro1134或Pro1135足以增加T细胞活力(图10E)。总体来说，这些结果表明Pro1134(VH/VL)的活性高于Pro1135(VL/VH)。
为了进一步评估CD3和CD28信号传导的组合对耗竭T细胞增殖和活力的影响，设计了两个额外的构建体，其包含单个抗EGFR sdABD和抗CD3(VH/VL)、Pro861或抗CD3(VL/VH)、Pro863(图11A和表1)。当这些抗CD3分子与包含单个抗EGFR sdAb和抗CD28(VH/VL)的Pro1134组合测试时，这些分子对将模拟图3A和图3B中描述的多特异性分子子集进行蛋白水解裂解后形成的两个活性二聚体。结果显示单独Pro861、Pro863或Pro1134不能诱导大量T细胞增殖，但Pro861+Pro1134或Pro863+Pro1134诱导T细胞增殖显著增加，这些细胞是新鲜的或在诱导耗竭前已经冷冻(图11B)。只有在提供两种活性二聚体时，才会发生耗竭T细胞的增殖。尽管单独使用Pro861、Pro863或Pro1134在新鲜T细胞上诱导了最大活力，但当添加Pro861+Pro1134或Pro863+Pro1134时实现了最高效力(图11C和11D)。与Pro186一样，Pro646包含两个抗EGFR结构域，侧接抗CD3 VH和VL结构域，所述抗CD3 VH和VL结构域与无活性的VHi和VLi结构域和增加半衰期的人血清白蛋白(HSA)sdABD融合(图12和13)。然而，Pro646是一种共刺激COBRA中间分子，其中裂解位点位于内部抗EGFR sdABD之前(图13)。Pro646是条件性激活的蛋白酶，可在裂解后形成抗CD3-EGFR活性同源二聚体(图13)。该分子的裂解形式单独不能诱导耗竭T细胞的增殖(图15B)。只有当与Pro1134、抗CD28-EGFR活性二聚体(图15A)同等添加时，Pro646才能够刺激最大增殖。单独Pro646或Pro1134都能够增加活力，但两种分子一起具有最高的效力(图15C-15D)。
接下来，确定抗CD3 scFv和抗CD28 scFv在图3B中概述的共刺激COBRA分子中的相对位置和取向如何影响蛋白质产生、条件性激活、T细胞增殖、T细胞生存和T细胞依赖性细胞毒性。变化的参数是抗CD3 VH和VL、抗CD28 VH和VL的N端到C端顺序，以及抗CD28 scFv和抗CD3 scFv的顺序(图3B)。结果表明，每个测试的构建体都可以获得足够的数量用于实际研究(图3B)。然后测试Pro1136、Pro1138、Pro1140和Pro1142的条件激活和T细胞增殖的诱导和耗竭T细胞的存活(图16A-16B)。结果显示所有测试的蛋白质在刺激增殖方面都具有高度条件性，因为未裂解的分子在该测定中没有活性。相比之下，预先裂解的蛋白质表现出彼此相差2倍以内的效力，尽管观察到的最大增殖在分子之间略微有所不同。这四种分子在刺激T细胞生存方面也具有高度条件性，因为裂解蛋白的效力比其同源未裂解分子高200多倍。来自这些实验的结果表明Pro1136和Pro1140对T细胞增殖和T细胞活力具有最大的综合影响(图16C)。
接下来，将Pro186的肿瘤杀伤效率与本文所述的包含αCD3受限Fv和αCD28受限Fv的Pro1136蛋白进行比较(图15)，Pro186是MMP9裂解位点位于第二EGFR结合结构域和无活性VLi结构域之间并使用无活性VLi-VHi来阻断活性抗CD3二聚体的形成的T细胞接合分子(图13)。Pro1136以与Pro186相似的效力杀死HT29细胞(结直肠腺癌)(图16D)。未处理和预先裂解的蛋白质在标准TDCC测定中以10:1(人T细胞:HT29肿瘤细胞系)的比率在不同浓度下进行测试。所有经MMP9裂解的分子的活性至少是其天然未裂解蛋白质的20倍。在这一系列测试的分子中，预先裂解的Pro186是最有效的(图16D)。预先裂解的Pro646的活性至少低10倍，这可能是因为其CD3活性二聚体只有两个抗EGFR sdAb，而Pro186在活性二聚体中可以形成四个。另一方面，尽管Pro1136也产生与Pro646相同的αCD3活性同源二聚体，但它的效力是Pro646的五倍，仅比Pro186低两倍。这很可能是因为Pro1136也可以形成抗EGFRCD28活性同源二聚体，它可以通过CD28受体进一步共刺激T细胞并增强其细胞毒活性。
还在T细胞依赖性细胞毒性测定中在HT29靶细胞上测试了图3B中概述的8种共刺激COBRA分子系列的活性。结果显示，具有不同的抗CD3 VL和VH以及抗CD28 VL和VH取向以及分子中抗CD3 Fv和抗CD28 Fv的相对位置的所有8种分子，在测定中都有活性(图16E)。抗CD3(VH/VL)Fv在第一位并且抗CD28(VH/VL或VL/VH)Fv在第二位的Pro1136和Pro1137是最有效的，抗CD3(VL/VH)Fv在第一位并且抗CD28(VH/VL或VL/VH)Fv在第二位的Pro1138和Pro1139显示大约低10倍的效力(图16E)。
设计了与Pro1136和Pro646相似但包含不同抗EGFR sdABD(hG8)的分子，并在T细胞依赖性细胞毒性测定中在HT29靶细胞上进行了测试。Pro646和Pro1136的抗EGFR结构域被hG8抗EGFR结构域置换，分别产生Pro1185和Pro1184(图17)。与Pro646和Pro1136类似，Pro1185和Pro1184的裂解使癌细胞杀死增加了约10倍。Pro1184的杀伤能力比Pro1185提高约2倍。仅包含抗CD28 VH-VL的Pro1186显示出最小的TDCC活性，比Pro1184和Pro1185低数千倍。总的来说，这些结果表明，包含CD3和CD28免疫细胞结合结构域(例如Pro1136)的免疫细胞接合分子在激活免疫细胞和杀死癌症方面的效用。
方法
耗竭T细胞测定：
使用StemCell Technology试剂盒经由阴性选择从人供体分离的新鲜T细胞首先与抗CD3(SP34)和抗CD28(内部产生的TGN1412)抗体一起孵育5天，每种抗体浓度为50ng/mL。洗涤受刺激的T细胞后，然后通过用50ng/mL的抗CD3和10ng/mL的IL-10(R&D Systems)处理5天，两天后补充后者，来诱导T细胞耗竭。5天后，将现耗竭T细胞轻轻洗涤，然后在37℃下用Cell Trace Violet(Life Technologies)染色10分钟。洗涤耗竭和染色的T细胞，然后重悬至5×105–1×106个细胞/毫升。在10ng/mL的IL-10恒定存在下，将细胞与测试分子和抗原包被的珠粒一起孵育5天，两天后补充新鲜的IL-10。将细胞洗涤并重悬于具有0.5ug/mL碘化丙啶的FACS缓冲液中用于流式细胞术。分析活力和增殖百分比。
实施例3：包含抗HER2 sdABD的条件性活性蛋白
本文所述的条件性活性多特异性蛋白具有通过交换sdABD以结合于不同的肿瘤抗原来靶向多种不同癌症类型的潜力。为了证明这一点，对蛋白质进行修饰以包含抗HER2sdABD、或抗HER2 sdABD和抗EGFR sdABD，然后测试杀死表达HER2的癌细胞的效力。结果表明，条件性活性多特异性蛋白可以被改变成靶向并杀死多种不同的癌细胞类型。
在初始测定中，生成了两个包含HER2 sdABD的活性二聚体分子：Pro1176，其含有HER2 sdABD和抗CD3(VH/VL)；以及Pro1179，其含有HER2 sdABD和抗CD28(VH/VL)(图18A)。在T细胞增殖测定中Pro1176与含有抗EGFR sdABD和抗CD28(VH/VL)的Pro1134组合测试并且Pro1179与含有抗EGFR sdABD和CD3(VH/VL)的Pro861组合测试它们的活性。Pro861+Pro1179组合处理显示出比单独使用Pro861更高的增殖，而Pro1176+Pro1134组合处理显示出比单独使用Pro1134更高的增殖(图18B)。这些结果表明了活性二聚体分子可以通过接合EGFR或HER2来刺激T细胞增殖。
设计了一组包含抗HER2 sdABD的条件性活性多特异性蛋白构建体(图19A)。这些蛋白质包含抗CD3 VH-VL、CD28 VH-VL、抗HER2 sdABD，在一些情况下，还包含抗EGFRsdABD。Pro1265和Pro1266均包含抗CD3 VH-VL、CD28 VH-VL和抗HER2sdABD，但在蛋白质之间抗CD3 VH-VL和CD28 VH-VL的N端到C端位置发生切换。Pro1267和Pro1268均包含抗CD3VH-VL、CD28 VH-VL、抗HER2 sdABD和抗EGFR sdABD，但在蛋白质之间抗CD3 VH-VL和CD28VH-VL的N端到C端位置发生切换。此外，在Pro1267和Pro1268上，抗EGFR sdABD位于每种蛋白质的N端，抗HER2 sdABD位于MMP9-15裂解位点的C端以及MMP9-15裂解位点与NCL之间。Pro1269和Pro1270类似于Pro1267和Pro1268，除了抗HER2 sdABD位于每种蛋白质的N端，抗EGFR sdABD位于MMP9-15裂解位点的C端以及MMP9-15裂解位点与NCL之间。图19B显示了测定中使用的对照蛋白，其中抗CD28 VH-VL被FLAG灭活的VH-VL替代。
使用T细胞依赖性细胞毒性(TDCC)测定在人HER2-RAJI细胞上量化抗HER2条件性活性多特异性蛋白的效力，所述细胞过度表达HER2，但不表达EGFR。比较Pro1265和Pro1266的效力以确定抗CD28 VH-VL和抗CD3 VH-VL的N端到C端位置如何影响效力(图20)。结果显示，Pro1265和Pro1266杀死癌细胞的EC50分别为0.1267和0.1454。此外，抗CD28 VH-VL和抗CD3 VH-VL的N端到C端位置对效力几乎没有影响。Pro1267构建体包含在裂解后与抗CD28Fv连接的抗HER2 sdABD和在裂解后与抗CD3 Fv连接的抗EGFR sdABD，其效力比Pro1265和Pro1266低约100倍。
接下来，使用表达EGFR而不是HER2的癌细胞进一步研究了包含抗HER2 sdABD和抗EGFR sdABD的蛋白质的效力。使用表达EGFR的(U87MG)细胞通过TDCC测定确定效力(图21)。结果显示，Pro1136(参见图3B，包含在裂解后与抗CD3 Fv连接的抗EGFR sdABD和在裂解后与抗CD28 Fv连接的抗EGFR sdABD)比Pro1267(包含裂解后与抗CD28连接的抗HER2 sdABD和裂解后与抗CD3 Fv连接的抗EGFR sdABD)更有效。然而，Pro1267的效力与Pro186相似，Pro186包含两个在裂解后与抗CD3连接的抗EGFR sdABD，但缺少抗CD28 VH-VL。比较Pro1140和Pro1270观察到类似的结果。Pro1140具有在裂解后与抗CD3 Fv和抗CD28 Fv连接的EGFR sdABD，其效力至少比Pro1270强3倍，Pro1270包含在裂解后与抗CD3 Fv连接的EGFRsdABD和在裂解后与抗CD28Fv连接的HER2 sdABD(图22)。Pro1140的效力也至少比Pro1271或Pro1272高3倍，Pro1271和Pro1272均含有一个与抗CD3 Fv连接的EGFR sdABD和第二个分别与无活性VL/VH或VH/VL连接的EGFR sdABD(图22)。这些结果表明包，含抗CD3和抗CD28的分子比仅含抗CD3的分子更具活性。此外，只有当裂解后形成的二聚体能够结合靶细胞时，同时含有抗CD3和抗CD28的分子才更有效。
总之，与MMP9裂解位点与NCL之间相比，当抗HER2 sdABD位于蛋白质的N端时，抗HER2条件性活性多特异性蛋白似乎效力略高。含有抗CD3 VH-VL和抗CD28VH-VL的抗EGFR条件性活性多特异性蛋白在U87MG细胞上的效力比没有抗CD28VH-VL的蛋白质(仅EGFR)高至少3-7倍。
表3.氨基酸序列
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
序列表
<110> 武田药品工业有限公司(Takeda Pharmaceutical Company Limited)
<120> 条件性双特异性结合蛋白
<130> T0833.70010WO00
<140> 尚未分配
<141> 同时随同提交
<150> US 63/125,267
<151> 2020-12-14
<160> 308
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 1
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 2
Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 3
Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 4
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 5
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 6
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 7
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 8
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 9
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 9
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 10
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 10
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 12
Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn Leu Met Gly
1 5 10
<210> 13
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 13
Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 14
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 14
Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr
1 5 10
<210> 15
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 16
Gly Ser Phe Ser Ala Leu Trp Ala Met Arg
1 5 10
<210> 17
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 17
Ser Ser Arg Gly Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 18
Ile Asp Gly His Leu Ala Tyr
1 5
<210> 19
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ile Ser Gly Ser Phe Ser Ala Leu Trp
20 25 30
Ala Met Arg Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Ser Arg Gly Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala
85 90 95
Ile Asp Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 20
Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 21
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 22
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 22
Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Thr Thr Pro Glu Thr Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 23
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 23
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Thr Thr Pro Glu Thr
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 24
Gly Arg Thr Leu Asp Asn Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 25
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 26
Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Met Thr Pro Glu Thr Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 27
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Asp Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Met Thr Pro Glu Thr
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 28
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 29
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 29
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Asp Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Met Thr Pro Glu Thr
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 30
Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser Val Met Ala
1 5 10
<210> 31
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 31
Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 32
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 32
Asn Phe Asp Arg Ile Tyr
1 5
<210> 33
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 34
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 34
Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser Ala Met Gly
1 5 10
<210> 35
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 35
Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 36
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 36
Tyr Gly Ile Asp Tyr
1 5
<210> 37
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 38
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly
1 5 10
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 39
Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 40
Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe
1 5
<210> 41
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 42
Gly Arg Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 43
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 44
Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr
1 5
<210> 45
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 45
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ile Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 46
Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 47
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 47
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 48
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 48
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Glu Val Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 49
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 50
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 50
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 51
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 51
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 52
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Glu Val Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 53
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 53
Gly Trp Ser Leu Phe Asp Pro Asp Tyr
1 5
<210> 54
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 54
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Glu Val Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Leu Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 55
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 56
Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 57
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 57
Gly Trp Arg Leu Thr Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Val
1 5 10
<210> 58
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 58
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Trp Arg Leu Thr Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Val Gln Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 59
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Leu Ser
1 5 10
<210> 60
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 60
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Trp Arg Leu Thr Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Val Gln Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 61
Gly Phe Ile Phe Asp Asp Tyr Ala Met Thr
1 5 10
<210> 62
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 62
Gly Trp Arg His Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Gly Val
1 5 10
<210> 63
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 63
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Trp Arg His Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Gly Val Gln Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 64
Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 65
Gly Trp Met Val Val Pro Asp Ser Thr
1 5
<210> 66
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 66
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Trp Met Val Val Pro Asp Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 67
Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr Ala Met Thr
1 5 10
<210> 68
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 68
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Trp Met Val Val Pro Asp Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 69
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 69
Gly Arg Ile Phe Ser Ala Ala Val Met Ala
1 5 10
<210> 70
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 70
Ser Ile Thr His Arg Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
1 5 10 15
<210> 71
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 71
Leu Asn Gly Asp Tyr
1 5
<210> 72
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 72
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Ala Ala
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr His Arg Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Asn Asn Thr Met Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Arg Leu Ser Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Leu Leu Asn Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 73
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 73
Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 74
Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr
1 5
<210> 75
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 75
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 76
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 76
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 77
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 78
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 78
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 79
Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr Pro Met Gly
1 5 10
<210> 80
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 80
Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Arg Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 81
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 81
Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val Gly Tyr
1 5 10 15
<210> 82
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 82
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Asp Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val
100 105 110
Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 83
Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr Pro Tyr Arg Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 84
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 84
Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val Gly Phe
1 5 10 15
<210> 85
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 85
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Asp Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr Pro Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val
100 105 110
Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 86
Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn Val Met Gly
1 5 10
<210> 87
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 87
Ile Ser Thr Gly Gly Arg Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 88
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 88
Thr Met Ala Ser Ser Asp Tyr
1 5
<210> 89
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 89
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ser Thr Gly Gly Arg Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asp Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Met Thr Met Ala Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 90
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 90
Ile Ser Thr Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 91
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 91
Thr Met Ala Ser Val Asp Tyr
1 5
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 92
Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Ala Val Gly
1 5 10
<210> 93
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 93
Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 94
Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 95
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 95
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asp Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 96
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 96
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 97
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 97
Ala Ile Thr Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 98
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 98
Arg Ile Asn Tyr Ser Thr Ile Ser Ser Asn Glu Lys Met Tyr His Tyr
1 5 10 15
<210> 99
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 99
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Glu Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Asn Tyr Ser Thr Ile Ser Ser Asn Glu Lys Met Tyr
100 105 110
His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 100
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 100
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu Ala Met Gly
1 5 10
<210> 101
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 101
Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 102
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 102
Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 103
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 103
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 104
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 104
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 105
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 105
Gly Arg Thr Phe Ser Asn Glu Arg Leu Gly
1 5 10
<210> 106
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 106
Ala Ile Arg Trp Ser Gly Val Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 107
Asp Arg Gly Val Tyr Gly Thr Trp Asp Tyr
1 5 10
<210> 108
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 108
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asn Glu
20 25 30
Arg Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Arg Trp Ser Gly Val Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Arg Gly Val Tyr Gly Thr Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 109
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 109
Gly Asp Ile Phe Gly Thr Tyr Gly Met Ala
1 5 10
<210> 110
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 110
Ser Ile Ser Ile Gly Gly Ile Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 111
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 111
Leu Asp Trp Asn Tyr
1 5
<210> 112
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 112
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Asp Ile Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ile Gly Gly Ile Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Leu Leu Asp Trp Asn Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 113
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 113
Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn Ala Met Gly
1 5 10
<210> 114
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 114
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 115
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 115
Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser Asp Tyr
1 5 10 15
Asn Tyr
<210> 116
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 116
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Asp Glu Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser
100 105 110
Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 117
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 117
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser
100 105 110
Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 118
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 118
Gly Arg Arg Phe Asn Asn Tyr Phe Met Gly
1 5 10
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 119
Leu Leu Arg Glu Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Thr Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 120
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 120
Arg Leu Asp Thr Gly Phe Val Leu Tyr Ser Ala Asn Ser Tyr Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 121
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 121
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Arg Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Phe Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Leu Leu Arg Glu Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Thr Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Leu Asp Thr Gly Phe Val Leu Tyr Ser Ala Asn Ser Tyr
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 122
Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly
1 5 10
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 123
Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 124
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 124
Val Lys Ser Cys Tyr Ser Asp Gly Tyr Ala Leu Trp Gly Ser
1 5 10
<210> 125
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 125
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu His Glu Ala Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Lys Ser Cys Tyr Ser Asp Gly Tyr Ala Leu Trp Gly Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 126
Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ser Ile Gly
1 5 10
<210> 127
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 127
Val Lys Ser Cys Tyr Val Asp Gly Tyr Ile Leu Trp Gly Ser
1 5 10
<210> 128
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 128
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ser Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Lys Ser Cys Tyr Val Asp Gly Tyr Ile Leu Trp Gly Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 129
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 129
Val Arg Ser Cys Ala Ser Pro Tyr Glu Leu Gly Ser
1 5 10
<210> 130
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 130
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu His Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Ser Cys Ala Ser Pro Tyr Glu Leu Gly Ser Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 131
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 131
Gly Arg Ser Phe Ser Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 132
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 132
Ala Ile Ser Trp Gly Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Ala Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 133
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 133
Asn Arg Gln Gly Arg Ala Leu Val Arg Lys Glu Phe Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 134
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 134
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ile Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Gly Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asn Arg Gln Gly Arg Ala Leu Val Arg Lys Glu Phe Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 135
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 135
Gly Asp Thr Ser Ser Ile Tyr Leu Met Gly
1 5 10
<210> 136
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 136
His Ile Arg Gly Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 137
Arg Asn Phe Trp Gly Ser Ala Glu Tyr
1 5
<210> 138
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 138
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Lys Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Ser Ile Tyr
20 25 30
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Arg Gly Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Arg Asn Phe Trp Gly Ser Ala Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 139
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 139
Arg Gly Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Gly
1 5 10
<210> 140
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 140
Arg Ile Ser Trp Ser Gly Asp Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 141
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 141
Ser Thr Leu Gly Tyr Val Trp Asn His Pro Asn Met Tyr Gly Tyr
1 5 10 15
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 142
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Gln Ser Met Gly
1 5 10
<210> 143
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 143
Ala Ile Ser Trp Thr Gly Ala Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 144
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 144
Asp Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Glu Arg Ala Thr Ala Glu Thr
1 5 10 15
Ser Tyr Asp Tyr
20
<210> 145
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 145
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Gln
20 25 30
Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Trp Thr Gly Ala Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Glu Arg Ala Thr Ala
100 105 110
Glu Thr Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 146
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 146
Gly Phe Thr Phe Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly
1 5 10
<210> 147
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 147
Cys Ile Ser Ser Ser His Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 148
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 148
Ala Gly Asp Gly Gly Asp Tyr His Cys Ser Gly Leu Val Asp Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Tyr
<210> 149
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 149
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser His Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Gly Asp Gly Gly Asp Tyr His Cys Ser Gly Leu Val Asp
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 150
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 150
Gly Arg Thr Val Gly Arg Thr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 151
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 151
Thr Ile Ser Trp Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 152
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 152
Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
1 5 10
<210> 153
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 153
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Arg Thr Val Gly Arg Thr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Trp Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 154
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 154
Gly Arg Thr Phe Gly Arg Ala Ala Met Gly
1 5 10
<210> 155
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 155
Thr Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 156
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 156
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Gly Arg Ala
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ala
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 157
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 157
Gly Leu Thr Phe Asn Thr Tyr Pro Met Ala
1 5 10
<210> 158
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 158
Asp Met Ser Trp Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 159
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 159
Gly Trp Pro Tyr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Thr Thr Asp Tyr Thr Tyr
1 5 10 15
<210> 160
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 160
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Leu Ser Gly Leu Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Pro Met Ala Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Gln Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Asp Met Ser Trp Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Trp Pro Tyr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Thr Thr Asp Tyr
100 105 110
Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 161
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 161
Gly Arg Ser Phe Ser Arg Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 162
Ser Ile Ser Trp Ser Gly His Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 163
Glu Ser Leu Pro Tyr Glu Ser Gly Ser Pro Arg Leu Thr Asp Phe Ala
1 5 10 15
Ser
<210> 164
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 164
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Trp Ser Gly His Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Glu Ser Leu Pro Tyr Glu Ser Gly Ser Pro Arg Leu Thr Asp
100 105 110
Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 165
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 165
Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met Gly
1 5 10
<210> 166
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 166
Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 167
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 167
Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 168
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 168
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 169
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 169
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 170
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 171
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 171
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 172
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 172
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 173
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 173
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Gln Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 174
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 174
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Gln Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 175
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 175
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Glu Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 176
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 176
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Glu Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 177
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 177
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 178
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 178
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 179
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 179
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 180
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 180
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 181
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 181
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 182
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 182
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 183
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 183
Gly Ser Ala Leu Ile Ile Asn Ala Met Gly
1 5 10
<210> 184
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 184
Thr Val Thr Arg Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 185
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 185
Ala Leu Trp Ile Ala Asp Gly Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 186
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 186
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ala Leu Ile Ile Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Val Thr Arg Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Ala Leu Trp Ile Ala Asp Gly Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 187
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 187
Gly Asn Ile Phe Ile Ile Asn Val Met Gly
1 5 10
<210> 188
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 188
Thr Ile Thr Asn Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 189
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 189
Asn His Ile Glu Leu Gly Asp Tyr
1 5
<210> 190
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 190
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Ile Ile Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Asn Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn His Ile Glu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 191
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 191
Gly Ile Ile Phe Ser Val Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 192
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 192
Arg Ile Thr Ala Gly Gly Gly Thr Tyr Leu Thr Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 193
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 193
Ala Trp Ile Gly Asp Asp Tyr
1 5
<210> 194
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 194
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Ile Phe Ser Val Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Arg Ile Thr Ala Gly Gly Gly Thr Tyr Leu Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Ala Trp Ile Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 195
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 195
Gly Ile Thr Phe Asn Leu His Ala Met Arg
1 5 10
<210> 196
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 196
Tyr Ile Ser Ala Arg Asp Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 197
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 197
Asp Leu Val Gly Glu Asp Tyr
1 5
<210> 198
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 198
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Asn Leu His
20 25 30
Ala Met Arg Trp Tyr Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ala Arg Asp Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Thr Asp Leu Val Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 199
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 199
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
1 5 10
<210> 200
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 200
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 201
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 201
His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 202
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 202
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 203
Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro
1 5
<210> 204
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 204
Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 205
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 206
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 206
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 207
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 207
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 208
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 208
Cys Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 209
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 209
Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val
1 5 10
<210> 210
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 210
His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn
1 5 10
<210> 211
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 211
Lys Ala Ser Asn Leu His Thr
1 5
<210> 212
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 212
Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 213
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 213
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Cys Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 214
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 214
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 215
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 215
Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 216
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 216
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 217
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 217
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
1 5 10
<210> 218
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 218
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 219
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 219
Gly Gly Ser Leu Ser Val
1 5
<210> 220
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 220
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 221
<211> 514
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 221
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly
<210> 222
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 222
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Asp Ser Ile Glu Tyr Met
405 410 415
Thr Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Arg Glu Gly Val Ala Ala
420 425 430
Leu Tyr Thr His Thr Gly Asn Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Lys Ala Lys Asn Met Ala Tyr Leu Arg
450 455 460
Met Asp Ser Val Lys Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Thr Cys Gly Ala
465 470 475 480
Thr Arg Lys Tyr Val Pro Val Arg Phe Ala Leu Asp Gln Ser Ser Tyr
485 490 495
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser His His His
500 505 510
His His His
515
<210> 223
<211> 901
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 223
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
370 375 380
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg
405 410 415
Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly
435 440 445
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr
485 490 495
Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly
755 760 765
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu
770 775 780
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
785 790 795 800
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
805 810 815
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
820 825 830
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
835 840 845
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
850 855 860
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
865 870 875 880
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
885 890 895
His His His His His
900
<210> 224
<211> 407
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 224
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Ser Ala Trp Ser His Pro Gln Phe
370 375 380
Glu Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ser Ala Trp
385 390 395 400
Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
405
<210> 225
<211> 407
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 225
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala
145 150 155 160
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr
180 185 190
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr
195 200 205
Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu
210 215 220
Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
260 265 270
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
275 280 285
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
290 295 300
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
305 310 315 320
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
325 330 335
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
340 345 350
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Ser Ala Trp Ser His Pro Gln Phe
370 375 380
Glu Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ser Ala Trp
385 390 395 400
Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
405
<210> 226
<211> 506
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 226
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
130 135 140
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
145 150 155 160
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
165 170 175
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
195 200 205
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
210 215 220
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
245 250 255
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
260 265 270
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala
275 280 285
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Tyr Pro Gly Asn Val
290 295 300
Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val
305 310 315 320
Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser
325 330 335
Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp
340 345 350
Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala
385 390 395 400
Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala
405 410 415
Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp
420 425 430
Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
435 440 445
Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro
450 455 460
Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp
465 470 475 480
Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
485 490 495
Thr Val Ser Ser His His His His His His
500 505
<210> 227
<211> 506
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 227
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
130 135 140
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn
145 150 155 160
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
165 170 175
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
195 200 205
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
210 215 220
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
245 250 255
Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
260 265 270
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala
275 280 285
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val
290 295 300
Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val
305 310 315 320
Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser
325 330 335
Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp
340 345 350
Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala
385 390 395 400
Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala
405 410 415
Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp
420 425 430
Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
435 440 445
Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro
450 455 460
Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp
465 470 475 480
Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
485 490 495
Thr Val Ser Ser His His His His His His
500 505
<210> 228
<211> 506
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 228
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr
180 185 190
Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp
225 230 235 240
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
260 265 270
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
275 280 285
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
290 295 300
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
325 330 335
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
340 345 350
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala
385 390 395 400
Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala
405 410 415
Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp
420 425 430
Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
435 440 445
Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro
450 455 460
Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp
465 470 475 480
Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
485 490 495
Thr Val Ser Ser His His His His His His
500 505
<210> 229
<211> 506
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 229
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp
225 230 235 240
Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
260 265 270
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn
275 280 285
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
290 295 300
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
325 330 335
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
340 345 350
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala
385 390 395 400
Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala
405 410 415
Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp
420 425 430
Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
435 440 445
Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro
450 455 460
Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp
465 470 475 480
Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
485 490 495
Thr Val Ser Ser His His His His His His
500 505
<210> 230
<211> 506
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 230
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr
180 185 190
Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp
225 230 235 240
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
260 265 270
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
275 280 285
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
290 295 300
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
325 330 335
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
340 345 350
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala
385 390 395 400
Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala
405 410 415
Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp
420 425 430
Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
435 440 445
Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro
450 455 460
Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp
465 470 475 480
Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
485 490 495
Thr Val Ser Ser His His His His His His
500 505
<210> 231
<211> 506
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 231
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
130 135 140
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
145 150 155 160
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
165 170 175
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
195 200 205
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
210 215 220
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
245 250 255
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
260 265 270
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala
275 280 285
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val
290 295 300
Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val
305 310 315 320
Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser
325 330 335
Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp
340 345 350
Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala
385 390 395 400
Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala
405 410 415
Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp
420 425 430
Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
435 440 445
Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro
450 455 460
Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp
465 470 475 480
Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
485 490 495
Thr Val Ser Ser His His His His His His
500 505
<210> 232
<211> 374
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 232
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr
180 185 190
Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp
225 230 235 240
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
260 265 270
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
275 280 285
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
290 295 300
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
325 330 335
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
340 345 350
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
355 360 365
His His His His His His
370
<210> 233
<211> 374
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 233
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
130 135 140
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
145 150 155 160
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
165 170 175
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
195 200 205
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
210 215 220
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
245 250 255
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
260 265 270
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala
275 280 285
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val
290 295 300
Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val
305 310 315 320
Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser
325 330 335
Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp
340 345 350
Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
355 360 365
His His His His His His
370
<210> 234
<211> 893
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 234
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
370 375 380
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg
405 410 415
Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly
435 440 445
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr
485 490 495
Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser
515 520 525
Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
530 535 540
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln
545 550 555 560
Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn
565 570 575
Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr
580 585 590
Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg
595 600 605
Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu
610 615 620
Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
645 650 655
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
660 665 670
His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
675 680 685
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His
690 695 700
Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
705 710 715 720
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
725 730 735
Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
740 745 750
Val Glu Ile Lys Arg Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
755 760 765
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 235
<211> 893
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 235
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
370 375 380
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg
405 410 415
Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly
435 440 445
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr
485 490 495
Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
515 520 525
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
530 535 540
His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
545 550 555 560
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His
565 570 575
Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
580 585 590
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
595 600 605
Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
610 615 620
Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln
625 630 635 640
Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys
645 650 655
Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His
660 665 670
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile
675 680 685
Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg
690 695 700
Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu
705 710 715 720
Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser
725 730 735
His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
740 745 750
Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
755 760 765
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 236
<211> 893
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 236
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala
145 150 155 160
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr
180 185 190
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr
195 200 205
Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu
210 215 220
Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
260 265 270
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
275 280 285
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
290 295 300
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
305 310 315 320
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
325 330 335
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
340 345 350
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
370 375 380
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg
405 410 415
Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly
435 440 445
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr
485 490 495
Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser
515 520 525
Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
530 535 540
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln
545 550 555 560
Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn
565 570 575
Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr
580 585 590
Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg
595 600 605
Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu
610 615 620
Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
645 650 655
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
660 665 670
His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
675 680 685
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His
690 695 700
Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
705 710 715 720
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
725 730 735
Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
740 745 750
Val Glu Ile Lys Arg Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
755 760 765
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 237
<211> 893
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 237
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala
145 150 155 160
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr
180 185 190
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr
195 200 205
Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu
210 215 220
Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
260 265 270
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
275 280 285
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
290 295 300
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
305 310 315 320
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
325 330 335
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
340 345 350
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
370 375 380
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg
405 410 415
Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly
435 440 445
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
450 455 460
Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr
485 490 495
Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
515 520 525
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
530 535 540
His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
545 550 555 560
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His
565 570 575
Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
580 585 590
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
595 600 605
Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
610 615 620
Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln
625 630 635 640
Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys
645 650 655
Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His
660 665 670
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile
675 680 685
Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg
690 695 700
Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu
705 710 715 720
Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser
725 730 735
His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
740 745 750
Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
755 760 765
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 238
<211> 893
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 238
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr
180 185 190
Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp
225 230 235 240
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
260 265 270
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
275 280 285
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
290 295 300
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
325 330 335
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
340 345 350
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
355 360 365
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
370 375 380
Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser
385 390 395 400
Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly
405 410 415
Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser
420 425 430
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
465 470 475 480
Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
485 490 495
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
515 520 525
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
530 535 540
Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
545 550 555 560
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
565 570 575
Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
580 585 590
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
595 600 605
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
610 615 620
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
645 650 655
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser
660 665 670
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
675 680 685
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu
690 695 700
Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
705 710 715 720
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
725 730 735
Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
740 745 750
Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
755 760 765
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 239
<211> 893
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 239
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Ser Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
130 135 140
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
145 150 155 160
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
165 170 175
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
195 200 205
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
210 215 220
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
245 250 255
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
260 265 270
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala
275 280 285
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val
290 295 300
Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val
305 310 315 320
Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser
325 330 335
Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp
340 345 350
Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
355 360 365
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
370 375 380
Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser
385 390 395 400
Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly
405 410 415
Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser
420 425 430
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
465 470 475 480
Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
485 490 495
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
515 520 525
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
530 535 540
Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
545 550 555 560
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
565 570 575
Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
580 585 590
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
595 600 605
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
610 615 620
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
645 650 655
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser
660 665 670
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
675 680 685
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu
690 695 700
Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
705 710 715 720
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
725 730 735
Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
740 745 750
Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
755 760 765
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 240
<211> 893
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 240
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr
180 185 190
Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp
225 230 235 240
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
260 265 270
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
275 280 285
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
290 295 300
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
325 330 335
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
340 345 350
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
355 360 365
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
370 375 380
Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser
385 390 395 400
Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly
405 410 415
Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser
420 425 430
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
465 470 475 480
Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
485 490 495
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser
515 520 525
Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val
530 535 540
Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
545 550 555 560
Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro
565 570 575
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu
580 585 590
Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp
595 600 605
Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
610 615 620
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
625 630 635 640
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
645 650 655
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala
660 665 670
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
675 680 685
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
705 710 715 720
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe
725 730 735
Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
740 745 750
Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
755 760 765
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 241
<211> 893
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 241
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
130 135 140
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
145 150 155 160
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
165 170 175
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
195 200 205
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
210 215 220
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
245 250 255
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
260 265 270
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala
275 280 285
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val
290 295 300
Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val
305 310 315 320
Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser
325 330 335
Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp
340 345 350
Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
355 360 365
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
370 375 380
Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser
385 390 395 400
Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly
405 410 415
Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser
420 425 430
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
465 470 475 480
Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
485 490 495
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser
515 520 525
Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val
530 535 540
Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
545 550 555 560
Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro
565 570 575
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu
580 585 590
Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp
595 600 605
Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
610 615 620
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
625 630 635 640
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
645 650 655
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala
660 665 670
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn
675 680 685
Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile
690 695 700
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
705 710 715 720
Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe
725 730 735
Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
740 745 750
Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly
755 760 765
Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr
820 825 830
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
835 840 845
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
850 855 860
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly
865 870 875 880
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 242
<211> 906
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 242
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
145 150 155 160
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
180 185 190
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
195 200 205
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
210 215 220
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
260 265 270
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
275 280 285
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
290 295 300
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
305 310 315 320
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
325 330 335
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
340 345 350
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
355 360 365
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala
370 375 380
Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
385 390 395 400
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
405 410 415
Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala
420 425 430
Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly
435 440 445
Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
450 455 460
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
465 470 475 480
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser
485 490 495
Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
500 505 510
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
515 520 525
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
530 535 540
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
545 550 555 560
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
565 570 575
Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr
580 585 590
Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr
595 600 605
Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp
610 615 620
Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn
625 630 635 640
Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
645 650 655
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
660 665 670
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser
675 680 685
Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
690 695 700
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val
705 710 715 720
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
725 730 735
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
740 745 750
Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
755 760 765
Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
770 775 780
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
785 790 795 800
Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys
805 810 815
Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
820 825 830
Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser
835 840 845
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu
850 855 860
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
865 870 875 880
Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val
885 890 895
Thr Val Ser Ser His His His His His His
900 905
<210> 243
<211> 906
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 243
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala
130 135 140
Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
145 150 155 160
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn
180 185 190
Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp
195 200 205
Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp
210 215 220
Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp
225 230 235 240
Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
260 265 270
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala
275 280 285
Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
290 295 300
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly
305 310 315 320
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
325 330 335
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
340 345 350
Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
355 360 365
Ile Lys Arg Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro
370 375 380
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
385 390 395 400
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser
405 410 415
Ser Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu
420 425 430
Phe Val Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
435 440 445
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
450 455 460
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
465 470 475 480
Tyr Cys Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys
485 490 495
Asp Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
530 535 540
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
545 550 555 560
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
565 570 575
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
580 585 590
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
595 600 605
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
610 615 620
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
625 630 635 640
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
660 665 670
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly
675 680 685
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
690 695 700
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly
705 710 715 720
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
725 730 735
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr
740 745 750
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
755 760 765
Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
770 775 780
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
785 790 795 800
Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys
805 810 815
Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
820 825 830
Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser
835 840 845
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu
850 855 860
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
865 870 875 880
Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val
885 890 895
Thr Val Ser Ser His His His His His His
900 905
<210> 244
<211> 883
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 244
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
145 150 155 160
Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
180 185 190
Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala
195 200 205
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala
225 230 235 240
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
260 265 270
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala
275 280 285
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
290 295 300
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr
305 310 315 320
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr
325 330 335
Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu
340 345 350
Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
355 360 365
Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser
370 375 380
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
385 390 395 400
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
405 410 415
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
420 425 430
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
435 440 445
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
450 455 460
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
485 490 495
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
500 505 510
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
515 520 525
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr
530 535 540
Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
545 550 555 560
Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
565 570 575
Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met
580 585 590
Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr
595 600 605
Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
610 615 620
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp
625 630 635 640
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
645 650 655
Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu
660 665 670
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
675 680 685
Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
690 695 700
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
705 710 715 720
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr
725 730 735
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Gly Gly Pro Gly
740 745 750
Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
755 760 765
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
770 775 780
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
785 790 795 800
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
805 810 815
Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
820 825 830
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
835 840 845
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu
850 855 860
Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His
865 870 875 880
His His His
<210> 245
<211> 883
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 245
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr
145 150 155 160
Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
165 170 175
Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
180 185 190
Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr
210 215 220
Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp
245 250 255
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
260 265 270
Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu
275 280 285
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
290 295 300
Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
305 310 315 320
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
325 330 335
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr
340 345 350
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Gly Gly Pro Gly
355 360 365
Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Gln Leu Leu Glu
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
385 390 395 400
Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Ala Val Gly Trp Phe Arg
405 410 415
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val Ala Ala Leu Arg Trp Thr
420 425 430
Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu Arg Gly Arg Phe Thr Ile
435 440 445
Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
450 455 460
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Ile Leu Asp
465 470 475 480
Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
485 490 495
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
515 520 525
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln
530 535 540
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
545 550 555 560
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr
565 570 575
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
580 585 590
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn
595 600 605
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
610 615 620
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr
625 630 635 640
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
645 650 655
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
660 665 670
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
675 680 685
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
690 695 700
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
705 710 715 720
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
725 730 735
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly
740 745 750
Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
755 760 765
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
770 775 780
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
785 790 795 800
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
805 810 815
Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
820 825 830
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
835 840 845
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu
850 855 860
Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His
865 870 875 880
His His His
<210> 246
<211> 888
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 246
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
370 375 380
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
385 390 395 400
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn
405 410 415
Ile Gly Ser Asn Tyr Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys
420 425 430
Glu Arg Glu Pro Val Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly
435 440 445
Tyr Asp Asp Ser Leu Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser
450 455 460
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp
485 490 495
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
515 520 525
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
530 535 540
Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
545 550 555 560
Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr
565 570 575
Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile
580 585 590
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
595 600 605
Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp
610 615 620
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
645 650 655
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
660 665 670
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
675 680 685
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
690 695 700
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
705 710 715 720
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
725 730 735
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
740 745 750
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu
755 760 765
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
770 775 780
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly
785 790 795 800
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
805 810 815
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
820 825 830
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
835 840 845
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
850 855 860
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
865 870 875 880
Ser Ser His His His His His His
885
<210> 247
<211> 888
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 247
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr
180 185 190
Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp
225 230 235 240
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
260 265 270
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
275 280 285
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
290 295 300
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
305 310 315 320
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
325 330 335
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
340 345 350
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
355 360 365
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln
370 375 380
Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
385 390 395 400
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Ala
405 410 415
Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val Ala
420 425 430
Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu Arg
435 440 445
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
450 455 460
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
465 470 475 480
Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
500 505 510
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
515 520 525
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile
530 535 540
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
545 550 555 560
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val
565 570 575
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
580 585 590
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
610 615 620
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser
645 650 655
Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
675 680 685
Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro
690 695 700
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu
705 710 715 720
Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp
725 730 735
Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
740 745 750
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu
755 760 765
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
770 775 780
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly
785 790 795 800
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
805 810 815
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
820 825 830
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
835 840 845
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
850 855 860
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
865 870 875 880
Ser Ser His His His His His His
885
<210> 248
<211> 888
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 248
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
145 150 155 160
Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
180 185 190
Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala
195 200 205
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala
225 230 235 240
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
260 265 270
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala
275 280 285
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
290 295 300
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr
305 310 315 320
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr
325 330 335
Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu
340 345 350
Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
355 360 365
Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser
370 375 380
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
385 390 395 400
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
405 410 415
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
420 425 430
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
435 440 445
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
450 455 460
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
485 490 495
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
515 520 525
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
530 535 540
Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
545 550 555 560
Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr
565 570 575
Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile
580 585 590
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
595 600 605
Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp
610 615 620
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
645 650 655
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
660 665 670
Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
675 680 685
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
690 695 700
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
705 710 715 720
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
725 730 735
Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
740 745 750
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu
755 760 765
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
770 775 780
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly
785 790 795 800
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
805 810 815
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
820 825 830
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
835 840 845
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
850 855 860
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
865 870 875 880
Ser Ser His His His His His His
885
<210> 249
<211> 888
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 249
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr
145 150 155 160
Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
165 170 175
Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
180 185 190
Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr
210 215 220
Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp
245 250 255
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
260 265 270
Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu
275 280 285
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
290 295 300
Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
305 310 315 320
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
325 330 335
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr
340 345 350
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Gly Gly Pro Gly
355 360 365
Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys
385 390 395 400
Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg
405 410 415
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg
420 425 430
Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
435 440 445
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu
450 455 460
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser
465 470 475 480
Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
500 505 510
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
515 520 525
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile
530 535 540
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
545 550 555 560
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val
565 570 575
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
580 585 590
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
610 615 620
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser
645 650 655
Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
675 680 685
Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro
690 695 700
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu
705 710 715 720
Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp
725 730 735
Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
740 745 750
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu
755 760 765
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
770 775 780
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly
785 790 795 800
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
805 810 815
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
820 825 830
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
835 840 845
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
850 855 860
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
865 870 875 880
Ser Ser His His His His His His
885
<210> 250
<211> 914
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 250
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
145 150 155 160
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn
180 185 190
Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
195 200 205
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
210 215 220
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
260 265 270
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
275 280 285
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
290 295 300
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
305 310 315 320
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
325 330 335
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
340 345 350
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
355 360 365
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala
370 375 380
Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
385 390 395 400
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
405 410 415
Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala
420 425 430
Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly
435 440 445
Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
450 455 460
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
465 470 475 480
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser
485 490 495
Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
500 505 510
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
515 520 525
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu
530 535 540
Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr
545 550 555 560
Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro
565 570 575
Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp
580 585 590
Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
595 600 605
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
610 615 620
Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
625 630 635 640
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
645 650 655
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
660 665 670
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp
675 680 685
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
690 695 700
Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys
705 710 715 720
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
725 730 735
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
740 745 750
Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
755 760 765
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
770 775 780
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
785 790 795 800
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
805 810 815
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
820 825 830
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly
835 840 845
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
850 855 860
Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
865 870 875 880
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
885 890 895
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His
900 905 910
His His
<210> 251
<211> 908
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 251
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala
130 135 140
Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
145 150 155 160
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn
180 185 190
Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp
195 200 205
Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp
210 215 220
Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp
225 230 235 240
Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
260 265 270
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala
275 280 285
Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
290 295 300
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly
305 310 315 320
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
325 330 335
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
340 345 350
Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
355 360 365
Ile Lys Arg Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro
370 375 380
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
385 390 395 400
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser
405 410 415
Ser Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu
420 425 430
Phe Val Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
435 440 445
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
450 455 460
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
465 470 475 480
Tyr Cys Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys
485 490 495
Asp Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
515 520 525
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
530 535 540
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
545 550 555 560
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
565 570 575
Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg
580 585 590
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
595 600 605
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser
610 615 620
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
645 650 655
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
660 665 670
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
675 680 685
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys
690 695 700
Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser
705 710 715 720
Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys
725 730 735
Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly
740 745 750
Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
755 760 765
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
785 790 795 800
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
805 810 815
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
820 825 830
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
835 840 845
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
850 855 860
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
865 870 875 880
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
885 890 895
Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
900 905
<210> 252
<211> 901
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 252
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala
145 150 155 160
Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly
180 185 190
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
195 200 205
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
260 265 270
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg
275 280 285
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
290 295 300
Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg
305 310 315 320
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
325 330 335
Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His
340 345 350
Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln
355 360 365
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
370 375 380
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly
385 390 395 400
Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser
405 410 415
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro
420 425 430
Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser
435 440 445
Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
450 455 460
Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu
465 470 475 480
Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr
485 490 495
Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
500 505 510
Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
515 520 525
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
530 535 540
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val
545 550 555 560
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
565 570 575
Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg
580 585 590
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
595 600 605
Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His
610 615 620
Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln
625 630 635 640
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
645 650 655
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
660 665 670
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
675 680 685
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
690 695 700
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
705 710 715 720
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
725 730 735
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
740 745 750
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly
755 760 765
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu
770 775 780
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
785 790 795 800
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
805 810 815
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
820 825 830
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
835 840 845
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
850 855 860
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
865 870 875 880
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
885 890 895
His His His His His
900
<210> 253
<211> 901
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 253
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp
180 185 190
Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
195 200 205
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
210 215 220
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser
225 230 235 240
Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
245 250 255
Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
260 265 270
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
275 280 285
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
290 295 300
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys
305 310 315 320
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
325 330 335
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
340 345 350
Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
355 360 365
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly
370 375 380
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly
385 390 395 400
Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser
405 410 415
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro
420 425 430
Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser
435 440 445
Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
450 455 460
Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu
465 470 475 480
Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr
485 490 495
Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
500 505 510
Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
515 520 525
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
530 535 540
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val
545 550 555 560
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
565 570 575
Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg
580 585 590
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met
595 600 605
Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His
610 615 620
Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln
625 630 635 640
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
645 650 655
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
660 665 670
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
675 680 685
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
690 695 700
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
705 710 715 720
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
725 730 735
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
740 745 750
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly
755 760 765
Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Glu Val Gln Leu
770 775 780
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu
785 790 795 800
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp
805 810 815
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser
820 825 830
Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe
835 840 845
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
850 855 860
Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly
865 870 875 880
Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His
885 890 895
His His His His His
900
<210> 254
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 254
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu
1 5
<210> 255
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 255
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 256
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 256
Ser Gly Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 257
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 257
Gly Gly Gly Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 258
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 258
Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu
1 5
<210> 259
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 259
Gly Gly Gly Lys Phe Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly
1 5 10
<210> 260
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 260
Ser Gly Gly Gly Gly Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 261
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 261
Gly Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly
1 5 10
<210> 262
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 262
Gly Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 263
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 263
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
1 5 10
<210> 264
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 264
Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 265
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 265
Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val
1 5
<210> 266
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 266
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala
1 5 10
<210> 267
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 267
Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met His Gly Leu Pro Gly
1 5 10
<210> 268
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 268
Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Glu Gly Leu Pro Gly
1 5 10
<210> 269
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 269
Gly Gly Gly Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 270
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 270
Ser Ser Gly Gly Gly Met Pro Arg Ser Phe Arg Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 271
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 271
Gly Gly Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 272
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 272
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Arg Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 273
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 273
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 274
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 274
Ser Gly Gly Gly Arg Asn Val Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 275
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 275
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Thr Trp Ser Ala Gly Lys Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 276
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 276
Gly Gly Gly Ser His Thr Gly Arg Ser Ala Tyr Phe Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 277
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 277
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 278
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 278
Ser Gly Gly Gly Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 279
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 279
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro
1 5
<210> 280
<211> 1210
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 280
Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln
20 25 30
Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe
35 40 45
Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn
50 55 60
Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys
65 70 75 80
Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val
85 90 95
Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr
100 105 110
Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn
115 120 125
Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu
130 135 140
His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu
145 150 155 160
Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met
165 170 175
Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro
180 185 190
Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln
195 200 205
Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg
210 215 220
Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys
225 230 235 240
Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp
245 250 255
Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro
260 265 270
Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly
275 280 285
Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His
290 295 300
Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu
305 310 315 320
Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val
325 330 335
Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn
340 345 350
Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp
355 360 365
Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr
370 375 380
Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu
385 390 395 400
Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp
405 410 415
Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln
420 425 430
His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu
435 440 445
Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser
450 455 460
Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu
465 470 475 480
Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu
485 490 495
Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro
500 505 510
Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn
515 520 525
Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Lys Leu Leu Glu Gly
530 535 540
Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro
545 550 555 560
Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro
565 570 575
Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val
580 585 590
Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp
595 600 605
Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys
610 615 620
Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly
625 630 635 640
Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu
645 650 655
Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His
660 665 670
Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu
675 680 685
Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu
690 695 700
Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser
705 710 715 720
Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu
725 730 735
Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser
740 745 750
Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser
755 760 765
Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser
770 775 780
Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp
785 790 795 800
Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn
805 810 815
Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg
820 825 830
Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro
835 840 845
Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala
850 855 860
Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp
865 870 875 880
Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp
885 890 895
Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser
900 905 910
Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu
915 920 925
Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr
930 935 940
Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys
945 950 955 960
Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln
965 970 975
Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro
980 985 990
Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp
995 1000 1005
Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe
1010 1015 1020
Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu
1025 1030 1035
Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn
1040 1045 1050
Gly Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg
1055 1060 1065
Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp
1070 1075 1080
Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro
1085 1090 1095
Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln
1100 1105 1110
Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro
1115 1120 1125
His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln
1130 1135 1140
Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala
1145 1150 1155
Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln
1160 1165 1170
Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys
1175 1180 1185
Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln
1190 1195 1200
Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala
1205 1210
<210> 281
<211> 207
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 281
Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser
1 5 10 15
Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
35 40 45
Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
180 185 190
Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
195 200 205
<210> 282
<211> 255
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 282
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255
<210> 283
<211> 316
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 283
Met Leu Arg Arg Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln
20 25 30
Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
35 40 45
Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
50 55 60
Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Ala
65 70 75 80
Glu Gly Gln Asp Gln Gly Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe
85 90 95
Pro Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val
100 105 110
Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp
115 120 125
Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys
130 135 140
Pro Ser Met Thr Leu Glu Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr
145 150 155 160
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val
165 170 175
Phe Trp Gln Asp Gly Gln Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr
180 185 190
Ser Gln Met Ala Asn Glu Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu
195 200 205
Arg Val Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn
210 215 220
Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln
225 230 235 240
Pro Met Thr Phe Pro Pro Glu Ala Leu Trp Val Thr Val Gly Leu Ser
245 250 255
Val Cys Leu Ile Ala Leu Leu Val Ala Leu Ala Phe Val Cys Trp Arg
260 265 270
Lys Ile Lys Gln Ser Cys Glu Glu Glu Asn Ala Gly Ala Glu Asp Gln
275 280 285
Asp Gly Glu Gly Glu Gly Ser Lys Thr Ala Leu Gln Pro Leu Lys His
290 295 300
Ser Asp Ser Lys Glu Asp Asp Gly Gln Glu Ile Ala
305 310 315
<210> 284
<211> 534
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 284
Met Leu Arg His Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln
20 25 30
Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
35 40 45
Arg Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
50 55 60
Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Thr
65 70 75 80
Glu Gly Arg Asp Gln Gly Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe
85 90 95
Leu Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val
100 105 110
Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp
115 120 125
Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys
130 135 140
Pro Ser Met Thr Leu Glu Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr
145 150 155 160
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val
165 170 175
Phe Trp Gln Asp Gly Gln Gly Ala Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr
180 185 190
Ser Gln Met Ala Asn Glu Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu
195 200 205
Arg Val Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn
210 215 220
Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Gly Ser Ile Thr Ile Thr Pro Gln
225 230 235 240
Arg Ser Pro Thr Gly Ala Val Glu Val Gln Val Pro Glu Asp Pro Val
245 250 255
Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu Arg Cys Ser Phe Ser Pro
260 265 270
Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn Leu Ile Trp Gln Leu Thr
275 280 285
Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Thr Glu Gly Arg Asp Gln Gly
290 295 300
Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe Leu Asp Leu Leu Ala Gln
305 310 315 320
Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val Arg Val Ala Asp Glu Gly
325 330 335
Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp Phe Gly Ser Ala Ala Val
340 345 350
Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys Pro Ser Met Thr Leu Glu
355 360 365
Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Ser
370 375 380
Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val Phe Trp Gln Asp Gly Gln
385 390 395 400
Gly Ala Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr Ser Gln Met Ala Asn Glu
405 410 415
Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu Arg Val Val Leu Gly Ala
420 425 430
Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn Pro Val Leu Gln Gln Asp
435 440 445
Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln Pro Met Thr Phe Pro Pro
450 455 460
Glu Ala Leu Trp Val Thr Val Gly Leu Ser Val Cys Leu Ile Ala Leu
465 470 475 480
Leu Val Ala Leu Ala Phe Val Cys Trp Arg Lys Ile Lys Gln Ser Cys
485 490 495
Glu Glu Glu Asn Ala Gly Ala Glu Asp Gln Asp Gly Glu Gly Glu Gly
500 505 510
Ser Lys Thr Ala Leu Gln Pro Leu Lys His Ser Asp Ser Lys Glu Asp
515 520 525
Asp Gly Gln Glu Ile Ala
530
<210> 285
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 285
Met Ala Pro Pro Gln Val Leu Ala Phe Gly Leu Leu Leu Ala Ala Ala
1 5 10 15
Thr Ala Thr Phe Ala Ala Ala Gln Glu Glu Cys Val Cys Glu Asn Tyr
20 25 30
Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Val Asn Asn Asn Arg Gln Cys Gln Cys
35 40 45
Thr Ser Val Gly Ala Gln Asn Thr Val Ile Cys Ser Lys Leu Ala Ala
50 55 60
Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys Leu Gly Arg
65 70 75 80
Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly Leu Tyr Asp
85 90 95
Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln Cys Asn Gly
100 105 110
Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg Arg Thr Asp
115 120 125
Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr Tyr Trp Ile
130 135 140
Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr Asp Ser Lys
145 150 155 160
Ser Leu Arg Thr Ala Leu Gln Lys Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Gln Leu
165 170 175
Asp Pro Lys Phe Ile Thr Ser Ile Leu Tyr Glu Asn Asn Val Ile Thr
180 185 190
Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn Asp Val Asp
195 200 205
Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys Gly Glu Ser
210 215 220
Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Thr Val Asn Gly Glu Gln Leu
225 230 235 240
Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala
245 250 255
Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Ala Gly Val Ile Ala Val Ile
260 265 270
Val Val Val Val Ile Ala Val Val Ala Gly Ile Val Val Leu Val Ile
275 280 285
Ser Arg Lys Lys Arg Met Ala Lys Tyr Glu Lys Ala Glu Ile Lys Glu
290 295 300
Met Gly Glu Met His Arg Glu Leu Asn Ala
305 310
<210> 286
<211> 323
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 286
Met Ala Arg Gly Pro Gly Leu Ala Pro Pro Pro Leu Arg Leu Pro Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Val Leu Ala Ala Val Thr Gly His Thr Ala Ala Gln Asp
20 25 30
Asn Cys Thr Cys Pro Thr Asn Lys Met Thr Val Cys Ser Pro Asp Gly
35 40 45
Pro Gly Gly Arg Cys Gln Cys Arg Ala Leu Gly Ser Gly Met Ala Val
50 55 60
Asp Cys Ser Thr Leu Thr Ser Lys Cys Leu Leu Leu Lys Ala Arg Met
65 70 75 80
Ser Ala Pro Lys Asn Ala Arg Thr Leu Val Arg Pro Ser Glu His Ala
85 90 95
Leu Val Asp Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Pro Glu Gly
100 105 110
Arg Phe Lys Ala Arg Gln Cys Asn Gln Thr Ser Val Cys Trp Cys Val
115 120 125
Asn Ser Val Gly Val Arg Arg Thr Asp Lys Gly Asp Leu Ser Leu Arg
130 135 140
Cys Asp Glu Leu Val Arg Thr His His Ile Leu Ile Asp Leu Arg His
145 150 155 160
Arg Pro Thr Ala Gly Ala Phe Asn His Ser Asp Leu Asp Ala Glu Leu
165 170 175
Arg Arg Leu Phe Arg Glu Arg Tyr Arg Leu His Pro Lys Phe Val Ala
180 185 190
Ala Val His Tyr Glu Gln Pro Thr Ile Gln Ile Glu Leu Arg Gln Asn
195 200 205
Thr Ser Gln Lys Ala Ala Gly Asp Val Asp Ile Gly Asp Ala Ala Tyr
210 215 220
Tyr Phe Glu Arg Asp Ile Lys Gly Glu Ser Leu Phe Gln Gly Arg Gly
225 230 235 240
Gly Leu Asp Leu Arg Val Arg Gly Glu Pro Leu Gln Val Glu Arg Thr
245 250 255
Leu Ile Tyr Tyr Leu Asp Glu Ile Pro Pro Lys Phe Ser Met Lys Arg
260 265 270
Leu Thr Ala Gly Leu Ile Ala Val Ile Val Val Val Val Val Ala Leu
275 280 285
Val Ala Gly Met Ala Val Leu Val Ile Thr Asn Arg Arg Lys Ser Gly
290 295 300
Lys Tyr Lys Lys Val Glu Ile Lys Glu Leu Gly Glu Leu Arg Lys Glu
305 310 315 320
Pro Ser Leu
<210> 287
<211> 257
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 287
Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val
1 5 10 15
Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu
20 25 30
Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly
35 40 45
Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala
50 55 60
Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr
65 70 75 80
Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys
85 90 95
Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn
100 105 110
Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg
115 120 125
Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu
130 135 140
Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp
145 150 155 160
Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln
165 170 175
Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile
180 185 190
Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg
195 200 205
Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu
210 215 220
Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala
225 230 235 240
Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu
245 250 255
Ser
<210> 288
<211> 346
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 288
Met Asp Pro Ala Arg Lys Ala Gly Ala Gln Ala Met Ile Trp Thr Ala
1 5 10 15
Gly Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Gly Gly Ala Gln Ala Leu Glu
20 25 30
Cys Tyr Ser Cys Val Gln Lys Ala Asp Asp Gly Cys Ser Pro Asn Lys
35 40 45
Met Lys Thr Val Lys Cys Ala Pro Gly Val Asp Val Cys Thr Glu Ala
50 55 60
Val Gly Ala Val Glu Thr Ile His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Arg
65 70 75 80
Gly Cys Gly Ser Gly Leu Pro Gly Lys Asn Asp Arg Gly Leu Asp Leu
85 90 95
His Gly Leu Leu Ala Phe Ile Gln Leu Gln Gln Cys Ala Gln Asp Arg
100 105 110
Cys Asn Ala Lys Leu Asn Leu Thr Ser Arg Ala Leu Asp Pro Ala Gly
115 120 125
Asn Glu Ser Ala Tyr Pro Pro Asn Gly Val Glu Cys Tyr Ser Cys Val
130 135 140
Gly Leu Ser Arg Glu Ala Cys Gln Gly Thr Ser Pro Pro Val Val Ser
145 150 155 160
Cys Tyr Asn Ala Ser Asp His Val Tyr Lys Gly Cys Phe Asp Gly Asn
165 170 175
Val Thr Leu Thr Ala Ala Asn Val Thr Val Ser Leu Pro Val Arg Gly
180 185 190
Cys Val Gln Asp Glu Phe Cys Thr Arg Asp Gly Val Thr Gly Pro Gly
195 200 205
Phe Thr Leu Ser Gly Ser Cys Cys Gln Gly Ser Arg Cys Asn Ser Asp
210 215 220
Leu Arg Asn Lys Thr Tyr Phe Ser Pro Arg Ile Pro Pro Leu Val Arg
225 230 235 240
Leu Pro Pro Pro Glu Pro Thr Thr Val Ala Ser Thr Thr Ser Val Thr
245 250 255
Thr Ser Thr Ser Ala Pro Val Arg Pro Thr Ser Thr Thr Lys Pro Met
260 265 270
Pro Ala Pro Thr Ser Gln Thr Pro Arg Gln Gly Val Glu His Glu Ala
275 280 285
Ser Arg Asp Glu Glu Pro Arg Leu Thr Gly Gly Ala Ala Gly His Gln
290 295 300
Asp Arg Ser Asn Ser Gly Gln Tyr Pro Ala Lys Gly Gly Pro Gln Gln
305 310 315 320
Pro His Asn Lys Gly Cys Val Ala Pro Thr Ala Gly Leu Ala Ala Leu
325 330 335
Leu Leu Ala Val Ala Ala Gly Val Leu Leu
340 345
<210> 289
<211> 609
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 289
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala
20 25 30
His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu
35 40 45
Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val
50 55 60
Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp
65 70 75 80
Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp
85 90 95
Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala
100 105 110
Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln
115 120 125
His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val
130 135 140
Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys
145 150 155 160
Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro
165 170 175
Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys
180 185 190
Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu
195 200 205
Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys
210 215 220
Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val
225 230 235 240
Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser
245 250 255
Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly
260 265 270
Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
275 280 285
Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu
290 295 300
Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp
305 310 315 320
Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser
325 330 335
Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly
340 345 350
Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val
355 360 365
Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys
370 375 380
Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu
385 390 395 400
Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys
405 410 415
Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu
420 425 430
Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val
435 440 445
Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His
450 455 460
Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val
465 470 475 480
Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg
485 490 495
Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe
500 505 510
Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala
515 520 525
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu
530 535 540
Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys
545 550 555 560
Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala
565 570 575
Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe
580 585 590
Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly
595 600 605
Leu
<210> 290
<211> 557
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 290
Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met
1 5 10 15
Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp
20 25 30
Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln
35 40 45
Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile
65 70 75 80
Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu
85 90 95
Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr
100 105 110
Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp
115 120 125
Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro
130 135 140
Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala
145 150 155 160
Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro
165 170 175
Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro
180 185 190
Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser
195 200 205
Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser
210 215 220
Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp
225 230 235 240
Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala
245 250 255
Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu
260 265 270
Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly
275 280 285
Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu
290 295 300
Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg
305 310 315 320
Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val
325 330 335
Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu
340 345 350
Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala
355 360 365
Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp
370 375 380
Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly
385 390 395 400
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu
405 410 415
Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu
420 425 430
Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly
435 440 445
Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu
450 455 460
Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser
465 470 475 480
Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Ala
485 490 495
Gly Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro
500 505 510
Gln Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp
515 520 525
Ala Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala
530 535 540
Trp Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg
545 550 555
<210> 291
<211> 847
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 291
Met His Leu Leu Gly Pro Trp Leu Leu Leu Leu Val Leu Glu Tyr Leu
1 5 10 15
Ala Phe Ser Asp Ser Ser Lys Trp Val Phe Glu His Pro Glu Thr Leu
20 25 30
Tyr Ala Trp Glu Gly Ala Cys Val Trp Ile Pro Cys Thr Tyr Arg Ala
35 40 45
Leu Asp Gly Asp Leu Glu Ser Phe Ile Leu Phe His Asn Pro Glu Tyr
50 55 60
Asn Lys Asn Thr Ser Lys Phe Asp Gly Thr Arg Leu Tyr Glu Ser Thr
65 70 75 80
Lys Asp Gly Lys Val Pro Ser Glu Gln Lys Arg Val Gln Phe Leu Gly
85 90 95
Asp Lys Asn Lys Asn Cys Thr Leu Ser Ile His Pro Val His Leu Asn
100 105 110
Asp Ser Gly Gln Leu Gly Leu Arg Met Glu Ser Lys Thr Glu Lys Trp
115 120 125
Met Glu Arg Ile His Leu Asn Val Ser Glu Arg Pro Phe Pro Pro His
130 135 140
Ile Gln Leu Pro Pro Glu Ile Gln Glu Ser Gln Glu Val Thr Leu Thr
145 150 155 160
Cys Leu Leu Asn Phe Ser Cys Tyr Gly Tyr Pro Ile Gln Leu Gln Trp
165 170 175
Leu Leu Glu Gly Val Pro Met Arg Gln Ala Ala Val Thr Ser Thr Ser
180 185 190
Leu Thr Ile Lys Ser Val Phe Thr Arg Ser Glu Leu Lys Phe Ser Pro
195 200 205
Gln Trp Ser His His Gly Lys Ile Val Thr Cys Gln Leu Gln Asp Ala
210 215 220
Asp Gly Lys Phe Leu Ser Asn Asp Thr Val Gln Leu Asn Val Lys His
225 230 235 240
Thr Pro Lys Leu Glu Ile Lys Val Thr Pro Ser Asp Ala Ile Val Arg
245 250 255
Glu Gly Asp Ser Val Thr Met Thr Cys Glu Val Ser Ser Ser Asn Pro
260 265 270
Glu Tyr Thr Thr Val Ser Trp Leu Lys Asp Gly Thr Ser Leu Lys Lys
275 280 285
Gln Asn Thr Phe Thr Leu Asn Leu Arg Glu Val Thr Lys Asp Gln Ser
290 295 300
Gly Lys Tyr Cys Cys Gln Val Ser Asn Asp Val Gly Pro Gly Arg Ser
305 310 315 320
Glu Glu Val Phe Leu Gln Val Gln Tyr Ala Pro Glu Pro Ser Thr Val
325 330 335
Gln Ile Leu His Ser Pro Ala Val Glu Gly Ser Gln Val Glu Phe Leu
340 345 350
Cys Met Ser Leu Ala Asn Pro Leu Pro Thr Asn Tyr Thr Trp Tyr His
355 360 365
Asn Gly Lys Glu Met Gln Gly Arg Thr Glu Glu Lys Val His Ile Pro
370 375 380
Lys Ile Leu Pro Trp His Ala Gly Thr Tyr Ser Cys Val Ala Glu Asn
385 390 395 400
Ile Leu Gly Thr Gly Gln Arg Gly Pro Gly Ala Glu Leu Asp Val Gln
405 410 415
Tyr Pro Pro Lys Lys Val Thr Thr Val Ile Gln Asn Pro Met Pro Ile
420 425 430
Arg Glu Gly Asp Thr Val Thr Leu Ser Cys Asn Tyr Asn Ser Ser Asn
435 440 445
Pro Ser Val Thr Arg Tyr Glu Trp Lys Pro His Gly Ala Trp Glu Glu
450 455 460
Pro Ser Leu Gly Val Leu Lys Ile Gln Asn Val Gly Trp Asp Asn Thr
465 470 475 480
Thr Ile Ala Cys Ala Ala Cys Asn Ser Trp Cys Ser Trp Ala Ser Pro
485 490 495
Val Ala Leu Asn Val Gln Tyr Ala Pro Arg Asp Val Arg Val Arg Lys
500 505 510
Ile Lys Pro Leu Ser Glu Ile His Ser Gly Asn Ser Val Ser Leu Gln
515 520 525
Cys Asp Phe Ser Ser Ser His Pro Lys Glu Val Gln Phe Phe Trp Glu
530 535 540
Lys Asn Gly Arg Leu Leu Gly Lys Glu Ser Gln Leu Asn Phe Asp Ser
545 550 555 560
Ile Ser Pro Glu Asp Ala Gly Ser Tyr Ser Cys Trp Val Asn Asn Ser
565 570 575
Ile Gly Gln Thr Ala Ser Lys Ala Trp Thr Leu Glu Val Leu Tyr Ala
580 585 590
Pro Arg Arg Leu Arg Val Ser Met Ser Pro Gly Asp Gln Val Met Glu
595 600 605
Gly Lys Ser Ala Thr Leu Thr Cys Glu Ser Asp Ala Asn Pro Pro Val
610 615 620
Ser His Tyr Thr Trp Phe Asp Trp Asn Asn Gln Ser Leu Pro Tyr His
625 630 635 640
Ser Gln Lys Leu Arg Leu Glu Pro Val Lys Val Gln His Ser Gly Ala
645 650 655
Tyr Trp Cys Gln Gly Thr Asn Ser Val Gly Lys Gly Arg Ser Pro Leu
660 665 670
Ser Thr Leu Thr Val Tyr Tyr Ser Pro Glu Thr Ile Gly Arg Arg Val
675 680 685
Ala Val Gly Leu Gly Ser Cys Leu Ala Ile Leu Ile Leu Ala Ile Cys
690 695 700
Gly Leu Lys Leu Gln Arg Arg Trp Lys Arg Thr Gln Ser Gln Gln Gly
705 710 715 720
Leu Gln Glu Asn Ser Ser Gly Gln Ser Phe Phe Val Arg Asn Lys Lys
725 730 735
Val Arg Arg Ala Pro Leu Ser Glu Gly Pro His Ser Leu Gly Cys Tyr
740 745 750
Asn Pro Met Met Glu Asp Gly Ile Ser Tyr Thr Thr Leu Arg Phe Pro
755 760 765
Glu Met Asn Ile Pro Arg Thr Gly Asp Ala Glu Ser Ser Glu Met Gln
770 775 780
Arg Pro Pro Pro Asp Cys Asp Asp Thr Val Thr Tyr Ser Ala Leu His
785 790 795 800
Lys Arg Gln Val Gly Asp Tyr Glu Asn Val Ile Pro Asp Phe Pro Glu
805 810 815
Asp Glu Gly Ile His Tyr Ser Glu Leu Ile Gln Phe Gly Val Gly Glu
820 825 830
Arg Pro Gln Ala Gln Glu Asn Val Asp Tyr Val Ile Leu Lys His
835 840 845
<210> 292
<211> 184
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 292
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
85 90 95
Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
100 105 110
Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
115 120 125
Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
130 135 140
Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
145 150 155 160
Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu
165 170 175
Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
180
<210> 293
<211> 581
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 293
Met Pro Leu Lys His Tyr Leu Leu Leu Leu Val Gly Cys Gln Ala Trp
1 5 10 15
Gly Ala Gly Leu Ala Tyr His Gly Cys Pro Ser Glu Cys Thr Cys Ser
20 25 30
Arg Ala Ser Gln Val Glu Cys Thr Gly Ala Arg Ile Val Ala Val Pro
35 40 45
Thr Pro Leu Pro Trp Asn Ala Met Ser Leu Gln Ile Leu Asn Thr His
50 55 60
Ile Thr Glu Leu Asn Glu Ser Pro Phe Leu Asn Ile Ser Ala Leu Ile
65 70 75 80
Ala Leu Arg Ile Glu Lys Asn Glu Leu Ser Arg Ile Thr Pro Gly Ala
85 90 95
Phe Arg Asn Leu Gly Ser Leu Arg Tyr Leu Ser Leu Ala Asn Asn Lys
100 105 110
Leu Gln Val Leu Pro Ile Gly Leu Phe Gln Gly Leu Asp Ser Leu Glu
115 120 125
Ser Leu Leu Leu Ser Ser Asn Gln Leu Leu Gln Ile Gln Pro Ala His
130 135 140
Phe Ser Gln Cys Ser Asn Leu Lys Glu Leu Gln Leu His Gly Asn His
145 150 155 160
Leu Glu Tyr Ile Pro Asp Gly Ala Phe Asp His Leu Val Gly Leu Thr
165 170 175
Lys Leu Asn Leu Gly Lys Asn Ser Leu Thr His Ile Ser Pro Arg Val
180 185 190
Phe Gln His Leu Gly Asn Leu Gln Val Leu Arg Leu Tyr Glu Asn Arg
195 200 205
Leu Thr Asp Ile Pro Met Gly Thr Phe Asp Gly Leu Val Asn Leu Gln
210 215 220
Glu Leu Ala Leu Gln Gln Asn Gln Ile Gly Leu Leu Ser Pro Gly Leu
225 230 235 240
Phe His Asn Asn His Asn Leu Gln Arg Leu Tyr Leu Ser Asn Asn His
245 250 255
Ile Ser Gln Leu Pro Pro Ser Val Phe Met Gln Leu Pro Gln Leu Asn
260 265 270
Arg Leu Thr Leu Phe Gly Asn Ser Leu Lys Glu Leu Ser Pro Gly Ile
275 280 285
Phe Gly Pro Met Pro Asn Leu Arg Glu Leu Trp Leu Tyr Asp Asn His
290 295 300
Ile Ser Ser Leu Pro Asp Asn Val Phe Ser Asn Leu Arg Gln Leu Gln
305 310 315 320
Val Leu Ile Leu Ser Arg Asn Gln Ile Ser Phe Ile Ser Pro Gly Ala
325 330 335
Phe Asn Gly Leu Thr Glu Leu Arg Glu Leu Ser Leu His Thr Asn Ala
340 345 350
Leu Gln Asp Leu Asp Gly Asn Val Phe Arg Met Leu Ala Asn Leu Gln
355 360 365
Asn Ile Ser Leu Gln Asn Asn Arg Leu Arg Gln Leu Pro Gly Asn Ile
370 375 380
Phe Ala Asn Val Asn Gly Leu Met Ala Ile Gln Leu Gln Asn Asn Gln
385 390 395 400
Leu Glu Asn Leu Pro Leu Gly Ile Phe Asp His Leu Gly Lys Leu Cys
405 410 415
Glu Leu Arg Leu Tyr Asp Asn Pro Trp Arg Cys Asp Ser Asp Ile Leu
420 425 430
Pro Leu Arg Asn Trp Leu Leu Leu Asn Gln Pro Arg Leu Gly Thr Asp
435 440 445
Thr Val Pro Val Cys Phe Ser Pro Ala Asn Val Arg Gly Gln Ser Leu
450 455 460
Ile Ile Ile Asn Val Asn Val Ala Val Pro Ser Val His Val Pro Glu
465 470 475 480
Val Pro Ser Tyr Pro Glu Thr Pro Trp Tyr Pro Asp Thr Pro Ser Tyr
485 490 495
Pro Asp Thr Thr Ser Val Ser Ser Thr Thr Glu Leu Thr Ser Pro Val
500 505 510
Glu Asp Tyr Thr Asp Leu Thr Thr Ile Gln Val Thr Asp Asp Arg Ser
515 520 525
Val Trp Gly Met Thr Gln Ala Gln Ser Gly Leu Ala Ile Ala Ala Ile
530 535 540
Val Ile Gly Ile Val Ala Leu Ala Cys Ser Leu Ala Ala Cys Val Gly
545 550 555 560
Cys Cys Cys Cys Lys Lys Arg Ser Gln Ala Val Leu Met Gln Met Lys
565 570 575
Ala Pro Asn Glu Cys
580
<210> 294
<211> 300
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 294
Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys
1 5 10 15
Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val
20 25 30
Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln
35 40 45
Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu
50 55 60
Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val
65 70 75 80
Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys
85 90 95
His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu
100 105 110
Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile
115 120 125
Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr
130 135 140
Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys
145 150 155 160
Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp
165 170 175
Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val
180 185 190
Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu
195 200 205
Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser
210 215 220
Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala
225 230 235 240
Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp
245 250 255
Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln
260 265 270
Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val
275 280 285
Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile
290 295 300
<210> 295
<211> 760
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 295
Met Lys Thr Trp Val Lys Ile Val Phe Gly Val Ala Thr Ser Ala Val
1 5 10 15
Leu Ala Leu Leu Val Met Cys Ile Val Leu Arg Pro Ser Arg Val His
20 25 30
Asn Ser Glu Glu Asn Thr Met Arg Ala Leu Thr Leu Lys Asp Ile Leu
35 40 45
Asn Gly Thr Phe Ser Tyr Lys Thr Phe Phe Pro Asn Trp Ile Ser Gly
50 55 60
Gln Glu Tyr Leu His Gln Ser Ala Asp Asn Asn Ile Val Leu Tyr Asn
65 70 75 80
Ile Glu Thr Gly Gln Ser Tyr Thr Ile Leu Ser Asn Arg Thr Met Lys
85 90 95
Ser Val Asn Ala Ser Asn Tyr Gly Leu Ser Pro Asp Arg Gln Phe Val
100 105 110
Tyr Leu Glu Ser Asp Tyr Ser Lys Leu Trp Arg Tyr Ser Tyr Thr Ala
115 120 125
Thr Tyr Tyr Ile Tyr Asp Leu Ser Asn Gly Glu Phe Val Arg Gly Asn
130 135 140
Glu Leu Pro Arg Pro Ile Gln Tyr Leu Cys Trp Ser Pro Val Gly Ser
145 150 155 160
Lys Leu Ala Tyr Val Tyr Gln Asn Asn Ile Tyr Leu Lys Gln Arg Pro
165 170 175
Gly Asp Pro Pro Phe Gln Ile Thr Phe Asn Gly Arg Glu Asn Lys Ile
180 185 190
Phe Asn Gly Ile Pro Asp Trp Val Tyr Glu Glu Glu Met Leu Ala Thr
195 200 205
Lys Tyr Ala Leu Trp Trp Ser Pro Asn Gly Lys Phe Leu Ala Tyr Ala
210 215 220
Glu Phe Asn Asp Thr Asp Ile Pro Val Ile Ala Tyr Ser Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Asp Glu Gln Tyr Pro Arg Thr Ile Asn Ile Pro Tyr Pro Lys Ala Gly
245 250 255
Ala Lys Asn Pro Val Val Arg Ile Phe Ile Ile Asp Thr Thr Tyr Pro
260 265 270
Ala Tyr Val Gly Pro Gln Glu Val Pro Val Pro Ala Met Ile Ala Ser
275 280 285
Ser Asp Tyr Tyr Phe Ser Trp Leu Thr Trp Val Thr Asp Glu Arg Val
290 295 300
Cys Leu Gln Trp Leu Lys Arg Val Gln Asn Val Ser Val Leu Ser Ile
305 310 315 320
Cys Asp Phe Arg Glu Asp Trp Gln Thr Trp Asp Cys Pro Lys Thr Gln
325 330 335
Glu His Ile Glu Glu Ser Arg Thr Gly Trp Ala Gly Gly Phe Phe Val
340 345 350
Ser Thr Pro Val Phe Ser Tyr Asp Ala Ile Ser Tyr Tyr Lys Ile Phe
355 360 365
Ser Asp Lys Asp Gly Tyr Lys His Ile His Tyr Ile Lys Asp Thr Val
370 375 380
Glu Asn Ala Ile Gln Ile Thr Ser Gly Lys Trp Glu Ala Ile Asn Ile
385 390 395 400
Phe Arg Val Thr Gln Asp Ser Leu Phe Tyr Ser Ser Asn Glu Phe Glu
405 410 415
Glu Tyr Pro Gly Arg Arg Asn Ile Tyr Arg Ile Ser Ile Gly Ser Tyr
420 425 430
Pro Pro Ser Lys Lys Cys Val Thr Cys His Leu Arg Lys Glu Arg Cys
435 440 445
Gln Tyr Tyr Thr Ala Ser Phe Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Tyr Ala Leu
450 455 460
Val Cys Tyr Gly Pro Gly Ile Pro Ile Ser Thr Leu His Asp Gly Arg
465 470 475 480
Thr Asp Gln Glu Ile Lys Ile Leu Glu Glu Asn Lys Glu Leu Glu Asn
485 490 495
Ala Leu Lys Asn Ile Gln Leu Pro Lys Glu Glu Ile Lys Lys Leu Glu
500 505 510
Val Asp Glu Ile Thr Leu Trp Tyr Lys Met Ile Leu Pro Pro Gln Phe
515 520 525
Asp Arg Ser Lys Lys Tyr Pro Leu Leu Ile Gln Val Tyr Gly Gly Pro
530 535 540
Cys Ser Gln Ser Val Arg Ser Val Phe Ala Val Asn Trp Ile Ser Tyr
545 550 555 560
Leu Ala Ser Lys Glu Gly Met Val Ile Ala Leu Val Asp Gly Arg Gly
565 570 575
Thr Ala Phe Gln Gly Asp Lys Leu Leu Tyr Ala Val Tyr Arg Lys Leu
580 585 590
Gly Val Tyr Glu Val Glu Asp Gln Ile Thr Ala Val Arg Lys Phe Ile
595 600 605
Glu Met Gly Phe Ile Asp Glu Lys Arg Ile Ala Ile Trp Gly Trp Ser
610 615 620
Tyr Gly Gly Tyr Val Ser Ser Leu Ala Leu Ala Ser Gly Thr Gly Leu
625 630 635 640
Phe Lys Cys Gly Ile Ala Val Ala Pro Val Ser Ser Trp Glu Tyr Tyr
645 650 655
Ala Ser Val Tyr Thr Glu Arg Phe Met Gly Leu Pro Thr Lys Asp Asp
660 665 670
Asn Leu Glu His Tyr Lys Asn Ser Thr Val Met Ala Arg Ala Glu Tyr
675 680 685
Phe Arg Asn Val Asp Tyr Leu Leu Ile His Gly Thr Ala Asp Asp Asn
690 695 700
Val His Phe Gln Asn Ser Ala Gln Ile Ala Lys Ala Leu Val Asn Ala
705 710 715 720
Gln Val Asp Phe Gln Ala Met Trp Tyr Ser Asp Gln Asn His Gly Leu
725 730 735
Ser Gly Leu Ser Thr Asn His Leu Tyr Thr His Met Thr His Phe Leu
740 745 750
Lys Gln Cys Phe Ser Leu Ser Asp
755 760
<210> 296
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 296
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser
35 40 45
Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu
50 55 60
Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser
65 70 75 80
Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr
85 90 95
Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
115 120 125
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
130 135 140
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
165 170 175
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
180 185 190
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
195 200 205
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
210 215 220
<210> 297
<211> 519
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 297
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25 30
Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro
35 40 45
Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile
50 55 60
Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp
65 70 75 80
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu
85 90 95
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
130 135 140
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
145 150 155 160
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
165 170 175
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
180 185 190
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
195 200 205
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
210 215 220
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
225 230 235 240
Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro
275 280 285
Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr
290 295 300
Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
305 310 315 320
Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala
325 330 335
Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser
340 345 350
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr
355 360 365
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
385 390 395 400
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu
405 410 415
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met
420 425 430
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser
435 440 445
Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly
450 455 460
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln
465 470 475 480
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile
485 490 495
Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
500 505 510
Ser His His His His His His
515
<210> 298
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 298
Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25 30
Gly Arg Thr Phe Ser Asn Glu Arg Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro
35 40 45
Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val Ala Ala Ile Arg Trp Ser Gly Val Ile
50 55 60
Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
65 70 75 80
Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
85 90 95
Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala Asp Arg Gly Val Tyr Gly Thr
100 105 110
Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln
130 135 140
Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys
145 150 155 160
Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Ile His
165 170 175
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile
180 185 190
Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg
195 200 205
Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu
210 215 220
Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Arg Ser
225 230 235 240
His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
245 250 255
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
260 265 270
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
275 280 285
Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp
290 295 300
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala
305 310 315 320
Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
325 330 335
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
340 345 350
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly
355 360 365
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
385 390 395 400
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
405 410 415
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
420 425 430
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
435 440 445
Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
450 455 460
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
465 470 475 480
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
485 490 495
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His
500 505 510
His
<210> 299
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 299
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 300
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 300
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ser Thr Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asp Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Met Thr Met Ala Ser Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 301
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 301
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Arg Gly Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Gly Arg Ile Ser Trp Ser Gly Asp Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Thr Leu Gly Tyr Val Trp Asn His Pro Asn Met Tyr Gly
100 105 110
Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 302
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<400> 302
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 303
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(2)
<223> 可重复1-10次
<400> 303
Gly Ser
1
<210> 304
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(3)
<223> 可重复1-10次
<400> 304
Gly Gly Ser
1
<210> 305
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(4)
<223> 可重复1-10次
<400> 305
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 306
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(4)
<223> 可重复1-10次
<400> 306
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 307
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> 可重复1-10次
<400> 307
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 308
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> 可重复1-10次
<400> 308
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
Claims (57)
1.一种蛋白质，所述蛋白质从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在所述第一受限scFv结构域中不缔合并且所述第一受限scFv结构域不结合于所述第一人免疫细胞抗原；
(iv)第一可裂解接头；
(v)结合于第二人靶肿瘤抗原(TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(vi)第二结构域接头；
(vii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在所述第二受限scFv结构域中不缔合，并且所述第二受限scFv结构域不结合于所述第二人免疫细胞抗原；
(viii)第二可裂解接头；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的所述第一重链可变区在分子内与(vii)的所述第二轻链可变区缔合，从而形成不结合所述第一免疫细胞抗原或所述第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的所述第二重链可变区在分子内与(iii)的所述第一轻链可变区缔合，从而形成不结合所述第一免疫细胞抗原或所述第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
2.如权利要求1所述的蛋白质，其中所述第一免疫细胞是T细胞、自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞或巨噬细胞。
3.如权利要求1或权利要求2所述的蛋白质，其中所述第二免疫细胞是T细胞、自然杀伤(NK)细胞或巨噬细胞。
4.如权利要求1至3中任一项所述的蛋白质，其中所述第一免疫抗原选自：CD3、CD28、T细胞受体、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、CD137、OX40、CD27、GITR(TNFRSF18)、TIGIT、诱导型T细胞共刺激(ICOS)、CD16A、CD226、CD96、CD40L、CD226、CRTAM、LFA-1、CD27、CD96、TIGIT、KIR、NKG2D、CSF1R、CD40、MARCO、VSIG4和CD163。
5.如权利要求1至4中任一项所述的蛋白质，其中所述第二免疫抗原选自由以下组成的组：CD3、CD28、T细胞受体、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、CD137、OX40、CD27、GITR(TNFRSF18)、TIGIT、诱导型T细胞共刺激(ICOS)、CD16A、CD226、CD96、CD40L、CD226、CRTAM、LFA-1、CD27、CD96、TIGIT、KIR、NKG2D、CSF1R、CD40、MARCO、VSIG4和CD163。
6.如权利要求1至5中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人免疫细胞抗原是CD3并且所述第二免疫细胞抗原是CD28。
7.如权利要求1至5中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人免疫细胞抗原是CD28并且所述第二免疫细胞抗原是CD3。
8.如权利要求1至7中任一项所述的蛋白质，其中在(iii)的所述第一受限scFv结构域中，所述第一重链可变区连接到所述第一轻链可变区的N端。
9.如权利要求1至7中任一项所述的蛋白质，其中在(iii)的所述第一受限scFv结构域中，所述第一重链可变区连接到所述第一轻链可变区的C端。
10.如权利要求1至9中任一项所述的蛋白质，其中在(vii)的所述第二受限scFv结构域中，所述第二重链可变区连接到所述第二轻链可变区的N端。
11.如权利要求1至9中任一项所述的蛋白质，其中在(vii)的所述第二受限scFv结构域中，所述第二重链可变区连接到所述第二轻链可变区的C端。
12.如权利要求1至11中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原与所述第二人靶肿瘤抗原相同，任选地其中：
(a)所述第一sdABD和所述第二sdABD结合相同的表位；或者
(b)所述第一sdABD和所述第二sdABD结合不同的表位。
13.如权利要求1至11中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原不同于所述第二人靶肿瘤抗原。
14.如权利要求1至13中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3。
15.如权利要求1至13中任一项所述的蛋白质，其中所述第二人靶肿瘤抗原选自EGFR、HER2、Trop2、CA9、LyPD3、FOLR1、EpCAM和B7H3。
16.如权利要求1至15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一可裂解接头与所述第二可裂解接头相同。
17.如权利要求1至15中任一项所述的蛋白质，其中所述第一可裂解接头不同于所述第二可裂解接头。
18.如权利要求1至17中任一项所述的蛋白质，其中所述第一可裂解接头包含存在于肿瘤微环境中的蛋白酶的裂解位点。
19.如权利要求1至17中任一项所述的蛋白质，其中所述第二可裂解接头包含存在于肿瘤微环境中的蛋白酶的裂解位点。
20.如权利要求18或权利要求19所述的蛋白质，其中所述蛋白酶选自：MMP2、MMP9、安眠蛋白、组织蛋白酶、颗粒酶、蛋白裂解酶、凝血酶、肠激酶、KLK7-6、KLK7-13、KLK7-11、KLK7-10和uPA。
21.如权利要求1至20中任一项所述的蛋白质，其中(iii)的所述第一受限不可裂解接头和/或(vii)的所述第二受限不可裂解接头的长度是6-10个氨基酸，任选地其中(iii)的所述第一受限不可裂解接头和/或(vii)的所述第二受限不可裂解接头的长度是8个氨基酸。
22.如权利要求1至21中任一项所述的蛋白质，其中(ii)的所述第一结构域接头和/或(vi)的所述第二结构域接头是不可裂解接头。
23.如权利要求1至22中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且所述第一sdABD包含SEQ ID NO:4、5和9-11中的任一者的氨基酸序列。
24.如权利要求23所述的蛋白质，其中所述第二人靶肿瘤抗原是EGFR并且所述第二sdABD包含SEQ ID NO:4、5和9-11中的任一者的氨基酸序列。
25.如权利要求23所述的蛋白质，其中所述第二人靶肿瘤抗原是HER2并且所述第二sdABD包含SEQ ID NO:45、48-52、54、58、60、63、66、68、72、75-78、82、85、89、95、96、99、103、104、108、112、116、117、121、299和300中的任一者的氨基酸序列。
26.如权利要求1至22中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原是HER2并且所述第一sdABD包含SEQ ID NO:45、48-52、54、58、60、63、66、68、72、75-78、82、85、89、95、96、99、103、104、108、112、116、117、121、299和300中的任一者的氨基酸序列。
27.如权利要求26所述的蛋白质，其中所述第二人靶肿瘤抗原是EGFR并且所述第二sdABD包含SEQ ID NO:4、5和9-11中的任一者的氨基酸序列。
28.如权利要求26所述的蛋白质，其中所述第二人靶肿瘤抗原是HER2并且所述第二sdABD包含SEQ ID NO:45、48-52、54、58、60、63、66、68、72、75-78、82、85、89、95、96、99、103、104、108、112、116、117、121、299和300中的任一者的氨基酸序列。
29.如权利要求1至28中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且所述第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中所述第一sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列并且所述第二sdABD包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
30.如权利要求1至28中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且所述第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中所述第一sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且所述第二sdABD包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
31.如权利要求1至28中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原是HER2并且所述第二人靶肿瘤抗原是HER2，其中所述第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且所述第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。
32.如权利要求1至28中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原是EGFR并且所述第二人靶肿瘤抗原是HER2，其中所述第一sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:9的氨基酸序列并且所述第二sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。
33.如权利要求1至28中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人靶肿瘤抗原是HER2并且所述第二人靶肿瘤抗原是EGFR，其中所述第一sdABD包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列并且所述第二sdABD包含SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
34.如权利要求1至33中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人免疫细胞抗原是CD3，所述第一重链可变区包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列，并且所述第一轻链可变区包含SEQID NO:206的氨基酸序列。
35.如权利要求34所述的蛋白质，其中所述第二人免疫细胞抗原是CD28，所述第二重链可变区包含SEQ ID NO:213或SEQ ID NO:216的氨基酸序列，并且所述第二轻链可变区包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列。
36.如权利要求1至33中任一项所述的蛋白质，其中所述第一人免疫细胞抗原是CD28，所述第一重链可变区包含SEQ ID NO:213或SEQ ID NO:216的氨基酸序列，并且所述第一轻链可变区包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列。
37.如权利要求36所述的蛋白质，其中所述第二人免疫细胞抗原是CD3，所述第二重链可变区包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列，并且所述第二轻链可变区包含SEQID NO:206的氨基酸序列。
38.如权利要求1至37中任一项所述的蛋白质，其中所述第三sdABD包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
39.如权利要求1至38中任一项所述的蛋白质，所述蛋白质包含SEQ ID NO:234-249中的任一者的氨基酸序列。
40.一种核酸分子，所述核酸分子包含编码如权利要求1至39中任一项所述的蛋白质的核苷酸序列。
41.如权利要求40所述的核酸分子，其中所述核酸分子是载体，任选地其中所述核酸分子是表达载体。
42.一种细胞，所述细胞包含如权利要求1至37中任一项所述的蛋白质或如权利要求40或权利要求41所述的核酸分子。
43.一种产生蛋白质的方法，所述方法包括在允许表达所述蛋白质的条件下培养如权利要求42所述的细胞。
44.如权利要求43所述的方法，所述方法还包括分离所述蛋白质。
45.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1至39中任一项所述的蛋白质。
46.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用如权利要求1至39中任一项所述的蛋白质或如权利要求45所述的组合物。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
48.一种组合物，所述组合物包含：
第一蛋白质和第二蛋白质，其中每一者从N端到C端包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在所述第一受限scFv结构域中不缔合并且所述第一受限scFv结构域不结合于所述第一人免疫细胞抗原；
(iv)第一可裂解接头；
(v)结合于第二人靶肿瘤抗原(TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(vi)第二结构域接头；
(vii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在所述第二受限scFv结构域中不缔合，并且所述第二受限scFv结构域不结合于所述第二人免疫细胞抗原；
(viii)第二可裂解接头；以及
(ix)结合于人血清白蛋白(HSA)的第三sdABD；
其中(iii)的所述第一重链可变区在分子内与(vii)的所述第二轻链可变区缔合，从而形成不结合所述第一免疫细胞抗原或所述第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)；并且
其中(vii)的所述第二重链可变区在分子内与(iii)的所述第一轻链可变区缔合，从而形成不结合所述第一免疫细胞抗原或所述第二免疫细胞抗原的可变片段(Fv)。
49.如权利要求48所述的组合物，其中所述第一蛋白质与所述第二蛋白质相同。
50.如权利要求48或权利要求49所述的组合物，其中在所述第一蛋白质和所述第二蛋白质中的(iv)的所述第一可裂解接头和(viii)的所述第二可裂解接头裂解后：
所述第一蛋白质的所述第一重链可变区与所述第二蛋白质的所述第一轻链可变区缔合，从而形成结合于所述第一人免疫细胞抗原的活性Fv；
所述第一蛋白质的所述第一轻链可变区与所述第二蛋白质的所述第一重链可变区缔合，从而形成结合于所述第一人免疫细胞抗原的活性Fv；
所述第一蛋白质的所述第二重链可变区与所述第二蛋白质的所述第二轻链可变区缔合，从而形成结合于所述第二人免疫细胞抗原的Fv；并且
所述第一蛋白质的所述第二轻链可变区与所述第二蛋白质的所述第二重链可变区缔合，从而形成结合于所述第二人免疫细胞抗原的Fv。
51.如权利要求50所述的组合物，其中在所述组合物施用到所述受试者后，所述裂解在受试者的肿瘤微环境中发生。
52.一种组合物，所述组合物包含：
(a)第一多肽的第一同源二聚体，其中所述第一多肽包含：
(i)结合于第一人靶肿瘤抗原(TTA)的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第一结构域接头；
(iii)第一受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第一受限不可裂解接头(CNCL)连接到第一轻链可变区的第一重链可变区，其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区如果缔合则能够结合第一人免疫细胞抗原，并且其中所述第一重链可变区和所述第一轻链可变区在所述第一受限scFv结构域中不缔合并且所述第一受限scFv结构域不结合于所述第一人免疫细胞抗原；
其中在所述第一同源二聚体中，一种多肽的第一VH与另一多肽的第一VL缔合，并且一种多肽的第一VL与另一多肽的第一VH缔合，从而形成各自能够结合于所述第一免疫抗原的两个活性可变片段(Fv)；
(b)第二多肽的第二同源二聚体，其中所述第二多肽包含：
(i)结合于第二人靶肿瘤抗原(TTA)的第二单结构域抗原结合结构域(sdABD)；
(ii)第二结构域接头；
(iii)第二受限单链可变片段(scFv)结构域，其包含经由第二受限不可裂解接头(CNCL)连接到第二轻链可变区的第二重链可变区，其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区如果缔合则能够结合第二人免疫细胞抗原，并且其中所述第二重链可变区和所述第二轻链可变区在所述第二受限scFv结构域中不缔合，并且所述第二受限scFv结构域不结合于所述第二人免疫细胞抗原；
其中在所述第二同源二聚体中，一种多肽的第二VH与另一多肽的第二VL缔合，并且一种多肽的第二VL与另一多肽的第二VH缔合，从而形成各自能够结合于所述第二免疫抗原的两个活性可变片段(Fv)。
53.如权利要求52所述的组合物，其中所述第一免疫细胞抗原不同于所述第二免疫细胞抗原。
54.如权利要求52或权利要求53所述的组合物，其中所述第一免疫细胞抗原是CD3并且所述第二免疫细胞抗原是CD28。
55.如权利要求52或权利要求53所述的组合物，其中所述第一免疫细胞抗原是CD28并且所述第二免疫细胞抗原是CD3。
56.如权利要求52至55中任一项所述的组合物，其中所述第一人靶肿瘤抗原是EGFR或HER2。
57.如权利要求52至55中任一项所述的组合物，其中所述第二人靶肿瘤抗原是EGFR或HER2。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063125267P | 2020-12-14 | 2020-12-14 | |
| US63/125,267 | 2020-12-14 | ||
| PCT/IB2021/000868 WO2022130013A1 (en) | 2020-12-14 | 2021-12-14 | Conditionally bispecific binding proteins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116964090A true CN116964090A (zh) | 2023-10-27 |
Family
ID=80222325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180093457.XA Pending CN116964090A (zh) | 2020-12-14 | 2021-12-14 | 条件性双特异性结合蛋白 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4259663A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023552865A (zh) |
| KR (1) | KR20230131210A (zh) |
| CN (1) | CN116964090A (zh) |
| AU (1) | AU2021402183A1 (zh) |
| BR (1) | BR112023011782A2 (zh) |
| CA (1) | CA3201978A1 (zh) |
| CO (1) | CO2023009342A2 (zh) |
| MX (1) | MX2023006869A (zh) |
| WO (1) | WO2022130013A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023164551A1 (en) * | 2022-02-23 | 2023-08-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Conditionally bispecific binding proteins |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7585960B2 (en) | 2005-05-11 | 2009-09-08 | Theramab Gmbh | Nucleic acids encoding superagonistic anti-CD28 antibodies |
| HUE031828T2 (en) | 2011-06-23 | 2017-08-28 | Ablynx Nv | Procedures for Predicting, Detecting, and Reducing Aspiration Protein Interference in Assays Containing Immunoglobulin Variable Single Domain |
| EP2987806A3 (en) | 2011-08-17 | 2016-07-13 | Glaxo Group Limited | Modified single variable domain antibodies with reduced binding to anti-drug-antibodies |
| AU2018328291B2 (en) | 2017-09-08 | 2022-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Constrained conditionally activated binding proteins |
| CN113286811A (zh) * | 2018-07-30 | 2021-08-20 | 南加利福尼亚大学 | 改善过继性细胞疗法的效力和安全性 |
| EP3934762A1 (en) * | 2019-03-05 | 2022-01-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Constrained conditionally activated binding proteins |
-
2021
- 2021-12-14 AU AU2021402183A patent/AU2021402183A1/en active Pending
- 2021-12-14 WO PCT/IB2021/000868 patent/WO2022130013A1/en active Application Filing
- 2021-12-14 CA CA3201978A patent/CA3201978A1/en active Pending
- 2021-12-14 JP JP2023535838A patent/JP2023552865A/ja active Pending
- 2021-12-14 KR KR1020237024153A patent/KR20230131210A/ko unknown
- 2021-12-14 MX MX2023006869A patent/MX2023006869A/es unknown
- 2021-12-14 BR BR112023011782A patent/BR112023011782A2/pt unknown
- 2021-12-14 CN CN202180093457.XA patent/CN116964090A/zh active Pending
- 2021-12-14 EP EP21854812.1A patent/EP4259663A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-13 CO CONC2023/0009342A patent/CO2023009342A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2021402183A1 (en) | 2023-07-06 |
| BR112023011782A2 (pt) | 2023-10-31 |
| EP4259663A1 (en) | 2023-10-18 |
| CO2023009342A2 (es) | 2024-01-15 |
| WO2022130013A1 (en) | 2022-06-23 |
| AU2021402183A9 (en) | 2024-02-08 |
| JP2023552865A (ja) | 2023-12-19 |
| CA3201978A1 (en) | 2022-06-23 |
| MX2023006869A (es) | 2023-08-14 |
| KR20230131210A (ko) | 2023-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11679127B2 (en) | Antigen binding receptors specific for mutated Fc domains | |
| US10035856B2 (en) | Functional antibody fragment complementation for a two-components system for redirected killing of unwanted cells | |
| US20210017247A1 (en) | Fusion Molecules Targeting Immune Regulatory Cells and Uses Thereof | |
| KR102550472B1 (ko) | 이중특이적 cd33 및 cd3 결합 단백질 | |
| US10954312B2 (en) | Method employing bispecific protein complex | |
| KR20210010862A (ko) | IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 PD-1 항원 결합 도메인을 함유하는 PD-1 표적화 이종이량체 융합 단백질 및 이의 용도 | |
| CN111356700A (zh) | 受约束的条件性活化的结合蛋白 | |
| WO2018136570A1 (en) | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof | |
| WO2007108152A1 (ja) | 高機能性二重特異性抗体 | |
| KR20180014066A (ko) | 이중특이적 cd33 및 cd3 결합 단백질을 사용하는 방법 | |
| US20210269547A1 (en) | Antibody tumor-targeting assembly complexes | |
| CN114390938A (zh) | 受约束的条件性活化的结合蛋白 | |
| CN115768473A (zh) | 靶向ox40和fap的双特异性抗原结合分子 | |
| JP2020536969A (ja) | Ｃｄ３結合タンパク質の投薬レジメン | |
| KR20200092301A (ko) | 다중-특이적 항체 및 이를 제조하는 방법 및 이의 용도 | |
| JP2022524337A (ja) | 腫瘍抗原を標的とするｆｃ領域及び部分を含有する条件的に活性化された結合タンパク質 | |
| JP2023547447A (ja) | 改良型抗原結合受容体 | |
| KR20230171465A (ko) | 항cldn4-항cd137 이중특이성 항체 | |
| KR20230132889A (ko) | T-세포 악성 종양의 면역요법을 위한 cd2 표면 발현 및 키메라 항원 수용체의 발현에 대한 차단 | |
| CN116964090A (zh) | 条件性双特异性结合蛋白 | |
| WO2023164551A1 (en) | Conditionally bispecific binding proteins | |
| EA040019B1 (ru) | Биспецифические cd33- и cd3-связывающие белки |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |