CN116947811A - 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法。本发明合成方法以2‑氨基‑5‑溴吡啶、2,5‑己二酮、N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮等为原料，经过从2‑氨基‑5‑溴吡啶出发，一次经过氨基保护、格氏试剂反应、消除反应、脱保护基反应和氢化反应五步反应得到目标产物4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯。本发明工艺操作简便稳定，每步产物容易分离、产率高、环境友好、综合收率高等优点且原料价廉易得，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

Description

一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，英文名称tert-butyl4-(6-aMinopyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate，分子式是C15H23N3O2，白色粉末固体，是一种很好的生物、医药、化学中间体。
关于4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成公开文献报道不多，现有的合成工艺，大体可以分为三类：
方法一、采用2-硝基-5溴吡啶与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯在金属钯催化下发生偶联，随后采用钯碳氢化双键的同时，将硝基还原。
方法二：采用2-氨基-5溴吡啶与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯在金属钯催化下发生偶联，随后采用钯碳氢化双键。
方法三：采用-Boc、-Fmoc、-F等保护基保护氨基或者作为氨基的前置取代基，用格式反应或丁基锂拔溴后和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮反应，再经消去、氢化、脱保护基等得到产物。
在第一和第二两种方法中，所有的原料价格昂贵，催化剂用量高达0.1当量，反应收率低，很大程度和偶联时产生的联硼酯与吡啶胺部分络合有关，造成反应杂质很多，且产品中重金属含量难以有效控制到药物中间体要求水平。而第三种方法中，用-Boc、-Fmoc等保护基保护氨基的收率不高，成本较高，其他前置取代基最后转化成氨基时收率也不高。因此，整体上看现有合成工艺收率低、原料成本高等，经济效益都不佳。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述缺陷，本发明提供了一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低、适合工业化规模生产的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
本发明制备方法以2-氨基-5溴吡啶作为原料，经过氨基保护、格氏试剂反应、消除反应、脱保护基反应和氢化反应五步反应后得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；反应方程式如下：
本发明所述的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，具体步骤如下：
1)在第一溶剂中，2-氨基-5-溴吡啶与2,5-己二酮在催化剂作用下脱水保护氨基反应，得到式a化合物；
2)在第二溶剂中，式a化合物经格式试剂反应和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮反应，得到式b化合物；
3)在第三溶剂中，式b化合物在易离去基团和碱的作用下，反应得到式c化合物；
4)式c化合物经盐酸羟胺和碱的作用下，脱保护得到式d化合物；
5)在第四溶剂中，式d化合物在催化剂与还原剂的作用下，发生还原反应，得到式e化合物。
步骤1)中，所述第一溶剂为有机溶剂，其选自甲苯、二甲苯、氯苯等中的一种或多种；包括但不限于上述有机溶剂。
步骤1)中，所述催化剂选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸或硫酸等中的一种或多种；优选地，为对甲苯磺酸。
步骤1)中，所述2-氨基-5-溴吡啶、2,5-己二酮、催化剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)：(0.01-0.1)；优选地，该摩尔比为1：1.4：0.1。
步骤1)中，所述酰化反应的温度为80-160℃；优选地，为90-100℃。
步骤1)中，所述酰化反应的时间为2-12h；优选地，为8h。
本发明中，步骤1)采用的上氨基保护基的方法为负压分水，避免了高温产生焦油的情况，提高了收率和降低了成本。
步骤2)中，所述第二溶剂为有机溶剂，选自包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚等的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
步骤2)中，所述格式试剂，选自包括但不限于异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂等中的一种或多种；优选地，为异丙基溴化镁。
步骤2)中，所述反应的时间为2-24h，优选地，为20小时。
步骤2)中，所述反应的温度为0-40℃，优选地，为20℃。
步骤2)中，所述式a化合物、格式试剂、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)；优选地，为1：2：1.2。
步骤2)中，后处理得到式b化合物的粗品后，直接投下一步，含量在90％左右。
本发明步骤2)采用的格式试剂反应的方法，简单、高效、条件温和，避免了使用正丁基锂等强碱来进行锂卤交换所需的超低温反应条件和试剂的危险性；也避免了使用昂贵的硼试剂和钯试剂。且在后处理过程中简洁，直接连投至下一步，提高了收率。
步骤3)中，所述第三溶剂为包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
步骤3)中，所述易离去基团，选自包括但不限于TsCl、MsCl、TFAA等中的一种或多种；优选地，为MsCl。
步骤3)中，所述碱为包括但不限于DBU、三乙胺、DMAP、叔丁醇钠等中的一种或几种；优选地，为DBU。
步骤3)中，所述式b化合物、易离去基团和碱的摩尔比为1：(2-5)：(2-10)；优选地，为1：2.5：6。
步骤3)中，采用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂精制的方法除去杂质，来对所述反应进行后处理，得到纯度很高的c化合物。
步骤4)中，步骤4)中，所述第四溶剂即脱保护反应的溶剂选用包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇等中的一种或几种和水混合；优选地，为乙醇和水混合。
步骤4)中，所述反应的温度为95～100℃。
步骤4)中，所述反应的碱为三乙胺、DIPEA、咪唑等中的一种或几种；优选地，为三乙胺。
步骤4)中，所述式c化合物、盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为1：(5-10)：(1-5)；优选地，为1：6：3。
步骤5)中，所述第五溶剂为有机溶剂，选自包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙酸乙酯等中的一种或几种；优选地，为甲醇。
步骤5)中，所述还原剂为氢气。
步骤5)中，所述催化剂为本领域的常用的催化剂，包括但不限于Pd/C、氢氧化钯、雷尼镍等中的一种或多种；优选地，为Pd/C。
步骤5)中，所述还原反应的温度为20-60℃；优选地，为40-60℃。
步骤5)中，所述还原反应的时间为4-6h；优选地，为6h。
步骤5)中，所述式e化合物、还原剂的质量比可根据实际需要进行调整，如50：1、20：1、10：1等；优选地，为20：1。
本发明还提出以所述方法制备得到的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
本发明创新及有益效果包括：采用格式反应来实现两分子的拼接，用较便宜的试剂代替了昂贵的硼试剂和钯试剂，且整个路线收率大幅度提高，优化了制备工艺，降低对环境污染的同时，大大降低了生产成本。
且，本发明制备方法中，上氨基保护基和脱氨基保护基的两步反应的收率都显著很高，在95％以上。并且引入的保护基很稳定，在中间步骤反应中不产生新的杂质，且每步收率都很高。并且选用的保护基价格较低。本发明的综合收率为80％以上，较现有的偶联方法的42％的收率，具有实质上的显著提升。
且，对比于现有的类似方法，原料成本降低了大约20％。本发明大幅度降低了4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的生产成本。
综上可见本发明工艺操作简便稳定，每步产物容易分离、产率高、环境友好、综合收率高等优点且原料价廉易得，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，具有规模化产业化的广泛应用前景。
本发明中所用到的简称对应全称对应表，如下：
Entry 缩写 全称
1 DCM 二氯甲烷
2 Pd/C 钯碳
3 TFAA 三氟乙酸酐
4 TsCl 对甲苯磺酰氯
5 DMAP 4-二甲氨基吡啶
6 DBU 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
具体实施方式
结合以下具体实施例，对发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
化合物a的合成：
向连接负压分水装置的20L反应釜中，加入2-氨基-5-溴吡啶(1.73kg，10mol)、对甲苯磺酸(催化剂)、1.4eq 2,5-己二酮和甲苯(9L)，真空-0.05Mpa，升温至90～95℃，负压分水，反应2～12h，HPLC检测原料反应完全。
降温，加入2L碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水相用0.5L甲苯萃取，合并有机相，浓缩，加入0.8L正己烷在0～5℃搅拌4～5h，过滤，真空干燥得2.5kg产品a。收率为99.6％
经质谱检测，ESI/MS:m/z＝251.3[MH]+，确定该固体是化合物a。
实施例2
化合物b的合成：
向50L反应釜中，加入2.5kg本发明实施例1制备的化合物a和20L四氢呋喃，氮气保护下降温至10℃以下，滴加2.0eq异丙基溴化镁，滴完回室温反应16h。降温至10℃以下，滴加1.2eqN-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的2L四氢呋喃溶液，搅拌0.5h，HPLC检测原料反应完全。
加入2L饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入5L乙酸乙酯，搅拌分液，水相用3L乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩得化合物b的粗品油状液体约4.5kg(含量为77.8％)，折算为3.5kg纯品，收率为94.6％。
经质谱检测，ESI/MS:m/z＝372.2[MH]+，确定该固体是化合物b。
实施例3
化合物b的合成：
向10L反应釜中，加入500g本发明实施例1制备的化合物a和4L四氢呋喃，氮气保护下降温至10℃以下，滴加2.0eq异丙基氯化镁氯化锂，滴完回室温反应6h。降温至10℃以下，滴加1.2eq N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的0.5L四氢呋喃溶液，搅拌0.5h，HPLC检测原料反应完全。
加入0.5L饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入1L乙酸乙酯，搅拌分液，水相用1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩得化合物b的粗品油状液体约800g(含量为81.25％)，折算为650g纯品，收率为87.8％。
经质谱检测，ESI/MS:m/z＝372.2[MH]+，确定该固体是化合物b。
实施例4
化合物b的合成：
向10L反应釜中，加入500g本发明实施例1制备的化合物a和4L四氢呋喃，氮气保护下降温至10℃以下，滴加2.0eq异丙基氯化镁，滴完回室温反应6h。降温至10℃以下，滴加1.2eq N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的0.5L四氢呋喃溶液，搅拌0.5h，HPLC检测原料反应完全。
加入0.5L饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入1L乙酸乙酯，搅拌分液，水相用1L乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩得化合物b的粗品油状液体约800g(含量为80.2％)，折算为641.6g纯品，收率为86.7％。
经质谱检测，ESI/MS:m/z＝372.2[MH]+，确定该固体是化合物b。
实施例5
化合物c的合成：
向100L反应釜中，加入上步本发明实施例制备得到的油状液体化合物b约4.5kg(含3.5kg纯品，9.44mol)、6eq DMAP和50L二氯甲烷，氮气保护下降温至0℃，滴加2.5eqMsCl，搅拌10h。HPLC检测原料反应完全。
加入5L水淬灭反应，分液，干燥浓缩得粗品，粗品加入乙酸乙酯和石油醚混合溶剂精制，得纯品化合物c为3.01kg，收率为90.5％。
经质谱检测，ESI/MS:m/z＝354.2[MH]+，确定该固体是化合物c。
实施例6
化合物d的合成：
向带有回流装置的50L反应釜中，加入本发明实施例5制备的化合物c(3.01kg，8.5mol)、6.0eq盐酸羟胺、3.0eq三乙胺、15L乙醇和12L水，回流下反应10h，HPLC检测原料反应完全。
减压蒸掉溶剂，加入DCM萃取，干燥浓缩至糊状物，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(10:1))搅拌，析出大量固体，过滤真空干燥得化合物d为类白色固体2.3kg，收率为98.3％。
经质谱检测，ESI/MS:m/z＝276.2[MH]+，确定该固体是化合物d。
实施例7
化合物d的合成：
向带有回流装置的10L反应釜中，加入本发明实施例5制备的化合物c(300g，0.85mol)、6.0eq盐酸羟胺、3.0eq三乙胺、1.5L甲醇和1.2L水，回流下反应10h，HPLC检测原料反应完全。
减压蒸掉溶剂，加入DCM萃取，干燥浓缩至糊状物，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(10:1)搅拌，析出大量固体，过滤真空干燥得化合物d为类白色固体200g，收率为85.5％。
经质谱检测，ESI/MS:m/z＝276.2[MH]+，确定该固体是化合物d。
实施例8
化合物e的合成：
向50L氢化反应釜中，加入本发明实施例制备的化合物d(2.3kg，8.35mol)，Pd/C(110g)和甲醇(10L)。氢气置换三次，通氢气反应4～6h，控制温度在50℃以下，HPLC检测原料反应完全。
降至室温，过滤，浓缩至糊状物，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(10:1)，搅拌析出大量固体，过滤真空干燥得化合物e为类白色固体2.27kg，HPLC:99.3％收率为98.0％。
五步反应的总收率为82.1％。
对比实施例1
文献WO201324078A1中报道的合成路线如下：
第一步，制备6-硝基-3',6',-二氢-[3，4']联吡啶基-1'-碳酸叔丁酯
将5-溴-2-硝基吡啶(6.56g，32.3mmol，eq＝1)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯(10g，32.3mmol，eq＝1)加入到装有二氧六环(160ml)的烧瓶中，形成一个黄色溶液。将碳酸铯(21.1g，64.7mmol，eq＝2)和水(6ml)加入该溶液中，氩气置换后加入二(三苯基膦)二氯化钯(2.27g，3.23mmol，eq＝0.1)。反应混合物加热到80℃并搅拌15小时。反应液倒入500ml水中并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，旋干，过快速硅胶柱纯化后得到粉色固体，该固体用乙醚打浆，过滤后得到2.2g产物。
第二步，制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将6-硝基-3',6',-二氢-[3，4']联吡啶基-1'-碳酸叔丁酯(4.9g，16.0mmol，eq＝1)加入乙醇中(300ml)和乙酸乙酯(75ml)中，然后加入钯碳(1.32g，1.24mmol，eq＝0.0773)。反应混合物用氢气置换2次，氢气下反应过夜。LC/MS确认反应完全，氮气保护下过滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液旋干后得产物。
对比实施例2(文献实例)
文献Journal of medicinal chemistry,2010,Vol,53,#22p.7938-7957中报道的合成路线如下：
第一步，制备6-氨基-3',6',-二氢-[3，4']联吡啶基-1'-碳酸叔丁酯
将5-溴-2-氨基吡啶(26，0.67g，3.9mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯(27，1.2g，3.96mmol)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.45g，0.39mmol)和氟化钾/三氧化铝(3.6g)。反应混合物脱气0.5h加热到100℃反应2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，过快速硅胶柱纯化后得棕色固体6-氨基-3',6',-二氢-[3，4']联吡啶基-1'-碳酸叔丁酯(0.75g，70％)。
第二步，制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将10％钯碳(0.2g)加入6-硝基-3',6',-二氢-[3，4']联吡啶基-1'-碳酸叔丁酯(0.75g，2.7mmol，)的乙醇(20ml)溶液中。反应液在氢气球作用下去氢化反应16小时。反应混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液旋干后并过快速硅胶柱得到固体4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.45g，60％)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (12)

1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法，从2-氨基-5-溴吡啶出发，经过氨基保护、格氏试剂反应、消除反应、脱保护基反应和氢化反应五步反应后得到所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；所述制备方法的反应方程式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述合成方法的步骤如下：
1)在第一溶剂中，2-氨基-5-溴吡啶与2,5-己二酮在催化剂作用下脱水保护氨基反应，得到式a化合物；
2)在第二溶剂中，所述式a化合物经格式试剂反应和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮反应，得到式b化合物；
3)在第三溶剂中，所述式b化合物在易离去基团和碱的作用下，反应得到式c化合物；
4)所述式c化合物经盐酸羟胺和碱的作用下，在第四溶剂中，脱保护得到式d化合物；
5)在第五溶剂中，所述式d化合物在催化剂与还原剂的作用下，发生还原反应，得到式e化合物即4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述第一溶剂为有机溶剂，其选自甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种；和/或，所述催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸或硫酸中的一种；和/或，所述反应的温度为80-160℃；和/或，所述反应的时间为2-12h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述2-氨基-5-溴吡啶、2,5-己二酮、催化剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)：(0.01-0.1)。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)采用的上氨基保护基的方法为负压分水。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述格式试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂中的一种或多种；所述第二溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚的一种或多种；所述反应的温度为0-40℃；和/或，所述反应的时间为2-24h。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述式a化合物、格式试剂、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述第三溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或两种；所述易离去基团，选自TsCl、MsCl、TFAA中的一种或几种；所述碱为DBU、三乙胺、DMAP、叔丁醇钠中的一种或几种；和/或，所述式b化合物、易离去基团和碱的摩尔比为1：(2-5)：(2-10)。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，采用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂精制的方法除去杂质，来对所述反应进行后处理，得到纯度很高的c化合物。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述第四溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或几种和水混合；所述反应的温度为95～100℃；所述反应的碱为三乙胺、DIPEA、咪唑中的一种或几种；和/或，所述式c化合物、盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为1：(5-10)：(1-5)。
11.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，所述第五溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或乙酸乙酯中的一种或几种；所述催化剂为Pd/C、氢氧化钯、雷尼镍中的一种或多种；所述还原反应的温度为20-60℃；和/或，所述还原剂为氢气。
12.一种如权利要求1-11任一项所述方法制备得到的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
CN202210405056.XA 2022-04-18 2022-04-18 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法 Pending CN116947811A (zh)

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