CN116947673A - 一种阿戈美拉汀的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀的合成方法。本发明将式1所示结构的化合物、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到的式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中继续进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。本发明简化了操作，提高了反应目标产物的收率和纯度，减少了三废，适合工业化生产。

Description

一种阿戈美拉汀的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀的合成方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，商品名为Valdoxan。是法国Servier公司开发研制的阿戈美拉汀为褪黑素的生物(电子)等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。阿戈美拉汀于2009年2月获欧盟批准上市，用于成人抑郁症的治疗，是抑郁症治疗领域的一个新突破。其创新性在于其独特的作用机制，它是全球首个褪黑素(MT1、MT2)受体激动剂，同时也是5-HT2C受体拮抗剂。阿戈美拉汀结构如下：
欧洲专利EP0447285报道了以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，经过与溴乙酸乙酯缩合，芳构化，酯水解，酰氯化，氨化，脱水得到7-甲氧基-1-萘乙腈，再经过氰基还原以及乙酰化得到阿戈美拉汀，路线如下：
该路线反应步骤多，耗时长，整条路线中使用溶剂多，不利于成品中残留溶剂的测定，成本高、不符合工业化要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿戈美拉汀的合成方法，本发明提供的合成方法步骤简单、三废少，产物收率和纯度高，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步骤：
将式1所示结构的化合物、有机溶剂、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到式3所示结构的化合物的有机溶液；
式1中的X为卤素，式2中的R为C1～6烷基；
将式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；
将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；
将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。
优选的，式1中的X为氯、溴或碘，式2中的R为甲基或乙基；
所述第一碱试剂为碳酸钾；
式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物的摩尔比为1:0.8～1.5；
式1所示结构的化合物和第一碱试剂的摩尔比为1:0.5～2.0。
优选的，所述缩合反应的温度为50～150℃。
优选的，所述酸溶液为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量百分含量为35～37％；
式3所示结构的化合物和酸溶液中酸的摩尔比为1:1～10。
优选的，所述脱羧反应的温度为50～150℃。
优选的，所述钯催化剂为钯碳，所述钯碳中钯的质量百分含量为5％；
所述镍催化剂为雷尼镍；
所述芳构化助剂包括环己烯和/或乙烯。
优选的，式4所示结构的化合物和芳构化助剂的质量比为1:0.4～1.0；
式4所示结构的化合物和钯催化剂的质量比为1:0.05～0.15；
式4所示结构的化合物和镍催化剂的质量比为1:0.05～0.15。
优选的，所述芳构化反应和所述还原反应的温度独立地为40～100℃，所述还原反应的氢气压力为0.5～5Mpa，所述还原反应的时间为5～24h。
优选的，所述第二碱试剂包括三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种；
所述酰胺化试剂包括乙酸酐和/或乙酰氯；
式5所示结构的化合物和第二碱试剂的摩尔比为1.0:0.8～3.0；
式5所示结构的化合物和酰胺化试剂的摩尔比为1.0:0.8～1.5。
优选的，所述乙酰化反应的温度为-20～30℃。
本发明提供了一种阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步骤：将式1所示结构的化合物、有机溶剂、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到式3所示结构的化合物的有机溶液；式1中的X为卤素，式2中的R为C1～6烷基；将式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。本发明提供的制备方法以式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物为反应起始物料，依次经过缩合反应、脱羧反应、芳构化反应和乙酰化反应，特别将芳构化和还原采用一步法进行，简化了操作，提高了反应目标产物的收率和纯度，减少了三废，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的式4所示结构的化合物的质谱图；
图2为实施例1制备的式5所示结构的化合物的核磁图谱；
图3为实施例1制备的阿戈美拉汀的化合物的核磁图谱；
图4为实施例1制备的阿戈美拉汀的液相图谱；
图5为本发明提供的阿戈美拉汀的制备流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种阿戈美拉汀的合成方法，包括以下步骤：
将式1所示结构的化合物、有机溶剂、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到式3所示结构的化合物的有机溶液；
式1中的X为卤素，式2中的R为C1～6烷基；
将式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；
将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；
将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将式1所示结构的化合物、有机溶剂(记为第一有机溶剂)、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到式3所示结构的化合物的有机溶液；
式1中的X为卤素，式2中的R为C1～6烷基。
在本发明中，式1中的X优选氟、氯、溴或碘，更优选为氯、溴或碘，式2中的R优选为C1～4烷基，更优选为C1～3烷基，进一步优选为甲基或乙基。在本发明中，所述第一碱试剂优选为碳酸钾。所述第一有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明中，式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物的摩尔比优选为1:0.8～1.5，更优选为1:0.9～1.2。式1所示结构的化合物和第一碱试剂的摩尔比优选为1:0.5～2.0，更优选为1:0.6～1.8，进一步优选为1:0.8～1.5。本发明对所述第一有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述缩合反应顺利进行即可。
在本发明中，式1所示结构的化合物、第一有机溶剂、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合的步骤优选为：将式1所示结构的化合物溶解于第一有机溶剂中，然后在搅拌的条件下滴加第一碱试剂和式2所示结构的化合物。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为50～150℃，更优选为80～120℃；保温时间优选为4～8h。在本发明中，所述缩合反应优选采用TLC检测反应进程，所述TLC检测使用的展开剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为4:1；所述TLC检测时，式1所示结构的化合物的斑点消失，则所述缩合反应结束。
在本发明中，所述缩合反应结束后得到缩合反应液，本发明优选将所述缩合反应液降温至室温后固液分离，得到式3所示结构的化合物的有机溶液。本发明优选将式3所示结构的化合物的有机溶液直接进行后续脱羧反应。在本发明中，式3所示结构的化合物的有机溶液中的溶剂为第一有机溶剂。所述固液分离优选为过滤。
得到式3所示结构的化合物的有机溶液后，本发明将式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；
在本发明中，所述酸溶液优选为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量百分含量为35～37％。
在本发明中，所述式3所示结构的化合物和酸溶液中酸的摩尔比优选为1:1～10，更优选为1:1.5～9。
在本发明中，式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合的步骤优选为：将酸溶液滴加至式3所示结构的化合物的有机溶液中。所述滴加在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述脱羧反应的温度优选为50～150℃，更优选为60～120℃；保温时间优选为1～3h，更优选为2h。在本发明中，所述脱羧反应优选采用TLC检测反应进程，所述TLC检测使用的展开剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为4:1；所述TLC检测时，式3所示结构的化合物的斑点消失，则所述缩合反应结束。
在本发明中，所述脱羧反应结束后得到脱羧反应液，本发明优选将所述脱羧反应液降温至室温后与水混合，得到混合反应液；将所述混合反应液用二氯甲烷萃取，得到萃取有机相；将所述萃取有机相减压浓缩至干，得到的油状浓缩物中含有式4所示结构的化合物。本发明优选将油状浓缩物直接进行后续芳构化反应。在本发明中，所述萃取的次数优选为2次，合并后得到萃取有机相。
式4所示结构的化合物(上述油状浓缩物)后，本发明将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；
在本发明中，所述氨气甲醇溶液优选为饱和氨气甲醇溶液。所述钯催化剂优选为钯碳，所述钯碳中钯的质量百分含量优选为5％。所述镍催化剂优选为雷尼镍。所述芳构化助剂优选包括环己烯和/或乙烯，更优选为环己烯。
在本发明中，式4所示结构的化合物和芳构化助剂的质量比优选为1:0.4～1.0，更优选为1:0.45～0.8，进一步优选为1:0.5～0.6。式4所示结构的化合物和钯催化剂的质量比优选为1:0.05～0.15，更优选为1:0.06～0.12。式4所示结构的化合物和镍催化剂的质量比优选为1:0.05～0.15，更优选为1:0.06～0.12。
在本发明中，所述芳构化反应和所述还原反应在高压氢化反应釜中进行。在本发明中，所述芳构化反应的温度优选为40～100℃，更优选为50～90℃，进一步优选为60～80℃；保温时间优选为1～5h，更优选为3h。所述芳构化反应后，本发明优选向反应容器中充入氢气，使得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应。在本发明中，所述还原反应为氢气还原式4所示结构化合物的氰基的反应。在本发明中，所述还原反应的温度优选为40～100℃，更优选为50～90℃，进一步优选为60～80℃；保温时间优选为5～24h，更优选为10～12h。所述还原反应的氢气压力优选为0.5～5Mpa，更优选为0.8～4MPa，进一步优选为0.9～3MPa。
在本发明中，所述还原反应结束后得到还原反应液，本发明优选将所述还原反应液降温至室温后固液分离，得到的液相产物浓缩，得到油状产物。在本发明中，所述固液分离优选为过滤，所述浓缩优选为减压浓缩，所述减压浓缩至干得到所述油状产物。
在本发明中，所述还原反应后得到油状产物，得到油状产物后，本发明优选将所述油状产物和醇溶剂混合，调节pH值≤2，得到酸性溶液；将所述酸性溶液降温至≤5℃析晶，固液分离后得到式5所示结构的化合物的盐。在本发明中，所述醇溶剂优选为乙醇，所述油状产品和醇溶剂混合得到的混合溶液的温度优选≤30℃，本发明优选采用酸溶液调节所述混合溶液的pH值≤2，优选为1～2；所述酸溶液优选为硫酸、磷酸、酒石酸或盐酸，进一步优选为盐酸，所述盐酸的质量百分含量优选为35～37％。本发明优选采用盐酸调节所述混合溶液的pH值，有利于通过析晶得到高纯度的式5所示结构的化合物的盐酸盐。所述酸性溶液降温的终点温度优选≤5℃，更优选为5℃；本发明在温度优选≤5℃的条件下进行析晶的保温时间优选为1～5h，更优选为5h。所述固液分离优选为抽滤，本发明优选对固液分离得到的固体产物干燥，得到式5所示结构的化合物的盐。
在本发明中，所述酸溶液优选为盐酸时，得到的产物为式5所示结构的化合物的盐酸盐，式5所示结构的化合物的盐酸盐的结构为：
本发明优选采用式5所示结构的化合物的盐酸盐进行后续所述乙酰化反应。
得到式5所示结构的化合物(上述式5所示结构的化合物的盐酸盐)后，本发明将式5所示结构的化合物(盐酸盐)、有机溶剂(记为第二有机溶剂)、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。
在本发明中，所述第二有机溶剂优选为二氯甲烷。所述第二碱试剂优选包括三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种，更优选为三乙胺。所述酰胺化试剂优选包括乙酸酐和/或乙酰氯，更优选为乙酸酐。
在本发明中，式5所示结构的化合物和第二碱试剂的摩尔比优选为1.0:0.8～3.0，更优选为1.0:1.0～2.5，进一步优选为1.0:1.2～2。式5所示结构的化合物和酰胺化试剂的质量比优选为1.0:0.8～1.5，更优选为1.0:1.0～1.3。本发明随所述第二有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述乙酰化反应顺利进行即可。
在本发明中，式5所示结构的化合物、第二有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合的步骤优选为：将式5所示结构的化合物溶解于第二有机溶剂中，得到式5所示结构的化合物溶液；将式5所示结构的化合物溶液降温至0～5℃，滴加第二碱试剂和酰胺化试剂。在本发明中，所述乙酰化反应的温度优选为-20～30℃，更优选为-10～10℃，进一步优选为0～5℃。本发明优选在0～5℃的条件下进行所述乙酰化反应，相较于在高温下进行所述乙酰化反应，有利于抑制副反应的产生，提高目标产物阿戈美拉汀的纯度。
在本发明中，所述乙酰化反应优选采用TLC检测反应进程，所述TLC检测使用的展开剂优选为二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为10:1；所述TLC检测时，式5所示结构的化合物的斑点消失，则所述乙酰化反应结束。
在本发明中，所述乙酰化反应结束后得到乙酰化反应液，本发明优选将所述乙酰化反应液洗涤后得到有机相；将所述有机相干燥后浓缩至干，得到的浓缩物和正己烷搅拌混合后固液分离，得到的固体产物干燥，得到所述阿戈美拉汀。在本发明中，所述洗涤优选为：依次进行水洗、饱和碳酸氢钠水溶液洗和饱和食盐水洗。所述干燥使用的试剂优选为无水硫酸钠。所述浓缩优选为减压浓缩。所述搅拌混合的温度优选为常温，时间优选为1h。所述固液分离优选为抽滤。
本发明提供的上述合成方法能采用连续化反应从式1所示结构化合物和式2所示结构化合物合成式4所示结构化合物，提高了反应设备的利用率和目标产物的产率、纯度；同时本发明采用一步法进行芳构化和还原反应，简化了操作流程，三废少，各步骤收率高，得到的阿戈美拉汀产品纯度高，适合工业化生产。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
本发明提供的实施例按照图5所示的合成流程制备，其中图5中的SM-1为式1所示结构化合物，SM-2为式2所示结构化合物，AG-1为式3所示结构化合物，AG-2为式4所示结构化合物，AG-3为式5所示结构化合物。
实施例1
在1000mL反应瓶中加入SM-1(1-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘)100g，DMF 300mL，搅拌下加入碳酸钾105g，SM-2(氰基乙酸甲酯)56g，加热至100℃，保温反应5小时后TLC检测(展开剂体积比：石油醚：乙酸乙酯＝4：1)反应至完全(1-氯-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘斑点消失)，降温至室温，过滤，滤液为AG-1的DMF溶液，直接用于下一步反应。
在1000mL反应瓶中加入上述AG-1的DMF溶液，搅拌下滴加浓盐酸(质量百分含量为37％)150mL，其中，AG-1和盐酸中HCl的摩尔比为1:3.4，加热至95℃反应，保温反应2小时，TLC检测(展开剂体积比：石油醚：乙酸乙酯＝4：1)反应至完全(AG-1斑点消失)，降温至室温，将反应液倒入至600mL冰水中，二氯甲烷萃取两次，每次300mL，二氯甲烷层减压浓缩至干，得到油状物105.3gAG-2，直接用于下一步反应，两步收率96.0％。
AG-2质谱图如图1：202.1[M+H]+。
在5L高压氢化反应釜中加入饱和的氨气甲醇溶液3L、100gAG-2、环己烯57g，5％钯碳10g，雷尼镍10g，在70℃反应3小时后，氢气压力3.0Mpa下反应12小时，降温至室温，过滤除去催化剂，滤液减压浓缩至干得到油状物；
在500mL反应瓶中加入上述油状物，200mL乙醇，控制温度为30℃，用浓盐酸(质量百分含量为37％)调节pH至2，降温至5℃析晶5小时，抽滤，干燥得到AG-3固体99.2g，收率90.0％。
AG-3产物的核磁图谱如图2所示，核磁数据如下：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.42(3H,s),7.87(1H,m),7.77(1H,d),7.49(1H,s),7.39(1H,d),7.31(1H,m),7.21(1H,m),3.96(3H,s),3.43(2H,m),3.09(2H,m).
在1000mL反应瓶中加入50gAG-3，500mL二氯甲烷，降温至0℃，控制温度不过5℃，滴加三乙胺32g和乙酸酐25.8g，保温反应2小时，TLC检测(展开剂体积比：二氯甲烷：甲醇＝10:1)至反应完全(AG-3斑点消失)，用水100mL洗涤一次，饱和碳酸氢钠水溶液100mL洗涤一次，饱和食盐水100mL洗涤一次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，加入100mL正己烷常温搅拌1小时，抽滤，干燥，得到白色固体阿戈美拉汀50g，收率97.5％。
阿戈美拉汀产物的核磁图谱如图3所示，核磁数据如下：1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.11(1H,s),7.84(1H,d),7.72(1H,d),7.62(1H,s),7.33(2H,m),7.19(1H,m),3.95(3H,s),3.38(2H,m),3.15(2H,m),1.84(3H,s).
阿戈美拉汀纯度检测图谱如图4，数据信息如表1，液相纯度99.918％。
表1阿戈美拉汀纯度检测数据
检测器A 275nm
峰号 保留时间 化合物名 面积 高度 理论板数 拖尾因子 分离度 面积％ 标记
1 6.005 293 26 6324 1.083 -- 0.003
2 6.917 110 16 25404 1.281 3.834 0.001
3 7.203 1401 132 10936 1.627 1.273 0.016
4 7.916 981 81 8834 1.175 2.330 0.011
5 10.192 8671224 457771 6283 2.511 5.348 99.918
6 13.757 547 34 14307 1.211 7.316 0.006
7 16.489 2121 120 18856 0.997 5.811 0.024
8 18.641 1324 73 24105 1.088 4.481 0.015
9 26.965 352 20 52765 1.044 17.528 0.004
总计 8678353 458273 100.000
本发明提供的合成方法可连续化生产AG-2，提高了设备利用率，芳构化和还原采用一步法，简化了操作，提高了反应收率，减少了三废，适合工业化生产。
实施例2
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于：将1-氯-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘替换为1-溴-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘。
实施例3
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于：将1-氯-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘替换为1-碘7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘。
实施例4
与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于：将氰基乙酸甲酯替换为氰基乙酸乙酯。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式1所示结构的化合物、有机溶剂、第一碱试剂、式2所示结构的化合物混合进行缩合反应，固液分离得到式3所示结构的化合物的有机溶液；
式1中的X为卤素，式2中的R为C1～6烷基；
将式3所示结构的化合物的有机溶液和酸溶液混合进行脱羧反应，得到式4所示结构化合物；
将氨气甲醇溶液、式4所示结构的化合物、芳构化助剂、钯催化剂和镍催化剂混合进行芳构化反应，得到的芳构化反应液在氢气的气氛中进行还原反应，得到式5所示结构的化合物；
将式5所示结构的化合物、有机溶剂、第二碱试剂和酰胺化试剂混合，进行乙酰化反应，得到所述阿戈美拉汀。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式1中的X为氯、溴或碘，式2中的R为甲基或乙基；
所述第一碱试剂为碳酸钾；
式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物的摩尔比为1:0.8～1.5；
式1所示结构的化合物和第一碱试剂的摩尔比为1:0.5～2.0。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为50～150℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸溶液为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量百分含量为35～37％；
式3所示结构的化合物和酸溶液中酸的摩尔比为1:1～10。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，所述脱羧反应的温度为50～150℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯碳，所述钯碳中钯的质量百分含量为5％；
所述镍催化剂为雷尼镍；
所述芳构化助剂包括环己烯和/或乙烯。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，式4所示结构的化合物和芳构化助剂的质量比为1:0.4～1.0；
式4所示结构的化合物和钯催化剂的质量比为1:0.05～0.15；
式4所示结构的化合物和镍催化剂的质量比为1:0.05～0.15。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述芳构化反应和所述还原反应的温度独立地为40～100℃，所述还原反应的氢气压力为0.5～5Mpa，所述还原反应的时间为5～24h。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二碱试剂包括三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种；
所述酰胺化试剂包括乙酸酐和/或乙酰氯；
式5所示结构的化合物和第二碱试剂的摩尔比为1.0:0.8～3.0；
式5所示结构的化合物和酰胺化试剂的摩尔比为1.0:0.8～1.5。
10.根据权利要求1或9所述的合成方法，其特征在于，所述乙酰化反应的温度为-20～30℃。
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