CN116942612A - 一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂及其应用 - Google Patents
一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂，按质量百分比计，包括以下成分：5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、0.25％‑5％脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物、余量为水，优选0.5％‑2％脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物。本发明的鼻用喷雾剂，可以有效将脂肪酸修饰胰高血糖素样肽类似物通过鼻腔输送入血，提高脂肪酸修饰胰高血糖素样肽类似物的血药浓度和生物利用率。
Description
技术领域
本发明涉及气雾剂技术领域，尤其涉及一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂及其应用。
背景技术
胰高血糖素样肽是指由前胰高血糖素原(Preproglucagon)在组织中差异性加工而形成的部分产物，包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和胰高血糖素样肽-2(glucagon-likepeptide-2，GLP-2)。
GLP-1是一种葡萄糖依赖性降血糖多肽激素，在与GLP-1受体特异性结合后发挥降糖作用。除了调节血糖，GLP-1也可以阻止胰腺β细胞退化，刺激β细胞的增殖和分化，能从源头上改善糖尿病进程。此外，GLP-1还具有抑制胃酸分泌、延迟胃排空、抑制食欲等作用，具有部分减重效果。目前已被开发上市的GLP-1受体激动剂类药物包括艾塞那肽(Exenatide)、利拉鲁肽(Liraglutide)、阿必鲁肽(Albiglutide)、杜拉鲁肽(Dulaglutide)、利西拉肽(Lixisenatide)和司美格鲁肽(Semaglutide)等。
GLP-2是一种肠道激素，在体内具有多重生物学作用，主要包括：(1)刺激肠粘膜隐窝细胞的增殖和抑制其凋亡，从而促进肠粘膜的生长及损伤后的再生修复；(2)刺激小肠绒毛的增长，从而促进肠道对营养物质的吸收；(3)增加肠粘膜厚度，提高肠道的屏障功能；(4)抑制胃酸的分泌和胃的运动；(5)增加肠道的血液供应等。目前已被开发上市的胰高血糖素样肽-2(GLP-2)类上市药物有替度鲁肽(Teduglutide)。
此外，GIP和GCG都是与糖尿病、肥胖等代谢疾病相关的肠促胰素，具有与GLP-1不同的功能。研究表明，GLP-1RAs与其它不同的肠胃激素同时给药可显示出协同促进作用，因此，设计并获得单个分子在GLP-1/GIP/GCG多重受体上具备适当平衡的活性，可同时激活不同信号通路，发挥出协同促进血糖控制、体重减轻以及调节脂质代谢等功能，从而具有疗效最大化、副作用降低、药动学性质更稳定等优点。目前，全球在研的多靶点激动剂大部分集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR领域。其中，GLP-1R/GIPR领域由礼来的替尔泊肽(Tirzepatide)领衔，已获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。
在上述已上市药物中，利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽均为脂肪酸修饰偶联物，通过将特定氨基酸残基进行脂肪酸酰化，促进分子自缔合，从而延长药物从注射部位的扩散时间，此外，脂肪酸部分可以与人血清白蛋白(HSA)发生可逆的非共价结合，减缓肾脏清除。除此之外，经过长链脂肪酸修饰后的多肽相比于未修饰的多肽在生物活性、稳定性和免疫活性方面均有较大改善。脂肪酸是构成人体脂肪、类脂和细胞膜磷脂的重要成分，药物分子的脂肪酸修饰有助于提高药物的脂溶性,增加黏膜通透性，增强药物与作用部位的结合。因为结构的改造及脂肪酸的引入，司美格鲁肽和替尔泊肽也达到了一周一次的给药频率。
然而上述多肽即使经过脂肪酸修饰后，仍有稳定性差，对环境的敏感度高，在生物体内易失活、易被酶降解，分子量大，脂溶性差，难以透过生物膜等问题存在，一般只能注射给药。作为注射剂进行给药时，对患者具有侵入性，患者依从性低，会带来不便、局部疼痛和注射时的刺激，因此非注射剂型的开发一直是热点领域。目前仅司美格鲁肽非注射剂型(Rybelsus)开发成功，通过口服递送，但生物利用度仍然较低，官方报告数据仅为0.5～1％，仍需要寻求更佳的制剂配方或输送方式以提高生物利用度。
鼻腔输送作为除口腔输送之外的最佳途径，由于鼻腔粘膜具有发达的血管网，经鼻给药也可能成为提高非注射给药生物利用度的有效途径。然而，在鼻腔粘膜吸收肽药物的过程中，存在生理活性肽在粘膜的透过性低、或生理活性肽因粘液中存在的酶而分解等各种障碍的问题，从而导致生物利用度低下的情况。
目前鼻腔输送制剂已有很多已上市品种，其中包括一些多肽产品，如鲑鱼降钙素、去氨加压素、布舍瑞林、催产素、胰高血糖素等，除胰高血糖素外其他多肽均为分子量小于1.5kDa的小肽或环肽，本身易穿透鼻腔粘膜，因此配方相对简单，未有特殊辅料。El-SayedKhafagy等人使用细胞穿透肽对多肽进行了鼻腔输送研究(International Journal ofPharmaceutics，Volume 381,Issue 1,20October 2009,Pages 49-55)，证明鼻腔输送生物利用度明显高于胃肠道输送；Hiroaki Ueno等人使用鼻内粉状制剂(日本神户Asubio制药公司制造，以胶囊的形式供应，其中含有1.2mg重组人GLP-1(7-36)酰胺，其核心颗粒被玉米淀粉包裹在平均粒径为60μm的碳酸钙表面)(Diabetes Care 2014；37(7)：2024–2027)进一步证明，鼻腔输送可以将GLP类药物输送入血。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂及其应用。其解决了现有技术中存在的生物利用率低的问题。
本发明一方面，提供一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂，按质量百分比计，包括以下成分：5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、0.25％-5％脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物、余量为水，优选0.5％-2％脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物。
进一步地，所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物是由连接物介导的脂肪酸链和胰高血糖素样肽类似物的赖氨酸偶联得到，
其中，所述脂肪酸链的结构式为HOOC-(CH2)a-COOH，a为12～24的整数，优选地，a为18或20；所述连接物的结构式为(17-氨基-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9-氮杂十七酸)b-(γGlu)c，b为0或1或2，c为1或2，优选地，b为2，c为1；优选地，所述脂肪链和所述连接物通过酰胺键连接。
在一些实施例中，所述脂肪酸为18C，结构如下：
在一些实施例中，所述脂肪酸为20C，结构如下：
进一步地，所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：1具有80％以上同源序列并具GLP-1R激动活性的类似物；优选地，所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物包括利拉鲁肽、司美格鲁肽；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：2具有80％以上同源序列并具GLP-1R/GIPR双激动活性的类似物；优选地，所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物包括替尔泊肽；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：3具有80％以上同源序列并具GLP-1R/GCGR双激动活性的类似物；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：4具有80％以上同源序列并具GLP-1R/GIPR/GCGR三激动活性的类似物；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：5具有80％以上同源序列并具GLP-2R激动活性的类似物；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列。
本发明中SEQ ID NO:1-7的氨基酸序列如下：
SEQ ID NO1：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG
SEQ ID NO2：Y(Aib)EGTFTSDYSI(Aib)LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
SEQ ID NO3：YVQGTFTSDYSRYLEERRAQEFVKLLEGGPSSG-NH2
SEQ ID NO4：YVQGTFTSDYSRYLDERRAKEFVQWLLDHHPSSGQPPPSC
SEQ ID NO5：HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD
SEQ ID NO6：HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTRITDGGGGSK
SEQ ID NO7：H(Aib)EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLLRGRG
本领域技术人员公知，通过延长或截短SEQ ID NO：1、2、3、4和5或80％以上同源序列多肽是本领域的常规操作，也在本发明的保护范围内。
在一些实施例中，不同脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物，相比胰高血糖素样裸肽(不含脂肪酸修饰)，与5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯搭配后经鼻喷给药，更能提高药物吸收入血，提高血药浓度。
在一些实施例中，对不同脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物根据其临床应用，选择不同的药物浓度，与5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯搭配后经鼻喷给药，均能有效使脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物吸收入血。
进一步地，还包括促渗剂，所述促渗剂包括二乙二醇单乙醚、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、环糊精、磷酸胆碱、磷脂酰丝氨酸中的一种或几种。
进一步地，所述鼻用喷雾剂的pH值为6.5-8.5，优选7.0-7.5，
其中用于稳定配方pH的缓冲盐，包括磷酸盐、柠檬酸盐、Tris盐，优选磷酸盐。
在一些实施例中，按质量百分比计，包括以下成分：5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，2％司美格鲁肽，10mmol/L磷酸盐，pH7.2；或
5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，10％二乙二醇单乙醚，2％司美格鲁肽，10mmol/L磷酸盐，pH7.2；或
5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，0.5％替尔泊肽，10mmol/L磷酸盐，pH7.2；或
5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，1％胰高血糖素样肽脂肪酸偶联物，10mmol/L磷酸盐，pH7.2。
本发明第二方面，提供所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂的制备方法，包括将各成分混合，搅拌均匀得到鼻用喷雾剂。
进一步地，包括调节pH为6.5-8.5，优选7.0-7.5。
本发明第三方面，提供所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂在制备药物中的应用，所述药物具有如下任一种疗效：
1)治疗并预防糖尿病及其并发症；
2)降低血糖；
3)减肥；
4)肥胖症。
在一些实施例中，所述药物经鼻给药。
在一些实施例中，可采用每日或间隔多日的一次或多次鼻喷给药，起到胰高血糖素样肽类似物临床应用的疗效。
本发明具有如下有益效果：
发明人在现有研究基础上，进行了脂肪酸修饰的胰高血糖素类似物的鼻用喷雾剂的开发，采用本发明所的鼻用喷雾剂，可以有效将脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物通过鼻腔输送入血，明显提高脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物血药浓度和生物利用率，血药浓度达峰时间短。进一步发明人还发现，与未修饰脂肪酸的胰高血糖素类似物的鼻用喷雾剂和未添加辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂相比，本发明的鼻用喷雾剂的血药浓度均明显提高，说明脂肪酸链与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯具有协同增效作用，共同作用促进胰高血糖素类似物经鼻腔入血，提高疗效。
附图说明
图1为本发明实施例1鼻用喷雾剂组合物A/B/C/D/E给药后兔血浆中司美格鲁肽及未修饰裸肽的平均血药浓度对比图(n＝4)。
图2为本发明实施例2鼻用喷雾剂组合物F给药后兔血浆中替尔泊肽的平均血药浓度对比图(n＝4)。
图3为本发明实施例5鼻用喷雾剂组合物I给药后兔血浆中胰高血糖素样肽-2突变体偶联物的平均血药浓度对比图(n＝4)。
图4为本发明实施例6中LC-MS测定兔血浆中司美格鲁肽线性关系图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明中的技术方案进一步说明。司美格鲁肽由重庆派金生物科技有限公司制备，纯度不低于98％，未修饰司美格鲁肽裸肽由重庆派金生物科技有限公司制备，如SEQ ID NO：7，纯度不低于98％。替尔泊肽购买自成都圣诺生物制药有限公司，纯度不低于98％。GLP-1R/GCGP双激动剂采购自成都圣诺生物，序列如SEQ ID NO：3，脂肪酸采用18C，与第24位赖氨酸进行偶连，纯度不低于98％。GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂采购自成都圣诺生物，序列如SEQ ID NO：4，脂肪酸采用18C，与第20位赖氨酸进行偶连，纯度不低于98％。胰高血糖素样肽-2突变体偶联物由重庆派金生物科技有限公司生产制备，序列如SEQ ID NO：6，脂肪酸采用18C，与第39位赖氨酸进行偶连，纯度不低于98％。
血浆中胰高血糖素样肽类似物的脂肪酸修饰偶联物(司美格鲁肽)的检测方法如下：
1.1溶液的配制
标准储备液：取自制司美格鲁肽对照品1支，纯化水溶解至1mg/ml，得到标准储备液。
样品稀释液：称取1g BSA，用50ml纯化水溶解后加50ml甲醇，混匀即可。
1.2检测用仪器
液相色谱-三重四级杆串联质谱：Agilent 1290-6470A。
1.3质谱条件
采用ESI，正离子扫描模式，选择反应监测模式，干燥气温度为250℃，干燥气流速为11L/min，雾化气压力为15psi，毛细管电压为4000V(+)。
基于此，质谱条件的其他参数请参考下表所示。
| 名称 | 母离子(m/z) | 子离子(m/z) | 保留时间/min | Frag(V) | CE(V) |
| 司美格鲁肽 | 1029.3 | 1238.2 | 2.635 | 195 | 31 |
1.4液相条件
1.4.1色谱柱
Agilent Poroshell 120EC-C18 2.7μm 4.6×100mm。
1.4.2流动相
A液：0.1％甲酸水溶液
B液：0.1％甲酸乙腈溶液
1.4.3洗脱方式
采用梯度洗脱，流动相比例如下表所示。
| 时间/min | 0.00 | 3.00 | 4.00 | 4.01 | 7.00 |
| 流动相B/％ | 40 | 90 | 95 | 40 | 40 |
1.4.4其他
分析时间为7min，柱温为40℃，进样量为10ul，流速为0.5ml/min。
1.5标准曲线制备
1.5.1用样品稀释液稀释标准储备液(1mg/ml)至25μg/ml、15μg/ml、10μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml、1μg/ml、0μg/ml。
1.5.2每个EP管中分别加入49μl空白血浆，再取上述标曲的各点1μl于装有空白血浆的EP管中，最后加入250μl甲醇，涡旋混匀。
1.5.3 13000rpm，离心10min，取200μl上清作为标准曲线样品检测。
1.6血浆样本制备
取49μl待测血浆样本，在加入251μl甲醇，混合均匀，13000rpm，离心10min，取上清做为待测样本检测。
参考此方法，对质谱检测条件及色谱柱进行更换或调整即可对其他药物进行血药浓度检测。
实施例1司美格鲁肽鼻用喷雾剂组合物中辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯比例研究
1、鼻用喷雾剂组合物中各成分的配比
使用表1所示处方设计制备包含司美格鲁肽和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物。
表1不同辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯比例的鼻用喷雾剂组合物的处方设计
2、鼻用喷雾剂组合物的制备
先将司美格鲁肽或司美格鲁肽裸肽加入10mmol/L磷酸盐(pH7.2)中搅拌使溶解，然后分别按处方设计量加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯搅拌混匀，即得鼻喷液；将鼻喷液加入鼻喷装置，即得司美格鲁肽或司美格鲁肽裸肽鼻用喷雾剂。
3、鼻用喷雾剂组合物的药代动力学研究
(1)鼻喷给药：准备12只成年新西兰兔，每组各4只(2雌/2雄)，将兔子固定好，使兔的鼻孔朝下。分别准备好鼻用喷雾剂成品A/B/C，上下颠倒混匀鼻用喷雾剂，启动鼻喷装置，将鼻用喷雾剂喷头插入兔鼻孔大约1.5cm后，按压鼻喷装置，即完成一次鼻喷，每只动物左右鼻孔各喷一次，每次喷出液体0.1ml。
(2)采血及检测：分别于给药前，鼻喷给药后0.5h、1h和2h，在兔耳缘静脉采血约1mL左右，注入EDTAK2抗凝管中，颠倒混匀，5000rpm离心10min，分离血浆，使用LC-MS-MS法检测血浆中的司美格鲁肽或司美格鲁肽裸肽浓度，详细数据见表2。
表2司美格鲁肽或司美格鲁肽裸肽不同鼻用喷雾剂组合物A/B/C的新西兰兔PK结果(n＝4)
结果显示鼻用喷雾剂组合物A/B/C/D经鼻喷施用于新西兰兔后，均能在兔血浆中检测到司美格鲁肽，未经脂肪酸修饰的司美格鲁肽裸肽配制后经鼻给药未在兔血浆中检测到；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯能有效的将司美格鲁肽通过鼻腔递送，且对脂肪酸修饰后产物更加有效，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶液的优选浓度为5％(w/w)。
实施例2替尔泊肽的鼻用喷雾剂组合物处方研究
1、鼻用喷雾剂组合物中各成分的配比
使用表3所示处方设计制备包含替尔泊肽和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物。
表3替尔泊肽的鼻用喷雾剂组合物的处方设计
| 鼻用喷雾剂组合物 | F |
| 替尔泊肽 | 0.5％ |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | 5.0％ |
| 10mmol/L磷酸盐(pH7.2) | 94.5％ |
2、鼻用喷雾剂组合物的制备
先将替尔伯肽加入10mmol/L磷酸盐(pH7.2)中搅拌使溶解，然后继续加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯搅拌混匀，即得鼻喷液；将鼻喷液加入鼻喷装置，即得替尔伯肽鼻用喷雾剂。
3、鼻用喷雾剂组合物的药代动力学研究
(1)鼻喷给药：准备4只成年新西兰兔(2雌/2雄)，将兔子固定好，使兔的鼻孔朝下。分别准备好鼻用喷雾剂成品D，上下颠倒混匀鼻用喷雾剂，启动鼻喷装置，将鼻用喷雾剂喷头插入兔鼻孔大约1.5cm后，按压鼻喷装置，即完成一次鼻喷，每只动物左右鼻孔各喷一次，每次喷出液体0.1ml。
(2)采血及检测：分别于给药前，鼻喷给药后0.5h、1h和2h，在兔耳缘静脉采血约1mL左右，注入EDTAK2抗凝管中，颠倒混匀，5000rpm离心10min，分离血浆，使用LC-MS-MS法检测血浆中的替尔泊肽浓度，详细数据见表4、图2。
表4替尔伯肽的鼻用喷雾剂组合物新西兰兔PK结果(n＝4)
结果显示采用固定比例的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物F经鼻喷施用于新西兰兔后，替尔泊肽可有效入血。
实施例3GLP-1R/GCGP双激动剂的鼻用喷雾剂组合物处方研究
1、鼻用喷雾剂组合物中各成分的配比
使用表5所示处方设计制备包含GLP-1R/GCGP双激动剂脂肪酸修饰偶联物和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物。
表5GLP-1R/GCGP双激动剂脂肪酸修饰偶联物的鼻用喷雾剂组合物的处方设计
| 鼻用喷雾剂组合物 | G |
| GLP-1R/GCGP双激动剂脂肪酸修饰偶联物 | 1.0％ |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | 5.0％ |
| 10mmol/L磷酸盐(pH7.2) | 94.0％ |
2、鼻用喷雾剂组合物的制备
先将GLP-1R/GCGP双激动剂脂肪酸修饰偶联物加入10mmol/L磷酸盐(pH7.2)中搅拌使溶解，然后继续加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯搅拌混匀，即得鼻喷液；将鼻喷液加入鼻喷装置，即得GLP-1R/GCGP双激动剂脂肪酸修饰偶联物鼻用喷雾剂。
3、鼻用喷雾剂组合物的药代动力学研究
(1)鼻喷给药：准备4只成年新西兰兔(2雌/2雄)，将兔子固定好，使兔的鼻孔朝下。分别准备好鼻用喷雾剂成品E，上下颠倒混匀鼻用喷雾剂，启动鼻喷装置，将鼻用喷雾剂喷头插入兔鼻孔大约1.5cm后，按压鼻喷装置，即完成一次鼻喷，每只动物左右鼻孔各喷一次，每次喷出液体0.1ml。
(2)采血及检测：分别于给药前，鼻喷给药后0.5h、1h和2h，在兔耳缘静脉采血约1mL左右，注入EDTAK2抗凝管中，颠倒混匀，5000rpm离心10min，分离血浆，使用LC-MS-MS法检测血浆中的GLP-1R/GCGP双激动剂脂肪酸修饰偶联物浓度，详细数据见表6。
表6GLP-1R/GCGP双激动剂脂肪酸修饰偶联物的鼻用喷雾剂组合物新西兰兔PK结果(n＝4)
结果显示采用固定比例的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物G经鼻喷施用于新西兰兔后，GLP-1R/GCGP双激动剂脂肪酸修饰偶联物可有效入血。
实施例4GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂脂肪酸修饰偶联物的鼻用喷雾剂组合物处方研究
1、使用表7所示处方设计制备包含GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂脂肪酸修饰偶联物和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物。
表7GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂脂肪酸修饰偶联物的鼻用喷雾剂组合物的处方设计
| 鼻用喷雾剂组合物 | H |
| GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂脂肪酸修饰偶联物 | 1.0％ |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | 5.0％ |
| 10mmol/L磷酸盐(pH7.2) | 94.0％ |
2、鼻用喷雾剂组合物的制备
先将GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂脂肪酸修饰偶联物加入10mmol/L磷酸盐(pH7.2)中搅拌使溶解，然后继续加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯搅拌混匀，即得鼻喷液；将鼻喷液加入鼻喷装置，即得GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂脂肪酸修饰偶联物鼻用喷雾剂。
3、鼻用喷雾剂组合物的药代动力学研究
(1)鼻喷给药：准备4只成年新西兰兔(2雌/2雄)，将兔子固定好，使兔的鼻孔朝下。分别准备好鼻用喷雾剂成品E，上下颠倒混匀鼻用喷雾剂，启动鼻喷装置，将鼻用喷雾剂喷头插入兔鼻孔大约1.5cm后，按压鼻喷装置，即完成一次鼻喷，每只动物左右鼻孔各喷一次，每次喷出液体0.1ml。
(2)采血及检测：分别于给药前，鼻喷给药后0.5h、1h和2h，在兔耳缘静脉采血约1mL左右，注入EDTAK2抗凝管中，颠倒混匀，5000rpm离心10min，分离血浆，使用LC-MS-MS法检测血浆中的GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂脂肪酸修饰偶联物浓度，详细数据见表8。
表8GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂脂肪酸修饰偶联物的鼻用喷雾剂组合物新西兰兔PK结果(n＝4)
结果显示采用固定比例的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物H经鼻喷施用于新西兰兔后，GLP-1R/GIPR/GCGP三激动剂脂肪酸修饰偶联物可有效入血。
实施例5胰高血糖素样肽-2突变体偶联物的鼻用喷雾剂组合物处方研究
1、使用表9所示处方设计制备包含胰高血糖素样肽-2突变体偶联物和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物。
表9胰高血糖素样肽-2突变体偶联物的鼻用喷雾剂组合物的处方设计
| 鼻用喷雾剂组合物 | I |
| 胰高血糖素样肽-2突变体偶联物 | 1.0％ |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | 5.0％ |
| 10mmol/L磷酸盐(pH7.2) | 94.0％ |
2、鼻用喷雾剂组合物的制备
先将胰高血糖素样肽-2突变体偶联物加入10mmol/L磷酸盐(pH7.2)中搅拌使溶解，然后继续加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯搅拌混匀，即得鼻喷液；将鼻喷液加入鼻喷装置，即得胰高血糖素样肽-2突变体偶联物鼻用喷雾剂。
3、鼻用喷雾剂组合物的药代动力学研究
(1)鼻喷给药：准备4只成年新西兰兔(2雌/2雄)，将兔子固定好，使兔的鼻孔朝下。分别准备好鼻用喷雾剂成品E，上下颠倒混匀鼻用喷雾剂，启动鼻喷装置，将鼻用喷雾剂喷头插入兔鼻孔大约1.5cm后，按压鼻喷装置，即完成一次鼻喷，每只动物左右鼻孔各喷一次，每次喷出液体0.1ml。
(2)采血及检测：分别于给药前，鼻喷给药后0.5h、1h和2h，在兔耳缘静脉采血约1mL左右，注入EDTAK2抗凝管中，颠倒混匀，5000rpm离心10min，分离血浆，使用LC-MS-MS法检测血浆中的胰高血糖素样肽-2突变体偶联物浓度，详细数据见表10、图3。
表10胰高血糖素样肽-2突变体偶联物的鼻用喷雾剂组合物新西兰兔PK结果(n＝4)
结果显示采用固定比例的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物I经鼻喷施用于新西兰兔后，胰高血糖素样肽-2突变体偶联物可有效入血。
实施例6司美格鲁肽鼻用喷雾剂组合物中促渗剂研究
1、使用表11所示处方设计制备包含司美格鲁肽和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的鼻用喷雾剂组合物。
表11司美格鲁肽的鼻用喷雾剂组合物的处方设计
2、鼻用喷雾剂组合物的制备
先将司美格鲁肽加入10mmol/L磷酸盐(pH7.2)中搅拌使溶解，然后按各处方分别继续加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和促渗剂搅拌混匀，即得鼻喷液；将鼻喷液加入鼻喷装置，即得成品。
3、鼻用喷雾剂组合物的药代动力学研究
(1)鼻喷给药：准备12只成年新西兰兔，每组各4只(2雌/2雄)，将兔子固定好，使兔的鼻孔朝下。分别准备好鼻用喷雾剂成品，上下颠倒混匀鼻用喷雾剂，启动鼻喷装置，将鼻用喷雾剂喷头插入兔鼻孔大约1.5cm后，按压鼻喷装置，即完成一次鼻喷，每只动物左右鼻孔各喷一次，每次喷出液体0.1ml。
(2)采血及检测：分别于给药前，鼻喷给药后0.5h、1h和2h，在兔耳缘静脉采血约1mL左右，注入EDTAK2抗凝管中，颠倒混匀，5000rpm离心10min，分离血浆，使用LC-MS-MS法检测血浆中的司美格鲁肽浓度，详细数据见表12、图4。
表12司美格鲁肽不同鼻用喷雾剂组合物J/K的新西兰兔PK结果(n＝4)
结果显示鼻用喷雾剂组合物J/K在鼻用喷雾剂组合物A的基础上，添加适量的促渗剂，经鼻喷施用于新西兰兔，均能在兔血浆中检测到司美格鲁肽，且血药浓度不低于未添加促渗剂组。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂，其特征在于：按质量百分比计，包括以下成分：5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、0.25％-5％脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物、余量为水，优选0.5％-2％脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物。
2.如权利要求1所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂，其特征在于：所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物是由连接物介导的脂肪酸链和胰高血糖素样肽类似物的赖氨酸偶联得到，
其中，所述脂肪酸链的结构式为HOOC-(CH2)a-COOH，a为12～24的整数，优选地，a为18或20；所述连接物的结构式为(17-氨基-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9-氮杂十七酸)b-(γGlu)c，b为0或1或2，c为1或2，优选地，b为2，c为1；优选地，所述脂肪链和所述连接物通过酰胺键连接。
3.如权利要求1所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂，其特征在于：所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：1具有80％以上同源序列并具GLP-1R激动活性的类似物；优选地，所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物包括利拉鲁肽、司美格鲁肽；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：2具有80％以上同源序列并具GLP-1R/GIPR双激动活性的类似物；优选地，所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物包括替尔泊肽；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：3具有80％以上同源序列并具GLP-1R/GCGR双激动活性的类似物；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：4具有80％以上同源序列并具GLP-1R/GIPR/GCGR三激动活性的类似物；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列；或与SEQ ID NO：5具有80％以上同源序列并具GLP-2R激动活性的类似物；和/或
所述脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物具有SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列。
4.如权利要求1所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂，其特征在于：还包括促渗剂，所述促渗剂包括二乙二醇单乙醚、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、环糊精、磷酸胆碱、磷脂酰丝氨酸中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂，其特征在于：所述鼻用喷雾剂的pH值为6.5-8.5，优选7.0-7.5，
其中用于稳定配方pH的缓冲盐，包括磷酸盐、柠檬酸盐、Tris盐，优选磷酸盐。
6.如权利要求1所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂，其特征在于：按质量百分比计，包括以下成分：5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，2％司美格鲁肽，10mmol/L磷酸盐，pH7.2；或
5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，10％二乙二醇单乙醚，2％司美格鲁肽，10mmol/L磷酸盐，pH7.2；或
5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，0.5％替尔泊肽，10mmol/L磷酸盐，pH7.2；或
5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，1％胰高血糖素样肽脂肪酸偶联物，10mmol/L磷酸盐，pH7.2。
7.权利要求1-6任一项所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂的制备方法，包括将各成分混合，搅拌均匀得到鼻用喷雾剂。
8.如权利要求7所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂的制备方法，包括调节pH为6.5-8.5，优选7.0-7.5。
9.权利要求1-6任一项所述的一种脂肪酸修饰的胰高血糖素样肽类似物的鼻用喷雾剂在制备药物中的应用，所述药物具有如下任一种疗效：
1)治疗并预防糖尿病及其并发症；
2)降低血糖；
3)减肥；
4)肥胖症。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述药物经鼻给药。
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