CN116925181B - 牡蛎活性肽在制备抗糖尿病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了牡蛎活性肽在制备抗糖尿病的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明通过整合多个数据库的信息及分子对接技术等，深入预测牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)的ADMET特性，挖掘该牡蛎活性肽抗糖尿病的作用靶点及相关通路，分析牡蛎活性肽与其抗糖尿病的核心靶点的亲和力和作用位点，解析其潜在的作用机制，结果发现牡蛎活性肽通过参与多个生物过程，影响多个细胞组分及分子功能来发挥其抗糖尿病的作用。此外，还通过体外实验验证了DPP‑IV抑制活性，结果显示牡蛎活性肽具有显著的DPP‑IV抑制活性，降糖应用潜力较大，为抗糖尿病药物筛选提供重要支撑。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及牡蛎活性肽在制备抗糖尿病的药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种由多种病因，如：遗传和环境因素等引起的代谢性疾病，其主要特征是高血糖，主要机制是胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗而引起的糖、脂代谢紊乱。目前。糖尿病发病率逐年递增，已经成为全球公共卫生问题，预测2023年全球患有糖尿病患者将超过5.5亿人，且糖尿病患者在其诊断后的5年内会出现相关并发症，严重的会导致残疾。目前临床常用于治疗糖尿病的方法有口服降糖药、胰岛素注射及联合治疗等，但以上方式存在一些不足：药物耐药性、不良反应及毒副作用大等问题。因此，开发具有抗糖尿病的有效生物活性成分具有重要的意义。
牡蛎是一种常见的贝类，其营养和药用价值很高，在我国也被批准为药食同源的产品。牡蛎肽，是牡蛎中主要活性成分之一，具有多种药理活性，如抗氧化、抗炎、抗糖尿病等活性作用。尤其因牡蛎肽具有独特的氨基酸序列结构，其在降血糖、抗氧化等方面具有天然的优势。
分子对接可以预测受体和配体之间的亲和力和相互作用位点，被广泛地应用于药物筛选，解析分子间作用机制。其优点在于提高药物的发现率，同时也可以减少昂贵的实验室工作费用。
网络药理学是一门融合了系统生物学、生物信息学、网络科学等学科的理论方法发展起来的一门新兴学科，其可应用于从系统和网络的角度去理解疾病的发病机制，解析药物治疗疾病的分子机制，有利于药物的研发和临床应用。目前关于应用分子对接和网络药理学策略从牡蛎活性肽中筛选潜在活性多肽，并确定其抗糖尿病的靶点及解析其机制的研究很少，本发明试图填补这一空白。
发明内容
本发明的目的是提供牡蛎活性肽在制备抗糖尿病的药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，基于分子对接和网络药理学策略解析牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病作用机制发现，该牡蛎活性肽具有潜在降糖作用，为抗糖尿病药物的筛选提供重要支撑。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种与抗糖尿病作用靶点高亲和力的牡蛎活性肽，所述牡蛎活性肽的氨基酸序列为LRGFGNPPT。
本发明还提供牡蛎活性肽在制备抗糖尿病的药物中的应用，所述牡蛎活性肽的氨基酸序列为LRGFGNPPT。
本发明还提供牡蛎活性肽在制备抑制二肽基肽酶-IV活性的药物中的应用，所述牡蛎活性肽的氨基酸序列为LRGFGNPPT。
本发明还提供一种抗糖尿病或者抑制二肽基肽酶-IV活性的药物，所述药物活性成分为牡蛎活性肽，所述牡蛎活性肽的氨基酸序列为LRGFGNPPT。
本发明公开了以下技术效果：
(1)采用基于受体的虚拟筛选手段，能够对多个牡蛎肽分子与糖尿病靶蛋白的结合能力进行评价，最后从多个牡蛎肽分子中挑选出序列长度合理，亲和力较高的牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)。本方法为从牡蛎肽多个分子中快速定位具有较好研究前景的分子提供了思路。
(2)基于网络药理学，构建牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病“药物-靶点-基因本体论-通路-疾病”网络图，揭示了牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病的靶点和作用的机制。相较于传统的实验方法，本方法具有速度快，信息全，更经济等特点，可以为后续进一步药物研发提供支持。
(3)采用分子对接技术，揭示了牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与其抗糖尿病核心靶点的亲和力和结合位点，为进一步的将牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)用于糖尿病的防治提供了前期的基础。这给牡蛎以及其他相关海洋生物资源活性成分的挖掘提供了参考，同时对丰富海洋生物资源的开发和产业化具有重要的意义。
(4)体外实验验证，发现牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)具有显著的DPP-IV抑制活性，在浓度为2.5mg/mL时，对DPP-IV的抑制率达到了91％，因此，该牡蛎多肽降糖应用潜力较大，为抗糖尿病药物的开发研究提供重要支撑。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)靶点分类；
图2牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)靶点与糖尿病(Diabetes Mellitus)靶点的交集Veen图；
图3牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与其抗糖尿病靶点的蛋白互作网络图；
图4牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病的核心靶点图；
图5牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病GO分析柱状图；
图6牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病KEGG分析气泡图；
图7牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与其抗糖尿病靶点(排名前三：ITGA2B(A)，AKT1(B)，ITGB1(C))的分子对接图；
图8从牡蛎肽中筛选得到具有抗糖尿病潜力的牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)及解析其抗糖尿病机制的步骤流程图；
图9人工合成活性肽LRGFGNPPT的HPLC图谱；
图10人工合成活性肽LRGFGNPPT的LC-MS图谱；
图11人工合成活性肽LRGFGNPPT的DPP-IV抑制活性。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
从牡蛎肽中筛选得到具有抗糖尿病潜力的牡蛎活性肽(LRGFGNPPT，SEQ ID NO:1)及解析其抗糖尿病机制的步骤流程图如图8所示，具体筛选方法，下面以具体实施例进一步说明。
实施例1筛选具有抗糖尿病潜力的牡蛎活性肽
1、筛选和抗糖尿病相关的牡蛎活性肽
1.1以二肽基肽酶-IV(DPP-IV)为靶蛋白的牡蛎肽分子虚拟筛选
为了获得序列合理，与糖尿病靶点亲和力高的牡蛎活性肽。以DPP-IV为靶蛋白，DPP-IV抑制剂Linagliptin(利拉利汀)为阳性对照，对21个牡蛎肽分子采用计算机分子对接软件(AutoDock Vina)进行虚拟筛选，具体操作为：
采用RDkit获取牡蛎活性肽结构，采用RCSB PDB数据库(http://www.rcsb.org/)获取糖尿病靶点蛋白质结构。使用PyMol(https://www.PyMOL.org)软件对蛋白质进行预处理(去除水分子和分离原始配体)，然后使用AutoDock Vina进行分子对接，得到牡蛎活性肽与糖尿病靶点亲和力的结果，根据亲和力大小进行排名，选择肽序列长度合理(氨基酸(AA)序列长度<15AA)，亲和力高的牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)作为后续进一步研究的对象。
1.2牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)和糖尿病靶点获取及交集靶点识别
基于牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)的氨基酸序列，采用RDkit获取其结构和SMILE编码，之后采用swisstargetprediction(http://www.swisstargetprediction.ch/)获取牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)的作用靶点。以“Diabetes Mellitus”为关键词，采用DisGeNET数据库(https://www.disgenet.org/)和DrugBank数据库(https://www.drugbank.ca/)获取糖尿病相关的靶点，针对获得的靶点进行去重和校对。为了获得牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病的交集靶点，采用R语言中ggvenn软件包，通过绘制维恩图(Venn)，获取两者之间的交集靶点。
1.3构建牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)靶点-糖尿病靶点网络及筛选核心靶点
将1.2中获得的交集靶点上传到STRING数据库(https://string-db.org/)，Multiple Proteins选项设置物种为：人(Homo sapiens)，构建蛋白质互作网络，之后导出蛋白互作网络原始数据，随后将原始数据导入Cytoscape软件，采用CytoHubba中MCC算法对数据进行进一步分析，获得排名前10的核心靶点。
1.4对牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病靶点富集分析
采用Metascape(https://metascape.org/)对牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析。并将核心的生物过程和通路采用R语言进行可视化，获得牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病中涉及的主要生物功能分布及相关通路信息，从而揭示其相关机制。
1.5牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与其抗糖尿病的核心靶点分子对接研究
为了进一步研究牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与其抗糖尿病的核心靶点(排名前3)的亲和力和作用位点，采用分子对接软件(AutoDock Vina)进行研究。采用RDkit获取牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)结构，采用RCSB PDB数据库(http://www.rcsb.org/)获取蛋白质结构。使用PyMol(https://www.PyMOL.org)软件对蛋白质进行预处理(去除水分子和分离原始配体)，然后使用AutoDock Vina进行分子对接，最后，使用PyMol对结果进行二维和三维的可视化。
2、结果及讨论
2.1以DPP-IV为靶蛋白的牡蛎肽分子虚拟筛选
DPP-IV是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，可以分解天然胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，GLP-1的重要作用之一是降低血糖，因此抑制DDP-IV分解天然GLP-1是糖尿病药物开发的一个重要的方向。以DPP-IV为靶蛋白，FDA批准用于糖尿病治疗的DPP-IV抑制剂Linagliptin(利拉利汀)为阳性对照，对21个牡蛎肽分子进行虚拟筛选，结果显示(表1)，21个牡蛎肽分子与DPP-IV结合能在-6kcal/mol到-9kcal/mol之间，其中牡蛎肽SSGPIPTTPPPPPPVPK和LRGFGNPPT与DPP-IV的结合能比阳性对照Linagliptin与DPP-IV的结合能更低，表明它们与DPP-IV的结合构象更稳定，可能具有良好的抗糖尿病潜力。另外，研究表明较短的肽免疫原性较少，生产成本较低，且肽的氨基酸数量的减少将有助于更好的了解负责抗糖尿病活性的氨基酸序列。因此，牡蛎肽LRGFGNPPT被确定进一步研究的对象。
表1以DPP-IV为靶蛋白的牡蛎肽分子虚拟筛选结果
2.2牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病作用靶点筛选
通过文献和数据库的检索，搜集了糖尿病相关靶点。通过Swiss TargetPrediction预测了牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)潜在作用靶点，其作用靶点可分为13大类(图1)，其中family A G protein-coupled receptor占比最高，为32％。为了获得牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病的相关靶点，通过构建Venn图，将牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)潜在作用靶点与糖尿病相关靶点映射处理取交集，得到29个重叠靶点(图2)。
2.3牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病靶点蛋白相互作用网络
为了评估重叠靶点对糖尿病的贡献并解析内在联系，采用STRING数据库和Cytoscape软件对29个交集靶点进行蛋白相互作用网络构建和分析，结果见图3，该网络中节点表示靶点蛋白，边表示靶点之间的相互作用，采用NetworkAnalyzer进行拓扑分析，发现Degree值排名靠前的靶点有：AKT1、ACE、ITGA2B、MME、ITGB3、ITGB1等，以上这些靶点在网络中连接多个点，说明这些靶点参与的生物学功能很多，也表明这些靶点很重要。随后采用最大团中心性(MCC)算法对靶点进行综合分析，筛选得到排名靠前的5个最相关的靶标为：ITGA2B、AKT1、ITGB1、MME和ITGB3(图4)。
2.4牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病关键靶点富集分析
为进一步研究牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)抗糖尿病潜在的药理学机制，对得到的靶点进行富集分析(GO和KEGG分析)。GO分析主要包括三类：分别是生物过程(BiologicalProcesses)、细胞组分(Cellular Components)和分子功能(Molecular Functions)，图5展示了显著丰富的前5项，结果表明，生物过程主要是与：response to hormone(激素应答)，vasculature development(脉管系统发育)，blood vessel development(血管发育)，response to peptide(肽应答)和angiogenesis(血管生成)等相关；细胞组分主要是与：side of membrane(膜的侧面)，external side of plasma membrane(质膜的外侧)，protein complex involved in cell adhesion(参与细胞粘附的蛋白质复合物)，integrin complex(整合素复合物)和MHC protein complex(MHC蛋白复合物)等相关；分子功能主要是与：peptdase activity(肽酶活力)，endopeptidase activity(内肽酶活力)，amide binding(酰胺结合)，peptide binding(肽结合)和G protein-coupled peptidereceptor activity(G蛋白偶联肽受体活性)等相关。以上结果表明牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)通过参与多个生物过程，影响多个细胞组分及分子功能来发挥其抗糖尿病的作用。
此外，还对29个核心靶点进行了KEGG分析，设置阈值P<0.01，共确定了53条通路，其中排名前15的通路如图6所示。结果显示，靶标主要富集在Pathways in cancer(癌症相关通路)、Human papillomavirus infection(人乳头瘤病毒感染)、PI3K-Akt signalingpathway(PI3K-Akt信号通路)、Neuroactive ligand-receptor interaction(神经活性配体-受体相互作用)等。一方面表明糖尿病是一种由多通路调控的复杂疾病，另外一方面也表明牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)可能经由这些信号通路发挥抗糖尿病的作用。另外，结果中也看到，癌症肿瘤相关途径位居前列，这可能是由于糖尿病与癌症和肿瘤具有一些共同的机制。
2.5牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与其抗糖尿病的核心靶点分子对接研究
为了进一步研究牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与其抗糖尿病的核心靶点(排名前3：ITGA2B，AKT1和ITGB1)的潜在相互作用，进行了分子对接研究，结果显示(表2)：牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与靶点ITGA2B，AKT1和ITGB1的亲和力分别为-9.1，-9.3和-7.7kcal/mol。牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与靶点之间的相互作用力主要包括极性和非极性相互作用力(图7)。以牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与靶点ITGA2B为例，牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)在Val241、Ala240、Val296等处与ITGA2B形成非极性相互作用，在Ser353和Ser173处与ITGA2B形成极性(氢键)相互作用。综上，牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与分析的靶点之间具有较高的亲和力，并通过特定的氨基酸位点与靶点之间进行相互作用，牡蛎肽(LRGFGNPPT)与核心靶点作用的位点可能是其发挥抗糖尿病作用的关键。
表2牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)与其抗糖尿病靶点的分子对接亲和力结果
实施例2活性肽LRGFGNPPT人工合成及其DPP-IV抑制活性分析
(1)活性肽LRGFGNPPT人工合成
采用固相法根据牡蛎活性肽(LRGFGNPPT)的氨基酸序列由无锡迈默拓普生物科技有限公司协助完成肽合成工作，获得人工合成肽：LRGFGNPPT，纯度为98.13％，并对其进行HPLC和LC-MS检测(图9和图10)。HPLC的条件具体如下：液相系统：岛津LC-16；检测器：紫外检测器220nm；流动相：A-含0.1％TFA的水溶液为流动相A，B-含0.1％TFA的乙腈溶液；柱子：ChromCore 120-C18-5μm(4.6×250mm)；流速：1.0mL/min；进样量：10μL；洗脱程序：0-25min，86-61％的流动相A,14-39％的流动相B；25-25.1min，61-0％的流动相A,39-100％的流动相B；25.1-30min,100％的流动相B。
(2)DPP-IV抑制率的测定
采用Gly-Pro法测定牡蛎肽的DPP-IV抑制活性。在96孔板微孔中，分别加入25μL样品溶液和25μL底物甘氨酸对硝基苯胺溶液，混匀后于37℃孵育10min，加入50μL DPP-IV(0.01u/mL)，体系于37℃反应60min后，加入100μL醋酸钠缓冲液(1M，pH＝4)终止反应。以西格列汀作为阳性对照组，重复以上实验操作。采用酶标仪在405nm处测定其吸光值，并按下式计算DPP-IV抑制率：
DPP-Ⅳ抑制率(％)＝[1-(As-Asb)/(Ac-Ab)]×100
式中：As和Asb分别是样品组和样品空白组的吸光度值；Ac为对照组吸光度值；Ab为空白组吸光度值。
如图11所示，结果显示人工合成的活性肽LRGFGNPPT具有显著的DPP-IV抑制活性，在浓度为2.5mg/mL时，对DPP-IV的抑制率达到了91％，降糖应用潜力较大。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (3)
1.一种与抗糖尿病作用靶点高亲和力的牡蛎活性肽，其特征在于，所述牡蛎活性肽的氨基酸序列为LRGFGNPPT。
2.牡蛎活性肽在制备抗糖尿病的药物中的应用，其特征在于，所述牡蛎活性肽的氨基酸序列为LRGFGNPPT。
3.一种抗糖尿病的药物，其特征在于，所述药物活性成分为牡蛎活性肽，所述牡蛎活性肽的氨基酸序列为LRGFGNPPT。
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Citations (5)
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Legal Events
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