CN116924906A - 一种新型长效ffa1激动剂、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新型长效FFA1激动剂、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备预防或/和治疗葡萄糖代谢异常或/和脂质代谢异常疾病的药物用途。

Description

一种新型长效FFA1激动剂、其制备方法及其作为药物的用途
技术领域
本发明涉及一种新型长效FFA1激动剂、其制备方法及其应用，属于医药技术领域。本发明中涉及的化合物在该领域具有新颖性和独特性。
背景技术
代谢综合征是以胰岛素抵抗和内脏脂肪堆积为特征的常见病，伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低，其常见的病症为肥胖病、糖尿病、高血脂症、动脉粥样硬化和脂肪肝等，其中，糖尿病患者还常并发有高脂血症、心血管病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等疾病。代谢综合征可以通过饮食调节和锻炼治疗，当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。在代谢综合症的药物治疗方面，目前临床使用的降糖药或降脂药等作用单一，难以达到同时改善代谢综合征各项病理指标的作用。因此，针对代谢综合征的多重机制药物研究正在进行，以期为代谢综合征患者带来更安全有效的新型药物。
糖尿病已逐渐成为严重威胁人类健康的代谢综合征，开发具有全新机制的降糖药物显得十分必要。FFA1作为糖尿病研究领域的热门靶点，受到了全球工业界及学术界的广泛关注，有大量高活性的FFA1调节剂陆续被报道。尽管目前在FFA1激动剂及拮抗剂的选择上仍有争议，但FFA1激动剂在糖尿病治疗方面已经得到临床概念验证并成为共识。FFA1用于糖尿病治疗具有多种优势：1)由于FFA1能够以葡萄糖依赖性地方式促进胰岛素释放，故其激动剂具有较低的低血糖风险；2)FFA1主要分布于胰岛β细胞及肠分泌细胞，因此导致全身副反应的可能性较小；3)肠道分泌细胞中的FFA1能够促进GLP-1分泌，有助于控制体重以及降低胰岛β细胞损伤，与GLP-1类降糖药物有着异曲同工之妙。最近研究表明，激活脑部FFA1还可改善疼痛、阿尔兹海默症、癌症恶病质等病症。
本发明涉及结构新颖的FFA1激动剂，其具有优异的体内外药理活性。因此，所述FFA1激动剂及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病、脂肪肝、疼痛等疾病，具有广阔的药物开发前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种疗效更好，代谢更稳定的FFA1激动剂，为预防或/和治疗糖尿病、糖尿病并发症、前驱糖尿病、脂肪肝、胆汁淤积性肝病、肝移植物抗宿主病、病毒引起的慢性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤、高脂血症、肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、器官纤维化、炎症、阿尔兹海默症、疼痛、癌症恶病质及癌症等疾病提供一类新的潜在药物。本发明人完全通过自身大量研究、实践和经验，优选出本发明所述的FFA1激动剂，其具有意想不到的药理学特征。
本发明一方面提供了以下化合物(I)或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物，其中所述的盐包括药学可接受的钠盐、钾盐、有机碱盐等；前药包括药学可接受的羧酸酯、酰胺等。
其中：
A、B环为各自独立的取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1、R2、R3和R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、环丙基、二甲氨基、吗啉、哌啶、四氢吡咯、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-；
R选自H、环丙基、丙炔基。
本发明化合物优选自：
A、B环为各自独立的取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1优选自H、F、Cl；
R2、R3和R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、环丙基、二甲氨基、吗啉、哌啶、四氢吡咯、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-；
R选自H、环丙基、丙炔基。
本发明涉及的化合物或药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物作为FFA1激动剂的用途。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物，及适当的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明同时涉及所述化合物或其药学可接受的盐、前药、酯和溶剂合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗、预防或缓解一种或多种疾病或功能障碍，所述一种或多种疾病或功能障碍选自糖尿病、肥胖症、高血脂、炎症性肠病、疼痛、癌症恶病质、阿尔兹海默症、胆汁淤积性肝病、线粒体病、酒精性肝病、药物性肝损伤、糖尿病并发症、前驱糖尿病、器官纤维化、动脉粥样硬化及脂肪肝。
发明的详细说明
除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
本文中所示的任何通式或结构，包括通式(I)的化合物在内，还意在表示所述化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的分子式所示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。本发明的化合物中可包含的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，在本发明的化合物中，未明确指明为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当明确以“H”或“氢”标明某位置时，应理解为该位置为其同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确标明氘(D)的任何原子意在表示氘。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
附图说明
图1：ZLY50对三种经典疼痛模型的镇痛疗效，***P≤0.001为相对于模型对照组的统计学检验结果。
图2：ZLY50(一周一次给药)长期给药对ob/ob小鼠血糖、口服糖耐量的影响。
图3：ZLY50(一周一次给药)长期给药对ob/ob小鼠脂肪肝、血脂、肝脏脂质水平的影响。
图4：ZLY50(一周一次给药)长期给药对db/db小鼠脂肪肝、血脂、肝脏脂质水平的影响。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出各种变化均应在本申请权利要求的保护范围之内。
实施例1
3-([1，1′-联苯]-4-基)丙酸(1)
将3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1a)(0.50g，2.70mmol)，苯硼酸(0.43g，3.51mmol)溶于15ml混合溶剂中(水/乙醇/甲苯，3∶1∶3，v/v)，依次加入碳酸钠(0.86g，8.11mmol)，Pd(PPh3)4(0.15g，0.14mmol)，所得混合液于氮气保护下加热80℃反应24h，冷却至室温，加水20ml稀释，以硅藻土做铺垫抽滤，乙酸乙酯(15ml×3)洗涤滤饼，滤液以乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，95∶5，v/v)纯化得到白色固体0.62g，收率96％。将上述得到的酯(0.62g，2.58mmol)溶于3mL四氢呋喃，3mL甲醇和1mL水中，加入LiOH·H2O(0.2g，4.8mmol)，室温反应4h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节pH 2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体(1)0.57g，熔点125-126℃，收率83％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.17，140.64，140.52，138.40，129.33，129.29，127.64，127.05，126.96，35.60，30.43.TOF MS m/z：calcd.for C15H13O2 -[M-H]-：225.0921；found 225.0934.
实施例2
2-((3-氟-[1，1′-联苯]-4-基)氧基)乙酸(2)
7.40(m，3H)，7.39-7.31(m，1H)，7.15(t，J＝8.8Hz，1H)，4.83(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ170.32，152.24(d，J＝243.8Hz)，145.61(d，J＝10.7Hz)，139.04(d，J＝1.8Hz)，134.20(d，J＝6.6Hz)，129.43，127.85，126.84，123.03(d，J＝3.3Hz)，115.60(d，J＝2.1Hz)，114.79(d，J＝18.9Hz)，65.55.TOF MS m/z：calcd.for C14H10FO3 -[M-H]-：245.0619；found 245.0617.
实施例3
2-([1，1′-联苯]-4-基硫基)乙酸(3)
1H)，3.86(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.99，139.82，138.20，135.49，129.42，128.73，127.91，127.65，126.88，35.43.TOF MS m/z：calcd.for C14H11O2S-[M-H]-：243.0485；found 243.0481.
实施例4
2-([1，1′-联苯]-4-基磺酰基)乙酸(4)
机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得淡黄色油状液体0.22g，收率65％。将上述得到酯(0.22g，2.58mmol)溶于3mL四氢呋喃，3mL甲醇和1mL水中，加入LiOH·H2O(0.2g，4.8mmol)，室温反应4h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节pH 2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体(4)0.20g，熔点92-94℃，收率96％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81-7.73(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.49-7.44(m，1H)，4.56(s，2H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ164.43，145.86，138.74，138.50，129.64，129.21，127.78，127.66，60.54.TOF MS m/z：calcd.for C14H11O4S-[M-H]-：275.0384；found275.0394.
实施例5
3-([1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(5)
将对溴苯甲醛(0.50g，2.70mmol)，苯硼酸(0.43g，3.51mmol)溶于15ml混合溶剂中(水/乙醇/甲苯，3∶1∶3，v/v)，依次加入碳酸钠(0.86g，8.11mmol)，Pd(PPh3)4(0.16g，0.14mmol)，所得混合液于氮气保护下加热80℃反应24h，冷却至室温，加水20ml稀释，以硅藻土做铺垫抽滤，乙酸乙酯(15ml×3)洗涤滤饼，滤液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，95∶5，v/v)纯化得到白色固体(5b)0.47g，收率95％。5b(0.47g，2.58mmol)，丙二酸环(亚)异丙酯(0.48g，3.35mmol)溶于10ml四氢呋喃中，加入催化量DMAP，室温搅拌12h，TLC检测反应完毕后，将反应液倒入10ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，经重结晶(无水乙醇)得到黄色固体(5c)0.44g，收率56％。
5c(0.35g，1.14mmol)溶于10ml无水四氢呋喃中，在氮气氛围下，冰浴冷却下滴加1-丙炔溴化镁(2.3ml，1.15mmol)，滴毕，所得溶液升至室温反应0.5h，TLC检测反应完毕后，滴加2ml稀盐酸淬灭反应，以乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，分别以1N的盐酸(15ml×2)洗涤，饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，70∶30，v/v)纯化得白色固体(5d)0.38g，收率96％。
5d(0.38g，1.09mmol)溶于5mL DMF中，加入H2O(0.5ml)，搅拌均匀后加热至100℃反应12h，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入50ml水中，滴加1N稀盐酸调节pH2-3，以乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，分别以1N的盐酸(15ml×2)洗涤，饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，65∶35，v/v)纯化得白色固体(5)0.25g，熔点138-140℃，收率89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，J＝7.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.42(m，4H)，7.36(t，J＝7.3Hz，1H)，4.10-4.03(m，1H)，2.70(d，J＝7.6Hz，2H)，1.81(d，J＝2.3Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.24，140.91，140.32，139.26，129.38，128.35，127.83，127.24，127.07，80.75，78.98，42.95，33.56，3.71.TOF MS m/z：calcd.for C18H15O2 -[M-H]-：263.1078；found263.1080.
实施例6
3-([1，1′-联苯]-3-基)己-4-炔酸(6)
MHz，DMSO-d6)δ172.29，142.43，140.83，140.56，129.53，129.38，127.94，127.22，126.84，126.26，125.72，80.78，78.99，43.07，34.01，3.69.TOF MS m/z：calcd.forC18H15O2 -[M-H]-：263.1078；found 263.1090.
实施例7
3-([1，1′-联苯]-4-基)-3-环丙基丙酸(7)
7.40(m，2H)，7.40-7.28(m，3H)，2.76-2.59(m，2H)，2.38-2.27(m，1H)，1.11-0.98(m，1H)，0.61-0.45(m，1H)，0.40-0.22(m，2H)，0.22-0.10(m，1H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ173.53，144.25，140.59，138.57，129.33，128.38，127.62，127.00，126.96，46.52，41.19，18.00，5.50，4.48.TOFMS m/z：calcd.for C18H17O2 -[M-H]-：265.1234；found 265.1237.
实施例8
3-(3-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(8)
＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.28，160.79(d，J＝245.3Hz)，142.48(d，J＝8.1Hz)，139.73，130.25(d，J＝4.7Hz)，129.38，128.32，127.66(d，J＝14.4Hz)，127.24，123.20(d，J＝3.0Hz)，114.00(d，J＝23.1Hz)，78.98，78.69，41.34，27.95，2.86.TOF MS m/z：calcd.for C18H14FO2 -[M-H]-：281.0983；found 281.0970.
实施例9
3-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(9)
MHz，DMSO-d6)δ172.55，159.90(d，J＝246.1Hz)，144.04(d，J＝7.5Hz)，135.95(d，J＝1.1Hz)，131.18(d，J＝3.8Hz)，129.28(d，J＝3.0Hz)，128.91，128.10，127.78(d，J＝13.6Hz)，124.19(d，J＝3.3Hz)，115.52(d，J＝23.9Hz)，79.59，79.30，42.97，33.79(d，J＝1.3Hz)，2.88.TOF MS m/z：calcd.for C18H14FO2 -[M-H]-：281.0983；found 281.0989.
实施例10
3-(6-苯基吡啶-3-基)己-4-炔酸(10)
2.5Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.48，155.03，149.18，138.93，136.46，129.34，129.18，127.57，126.88，120.33，80.50，79.08，43.32，31.41，3.69.TOF MS m/z：calcd.for C17H14NO2 -[M-H]-：264.1030；found 264.1042.
实施例11
3-(5-苯基呋喃-2-基)己-4-炔酸(11)
2H)，1.79(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.52，154.27，152.42，130.77，129.28，127.70，123.64，108.11，106.90，78.65，78.13，40.69，28.30，3.64.TOF MSm/z：calcd.for C16H13O3 -[M-H]-：253.0870；found 253.0878.
实施例12
3-(5-苯基噻吩-2-基)己-4-炔酸(12)
参照5的合成方法得到化合物12；收率：41％；白色固体；熔点78-80℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.58(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.32(d，J＝3.6Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.00(d，J＝3.6Hz，1H)，4.36-4.28(m，1H)，2.75-2.69(m，2H)，1.81(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.05，145.06，142.09，134，21，129.53，127.90，126.16，125.55，123.63，80.28，78.94，43.69，29.60，3.64.TOF MS m/z：calcd.for C16H13O2S-[M-H]-：269.0642；found 269.0649.
实施例13
3-(4-(吡啶-3-基)苯基)己-4-炔酸(13)
4.23-4.11(m，1H)，2.79(d，J＝7.6，2H)，1.82(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.65，148.73，148.22，142.17，136.83，136.47，134.50，128.68，127.54，124.13，80.05，78.93，43.00，34.10，2.89.TOF MS m/z：calcd.for C17H14NO2 -[M-H]-：264.1030；found 264.1043.
实施例14
3-(4-(嘧啶-5-基)苯基)己-4-炔酸(14)
NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.12，157.05，155.04，143.18，134.36，133.23，128.96，127.62，79.88，79.10，42.93，34.04，2.88.TOF MS m/z：calcd.for C16H13N2O2 -[M-H]-：265.0983；found 265.0989.
实施例15
3-(4-(噻吩-2-基)苯基)己-4-炔酸(15)
3.99(m，1H)，2.68(d，J＝7.6Hz，2H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.14，143.51，141.07，132.89，128.91，128.91，128.50，126.00，124.06，80.60，79.05，42.90，33.58，3，69.TOF MS m/z：calcd.for C16H13O2S-[M-H]-：269.0642；found 269.0643.
实施例16
3-(4-(呋喃-2-基)苯基)己-4-炔酸(16)
2.66(d，J＝7.6Hz，2H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.15，153.32，143.27，140.87，129.50，128.29，124.01，112.48，106.14，80.58，79.04，42.92，33.64，3.69.TOF MS m/z：calcd.for C16H13O3 -[M-H]-：253.0870；found 253.0882.
实施例17
3-(4-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)苯基)己-4-炔酸(17)
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.24，165.48，158.57，140.91，129.35，128.88，128.25，116.04，80.66，79.03，42.90，33.63，11.79，10.95，3.68.TOF MS m/z：calcd.forC17H16NO3 -[M-H]-：282.1136；found 282.1139.
实施例18
3-(4-(苯并呋喃-5-基)苯基)己-4-炔酸(18)
Hz，1H)，4.12-4.02(m，1H)，2.71(d，J＝7.6Hz，2H)，1.81(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.22，154.39，147.12，140.45，139.68，135.65，128.34，128.31，127.50，123.94，119.72，112.01，107.45，80.79，78.95，42.98，33.55，3.70.TOF MS m/z：calcd.for C20H15O3 -[M-H]-：303.1027；found 303.1021.
实施例19
3-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)己-4-炔酸(19)
(t，J＝8.7Hz，2H)，2.66(d，J＝7.6Hz，2H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.33，159.85，140.03，139.43，132.87，128.59，128.20，126.80，126.70，123.84，109.60，80.96，78.78，71.60，43.23，33.57，29.57，3.70.TOF MS m/z：calcd.for C20H17O3 -[M-H]-：305.1183；found 305.1179.
实施例20
3-(4-(7-甲氧基萘-2-基)苯基)己-4-炔酸(20)
Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.90(s，3H)，2.71(d，J＝7.6Hz，2H(，1.82(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.21，157.88，140.68，139.17，135.31，134.00，130.17，129.23，128.38，127.81，127.24，125.87，125.40，119.42，106.22，80.79，78.97，55.70，43.00，33.59，3.71.TOF MS m/z：calcd.for C23H19O3 -[M-H]-：343.1340；found 343.1352.
实施例21
3-(4-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)己-4-炔酸(21)
(m，3H)，7.55-7.35(m，3H)，7.21-7.12(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，2.64(d，J＝7.6Hz，2H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.36，158.02，142.93，138.58，138.31，135.13，129.47，128.64，128.47，128.09，127.20，124.39，123.15，119.01，106.74，82.70，77.71，55.65，46.63，34.50，3.84.TOF MS m/z：calcd.for C23H19O3 -[M-H]-：343.1340；found 343.1334.
实施例22
3-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)苯基)己-4-炔酸(22)
参照5的合成方法得到化合物22；收率：32％；白色固体；熔点78-80℃；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.46(d，J＝1.9Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，4.13-4.04(m，1H)，2.71(d，J＝7.6Hz，2H)，1.81(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.31，157.01，152.80，141.16，138.62，137.81，135.00，128.48，127.67，125.78，123.68，120.76，80.71，79.06，42.89，33.55，3.72.TOF MS m/z：calcd.for C19H14NO2S-[M-H]-：320.0751；found 320.0738.
实施例23
3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)苯基)己-4-炔酸(23)
4.08(m，1H)，2.71(d，J＝7.6Hz，2H)，1.81(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.26，157.49，154.30，141.13，138.79，133.14，130.48，128.49，127.66，124.95，123.39，121.09，80.73，79.02，42.89，33.54，3.73.TOF MS m/z：calcd.for C19H14NO2S-[M-H]-：320.0751found 320.0748.
实施例24
3-(4-吗啉代苯基)己-4-炔酸(24)
J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.30，150.37，132.30，128.23，115.62，81.24，78.40，66.55，49.08，43.27，33.10，3.68.TOF MS m/z：calcd.for C16H18NO3 -[M-H]-：272.1292；found 272.1300.
实施例25
3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)己-4-炔酸(25)
2.4Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.93，147.06，128.46，128.22，111.97，82.04，77.83，47.82，44.41，33.27，2538，3.74.TOF MS m/z：calcd.for C16H18NO2 -[M-H]-：256.1343；found 256.1330.
实施例26
3-(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(26)
1.81(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.35，141.40，140.36，140.24，135.15，130.78，129.96，129.47，127.71，127.62，126.38，80.89，78.87，43.25，33.68，20.67，3.71.TOF MS m/z：calcd.for C19H17O2 -[M-H]-：277.1234；found 277.1238.
实施例27
3-(4′-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(27)
1H)，3.77(s，3H)，2.69(d，J＝7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.81(d，J＝2.4Hz，3H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.31，158.85，140.03，139.86，136.55，133.89，131.06，129.65，127.55，116.12，111.85，80.84，78.88，55.49，43.08，33.62，20.95，3.70.TOF MS m/z：calcd.for C20H19O3 -[M-H]-：307.1340；found 307.1330.
实施例28
3-(4′-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(28)
2.21(s，3H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.22，157.46，140.00，139.10，132.24，129.10，128.19，126.67，126.43，125.52，111.14，80.84，78.86，55.80，43.01，33.54，16.63，3.69.TOF MS m/z：calcd.for C20H19O3 -[M-H]-：307.1340；found 307.1327.
实施例29
3-(4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(29)
(s，3H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.23，140.57，139.15，137.41，137.12，129.97，128.29，126.96，126.87，80.77，78.93，42.95，33.54，21.12，3.70.TOF MS m/z：calcd.for C19H17O2 -[M-H]-：277.1234；found 277.1248.
实施例30
3-(3′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(30)
Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.34，163.15(d，J＝243.2Hz)，142.80(d，.J＝7.8Hz)，141.78，137.77(d，J＝2.3Hz)，131.27(d，J＝8.6Hz)，128.41，127.35，123.10(d，J＝2.7Hz)，114.49(d，J＝21.0Hz)，113.72(d，J＝21.9Hz)，80.82，78.93，43.20，33.63，3.69.TOF MS m/z：calcd.for C18H14FO2 -[M-H]-：281.0983；found 281.0994.
实施例31
3-(3′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(31)
3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.18，142.47，141.64，137.68，134.19，131.19，128.45，127.66，127.41，126.78，125.78，80.64，79.06，42.84，33.56，3.69.TOF MS m/z：calcd.for C18H14ClO2 -[M-H]-：297.0688；found 297.0682.
实施例32
3-(3′-异丙基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(32)
参照5的合成方法得到化合物28；收率：36％；白色固体；熔点108-110℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06-8.01(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46-7.42(m，3H)，7.25-7.22(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，2.68(d，J＝7.6Hz，2H)，2.62-2.60(m，1H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.27，149.51，140.81，140.40，139.60，129.34，128.28，127.32，125.79，125.24，124.64，80.81，78.92，42.98，33.99，27.24，24.37，3.71.TOF MS m/z：calcd.forC21H21O2 -[M-H]-：305.1547；found 305.1458.
实施例33
3-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(33)
2.69(d，J＝7.6Hz，2H)，1.81(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.24，160.18，141.85，141.07，139.16，130.42，128.29，127.35，119.39，113.40，112.61，80.75，78.96，55.56，42.93，33.56，3.70.TOF MS m/z：calcd.for Cl9H17O3 -[M-H]-：293.1183；found 293.1198.
实施例34
3-(3′-乙氧基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(34)
4.08(m，3H)，2.71(d，J＝7.6Hz，2H)，1.83(d，J＝2.1Hz，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.31，158.86，140.05，139.84，136.56，133.89，131.07，129.65，127.55，116.13，111.86，80.83，78.90，55.50，43.03，33.62，15.95，3.71.TOF MSm/z：calcd.for C20H19O3 -[M-H]-：307.1340；found 307.1324.
实施例35
3-(3′-(二甲氨基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(35)
7.5Hz，2H)，1.71(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.23，151.31，141.19，140.65，140.39，129.83，128.14，127.35，115.19，112.01，111.11，80.82，78.90，42.95，40.67，33.58，3.69.TOF MS m/z：calcd.for C20H20NO2 -[M-H]-：306.1500；found306.1492.
实施例36
3-(3′-吗啉代-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(36)
4.11-4.04(m，1H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.17(t，J＝4.8Hz，4H)，2.68(d，J＝7.6Hz，2H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.23，152.04，141.23，140.80，139.92，129.93，128.17，127.36，118.11，114.73，113.89，80.80，78.92，66.61，48.95，42.97，33.58，3.68.TOF MS m/z：calcd.for C22H22NO3 -[M-H]-：348.1605；found348.1598.
实施例37
3-(3′-(吡咯烷-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(37)
4.04(m，1H)，3.28-3.24(m，4H)，2.65(d，J＝7.6Hz，2H)，1.97-1.93(m，4H)，1.79(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.50，148.56，141.21，140.80，140.34，129.90，128.13，127.26，114.16，111.28，110.25，81.00，78.79，47.77，43.37，33.67，25.41，3.68.TOF MS m/z：calcd.for C22H22NO2 -[M-H]-：332.1656；found 332.1650.
实施例38
3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(38)
J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.27，162.86(d，J＝244.5Hz)，141.31，138.99，137.47(d，J＝3.2Hz)，129.10(d，J＝8.1Hz)，128.43，127.32，115.92(d，J＝21.6Hz)，80.14，78.84，43.14，34.01，2.89.TOF MS m/z：calcd.for C18H14FO2 -[M-H]-：281.0983；found 281.0980.
实施例39
3-(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(39)
(d，J＝2.7Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.54，141.77，139.83，138.65，133.27，129.28，128.84，128.52，127.31，80.13，78.86，43.22，34.04，2.91.TOF MS m/z：calcd.for C18H14ClO2 -[M-H]-：297.0688；found 297.0673.
实施例40
3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(40)
(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.34，144.32，142.25，137.57，128.55，128.37，128.05，127.82，127.58，126.19(q，J＝3.9Hz)，80.77，78.97，43.17，33.65，3.68.TOFMS m/z：calcd.for C19H14F3O2 -[M-H]-：331.0951；found 331.0972.
实施例41
3-(4′-异丙基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(41)
2.4Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，6H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.27，148.02，140.57，139.24，137.88，128.29，127.31，127.04，127.01，80.78，78.92，42.95，33.56，24.45，24.32，3.71.TOF MS m/z：calcd.for C21H21O2 -[M-H]-：305.1547；found 305.1538.
实施例42
3-(4′-环丙基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(42)
-1.92(m，1H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H)，1.00-0.95(m，2H)，0.73-0.68(m，2H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.21，143.49，140.50，139.10，137.25，128.29，126.90，126.87，126.33，80.77，78.93，42.94，33.51，15.25，9.97，3.71.TOF MS m/z：calcd.for C21H19O2 -[M-H]-：303.1391；found 303.1378.
实施例43
3-(4′-(叔丁基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(43)
(s，9H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.29，150.24，140.60，139.15，137.46，128.31，127.05，126.74，126.16，80.79，78.92，42.93，34.70，33.54，31.57，3.71.TOF MSm/z：calcd.for C22H23O2 -[M-H]-：319.1704；found 319.1714.
实施例44
3-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(44)
Hz，2H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.26，159.30，140.15，138.90，132.67，128.26，128.12，126.70，114.81，80.83，78.88，55.61，43.03，33.54，3.70.TOF MS m/z：calcd.for C19H17O3 -[M-H]-：293.1183；found 293.1181.
实施例45
3-(4′-(苄氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(45)
7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，6.94(tt，J＝7.2，1.1Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.10-4.03(m，1H)，2.69(d，J＝7.6Hz，2H)，1.80(d，J＝2.4Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.24，158.77，141.00，139.79，138.86，136.74，129.97，128.72，128.36，127.21，127.11，121.18，115.24，80.75，78.97，69.19，42.94，33.56，3.71.TOF MS m/z：calcd.for C25H21O3 -[M-H]-：369.1496；found309.1505
实施例46
3-(3′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(46)
2.4Hz，3H).(101MHz，DMSO-d6)δ172.23，152.22(d，J＝243.6Hz)，147.04(d，J＝10.6Hz)，140.74，137.71，133.26(d，J＝6.6Hz)，128.33，126.86，123.08(d，J＝3.2Hz)，114.68(d，J＝2.0Hz)，114.42(d，J＝18.7Hz)，80.73，78.96，56.52，42.89，33.51，3.70.TOFMS m/z：calcd.for C19H16FO3 -[M-H]-：311.1089；found 311.1080.
实施例47
3-(4′-(二甲氨基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(47)
3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.36，150.28，139.37，139.31，133.22，128.19，127.47，126.04，113.13，80.95，78.78，47.89，43.10，38.42，3.72.TOF MS m/z：calcd.forC20H20NO2 -[M-H]-：306.1500；found 306.1498.
实施例48
3-(3′-氟-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(48)
(101MHz，DMSO-d6)δ172.21，159.79(d，J＝252.4Hz)，147.26(d，J＝8.6Hz)，142.76，136.27，128.60，128.20(d，J＝5.2Hz)，127.75，124.60，123.40(q，J＝3.2Hz)，115.71(d，J＝12.1Hz)，115.45(d，J＝21.2Hz)，80.50，79.16，42.68，33.54，3.69.TOF MSm/z：calcd.for C19H13F4O2 -[M-H]-：349.0857；found 349.0846.
实施例49
3-(4′-氯-3′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(49)
3H).13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.23，158.03(d，J＝246.1Hz)，141.93，141.44(d，J＝7.1Hz)，136.75(d，J＝2.0Hz)，131.41，128.49，127.36，124.15(d，J＝3.3Hz)，118.89(d，J＝17.6Hz)，115.29(d，J＝21.7Hz)，80.59，79.08，42.75，33.52，3.70.TOF MSm/z：calcd.for C18H13ClFO2 -[M-H]-：315.0594；found 315.0598.
实施例50
(S)-3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(50)
7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，4.11-4.06(m，1H)，2.70(d，J＝7.6Hz，2H)，1.81(d，J＝2.4Hz，3H).TOF MS m/z：calcd.for C19H14F3O2 -[M-H]-：331.0951；found 331.0945.
实施例51
(R)-3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸(51)
7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，4.11-4.06(m，1H)，2.69(d，J＝7.6Hz，2H)，1.81(d，J＝2.4Hz，3H).TOF MS m/z：calcd.for C19H14F3O2 -[M-H]-：331.0951；found 331.0958.
实施例52
本发明中化合物的FFA1激动活性、体外代谢稳定性实验、SD大鼠的药代动力学特征、组织分布、体内镇痛、ob/ob小鼠糖脂代谢的影响、db/db小鼠脂质代谢相关研究。
以下生物学测试实施例描述解释本发明。
本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
测试例1本发明化合物对hFFA1-CHO稳转细胞的FFA1激动活性
本发明使用以下方法测定本发明化合物FFA1的激动活性：
FFA1-CHO稳转细胞以1.5×104/孔的密度接种至96孔板，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱过夜培养；弃去培养基，每孔加入100ul HBSS清洗后，加入100ul含Probenecid的Fluo-4染料溶液37℃孵育90min；孵育结束后，吸出Fluo-4染料溶液，加100μl HBSS缓冲液，洗去染料；每孔加入100μl含Probenecid的HBSS，37℃孵育10min；96孔板中每孔加入不同浓度的药物，按照参数设置表用FLIPR(Molecular Devices)读数。分析实验结果。激动活性＝(化合物孔荧光值-空白对照孔荧光值)/(亚油酸孔荧光值-空白对照孔荧光值)×100％，结果见表1。
测试例2体外代谢稳定性实验
将受试化合物(1μl，1000ng/mL)、Solution A(10μl)、Solution B(2μl)和0.1MPBS缓冲液(182μl)按比例混匀，于37℃下孵育5分钟，然后加入小鼠、大鼠、比格犬、猴或人肝微粒体(5ul，0.1mg/mL)，在37℃下共孵育0，15，30，60，90，120和150min后，加入200μl带有内标的冰甲醇终止反应，取上清液，然后通过LC/MS检测药物浓度并计算药物的半衰期(T1/2)和清除率(CL)。结果见表1和表2。
表1：目标化合物的体外活性及大鼠肝微粒体稳定性(RLM)
ND：Not determined.
结论：本发明化合物对FFA1具有良好的激动活性，且体外肝微粒体稳定性较好(T1/2＞15min)。
表2化合物ZLY50在肝微粒体中的体外代谢稳定性
结论：化合物ZLY50在不同种属的肝微粒体中具有优异的体外代谢稳定性。
测试例3体内药代动力学实验
雄性SD大鼠(250±20g)适应性喂养一周后，随机分为2组，每组4只。大鼠禁食12h后称重，分别给大鼠灌胃ZLY50(3mg/kg)或是尾静脉注射ZLY50(1mg/kg)。灌胃给药15，30min及1，2，4，8，12，24，36，48，72，120，168，216，264，312，360，408h后和尾静脉注射给药5，15，30min及1，2，4，8，12，24，36，48，72，120，168，216，264，312，360，408h后，从大鼠眼底静脉丛取约8滴血液，在10000rpm·min-1条件下离心5min，取出上层血浆(50μL)，依次加入内标(50μL)和含有0.2％甲酸的乙腈(200μL)，涡旋3min后，在14000rpm·min-1条件下离心15min，通过LC/MS检测ZLY50子离子的质谱响应峰面积，利用标准曲线计算得到ZLY50血浆浓度，药代动力学参数通过Phoenix 6.4计算得到。结果见表3。
表3 ZLY50在SD大鼠中的药代动力学特征
结论：ZLY50血浆暴露量高，清除率低，口服半衰期非常长，适合一周给药一次。此外，ZLY50在大鼠中也具有较高的口服生物利用度。
测试例4体内镇痛活性
ZLY50在小鼠辣椒碱舔足模型中的镇痛活性。雄性ICR小鼠(20±2g)适应性喂养一周后，并随机分成5组(每组8只)，分别为阴性对照组(Vehicle组)，阳性对照组Fenbufen(100mg/kg)，待测化合物给药组ZLY50(10，20，40mg/kg)。小鼠禁食12h后称重，实验前45min分别给小鼠灌胃0.5％CMC-Na，Fenbufen(100mg/kg)或ZLY50(10，20，40mg/kg)。实验时在每只小鼠右足背的皮下注射20μl(1.6μg/20μl)辣椒碱溶液，记录5min内小鼠舔右足的总时间。结果见附图2。
ZLY50在小鼠醋酸诱导的扭体模型中的镇痛活性。雄性ICR小鼠(20±2g)适应性喂养一周后，并随机分成5组(每组8只)，分别为阴性对照组(Vehicle组)，阳性对照组Fenbufen(100mg/kg)，待测化合物给药组ZLY50(10，20，40mg/kg)。小鼠禁食12h后称重，实验前45min分别给小鼠灌胃0.5％CMC-Na，Fenbufen(100mg/kg)或ZLY50(10，20，40mg/kg)。实验时小鼠腹腔注射0.2ml 0.6％醋酸溶液，记录小鼠15min内的扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数。结果见附图2。
ZLY50在小鼠热水浴缩尾模型中的镇痛活性。雄性ICR小鼠(20±2g)适应性喂养一周后，并随机分成5组(每组8只)，分别为阴性对照组(Vehicle组)，阳性对照组Fenbufen(100mg/kg)，待测化合物给药组ZLY50(10，20，40mg/kg)。小鼠禁食12h后称重，将ICR小鼠尾巴的三分之一放入52℃热水浴中，记录缩尾响应时间，测量2次(间隔10min)，基础痛阈取两次的平均值，尾巴放入热水中的时间不能超过15s。测定基础痛阈40min后，分别给小鼠灌胃0.5％CMC-Na，Fenbufen(100mg/kg)或ZLY50(10，20，40mg/kg)。给药45min后参照基础痛阈的测定并计算出给药后痛阈，最终测得MPE％(percent maximal possible effect)通过以下公式计算：MPE％＝(基础痛阈-给药后痛阈/(cut-offtime-基础痛阈)×100，其中cut-offtime为12s。结果见附图2。
结论：如附图1所示，ZLY50对上述三种经典的疼痛模型均具有较好的镇痛效果。
测试例5 ZLY50对ob/ob小鼠糖脂代谢的影响
动物实验分组及处理。雄性ob/ob小鼠(38-42g)适应性喂养一周后，并随机分成5组(每组6只)，分别为阴性对照组(Vehicle组)，阳性对照组HWL-088(20mg/kg)，待测化合物给药组ZLY50(3，6，12mg/kg)和C57老鼠作为正常组(每组6只)。从第一天开始，Vehicle组的小鼠每天一次灌胃0.5％CMC-Na，阳性对照组的小鼠每天一次灌胃HWL-088(20mg/kg)，待测化合物给药组的小鼠每周一次灌胃ZLY50(3，6，12mg/kg)，给药周期45天。每隔五天测一次空腹血糖和非空腹血糖并且在第1，3和6周进行一次OGTT实验。在治疗结束时，小鼠禁食8h并麻醉后，从小鼠眼底静脉丛取血和收集血液，随后处死小鼠取出胰腺和肝脏，10％生理盐水清洗后，将胰腺和肝脏(统一剪取相同部位)置于组织固定液中进行固定24小时，其余组织放入-80℃冰箱保存备用。结果见附图2。
胰腺和肝脏组织切片。胰腺和肝脏经脱水、石蜡包埋、切取厚度约为4μm、苏木精伊红(H&E)染色、抗胰岛素或抗胰高血糖素抗体进行免疫染色，置于光学显微镜下放大观察胰腺和肝脏组织的病变情况。结果见附图3。
血清生化检测。治疗周期结束取血后，在3500rpm·min-1条件下离心10mm，然后取上清液，使用生化自动分析仪测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清总胆固醇(TC)、血清甘油三脂(TG)、以及低密度脂蛋白(LDL)水平。此外，参照TC和TG试剂盒说明书(南京建成)分别测定肝脏TC和TG的含量。结果见附图3。
结论：如附图2所示，ZLY50(每周一次)-对非空腹和空腹血糖水平的降低效果明显优于HWL-088(每天一次)，并且在整个研究过程中血糖水平保持稳定，ZLY50可以在胰岛素抵抗的情况下保持降糖作用，并且即使在较低剂量(3mg/kg)下也比每日一次的HWL-088(20mg/kg)提供更好的治疗效果。
如附图3所示，ZLY50改善了肝脏脂肪变性、炎症浸润以及气球样变，尤其ZLY50(12mg/kg)治疗组小鼠肝组织脂肪变性几近消失、气球样变程度和炎症细胞浸润明显减轻，同时也降低肝重比、血清ALT、AST、TC、TG、LDL以及肝脏TC和TG的水平。此外，ZLY50(12mg/kg)能将AST、TC和LDL恢复至接近正常水平。这些结果表明，ZLY50具有改善糖脂代谢的多重疗效，发挥抗脂肪肝作用。
测试例6 ZLY50对db/db小鼠脂质代谢的影响
雄性db/db小鼠(38-42g)适应性喂养一周后，并随机分成5组(每组6只)，分别为阴性对照组(Vehicle组)，阳性对照组HWL-088(20mg/kg)，待测化合物给药组ZLY50(3，6，12mg/kg)和正常C57老鼠作为正常组(每组6只)。从第一天开始，Vehicle组的小鼠每天一次灌胃0.5％CMC-Na，阳性对照组的小鼠每天一次灌胃HWL-088(20mg/kg)，待测化合物给药组的小鼠每周一次灌胃ZLY50(3，6，12mg/kg)，给药周期30天。在治疗结束时，小鼠禁食8h并麻醉后，从小鼠眼底静脉丛取血和收集血液，并立即处死小鼠取出肝脏，10％生理盐水清洗后，将肝脏(统一剪取相同部位)置于组织固定液中进行固定24h，其余组织放入-80℃冰箱保存备用。肝脏组织切片及生化指标测定方法如测试例5所示。结果见附图4。
结论：如附图4所示，ZLY50改善了脂肪变性、炎症以及气球样变，且ZLY50(12mg/kg)治疗组小鼠肝组织脂肪变性和炎症细胞浸润几近消失、气球样变程度明显减轻，同时也降低肝重比、血清ALT、AST、TC、TG以及肝脏TC、TG和FFA的水平。此外，ZLY50(12mg/kg)能将AST恢复至接近正常水平。这些结果表明，ZLY50具有显著的抗脂肪肝效果。
综上所述，本发明化合物具有良好的FFA1激动活性，且代谢稳定性良好，优选化合物具有改善疼痛、降糖、降脂及改善脂肪肝等的多重功效，具有更广阔的药用开发前景。

Claims (7)

1.通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A、B环为各自独立的取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1、R2、R3和R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、环丙基、二甲氨基、吗啉、哌啶、四氢吡咯、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-；
R选自H、环丙基、丙炔基。
2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：
A、B环为各自独立的取代或未取代的苯环、芳杂环；
R1选自H、F、Cl；
R2、R3和R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、环丙基、二甲氨基、吗啉、哌啶、四氢吡咯、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-；
R选自H、环丙基、丙炔基。
3.权利要求1-2所定义的通式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
3-([1，1′-联苯]-4-基)丙酸；
3-([1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-([1，1′-联苯]-3-基)己-4-炔酸；
3-([1，1′-联苯]-4-基)-3-环丙基丙酸；
3-(3-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(2-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(6-苯基吡啶-3-基)己-4-炔酸；
3-(5-苯基呋喃-2-基)己-4-炔酸；
3-(5-苯基噻吩-2-基)己-4-炔酸；
3-(4-(吡啶-3-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(嘧啶-5-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(噻吩-2-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(呋喃-2-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(苯并呋喃-5-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(7-甲氧基萘-2-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(6-甲氧基萘-2-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)苯基)己-4-炔酸；
3-(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-异丙基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-乙氧基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-(二甲氨基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-吗啉代-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-(吡咯烷-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-氯-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-异丙基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-环丙基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-(叔丁基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-(苄氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-氟-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-(二甲氨基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(3′-氟-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
3-(4′-氯-3′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸；
(R)-3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)己-4-炔酸。
4.一种药物组合物，含有权利要求1-3所述的化合物或其可药用盐，及适当的载体或赋形剂。
5.权利要求1-3所定义的化合物或其可药用的盐、或权利要求4所述药物组合物在制备治疗FFA1受体介导疾病的药物中的用途。
6.权利要求1-3所定义的化合物或其可药用的盐、或权利要求4所述药物组合物在制备预防或/和治疗葡萄糖代谢异常或/和脂质代谢异常疾病的药物中的用途。
7.权利要求1-3所定义的化合物或其可药用的盐、或权利要求4所述药物组合物在制备预防或/和治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、炎症性肠病、疼痛、癌症恶病质、阿尔兹海默症、胆汁淤积性肝病、线粒体病、酒精性肝病、药物性肝损伤、糖尿病并发症、前驱糖尿病、器官纤维化、动脉粥样硬化及脂肪肝中至少一种疾病的药物中的用途。
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