CN116924896A - 一种萘酮类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种萘酮类化合物的合成方法，涉及有机合成技术领域。本发明将芳香醛与本发明制备的wittig试剂进行反应得到烯烃类化合物，然后再利用烯烃类化合物进行还原反应、闭环反应后制成一种萘酮类化合物。本发明原料易得，整体反应条件温和，对于芳香环上取代基的类型及位置没有限制，均可采用上述wittig试剂进行反应制备合成萘酮。本发明的合成方法使用范围广，易于工业化生产。

Description

一种萘酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种萘酮类化合物的合成方法。
背景技术
化学新药合成作为精细化工领域中重要的组成部分，成为近十年来发展与竞争的焦点方向，随着科学技术的进步，许多新型化学药被源源不断的开发出来，造福于人类。这些化药的合成依赖于新型高技术含量的医药中间体的生产，新药及这些药物中间体因此也受到专利保护。四氢萘酮类化合物是一类重要的中间体，广泛用于医药、化工、新材料和高分子领域，如四氢萘酮是合成抗抑郁药舍曲林的重要前体，6-甲氧基-1-萘酮是合成药物18-甲基炔诺酮和左炔诺孕酮等甾体药物的重要中间体，5,8－二甲氧基-2-萘满酮是合成抗肿瘤药氨柔比星的关键中间体，4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮则是合成抗抑郁药舍曲林的中间体，6-异丙基-5-甲氧基-2-萘满酮还是合成雷公藤加素的原料。其中，卤代的萘满酮由于卤素作为良好的离去基，容易和多种亲核试剂连接而成为十分有用的原料。
现有的萘满酮类化合物大多来自萘类化合物的还原和氧化，如5-甲氧基-2-萘满酮就是由1,6－二甲氧基萘在Na/EtOH中还原得到的。但是，带有卤素的萘衍生物由于金属还原脱卤素和乙醇钠盐亲核取代卤素等副反应的存在而无法通过Na/EtOH还原条件还原卤代萘化合物来制备。因此，开发适应性更广、效率更高的合成方法，对于萘满酮及其相关化合物的开发和应用具有十分重要的意义。
目前传统的几种萘酮合成方法如下：
1、芳香烃类化合物与丁二酸酐傅克酰基化反应，再经还原、关环反应得到萘酮产物。
该方法缺点在于傅克反应有较强的官能团定位选择性，傅克酰基化位置受限，且得到的多为混合物，所用还原反应条件涉及黄鸣龙、克莱门森、贵金属加氢等难以工业化的单元反应，并且分离难度大，工艺成本很高。
2、溴苯类化合物和4-碘丁酸乙酯的金属催化偶联反应，然后水解关环得到萘酮；
该方法需用贵金属催化剂，成本较高，并且起始原料只能为卤代芳香烃(溴代苯或者碘代苯)，也存在很大的局限性。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种萘酮类化合物的合成方法，该方法是提供了一种新颖的wittig试剂(式1或式2所示)。利用该wittig试剂与起始原料芳香醛反应，经wittig反应形成双键化合物，然后经过加氢还原、关环或者还原、氧化、关环得到萘酮化合物。
本发明是采用以下技术方案实现的：
一种萘酮类化合物的合成方法，具体是将芳香醛与wittig试剂进行反应得到烯烃类化合物，然后再利用烯烃类化合物进行还原反应、闭环反应后制成一种萘酮类化合物，所述wittig试剂具有以下结构中的一种：
优选的，当采用式1所述wittig试剂，所述萘酮类化合物的合成路线如下：
进一步优选的，所述萘酮类化合物的合成方法如下：
(1)利用3-溴丙酸与三苯基膦在乙腈溶液中进行反应得到式1化合物；
(2)利用芳香醛与式1化合物在碱性条件下进行反应，得到烯烃类化合物；
其中反应所用碱可选为叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂(LiHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)，更为优选叔丁醇钾；所用溶剂选自四氢呋喃THF、二氧六环、甲基叔丁基醚MTBE、二氯甲烷DCM，优选二氯甲烷；反应温度控制在-25℃～25℃，优选-10℃～10℃。
(3)将步骤(2)得到的烯烃类化合物进行还原反应，得到芳香类羧酸；
其中还原反应所用试剂选自Pd/C氢气体系、三氯化钌(RuCl3)和硼氢化钠体系；Pd/C氢气体系所用溶剂选自:四氢呋喃、甲醇、二氧六环、乙酸乙酯，优选四氢呋喃；
三氯化钌(RuCl3)和硼氢化钠体系所用溶剂为四氢呋喃和水的混合体系，其四氢呋喃和水的体积比例为4:1。
经实验发现，苯环上带有卤素的起始原料芳香醛，经与wittig试剂反应可以成功得到芳香烃的苯丁酸类中间体，若结构中含有溴、氯等卤素时，不能采用Pd/C和氢气的还原反应体系对其结构中的双键进行还原，因溴、氯等会在反应中被还原脱卤素，本专利发明了一种温和的还原反应条件，可以保留卤素而只还原烯烃双键，即三氯化钌(RuCl3)和硼氢化钠体系。
(4)将步骤(3)得到的芳香类羧酸进行关环反应，得到萘酮类化合物。
其中关环反应体系选自：多聚磷酸PPA、浓硫酸H2SO4、甲磺酸/五氧化二磷。
利用芳香类羧酸先与草酰氯或者氯化亚砜反应得到中间体，再经路易斯酸作用下得到目标化合物萘酮。其中路易斯酸优选：无水三氯化铝或无水氯化亚锡。
本发明当采用式1所述wittig试剂，所述萘酮类化合物的合成路线如下：
进一步优选的，所述萘酮类化合物的合成方法如下：
S1、利用3-溴-1-丙醇与叔丁基二甲基氯硅烷在碱性条件下进行反应；
该反应所用溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等，优选二氯甲烷；所用碱选自咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，优选咪唑。
S2、将步骤S1的反应产物与三苯基膦在苯溶剂中进行回流反应，得到式2化合物；
S3、将芳香醛与式2化合物在碱性条件下反应，得到烯烃类化合物；
该反应所用溶剂选自：二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃；所用碱选自叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂(LiHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)等，优选氢化钠。
S4、将烯烃类化合物与四丁基氟化铵进行脱硅反应；
S5、将脱硅后的产物进行还原反应；
还原反应所用试剂选自Pd/C氢气体系、三氯化钌(RuCl3)和硼氢化钠体系；Pd/C氢气体系所用溶剂选自:四氢呋喃、甲醇、二氧六环、乙酸乙酯，优选四氢呋喃；
经实验发现，苯环上带有卤素的起始原料芳香醛，经与wittig试剂反应可以成功得到芳香烃的苯丁酸类中间体，若结构中含有溴、氯等卤素时，不能采用Pd/C和氢气的还原反应体系对其结构中的双键进行还原，因溴、氯等会在反应中被还原脱卤素，本专利发明了一种温和的还原反应条件，可以保留卤素而只还原烯烃双键,即三氯化钌(RuCl3)和硼氢化钠体系，所用溶剂为四氢呋喃和水的混合体系，其优选比例为4:1。
S6、将还原后的产物进行氧化反应，得到芳香类羧酸；
所用氧化反应体系选自琼斯试剂、高锰酸钾和Tempo/NaClO/NaClO2体系，优选Tempo/NaClO/NaClO2体系。
S7、将芳香类羧酸进行关环反应，得到萘酮类化合物。参照上述步骤(4)。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种萘酮类化合物的合成方法，该方法原料易得，整体反应条件温和，对于芳香环上取代基的类型及位置没有限制，均可采用上述wittig试剂进行反应制备合成萘酮。本发明的合成方法使用范围广，易于工业化生产。
附图说明
图1为式13萘酮类化合物的H1-NMR图；
图2为式17萘酮类化合物的H1-NMR图；
图3为式21萘酮类化合物的H1-NMR图；
图4为式33萘酮类化合物的H1-NMR图；
图5为式38萘酮类化合物的H1-NMR图；
图6为式39萘酮类化合物的H1-NMR图；
图7为式40萘酮类化合物的H1-NMR图；
图8为式41萘酮类化合物的H1-NMR图；
图9为式42萘酮类化合物的H1-NMR图；
图10为式43萘酮类化合物的H1-NMR图；
图11为式44萘酮类化合物的H1-NMR图；
图12为式46萘酮类化合物的H1-NMR图；
图13为式47萘酮类化合物的H1-NMR图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种wittig(式1)试剂的合成方法，具体步骤如下：
5kg 3-溴丙酸和8.99kg三苯基膦溶于50L乙腈中，加热85℃回流反应10小时，检测反应完成后，减压浓缩，向反应液中加入50L石油醚，固体析出，过滤，固体分别用25L石油醚搅洗2次，烘干后得类白色固体式1化合物11.6kg，收率85.5％。
实施例2
一种wittig(式2)试剂的合成方法，具体步骤如下：
(1)洗净烘干的反应瓶中，139g 3-溴-1-丙醇和102g咪唑溶于1.4L二氯甲烷中，氮气保护下，控制反应温度在0℃，向反应液中缓慢加入150.7g叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl，加料完毕后，反应液于室温下搅拌3小时，检测反应完成后，向反应液中加入1.4L甲基叔丁基醚和1.4L水淬灭反应，分层，有机相用1L水洗、1L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩得式7化合物240.5g,收率95.1％。
(2)25.3g式7化合物与26.2g三苯基膦溶于500mL苯中，加热回流反应6-8小时，反应完成后，减压浓缩。加入500mL石油醚，搅拌后过滤，固体用500ml石油醚搅洗2次，得式2化合物44.3g，收率86.0％。
实施例3
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
(1)20L反应瓶中，将250g间溴苯甲醛和673g式1所示wittig试剂溶于8.0L二氯甲烷溶液中，氮气保护下降温至0℃，向反应液中分批缓慢加入379g叔丁醇钾，控制反应温度在0℃以下，加料后反应液升至室温，继续搅拌1.5h，检测反应完成。反应液加入8.0L水淬灭，搅拌2小时，加1N氢氧化钠水溶液调pH＝14,分层，水相分别用4L二氯甲烷萃取2次。水相用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝2，分别加入5L甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，有机相加入2L饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品式11化合物380g，直接用于下步反应。
(2)5L三口瓶中，将上述反应(1)中制得的380g式11化合物溶于2L四氢呋喃和500mL水的混合溶液中，加入25g三氯化钌，控制反应温度在15℃，向反应液中加入102.7g硼氢化钠，检测反应完成后，加入2L水淬灭反应，搅拌2-3小时，加入2L甲基叔丁基醚搅拌1小时，分层。水相用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝2，分别用2L乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得式12化合物400g，直接用于下步反应。
(3)干燥反应瓶中加入400g上述式12化合物和5KG多聚磷酸，升温至100℃，反应3小时，检测反应完成后，反应液倒入冰水中淬灭，加入2.5L乙酸乙酯搅拌1小时，反应液分层，水相分别用1.25L乙酸乙酯再萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品，硅胶柱层析后得式13化合物238.9克，3步反应总收率为78.6％。式13化合物化学纯度为98.6％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.877-7.899(m,1H)7.436-7.457(m,2H)2.934-2.964(m,2H)2.638-2.671(m,2H)2.111-2.174(m,2H)。
实施例4
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
(1)5L干燥反应瓶中，将50g间甲氧基苯甲醛和183.1g式1所示wittig试剂溶于2L二氯甲烷溶液中，氮气保护下降温至0℃，向反应液中分批缓慢加入102.9g叔丁醇钾，控制反应温度在0℃以下，加完后反应液升至室温，继续搅拌2h，检测反应完成。加入2L水淬灭反应，用1N氢氧化钠水溶液调pH＝14，分层，水相分别用1L二氯甲烷再萃取2次。水相用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝2，加入1L甲基叔丁基醚，搅拌1小时，分层。水相分别用500mL甲基叔丁基醚再萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品式14化合物82.0g，直接用于下步反应。
(2)将82.0g式14化合物、8.2g钯炭Pd/C和500ml四氢呋喃加入到反应瓶中，加热至50℃，加氢反应5小时，检测反应完成。反应液过滤，滤液浓缩得式15化合物80.0g，收率95.1％。
(3)2L干燥的反应瓶中加入80.0g式15化合物和1000g多聚磷酸，加热至90℃，搅拌反应2.5h，检测反应完成。反应液倒入1L冰水中，加入甲基叔丁基醚1L，搅拌1h，分层，水相分别用500mL甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得粗品，柱层析得式16化合物38.0g(类白色固体，纯度98.5％，收率58.7％)和式17化合物7.3g(油状液体，纯度98.2％，收率11.3％)。式16化合物H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99-8.01(d,1H)6.80-6.83(m,1)6.69-6.70(d,1H)3.84(s,3H)2.90-2.93(m,2H)2.58-2.60(m,2H)2.07-2.14(m,2H)。式17化合物H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.358-7.398(m,1H)6.814-6.846(m,2H)3.854-3.902(s,3H)2.903-2.933(m,2H)2.614-2.647(m,2H)2.202-2.089(m,2H)。
实施例5
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
(1)5L干燥反应瓶中，将40g间氯苯甲醛和144.3g式1所示wittig试剂溶于1.8L二氯甲烷溶液中，氮气保护下降温至0℃，向反应液中分批缓慢加入78.9g叔丁醇钾，控制反应温度在0℃以下，加完后反应液升至室温，继续搅拌2h，检测反应完成后。加入1.8L水淬灭反应，用1N氢氧化钠水溶液调pH＝14，分层，水相分别用900ml二氯甲烷再萃取两次。水相用10％磷酸水溶液调pH＝2，加入500ml甲基叔丁基醚搅拌1小时，分层，水相分别用250ml甲基叔丁基醚再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品式18化合物51.9g，直接用于下步反应。
(2)3L三口瓶中，将上述反应制得的51.9g式18化合物溶于400mL四氢呋喃和100mL水的混合溶液中，加入5.2g三氯化钌，控制反应温度在10℃，向反应液中加入20.1g硼氢化钠，检测反应完成后，加入400ml水淬灭反应，加入400ml甲基叔丁基醚搅拌1小时，分层。水相用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝2，分别用400ml甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得式19化合物粗品52.5g，直接用于下步反应。
(3)洗净烘干的反应瓶中，氮气保护下将52.5g式19化合物溶于525mL二氯甲烷中，加入0.1mLN,N-二甲基甲酰胺，缓慢滴加67.3g草酰氯，室温搅拌反应2h，检测反应完成。反应液直接浓缩得式20化合物，式20化合物溶于550mL二氯甲烷中，控温15℃，分批加入52.9g无水三氯化铝，加完后室温搅拌1.5h，检测反应完成。反应液倒入1L冰水中，搅拌2小时，分层。水相分别用500ml二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。石油醚/乙酸乙酯结晶得式21化合物38.7g，该化合物三步反应的总收率为75.3％，纯度98.6％。H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.886-7.907(d,1H)7.188-7.213(m,2H)2.856-2.885(m,2H)2.561-2.592m,2H)2.037-2.096(m,2H)。
实施例6
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
(1)氮气保护下，将236.3g式2所示wittig试剂、1.2L四氢呋喃加入到5L干燥三口瓶中，控温10℃，加入20.0g氢化钠，继续搅拌30min，将50.0g邻甲基苯甲醛的四氢呋喃溶液(50g邻甲基苯甲醛溶于250mL四氢呋喃中)滴入上述反应瓶中，控制反应温度10℃，搅拌1.5小时，检测反应完成。加入1.0L质量浓度为10％磷酸水溶液淬灭反应，搅拌30min，分层。水相分别用500mL甲基叔丁基醚再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得式22化合物粗品220g，未做进一步纯化直接用于下步反应。
(2)5L干燥反应瓶中，将220g式22化合物溶于1100mL四氢呋喃中，加入196.9g四丁基氟化铵三水合物，加热至50℃，搅拌反应4小时，检测反应完成。加入500mL水淬灭反应，搅拌30min，加入1100mL甲基叔丁基醚，搅拌分层。水相分别用550mL甲基叔丁基醚再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得粗品105g，硅胶柱层析得式23化合物50.5g，化学纯度96.8％，合并两步反应总收率74.8％。
(3)将50.5g式23化合物和5.1g钯炭Pd/C溶于250mL四氢呋喃中，加热至50℃，加氢反应5小时，检测反应完成。反应液过滤，滤液浓缩得式24化合物49.2g，HPLC纯度为96.5％，收率96.3％。
(4)将93.6g磷酸二氢钠和214.8.0g磷酸氢二钠溶于895.5mL水中制成磷酸缓冲溶液；将49.2g式24化合物、492mL乙腈和上述制备的磷酸缓冲液加入到三口瓶中，加入3.4g2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物Tempo，室温搅拌10min后，向反应液中缓慢滴加84.6g亚氯酸钠饱和水溶液和85mL质量浓度为1％次氯酸钠水溶液，控制反应温度不高于40℃，检测反应完成，加入1000mL乙酸乙酯，搅拌下加入硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭反应，用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝4，分层，有机相浓缩得粗品。粗品溶于500mL甲基叔丁基醚中，用质量浓度为10％氢氧化钠水溶液调pH＝12，分层，水相分别用250mL甲基叔丁基醚萃洗两次，水相再用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝2，加入500mL甲基叔丁基醚，搅拌分层，水相分别用250mL甲基叔丁基醚再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得式25化合物45.6g，类白色固体，化学纯度HPLC＝97.1％，收率85.4％。
(5)洗净烘干的反应瓶中，氮气保护下将45.6g式25化合物溶于456mL二氯甲烷中，加入0.1mLN,N-二甲基甲酰胺，缓慢滴加65.1g草酰氯，室温搅拌反应2h，检测反应完成。反应液浓缩得式26化合物，式26化合物溶于600mL二氯甲烷中，控温0℃～25℃下分批加入51.1g无水三氯化铝，加完后室温搅拌4h，检测反应完成。反应液倒入600mL冰水中，搅拌2h，分层。水相分别用300mL二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，石油醚乙酸乙酯结晶得式27化合物34.9g，收率85.1％，化学纯度98.5％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93-7.96(m,1H)7.36-7.38(d,1H)7.21-7.28(m,1H)2.87-2.90(m,2H)2.64-2.67(m,2H)2.34(s,1H)2.14-2.21(m,2H)。
实施例7
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
(1)氮气保护下，2L干燥三口瓶中将16.9g氢化钠溶解于500mL四氢呋喃中，将199.5g式2化合物缓慢加入到上述溶液中，并控制反应温度在0～25℃，加完后继续搅拌30min，再将50g 2,3-二氟苯甲醛的四氢呋喃溶液(50g 2,3-二氟苯甲醛溶于250mL四氢呋喃中)滴入上述反应瓶中，控制反应温度在40℃，搅拌2～3h，检测反应完成。加入500mL质量浓度为10％磷酸水溶液淬灭反应，加入1000mL甲基叔丁基醚，搅拌30min，分层。水相分别用500mL甲基叔丁基醚再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩的式28化合物粗品205g，未做进一步纯化直接用于下步反应。
(2)3L干燥反应瓶中，将205g式28化合物溶于1000mL四氢呋喃中，加入166.4g四丁基氟化铵三水合物，加热至50℃，搅拌反应2小时，检测反应完成。加入500mL水淬灭反应，加入1000mL甲基叔丁基醚搅拌30min，分层，水相分别用500mL甲基叔丁基醚再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得粗品108g，硅胶柱层析得式29化合物纯品50.2g，纯度97.3％，合并两步反应总收率77.5％。
(3)将50.2g式29化合物和5.0g钯炭Pd/C溶于251mL甲醇中，加热至50℃，加氢反应6小时，检测反应完成。反应液过滤，滤液浓缩得式30化合物49.6g，液相纯度97.5％，收率97.8％。
(4)将83.2g磷酸二氢钠和190.9g磷酸氢二钠溶于796mL水中制成磷酸缓冲溶液；将49.6g式30化合物、496mL乙腈和上述制备的磷酸缓冲液加入到三口瓶中，加入3.5g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物Tempo，室温搅拌10min后，向反应液中缓慢滴加75.2g亚氯酸钠饱和水溶液和75.2mL质量浓度为1％次氯酸钠水溶液，控制反应温度不超过40℃，检测反应完成。加入1000mL乙酸乙酯，搅拌下加入硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭反应，并用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝4，分层。有机相浓缩得粗品，粗品溶于250mL甲基叔丁基醚中，用质量浓度为10％氢氧化钠水溶液调pH＝12，分层，水相分别用125mLMTBE洗2次，水相再用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝2，加入500mL甲基叔丁基醚，搅拌分层。水相分别用250mL甲基叔丁基醚再萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得式31合物45.9g，化学纯度97.5％，收率86.1％。
(5)洗净烘干的反应瓶中，氮气保护下将45.9g式31合物溶于460mL二氯甲烷中，加入0.1mLN,N-二甲基甲酰胺，缓慢滴加58.3g草酰氯，室温搅拌反应4h，检测反应完成。反应液直接浓缩得式32化合物。式32化合物溶于500mL二氯甲烷中，控制温度5℃，分批加入45.8g无水三氯化铝，加完后室温搅拌2h，检测反应完成。反应液倒入500mL冰水中，搅拌1h，分层。水相分别用250mL二氯甲烷再萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，硅胶柱层析得式33化合物31.1g，收率74.6％，化学纯度98.5％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.822-7.856(m,1H)7.071-7.136(d,1H)2.971-3.001(m,2H)2.631-2.663(m,2H)
2.134-2.197(m,2H)。
实施例8
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
(1)氮气保护下，2L干燥三口瓶中将13.0g氢化钠溶于500mL四氢呋喃中，控温0℃，将153.0g式2化合物缓慢加入到上述溶液中，并控制反应温度在0℃，加料完毕后继续搅拌30min。将47g邻三氟甲基苯甲醛的四氢呋喃溶液(47g邻三氟甲基苯甲醛溶于235mL四氢呋喃中)滴入上述反应瓶中，控制反应温度在40℃以下，搅拌2～3h，检测反应完成。反应液加入500mL质量浓度为10％磷酸水溶液淬灭，加入1000mL甲基叔丁基醚搅拌30min，分层。水相分别用500mL甲基叔丁基醚再萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得式34化合物粗品185g，未做进一步纯化直接用于下步反应。
(2)2L干燥反应瓶中，将185g式34化合物溶于925mL四氢呋喃中，加入127.6g四丁基氟化铵三水合物，加热至50℃，搅拌反应3～4小时，检测反应完成。反应液加入500mL水淬灭，再加入1000mL甲基叔丁基醚搅拌分层，水相分别用500mL甲基叔丁基醚再萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品105g，硅胶柱层析得式35化合物47.0g，纯度97.5％，合并两步反应总收率80.6％。
(3)将47.0g式35化合物、4.7g钯炭Pd/C溶于235mL甲醇中，加热至50℃，加氢反应6小时，检测反应完成。反应液过滤，滤液浓缩得式36化合物45.1g，收率95.1％。
(4)将64.5g磷酸二氢钠和148.1g磷酸氢二钠溶于618mL水中制成磷酸缓冲溶液。将45.1g式36化合物、451mL乙腈和上述制备的磷酸缓冲液加入到三口瓶中，加入3.2g 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物Tempo，室温搅拌30min后，向反应液中缓慢滴加58.3g亚氯酸钠饱和水溶液和58.3mL质量浓度为1％次氯酸钠水溶液，控制反应温度不超过40℃，检测反应完成。加入500mL乙酸乙酯，加入硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭反应，并用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝4，分层，有机相浓缩得粗品。粗品溶于500mL甲基叔丁基醚中，用质量浓度为10％氢氧化钠水溶液调pH＝12，分层，水相分别用250mL MTBE洗2次，水相再用质量浓度为10％磷酸水溶液调pH＝2，加入500mL甲基叔丁基醚，搅拌分层，水相分别用250mL甲基叔丁基醚再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得式37化合物41.1g，化学纯度HPLC＝97.6％，收率85.6％。
(5)洗净烘干的反应瓶中，氮气保护下加入205.5mL甲基磺酸和50.3g五氧化二磷，加热至70℃，搅拌30min，分批加入41.1g式37化合物，控制反应温度70℃，加完成后继续搅拌4h，检测反应完成。加入1000mL冰水淬灭反应，加甲基叔丁基醚1000mL搅拌1小时，分层。水相分别用500mL甲基叔丁基醚再萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得式38化合物粗品65g，硅胶柱层析得纯品35.6g，收率80.4％,纯度HPLC＝98.5％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.277-8.296(d,1H)7.839-7.859(d,1H)7.425-7.464(m,1H)3.14-3.178(m,2H)2.707-2.740(m,2H)2.168-2.232(m,2H)。
实施例9
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
式39化合物其合成总收率为65.5％，式40化合物合成总收率为10.5％。式39化合物化学纯度为98.3％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.955-7.935(d,1H)
7.068-7.132(m,2H)2.913-2.943(m,2H)2.622-2.654(m,2H)2.385(s,3H)
2.095-2.158(m,2H)；式40化合物化学纯度为98.4％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.284-7.347(m,1H)7.103-7.134(m,2H)2.965-2.995(m,2H)2.655-2.688(m,5H)
2.074-2.138(m,2H)。
实施例10
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
式41化合物反应总收率74.3％，化学纯度为98.5％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.140-8.160(d,1H)7.553-7.579(m,2H)3.037-3.067(m,2H)2.707-2.740(m,2H)
2.169-2.232(m,2H)。
实施11
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
式42化合物反应总收率73.8％，化学纯度为98.8％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.058-8.095(m,1H)6.933-7.025(m,2H)2.961-2.992(m,2H)2.645-2.678(m,2H)2.127-2.190(m,2H)。
实施例12
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
式43化合物反应总收率68.8％，化学纯度为98.6％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.250-8.268(d,1H)7.020-7.042(d,1H)2.925-2.955(m,2H)2.645-2.678(m,2H)2.130-2.194(m,2H)。
实施例13
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
式44化合物合成反应总收率72.3％，化学纯度为98.3％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.695-7.728(m,1H)6.921-6.970(m,1H)3.012-3.043(m,2H)2.663-2.696(m,2H)2.142-2.206(m,2H)。
实施例14
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
式45化合物反应总收率为65.6％，化学纯度98.1％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17(s,1H)7.14(s,1H)2.86-2.90(m,2H)2.61-2.65(m,2H)2.08-2.17(m,2H)。
实施例14
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
式46化合物合成总收率75.2％，化学纯度98.1％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.993-8.015(d,1H)6.788-6.816(m,1H)6.689-6.694(d,1H)4.622-4.683(m,1H)2.904-2.934(m,2H)2.594-2.627(m,2H)2.088-2.152(m,2H)。
实施例15
一种萘酮类化合物的合成方法，具体合成方法如下：
式47化合物合成总收率73.8％，化学纯度98.6％，H1-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.842-7.855(d,1H)7.220-7.310(m,2H)2.957-2.977(m,2H)2.663-2.685(m,2H)2.146-2.189(m,2H)。
需要说明的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例，显然本发明不仅仅限于以上实施例，还可以有其他变形。本领域的技术人员从本发明公开内容直接导出或间接引申的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种萘酮类化合物的合成方法，其特征在于，将芳香醛与wittig试剂进行反应得到烯烃类化合物，然后再利用烯烃类化合物进行还原反应、闭环反应后制成一种萘酮类化合物，所述wittig试剂的结构式如下：
2.根据权利要求1所述萘酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成路线如下：
3.根据权利要求2所述萘酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法如下：
S1、利用3-溴-1-丙醇与叔丁基二甲基氯硅烷进行反应；
S2、将步骤S1的反应产物与三苯基膦进行反应，得到式2化合物；
S3、将芳香醛与式2化合物在碱性条件下反应，得到烯烃类化合物；
S4、将烯烃类化合物与四丁基氟化铵进行脱硅反应；
S5、将脱硅后的产物进行还原反应；
S6、将还原后的产物进行氧化反应，得到芳香类羧酸；
S7、将芳香类羧酸进行关环反应，得到萘酮类化合物。
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