CN116903855A - 一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶及其制备方法 - Google Patents
一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
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- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
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- C08J2379/00—Characterised by the use of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen, or carbon only, not provided for in groups C08J2361/00 - C08J2377/00
- C08J2379/02—Polyamines
Abstract
本发明公开了一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法和应用。以聚二季戊四醇六丙烯酸酯为聚合物骨架，通过酰胺化反应将聚乙二醇二丙烯酸酯、多巴胺分子连接到聚二季戊四醇六丙烯酸酯，制得既有良好粘合性能，又有优异生物相容性的贻贝仿生粘合剂。本发明制备方法简单，原料容易获得，具有良好的粘附性能和生物相容性。
Description
技术领域
本发明属于水凝胶材料技术领域，特别是涉及一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶及其制备方法。
背景技术
氰基丙烯酸酯胶是一种化学合成的混合组织密封胶，具有强力、快速的粘接性能，广泛应用于医药、工业和家庭生活。但由于凝胶表面形成的强氰基丙烯酸酯膜会降解为氰基乙酸酯和甲醛，不能被迅速代谢消除，在组织中积聚会引发炎症。与氰基丙烯酸酯不同，纤维蛋白胶由于其天然来源，可在应用后两周内被巨噬细胞和血管成纤维细胞完全吸收。虽然纤维蛋白胶具有生物相容性好，超快的固化速度，可降解性等诸多优势，但纤维蛋白胶的使用可能会给人体带来一些危险和安全隐患，例如这种基于来自人类混合血浆的纤维蛋白原可能会通过血液传播疾病，还可能引起过敏反应。与纤维蛋白胶相比，生物蛋白胶具有优越的粘结和密封能力。可以快速密封、修复止血，但是通过蛋白水解降解，吸收缓慢。因此，它在原位停留的时间比其他胶水长得多，会导致长时间的炎症反应。此外，这种粘合剂粘度很低，在应用过程中很难完全控制。其中戊二醛是赋予生物胶粘合剂性能的关键成分，从聚合生物胶中释放的戊二醛会诱导细胞毒理作用，25％戊二醛溶液可引起膈神经接触损伤，导致膈肌麻痹、术后呼吸衰竭，甚至死亡。因此，戊二醛的浓度必须控制在安全范围内(<10％)。虽然生物胶已经在临床上使用了几十年，但它的成分并没有被修改以提高疗效和减少并发症。尽管生物医学领域中使用的传统组织粘合剂(如氰基丙烯酸酯、纤维蛋白胶)是有效的，但它们仍存在一些局限性，包括与生物组织的机械不匹配、在湿表面上的弱粘附、生物不相容性和功能缺失等。因此，开发出一种具有良好生物相容性，高粘合力和高力学稳定性的新型组织粘合剂势在必行。
水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，具有良好的生物相容性、柔软性和可降解性等诸多优点，它们被用作运送生物活性制剂的载体，如伤口愈合膜、生物传感材料、植入物和组织工程中的支架等。聚合物结构不仅在展示优异和长期粘合性能方面发挥着重要作用，而且在特殊环境(如高湿度环境或水下)中实现粘合行为方面也发挥着重要作用。来自低分子单体的超分子粘合剂很少被认识到。与高分子胶粘剂材料相比，超分子胶粘剂材料在潮湿表面甚至水下实现强粘接仍然是一个挑战。
贻贝仿生聚合物是一类含有儿茶酚的聚合物，具有广泛的应用潜力，如仿生粘合剂、涂料和水凝胶材料。这种聚合物的设计灵感来自于黏附贻贝足蛋白(Mfps)，它富含L-3,4二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)，由海洋贻贝分泌，在盐水和潮湿环境中强烈粘附在各种表面。贻贝黏附蛋白中的多巴(DOPA)官能团是粘接性能的关键。然而这类仿生软物质材料用作粘合剂时仍然存在着本体粘结强度不足、生物相容性欠佳等缺点。
发明内容
近年来，仿生粘合剂在生物医学领域得到了蓬勃发展，开发出许多令人鼓舞的应用，如损伤皮肤的再生、伤口的闭合、手术修复、止血密封和将生物设备固定到生物组织。针对本体粘结强度不足这一缺点，本发明的目的在于提供一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶及其制备方法，多巴胺DOPA作为仿贻贝的功能性分子，以PEGDA和叉状丙烯酸酯类的高分子材料聚二季戊四醇六丙烯酸酯(PPHE)为聚合物主链，通过迈克尔加成反应将DOPA引入高分子链制备了TAPE粘合剂，所得粘合剂具有良好的表面适应性、粘附性能、流变性能和细胞毒性低、生物相容性。
为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：
一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，在圆底烧瓶中加入称量好的聚二季戊四醇六丙烯酸酯(PPHE)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和多巴胺(DOPA)，加入反应溶剂，然后在室温下搅拌至反应溶液澄清透明，再用碱调节pH至8后，将反应混合物在避光条件下加热反应3h，待反应结束后，停止加热；待反应液冷却后抽滤除去反应过程产生的盐，滤液用五倍的沉淀剂洗涤3次，促进产物达到交联状态从而增强该聚合物的内聚强度，进而提高材料的粘结性能，再通过减压蒸馏脱除反应溶剂DMSO，真空干燥处理，得到淡黄色油状产物，即叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶TAPE。
作为改进的是，以聚二季戊四醇六丙烯酸酯为分子骨架通过酰胺化反应将聚乙二醇二丙烯酸酯和多巴胺连接到聚合物分子上得水凝胶复合材料TAPE，其中，所述聚二季戊四醇六丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯和多巴胺的摩尔比为1：4：9。
作为改进的是，所述反应溶剂为二甲基亚砜。
作为改进的是，所述碱为三乙胺。
作为改进的是，所述沉淀剂为甲基叔丁基醚(MTBE)。
作为改进的是，所述加热反应的温度为80℃。
作为改进的是，所述搅拌速度为350r/min。
作为改进的是，所述真空干燥处理的温度为40℃。
上述任一种制备方法制备得到的水凝胶复合材料。
有益效果：
与现有技术相比，本发明一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，制备过程中以聚二季戊四醇六丙烯酸酯PPHE、聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA和多巴胺DOPA为原料，制备方法操作简便，不需要特殊的反应设备，反应时间短；本发明原料来源广泛，在不同的材料表面可以实现良好的粘附性能，且具有良好的生物相容性和细胞毒性低。
附图说明
图1是实施例1中合成的水凝胶的产物状态图；
图2是实施例1中合成的水凝胶的核磁共振1HNMR谱图；
图3是实施例1中合成的水凝胶的红外光谱图；
图4是实施例1中合成的水凝胶的紫外光谱图；
图5是实施例1中合成的水凝胶在不同基材上的表面适应图；
图6是实施例1中合成的水凝胶在不同基材上的粘附情况，其中，(A)为搭接剪切曲线，(B)为粘附强度；
图7是实施例1中合成的水凝胶在震荡模式下的流变分析图；
图8是实施例1中合成的水凝胶在时间扫描模式下的流变分析图；
图9是实施例1中合成的水凝胶的细胞毒性测试图，其中，(A)TAPE浸提液培养24h的明场Hela细胞图(I)和荧光照片(II)，(B)为TAPE浸提液培养的Hela细胞的细胞活性；
图10是实施例1中合成的水凝胶的组织粘合性能，其中，(A)搭接剪切示意图，(B)TAPE和纤维蛋白胶在猪皮上的粘合强度。
具体实施方式
以下结合附图对本发明进行详细说明。
本发明中使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。实验所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例中所选用的以下所有试剂皆为市售分析纯或化学纯。
实施例1
依次在50mL的圆底烧瓶中加入称量好的聚二季戊四醇六丙烯酸酯PPHE(0.868g1.5mmol)、聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA(1.2g 6mmol)和多巴胺DOPA(2.559g13.5mmol)，加入8mL二甲基亚砜作为反应溶剂，将混合物在常温下搅拌至反应溶液澄清透明，再用三乙胺调节pH至8，然后将反应混合物在80℃、避光条件下反应3h，待反应结束后将反应液冷却并抽滤除去反应过程产生的盐，滤液用五倍的沉淀剂MTBE洗涤三次促进产物达到交联状态从而增强该聚合物的内聚强度，进而提高材料的粘结性能，再通过减压蒸馏脱除反应溶剂DMSO，再在40℃的真空干燥箱中进行干燥处理，得到淡黄色油状产物，即为粘合剂TAPE。
如图1所示，在反应结束后得到了淡黄色透明的粘性产物TAPE，将小瓶倒置TAPE可粘附在瓶底一段时间不会滑落，说明TAPE具有适宜的流动性，这样就可以使粘合剂TAPE在各种固体材料表面顺滑的展开，并且用吸管可以拉出长而粘稠状纤维，形成粘合剂涂层。
如图2所示，为合成的水凝胶TAPE的核磁共振1HNMR谱图。从图中可以看到6.42-6.72ppm为邻苯二酚基团中苯环上的质子峰，2.7-3.1ppm处为多巴胺中苯环和亚氨基之间的亚甲基上的质子峰，通过分析，可以看出合成产物中含有多巴胺的苯环和亚氨基结构，这说明多巴胺的成功接枝。
如图3所示，为聚二季戊四醇六丙烯酸酯PPHE、聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA、多巴胺DOPA和水凝胶TAPE的红外光谱图。1750cm-1波数处为聚二季戊四醇六丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯上的一个不对称C＝O伸缩振动峰，1553cm-1波数处为多巴胺上的N-H弯曲振动峰，由于聚二季戊四醇六丙烯酸酯和聚乙二醇二丙烯酸酯上不存在N-H基团，多巴胺中也不存在C＝O结构，而在合成产物TAPE的红外谱图中出现了聚二季戊四醇六丙烯酸酯和聚乙二醇二丙烯酸酯上的C＝O伸缩振动峰、新生成的酰胺键中的N-H弯曲振动峰在1553cm-1波数处出现，C-C弯曲振动峰在1620cm-1波数处出现，C-N伸缩振动峰在1062cm-1波数处出现，以上结果证明了多巴胺成功接枝到聚二季戊四醇六丙烯酸酯和聚乙二醇二丙烯酸酯的分子链上。
图4为多巴胺和最终产物水凝胶TAPE的紫外光谱图。从图中可以看出，水凝胶TAPE在280nm的波长处具有明显的紫外吸收峰，此吸收峰归属于邻苯二酚基团中的苯环结构，间接证明了合成产物水凝胶TAPE中含有邻苯二酚基团。
图5为水凝胶在陶瓷、玻璃、橡胶、铁片、PP、PE上的粘附图。将水凝胶TAPE涂在基材表面，并采用搭接的方式将两片基材固定，搭接面积约为15mm×20mm，从图中可以看出水凝胶TAPE可牢固地粘连在多种材料表面，具有良好的表面适应性，这极大的拓展了其潜在的应用场景。
如图6所示，通过电子万能试验机对粘合剂PPT在不同基材上进行搭接剪切实验，如图6(A)所示，在拉伸过程中各种基材均在2mm内达到了最大剪切力，在橡胶、玻璃、陶瓷、PE、木材和铁片上的黏附强度分别为51Kpa、115Kpa、236Kpa、30Kpa、203Kpa、310Kpa，其中在金属铁片上粘合强度是最好的，是因为多巴胺中的邻苯二酚基团能够与金属基底之间形成金属配位作用，而金属配位作用是较强的非共价相互作用，使粘合剂能与金属之间形成强粘附力。同时金属材料的表面能大，使得粘合剂能在金属铁片表面进行良好的铺展。
图7-8为水凝胶PPT的流变性能分析图，流变仪选取平行板模型，板直径25mm，样品间隙1mm，测试温度37℃。首先通过流变仪的震荡模式测量水凝胶的线性粘弹区，当剪切应力变化在0.1-10Pa时，水凝胶的储能模量和耗能模量不发生变化，说明该范围在线性粘弹区内。
如图9所示，在时间模式扫描测试中，选取的应力为1Pa，确保在线性粘弹区内，在刚开始测试过程中，G”大于G’，这说明混合物的状态偏向于粘弹性液态物质，之后水凝胶的G’和G”随时间持续增加，G’逐渐增加有大于G”的趋势，说明水凝胶从粘弹性液体向粘弹性固体转化，并逐渐到达一个稳定的值，这代表一个稳定的水凝胶网络的形成。
如图9所示，通过电子显微镜和CCK-8实验对水凝胶TAPE做了细胞毒性测试，根据细胞在粘合剂浸提液中的存活率和生长状况来评价粘合剂TAPE的细胞毒性。
粘合剂浸提液：将5mg TAPE样品置于UV灯下进行24h的杀菌消毒，随后将其在10wt％小牛血清和1wt％双抗的DMEM培养液中浸泡24h，即可得到粘合剂DHPA浸提液。
(1)FDA染色法
细胞培养：将Hela细胞接种于3.5cm的培养皿中，并设实验组、空白组与对照组。将其放置在37℃、5％CO2细胞培养箱内培养过夜后，用吸引器吸出培养皿中的培养液，在实验组中加入1mL DAPE的浸提液，对照组加入1mL DMEM的培养液，再将其放入细胞培养箱中进行24h的培养。
FDA染色：将二乙酸荧光素(FDA)溶解于丙酮中，配置5mg/mL的FDA溶液。取20微升的FDA溶液滴加至细胞培养皿中，于避光下反应10min后，用吸引器吸出培养液，然后在正置荧光显微镜下拍摄细胞荧光图。
细胞培养：将Hela细胞以10的四次方/孔的密度接种于96孔板中，每孔注入100微升培养基，置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜，第二天换取新的培养基，然后分别取(样品TAPE)5mg/mL，10微升加入到细胞中培养24h，48h，72h。
3)计算公式：
细胞存活率(％)＝(As-Ab)/(Ac-Ab)
其中，As为实验孔的吸光度值；Ab为空白孔吸光度的平均值；Ac为对照孔吸光度的平均值。
为评价粘合剂TAPE的细胞毒性，首先通过FDA染色法观察细胞的生长情况及形态变化。图9(A)为Hela细胞在TAPE浸提液中培养24h的明场细胞图和荧光显微镜照片，从图中能够看到，Hela细胞在TAPE浸提液中生长良好，细胞呈圆球形态。结果表明，粘合剂TAPE浸提液对细胞的生长未产生不良的影响，初步证明TAPE的细胞毒性较低。随后，通过CCK-8检测法对TAPE的细胞毒性进行定量分析。采用酶标仪分别对Hela细胞在TAPE浸提液中培养24h、48h和72h后的吸光度进行检测，并根据公式计算细胞存活率。测试结果如图9(B)所示，培养24h细胞存活率达到97％，培养48h细胞存活率为83％，培养72h后细胞存活率下降到73％，可能是由于残留的溶剂DMSO本身具有生物毒性。FDA荧光显微镜照片及CCK-8测试结果表明粘合剂TAPE具有较低的细胞毒性和良好的生物相容性。
如图10所示，为探究粘合剂的组织粘合性能，用电子万能试验机测试TAPE在猪皮上的粘合强度。如图10所示，TAPE在猪皮上的粘合强度达到45Kpa，是市售的纤维蛋白组织粘合剂粘合强度的4.5倍，这是因为TAPE表面的DOPA可与猪皮表面的氨基、羧基和硫醇等基团产生氢键和共价相互作用，从而形成稳定的界面作用力。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，其特征在于，在圆底烧瓶中加入称量好的聚二季戊四醇六丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯和多巴胺，加入反应溶剂，然后在室温下搅拌至反应溶液澄清透明，再用碱调节pH至8后，将反应混合物在避光条件下加热反应3h，待反应结束后，停止加热；待反应液冷却后抽滤除去反应过程产生的盐，滤液用五倍的沉淀剂洗涤3次，促进产物达到交联状态从而增强该聚合物子材料的内聚强度，进而提高材料的粘结性能，再通过减压蒸馏脱除反应溶剂DMSO，真空干燥处理，得到淡黄色油状产物，即叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶TAPE。
2.根据权利要求1所述的一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，其特征在于，聚二季戊四醇六丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯和多巴胺的摩尔比为1：4：9。
3.根据权利要求1所述的一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述的一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺。
5.根据权利要求1所述的一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，其特征在于，所述沉淀剂为甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述的一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，其特征在于，所述加热反应的温度为80℃。
7.根据权利要求1所述的一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，其特征在于，所述搅拌速度为350r/min。
8.根据权利要求1所述的一种叉状丙烯酸酯修饰的仿贻贝水凝胶的制备方法，其特征在于，所述真空干燥处理的温度为40℃。
9.基于权利要求1-8中任一种制备方法制备得到的水凝胶复合材料。
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