CN116898798A - 一种复方氨基酸注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方氨基酸注射液的制备方法，属于医疗药品技术领域，本方案通过采用多种氨基酸粉剂的直接混合，并获得氨基酸溶液，加入水合肼可以去除氨基酸溶液中的氧气，防止氧化反应的发生，采用了一次加热和二次加热促进氨基酸的溶解和混合，也可以杀灭细菌、病毒等微生物，在后续配合高压蒸汽灭菌法的配合，结合紫外线照射，在多个步骤防止出现细菌，配合两次过滤能够达到良好的纯度与品质，成品率极高；葡萄糖注射液经过pH值调控，与氨基酸溶液pH值保持一致，在共同高温灭菌法后进行混合以及灭菌检测，进行封装，实现葡萄糖注射液的应用，结合上述的水合肼以及额外的抗氧化剂极大的避免了氮气保护下出现美拉德反应。
Description
技术领域
本发明属于医疗药品技术领域，具体地说，涉及复方氨基酸注射液的制备方法。
背景技术
复方氨基酸注射液用于低蛋白血症。蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者。亦用于改善手术后病人的营养状况，其中，人体每天需要摄入一定量的蛋白质以满足生命活动的需要，当因某种原因无法由胃肠道摄入足够量时，就必须从静脉输入氨基酸溶液予以补充。
目前18AA的复方氨基酸注射液作为医疗常用且重要的补充剂，能够完成人体所需的氨基酸进行全面的补充，然而该类药液在使用时，针对营养的补充为了避免输入的氨基酸被当作能源消耗而不能达到合成蛋白质的作用，有的组方中会加入一定量的非蛋白能源物质，如糖类。
但由于葡萄糖为还原性物质，与氨基酸在一起灭菌时，羰基化合物(还原糖类)和氨基化合物(氨基酸和蛋白质)间的反应，经过复杂的历程最终生成棕色甚至黑色的大分子物质类黑精或称拟黑素，故又称羰胺反应，导致液体变色，故常选用还原性甚微的山梨醇、木糖醇作为非蛋白质能源参与配方。
这无疑在一定程度上限制了主流能量供给物质葡萄糖注射液在复方氨基酸注射液中的应用。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明采用技术方案的基本构思是：
一种复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下方法：
称取多种氨基酸粉剂并混合，获取粉剂混合物，粉剂混合物加入注射用水中，搅拌均匀制取氨基酸溶液；
将抗氧化剂和生理盐水注射液混合制取混合液加注到一号无菌容器；
将氨基酸溶液在滤器中进行一次过滤，去除杂质后装入一号无菌容器并与混合液进行混合；
对一号无菌容器加热至60℃加入水合肼，随后搅拌氨基酸溶液并缓慢加入氢氧化钠或盐酸溶液；
继续加热一号无菌容器至80℃，保温25-35min后自然降至室温；
准备三号无菌容器置入葡萄糖注射液。
二号无菌容器与三号无菌容器通过高压蒸汽灭菌法处理，待灭菌后冷却至室温后进行灭菌检测并混合；
在氮气气氛下进行三号无菌容器的密封包装。
作为本发明的进一步方案：所述多种氨基酸粉剂混合方法包括：L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-谷氨酸和L-异亮氨酸照顺序依次匀速中加入搅拌器，待搅拌器以1r/s转速共混4-8min后，以转速0.5r/s添加注射用水充分混合制取氨基酸溶液。
作为本发明的进一步方案：所述一次过滤采用滤器内加入质量体积比为0.03-0.25的活性炭，搅拌吸附15-30min后进行除炭过滤30-40min，而后过滤同时进行氨基酸溶液抽出，待抽出后用45-50℃的注射用水冲洗滤器，直至滤器中药液置换完全。
作为本发明的进一步方案：所述水合肼添加时，调节氨基酸溶液pH值7.5-8.5。
作为本发明的进一步方案：所述灭菌检测包括检测溶液的pH值、氨基酸含量、细菌、霉菌和内毒素指标。
作为本发明的进一步方案：所述氢氧化钠或盐酸溶液加入转速为30r/min的搅拌氨基酸溶液，并调整pH值至5.5-6.5。
作为本发明的进一步方案：所述高压蒸汽灭菌法处理二号无菌容器时温度为121℃，压力为0.1MPa，时间为30分钟。
作为本发明的进一步方案：所述滤器在每一次使用时需用生理盐水或注射用水进行预冲洗，所述三号无菌容器置入葡萄糖注射液后缓慢匀速添加氢氧化钠或盐酸溶液调整pH值至5.5-6.5。
作为本发明的进一步方案：所述一号无菌容器包括热水浴加热方式，在加热一号无菌容器至80℃，保温25-35min过程中配合紫外线同步照射。
作为本发明的进一步方案：所述抗氧化剂包括焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
有益效果：
本方案通过采用多种氨基酸粉剂的直接混合，并获得氨基酸溶液，并随后加注抗氧化剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠保持氨基酸溶液的稳定，在后续制备过程中的时间内能够在无菌环境中保障氨基酸溶液处于稳定性状，同时在加热加入水合肼的过程中可以去除氨基酸溶液中的氧气，防止氧化反应的发生，进一步保障产品的稳定性和安全性，能够稳定的通过后续的加热、过滤和灭菌工艺，达到最佳的检测结果；
同时采用了60度的一次加热，80度的二次加热能够促进氨基酸的溶解和混合，同时也可以杀灭细菌、病毒等微生物，在后续配合高压蒸汽灭菌法的配合，结合紫外线照射，能够在生产的多个步骤防止出现细菌或霉菌等，配合两次过滤能够达到良好的纯度与品质，成品率极高；
本方案同时依据葡萄糖注射液经过pH值的独立调控，与二号无菌容器的氨基酸溶液保持一致，在共同高温灭菌法后进行混合以及灭菌检测，随即进行封装，能够很好的实现葡萄糖注射液的应用，结合上述的水合肼以及额外的抗氧化剂极大的避免了氮气保护下出现美拉德反应，实现稳定的生产供应。
本方案通过60℃加热、80℃加热以及高压蒸汽灭菌的方式，极大程度的促进了氨基酸的溶解和混合，和防止细菌、霉菌等污染氨基酸溶液。
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明。
基于本方案的进一步延伸中可以了解到，本方案除却葡萄糖的应用，还有着甘油作为稳定剂。
实施例一
本发明提供一种技术方案：
一种复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下方法：
称取L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-谷氨酸和L-异亮氨酸粉剂照顺序依次匀速中加入搅拌器，待搅拌器以1r/s转速共混4-8min，获取粉剂混合物，粉剂混合物以转速0.5r/s添加注射用水充分混合制取氨基酸溶液并搅拌均匀制取氨基酸溶液；
将焦亚硫酸钠和生理盐水注射液混合制取混合液加注到一号无菌容器；
将氨基酸溶液在滤器中加入质量体积比为0.03-0.25的活性炭，搅拌吸附15-30min后进行除炭过滤30-40min，而后过滤同时进行氨基酸溶液抽出，待抽出后用45-50℃的注射用水冲洗滤器，直至滤器中药液置换完全，待去除杂质后装入一号无菌容器并与混合液进行混合；
对一号无菌容器热水浴加热至60℃加入水合肼并调节氨基酸溶液pH值7.5-8.5，随后以转速为30r/min的速度搅拌氨基酸溶液并缓慢加入氢氧化钠或盐酸溶液，并调整pH值至5.5-6.5；
继续热水浴加热一号无菌容器至80℃同步搭配紫外线光照，保温25-35min后自然降至室温；
准备三号无菌容器置入葡萄糖注射液并以转速为30r/min的速度匀速添加氢氧化钠或盐酸溶液调整pH值至5.5-6.5；
二号无菌容器与三号无菌容器通过温度为121℃，压力为0.1MPa，时间为30分钟的高压蒸汽灭菌法处理，待灭菌后冷却至室温后进行灭菌检测并混合；
在氮气气氛下进行三号无菌容器的密封包装。
本方案在失去氮气保护的环境制备中，整体颜色无明显变化，经过加热以及过滤的配合，整体仍旧能够保持良品率处于稳定的状态，整体制备的复方氨基酸注射液形状良好，在制备过程中抗干扰性能较强。
实施例二
与实施例一基本相同，更进一步的是：
一种复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下方法：
称取L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-谷氨酸和L-异亮氨酸粉剂照顺序依次匀速中加入搅拌器，待搅拌器以1r/s转速共混4-8min，获取粉剂混合物，粉剂混合物以转速0.5r/s添加注射用水充分混合制取氨基酸溶液并搅拌均匀制取氨基酸溶液；
将生理盐水注射液混合制取混合液加注到一号无菌容器；
将氨基酸溶液在滤器中加入质量体积比为0.03-0.25的活性炭，搅拌吸附15-30min后进行除炭过滤30-40min，而后过滤同时进行氨基酸溶液抽出，待抽出后用45-50℃的注射用水冲洗滤器，直至滤器中药液置换完全，待去除杂质后装入一号无菌容器并与混合液进行混合；
对一号无菌容器热水浴加热至60℃加入水合肼并调节氨基酸溶液pH值7.5-8.5，随后以转速为30r/min的速度搅拌氨基酸溶液并缓慢加入氢氧化钠或盐酸溶液，并调整pH值至5.5-6.5；
继续热水浴加热一号无菌容器至80℃同步搭配紫外线光照，保温25-35min后自然降至室温；
准备三号无菌容器置入葡萄糖注射液并以转速为30r/min的速度匀速添加氢氧化钠或盐酸溶液调整pH值至5.5-6.5；
二号无菌容器与三号无菌容器通过温度为121℃，压力为0.1MPa，时间为30分钟的高压蒸汽灭菌法处理，待灭菌后冷却至室温后进行灭菌检测并混合；
在氮气气氛下进行三号无菌容器的密封包装。
本方案，通过加入水合肼，并不加入抗氧化剂，在制备的过程中，整体的溶液性状无明显改变，在失去氮气保护的过程中使其整体之间出现了少量颜色的变化。
实施例三
与实施例一基本相同，更进一步的是：
一种复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下方法：
称取L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-谷氨酸和L-异亮氨酸粉剂照顺序依次匀速中加入搅拌器，待搅拌器以1r/s转速共混4-8min，获取粉剂混合物，粉剂混合物以转速0.5r/s添加注射用水充分混合制取氨基酸溶液并搅拌均匀制取氨基酸溶液；
将焦亚硫酸钠和生理盐水注射液混合制取混合液加注到一号无菌容器；
将氨基酸溶液在滤器中加入质量体积比为0.03-0.25的活性炭，搅拌吸附15-30min后进行除炭过滤30-40min，而后过滤同时进行氨基酸溶液抽出，待抽出后用45-50℃的注射用水冲洗滤器，直至滤器中药液置换完全，待去除杂质后装入一号无菌容器并与混合液进行混合；
对一号无菌容器热水浴加热至60℃加入并调节氨基酸溶液pH值7.5-8.5，随后以转速为30r/min的速度搅拌氨基酸溶液并缓慢加入氢氧化钠或盐酸溶液，并调整pH值至5.5-6.5；
继续热水浴加热一号无菌容器至80℃同步搭配紫外线光照，保温25-35min后自然降至室温；
准备三号无菌容器置入葡萄糖注射液并以转速为30r/min的速度匀速添加氢氧化钠或盐酸溶液调整pH值至5.5-6.5；
二号无菌容器与三号无菌容器通过温度为121℃，压力为0.1MPa，时间为30分钟的高压蒸汽灭菌法处理，待灭菌后冷却至室温后进行灭菌检测并混合；
在氮气气氛下进行三号无菌容器的密封包装。
本方案通过采用抗氧化剂焦亚硫酸钠的使用，在取出水合肼的加入后，整体的制备成品性状无变化，在规范制取中良品率变化不大，在外部氮气保护环境受到破坏时，则出现无水合肼投入的良品率出现降低的情况出现。
对比例1
一种复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下方法：
称取L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-谷氨酸和L-异亮氨酸粉剂照顺序依次匀速中加入搅拌器，待搅拌器以1r/s转速共混4-8min，获取粉剂混合物，粉剂混合物以转速0.5r/s添加注射用水充分混合制取氨基酸溶液并搅拌均匀制取氨基酸溶液；
将焦亚硫酸钠、山梨醇和生理盐水注射液混合制取混合液加注到一号无菌容器；
将氨基酸溶液在滤器中加入质量体积比为0.03-0.25的活性炭，搅拌吸附15-30min后进行除炭过滤30-40min，而后过滤同时进行氨基酸溶液抽出，待抽出后用45-50℃的注射用水冲洗滤器，直至滤器中药液置换完全，待去除杂质后装入一号无菌容器并与混合液进行混合；
对一号无菌容器热水浴加热至60℃加入水合肼并调节氨基酸溶液pH值7.5-8.5，随后以转速为30r/min的速度搅拌氨基酸溶液并缓慢加入氢氧化钠或盐酸溶液，并调整pH值至5.5-6.5；
继续热水浴加热一号无菌容器至80℃同步搭配紫外线光照，保温25-35min后自然降至室温；
二号无菌容器通过温度为121℃，压力为0.1MPa，时间为30分钟的高压蒸汽灭菌法处理，待灭菌后冷却至室温后进行灭菌检测；
在氮气气氛下进行三号无菌容器的密封包装。
本方案通过采用了山梨醇(同理可以为木糖醇等糖类)替换了葡萄糖注射液的应用，极大程度上的简化了制备的流程，并与葡萄糖起到了同类型的能量补充作用，有效保障氨基酸向着蛋白质的转化过程。
对比例2
一种复方氨基酸注射液的制备方法，包括以下方法：
称取L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-谷氨酸和L-异亮氨酸粉剂照顺序依次匀速中加入搅拌器，待搅拌器以1r/s转速共混4-8min，获取粉剂混合物，粉剂混合物以转速0.5r/s添加注射用水充分混合制取氨基酸溶液并搅拌均匀制取氨基酸溶液；
将焦亚硫酸钠、甘油和生理盐水注射液混合制取混合液加注到一号无菌容器；
将氨基酸溶液在滤器中加入质量体积比为0.03-0.25的活性炭，搅拌吸附15-30min后进行除炭过滤30-40min，而后过滤同时进行氨基酸溶液抽出，待抽出后用45-50℃的注射用水冲洗滤器，直至滤器中药液置换完全，待去除杂质后装入一号无菌容器并与混合液进行混合；
对一号无菌容器热水浴加热至60℃加入水合肼并调节氨基酸溶液pH值7.5-8.5，随后以转速为30r/min的速度搅拌氨基酸溶液并缓慢加入氢氧化钠或盐酸溶液，并调整pH值至5.5-6.5；
继续热水浴加热一号无菌容器至80℃同步搭配紫外线光照，保温25-35min后自然降至室温；
二号无菌容器通过温度为121℃，压力为0.1MPa，时间为30分钟的高压蒸汽灭菌法处理，待灭菌后冷却至室温后进行灭菌检测；
在氮气气氛下进行三号无菌容器的密封包装。
甘油在复方氨基酸注射液中主要起稳定剂和供能作用。甘油具有3个醇羟基，可提供弱酸性环境，这对氨基酸的稳定是有帮助的，甘油作为人体生理需要的热量源，与氨基酸一起输入后甘油有明显改善氨基酸代谢作用，促使氨基酸的充分利用，结合着水合肼和抗氧化剂焦亚硫酸钠的配合，整体的形状稳定性得到进一步加强，能够有效提升本复方氨基酸注射液的代谢水平，降低副作用几率。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其效物界定。
Claims (10)
1.一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，包括以下方法：
称取多种氨基酸粉剂并混合，获取粉剂混合物，粉剂混合物加入注射用水中，搅拌均匀制取氨基酸溶液；
将抗氧化剂和生理盐水注射液混合制取混合液加注到一号无菌容器；
将氨基酸溶液在滤器中进行一次过滤，去除杂质后装入一号无菌容器并与混合液进行混合；
对一号无菌容器加热至60℃加入水合肼，随后搅拌氨基酸溶液并缓慢加入氢氧化钠或盐酸溶液；
继续加热一号无菌容器至80℃，保温25-35min后自然降至室温；
准备三号无菌容器置入葡萄糖注射液；
二号无菌容器与三号无菌容器通过高压蒸汽灭菌法处理，待灭菌后冷却至室温后进行灭菌检测并混合；
在氮气气氛下进行三号无菌容器的密封包装。
2.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述多种氨基酸粉剂混合方法包括：L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-谷氨酸和L-异亮氨酸照顺序依次匀速中加入搅拌器，待搅拌器以1r/s转速共混4-8min后，以转速0.5r/s添加注射用水充分混合制取氨基酸溶液。
3.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述一次过滤采用滤器内加入质量体积比为0.03-0.25的活性炭，搅拌吸附15-30min后进行除炭过滤30-40min，而后过滤同时进行氨基酸溶液抽出，待抽出后用45-50℃的注射用水冲洗滤器，直至滤器中药液置换完全。
4.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述水合肼添加时，调节氨基酸溶液pH值7.5-8.5。
5.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述灭菌检测包括检测溶液的pH值、氨基酸含量、细菌、霉菌和内毒素指标。
6.根据权利要求4所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠或盐酸溶液加入转速为30r/min的搅拌氨基酸溶液，并调整pH值至5.5-6.5。
7.根据权利要求6所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述高压蒸汽灭菌法处理二号无菌容器时温度为121℃，压力为0.1MPa，时间为30分钟。
8.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述滤器在每一次使用时需用生理盐水或注射用水进行预冲洗，所述三号无菌容器置入葡萄糖注射液后缓慢匀速添加氢氧化钠或盐酸溶液调整pH值至5.5-6.5。
9.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述一号无菌容器包括热水浴加热方式，在加热一号无菌容器至80℃，保温25-35min过程中配合紫外线同步照射。
10.根据权利要求1所述的一种复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述抗氧化剂包括焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
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