CN116891897A - 用于预测卵巢高反应风险的生物标志物及其应用 - Google Patents
用于预测卵巢高反应风险的生物标志物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供了一种预测卵巢高反应风险的SNP标志物，所述SNP标志物选自rs872015、rs10931910、rs2293119、rs9901522、rs10006090、rs72626214、rs2513759、rs4742610、rs11721205、rs800454中的至少一个。本发明构建并验证了由10个SNP标志物组成的卵巢高反应风险的预测模型，通过全基因组关联分析和PRS评分系统确定卵巢高反应样本与卵巢正常反应样本中基因型分布频率有显著差异的SNP，为卵巢高反应的生物标记物提供了新的研究方向，并为卵巢高反应患者的个体化精准治疗提供了新的可能性。
Description
技术领域
本发明属于分子生物学及生殖医学领域，具体涉及一种用于预测卵巢高反应风险的生物标志物及其应用。
背景技术
卵巢反应性是指卵巢对外源性促性腺激素刺激后的卵泡发育情况，通常以获卵数作为卵巢反应性的划分，分为高反应、正常反应及低反应，目前对于卵巢高反应尚无统一定义，一般以获卵数＞15定义为高反应。卵巢高反应是卵巢过度刺激综合征的主要高危因素。
卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是在辅助生殖技术时使用促排卵药物控制性促排卵过程中最严重的医源性并发症之一。据统计，轻度OHSS发病率为20％-33％，中度或重度发病率为3％-8％。主要病理特征是卵巢增大，血管通透性增加，液体集聚于第三体腔，有效循环血量减少，血液黏稠度增加，引起水钠、电解质紊乱，血栓栓塞，肝肾功能衰竭等。典型临床症状表现为腹胀、恶心、呕吐，胸腹水、水钠、电解质紊乱及血栓形成等。同时，中、重度患者的腹腔积液会随着病情的发展而不断加重，可出现循环衰竭，肝、肾功能障碍等严重并发症。OHSS是一种自限性疾病，但严重的中、重度患者也可危及生命。
目前OHSS的发病机制尚不明确，已有研究表明其发生与血管内皮生长因子、白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL-6、IL-8以及血小板衍生生长因子等有关。对于一个控制性促排卵后有着典型临床表现的患者，诊断不是最困难的。目前对于OHSS的诊断、分度主要是根据患者的临床表现和实验室检查。对于已经发生的OHSS患者，一般采取对症支持治疗及严密监测。
在实际生活中，个体差异性使促排卵患者的卵巢反应、疾病严重程度及预后存在极大的不同。因此，预防OHSS的发生就显得格外重要。卵巢高反应是OHSS的主要危险因素，一般认为卵巢高反应的患者也更容易发生OHSS。卵巢高反应除了和促排药物剂量及促排方案有关之外，与自身卵巢特性也有很大关系。目前对于患者促排之前对卵巢反应性的评估主要是通过抗苗勒管激素、窦卵泡计数、促卵泡生成素、黄体生成素等预测，但其灵敏度和特异度都小于90％且无统一截断值。
随着分子生物学的发展，遗传因素在卵巢反应性中越来越被关注。单核苷酸碱基多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指在基因组上单个核苷酸的变异，包括转换、颠换、插入和缺失，是人类基因组中分布最普遍最常见的DNA多态性位点，广泛存在于染色体和线粒体DNA中。这些基因组序列变异可以导致个体间表型的差异以及不同个体对疾病的易感性、药物反应等。因此SNP可能是导致个体对常见疾病发病和预后易感性差异的重要异常基础。利用疾病关键的SNP标志物预测疾病的发生，不仅灵敏、准确和快速，而且通过SNP预测谱的构建对疾病做出前瞻性的诊断。SNP作为第三代遗传标记，现大量用在高危人群的发现、疾病相关基因的鉴定和药物的涉及测试等。
然而，目前还没有将SNP应用于预测卵巢高反应中的报道，若能筛选出与卵巢高反应相关的SNP位点作为生物标志物，并研制相关的预测试剂盒，可为卵巢高反应患者的治疗提供新的方向。
发明内容
本发明的术语和声明：
本发明中，术语“SNP”、“SNP位点”是指基因组水平上由单个氨基酸的变异所引起的DNA序列多态性，包括单个碱基的转换、颠换、插入和缺失等。本发明的SNP位点以“rs-”方式命名，本领域的技术人员能够根据上文的rs-命名，从事和的数据库和相关的信息系统如单核苷酸多态性数据库(dbSNP)中确定其确切的位置，核苷酸序列。
本发明中，术语“标志物”是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的生化指标，标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。
本发明中，术语“引物”是指在核苷酸聚合作用起始时，刺激合成的一种具有特定核苷酸序列的大分子，与反应物的氢键形式连接。
本发明中，术语“PRS(Polygenic risk score)”是指多基因风险评分，是一种用来评估个体患某种疾病的方法。
本发明中，术语“荧光探针”是指在紫外、可见、近红外区有特征荧光，并且其荧光性质可随所处环境的性质的改变而改变的一类荧光性分子。荧光探针可与核酸、蛋白质或其他大分子结构非共价相互作用而使一种或几种荧光性质发生改变的小分子物质。
本发明中，术语“等位基因”是指位于一对同源染色体相同位置上控制同一形状不同形态的基因。
本发明的第一个目的是提供一种预测卵巢高反应风险的SNP标志物。
本发明的第二个目的是提供上述SNP标志物的特异性引物。
本发明的第三个目的是提供一种用于预测卵巢高反应风险的检测试剂。
本发明的第四个目的是提供上述SNP标志物在制备预测卵巢高反应风险诊断试剂盒中的应用。
本发明的第五个目的是提供上述特异性引物在制备预测卵巢高反应风险诊断试剂盒中的应用。
本发明的第六个目的是提供一种预测卵巢高反应风险诊断的试剂盒。
本发明的第七个目的是提供一种预测卵巢高反应风险诊断的PRS评分系统。
本发明技术方案包括：
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种预测卵巢高反应风险的SNP标志物，所述SNP标志物选自rs872015、rs10931910、rs2293119、rs9901522、rs10006090、rs72626214、rs2513759、rs4742610、rs11721205、rs800454中的至少一个。
SNP标志物具体如下表1：
表1.
优选地，所述SNP标志物的检测方法选自GSA法、限制性片段长度多态性分析、单链构象多态性分析、PCR-ASO探针法、PCR-SSO法、PCR-SSP法、PCR-荧光法、PCR-DNA测序法、直接测序法、PCR指纹图法、基因芯片法、AELP、DGGE、RAPD和单碱基延伸终止法中的至少一种。
进一步优选地，所述SNP标志物的检测方法为GSA法。
在一些实施例中，可以检测SNP标志物本身和/或SNP标志物的产物，例如SNP标志物的代谢产物和/或其他与生物标志物直接关联的产物。
根据本发明的第二方面，本发明提供了上述SNP标志物的特异性引物，所述特异性引物包括：
rs872015的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.1-2所示；
rs10931910的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.3-4所示；
rs2293119的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.5-6所示；
rs9901522的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.7-8所示；
rs10006090的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.9-10所示；
rs72626214的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.11-12所示；
rs2513759的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.13-14所示；
rs4742610的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.15-16所示；
rs11721205的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.17-18所示；
rs800454的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.19-20所示。
SNP标志物的特异性引物序列具体如下表2所示。
表2SNP标志物的特异性引物序列
优选地，所述特异性引物是指针对rs872015、rs10931910、rs2293119、rs9901522、rs10006090、rs72626214、rs2513759、rs4742610、rs11721205、rs800454十个位点，能特异性扩增出包括所述10个SNP位点的DNA片段的引物。
根据本发明的第三方面，本发明提供了一种用于预测卵巢高反应风险的检测试剂，所述检测试剂包含上述的特异性引物中的至少一种。
优选地，所述检测试剂中还包括特异性荧光探针对、蛋白分析试剂、示踪试剂、序列分析试剂、互补核酸。
进一步优选地，所述特异性荧光探针对选自有机荧光染料类、金属离子类、金属离子配合物类、纳米粒子类、量子点类探针中的至少一种。
进一步优选地，所述蛋白分析试剂选自Western Blot分析试剂、ELISA分析试剂、蛋白质组分析试剂中的至少一种。
再进一步优选地，所述蛋白质组分析试剂选自蛋白质谱、抗体芯片中的至少一种。
进一步优选地，所述示踪试剂具体是指使SNP标志物与可视标记相连。
进一步优选地，所述序列分析试剂包括但不限于高通量测序试剂。
进一步优选地，所述互补核酸包括但不限于固定于基质上的标记或未标记的寡核苷酸、未与基质结合的寡核苷酸、PCR引物、分子信标。
根据本发明的第四方面，本发明提供了上述SNP标志物在制备预测卵巢高反应风险诊断试剂盒中的应用。
根据本发明的第五方面，本发明提供了上述特异性引物在制备预测卵巢高反应风险诊断试剂盒中的应用。
根据本发明的第六方面，本发明提供了一种预测卵巢高反应风险诊断的试剂盒，所述试剂盒包含上述的SNP标志物和/或上述的特异性引物。
在一些实施例中，所述试剂盒包含多种抗体，所述抗体与本发明的SNP标志物特异性结合。
在一些实施例中，所述试剂盒包括与SNP标志物蛋白或蛋白质片段特异性结合的抗体衍生物、抗体片段中的至少一种。
在一些实施例中，所述试剂盒包括一种或多种与SNP标志物核酸或其片段特异性结合的探针。
优选地，所述的试剂盒还包括DNA聚合酶、脱氧核苷酸三磷酸(dNTPs)、PCR反应缓冲液。
进一步优选地，所述DNA聚合酶选自Taq聚合酶、Pfu聚合酶、KOD1聚合酶、Tgo聚合酶中的至少一种。
进一步优选地，所述dNTPs包括dATP、dCTP、dGTP和dTTP。
进一步优选地，所述PCR反应缓冲液主要包括氯化镁(MgCl2)，三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)和氯化钾(KCl)。
根据本发明的第七方面，本发明提供了一种预测卵巢高反应风险诊断的PRS评分系统，所述PRS评分系统包含上述的10个SNP标志物，所述PRS评分系统的公式如下：
其中Gi为各SNP的等位基因剂量，M为成功分型SNP个数，Si为权重系数。
本发明的有益效果包括：
(1)本发明构建并验证了由10个SNP标志物组成的促排卵患者卵巢高反应风险的预测模型。
(2)通过全基因组关联分析和PRS评分系统确定卵巢高反应样本与卵巢正常反应样本中基因型分布频率有显著差异的SNP，为卵巢高反应的生物标记物提供了新的研究方向，并为卵巢高反应患者的个体化精准治疗提供了新的可能性。
附图说明
图1为PLINK软件全基因组关联分析在卵巢高反应组和卵巢正常反应组间存在差异SNP的卡方统计P值，及由qqmanR包分析得到的曼哈顿图，图中，X轴为SNP的基因组位置，Y轴为-log10(P value)。
图2为PLINK软件全基因组关联分析在卵巢高反应组和卵巢正常反应组间存在差异SNP的卡方统计P值，及由qqmanR包分析得到的Q-Q图，图中，X轴为-log10(P value)期望值，Y轴为-log10(P value)实际值。
图3为PRSice软件在使用一系列的P值阈值后各SNP组合的PRS预测结果，图中，X轴为P值阈值，Y轴为PRS模型拟合R2值。
图4为PRSice软件在使用一系列的P值阈值后各SNP组合的PRS预测结果，图中，X轴为P值阈值，Y轴为PRS模型拟合的-log10(P value)值。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备，各个实施例所用设备材料均相同。
实施例1、提取外周血基因组DNA
1、研究样本的选择
(1)卵巢高反应患者；
(2)卵巢正常反应患者；
卵巢高反应的判断标准为获卵数＞15；
卵巢正常反应的标准为5＜获卵数≤15。
本申请共采用141例符合标准的样本进行研究。
其中，卵巢正常反应组57例，卵巢高反应组84例。
血液样本采集的具体步骤为：使用一次性真空医用EDTA抗凝采血管进行静脉采血。
2、提取外周血基因组DNA
提取外周血基因组DNA的方法包括硅胶膜离心柱吸附法、溶液型试剂盒法、酚氯仿手工提取方法。
本发明采用的是硅胶膜离心柱吸附法，具体步骤如下：
(1)将20μL蛋白酶加入离心管中；
(2)将200μL全血加入上述离心管中；
(3)向步骤(2)离心管中加入200μL裂解缓冲液，涡旋混匀15-30s；
(4)将步骤(3)中离心管放入56℃水浴锅中孵育10min，瞬时离心；
(5)将200μL 96-100％乙醇加至微量离心管中，混匀15-30s，瞬时离心；
(6)步骤(5)中液体加入离心柱中，6000g离心1min；
(7)将500μL漂洗缓冲液1加入离心柱中，再次6000g离心1min；
(8)将500μL漂洗缓冲液2加入离心柱中，20000g离心3min；
(9)离心柱置于离心管中，加入200μL洗脱缓冲液，室温孵育1min，离心，得DNA提取液；
(10)利用紫外分光光度计测定提取的DNA吸光度，将DNA提取液置于-20℃保存备用。
实施例2全基因组扫描检测SNP分型
全基因组扫描检测SNP分型具体包括以下步骤：
(1)取受试者全基因组DNA样本；
(2)在GSA芯片上进行全基因组扫描分型；
(3)通过全基因组关联分析比较SNP在卵巢高反应病例与卵巢正常反应对照间的差异。
GSA芯片购自Illumina公司，芯片类型为Illumina InfiniumGSAMD-24v1-0_20011747_A1。
GSA芯片的数据使用Illumina公司GenomeStudio软件进行分析。
上述步骤(2)具体为：
(1)对受试者全基因组DNA样本进行基因组测序，使用GenomeStudio软件进行分型，并使用PLINK软件对分型结果进行质控过滤，以及缺失基因填补等得到最终的分型结果。
(2)使用二分类表型记录，结合基因型结果，利用R语言gaston包进行全基因组关联分析(GWAS)，并对所有标记进行按照显著性从大到小(p值由小到大)排名。
具体的，所述10个SNP位点的基因型的检测方法包括但不限于DNA测序、限制性酶切片段长度多态性、单链构象多态性、变相高效液相色谱、GSA芯片、荧光定量PCR技术。
SNP在卵巢高反应病例与卵巢正常反应对照间的差异的结果如图1-2所示。从图中可以看出，全基因组关联分析的Logistic结果在卵巢高反应组和卵巢正常反应对照组间存在差异的SNP位点及其所对应的P值。
本发明所涉及的10个SNP位点的全基因组关联分析的Logistic结果如下表3：
表3.
注：表中，SNP代表单核苷酸多态性标记编号；BP代表SNP标记在染色体上的物理位置；A1代表SNP标记的第一个等位基因；OR代表二分类形状中，等位基因A1在存活个体中的基因频率与在死亡个体中的基因频率比值；STAT代表关联分析结果中的效应值；P代表在全基因组关联分析中SNP标记的显著性。
实验结论：
从上述的表中可以看出，本发明所涉及的10个SNP位点P值均小于0.00015。
实施例3预测卵巢高反应风险的PRS评分系统
预测卵巢高反应风险系统包括10个SNP标志物，分别为rs872015、rs10931910、rs2293119、rs9901522、rs10006090、rs72626214、rs2513759、rs4742610、rs11721205、rs800454。PRS评分系统的公式如下：
其中Gi为各SNP的等位基因剂量(取值0,1或2)，M为成功分型SNP个数(本例中M＝10)，Si为权重系数，10个SNP标志物对应的权重分别为0.2613、0.1933、0.3203、4.872、0.2317、0.2819、0.2731、0.3076、0.2797及0.1642。
其中，权重系数的具体数值由研究样本GSA芯片SNP扫描结果的全基因组关联分析的结果获得。
PRS评分系统的评价标准：在全基因组关联分析结果中筛选SNP位点时，单一的阈值不可避免会出现假阳性和假阴性的问题，阈值太小，很多阳性的位点会因为P值不达标被过滤掉，导致假阴性；阈值太大，很多阴性的位点也会被包括进来，导致假阳性，这些都会对最终的分析结果造成影响。为了解决这一问题，PRSice使用一系列Pvalue的阈值进行分析，针对不同的阈值计算PRS值，然后根据PRS值和表型关联分析的结果来挑选最佳的阈值。
当PRS风险评分大于1时，该样本是卵巢高反应病例，当PRS风险评分小于1时，该样本是卵巢正常反应样本。
PRSice软件得到的5590个备选预测模型中Pvalue阈值排名前10的相关参数如下表4：
表4.
注：表中，Threshold代表预测模型采用的SNP位点P值阈值；R2代表模型拟合优度；P代表预测模型P值；Coefficient代表预测模型的系数；Standard.Error代表预测模型的标准误；Num_SNP代表预测模型采用的SNP位点个数；
从上表及图3-4可知，选取的10个SNP的预测模型所对应的预测模型P值(7.20E-10)在所有5590个预测模型的P值中为最显著。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种预测卵巢高反应风险的SNP标志物，其特征在于，所述SNP标志物选自rs872015、rs10931910、rs2293119、rs9901522、rs10006090、rs72626214、rs2513759、rs4742610、rs11721205、rs800454中的至少一个。
2.权利要求1所述SNP标志物的特异性引物，其特征在于，所述特异性引物包括：
rs872015的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.1-2所示；
rs10931910的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.3-4所示；
rs2293119的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.5-6所示；
rs9901522的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.7-8所示；
rs10006090的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.9-10所示；
rs72626214的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.11-12所示；
rs2513759的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.13-14所示；
rs4742610的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.15-16所示；
rs11721205的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.17-18所示；
rs800454的特异性引物的正向引物和反向引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.19-20所示。
3.一种用于预测卵巢高反应风险的检测试剂，其特征在于，所述检测试剂包含权利要求2所述的特异性引物中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的检测试剂，其特征在于，所述检测试剂中还包括特异性荧光探针对。
5.根据权利要求4所述的检测试剂，其特征在于，所述特异性荧光探针对选自有机荧光染料类、金属离子类、金属离子配合物类、纳米粒子类、量子点类中的至少一种。
6.权利要求1所述的SNP标志物在制备预测卵巢高反应风险诊断试剂盒中的应用。
7.权利要求2所述的特异性引物在制备预测卵巢高反应风险诊断试剂盒中的应用。
8.一种预测卵巢高反应风险诊断的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含权利要求1所述的SNP标志物和/或权利要求2所述的特异性引物。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括DNA聚合酶、dNTPs、PCR反应缓冲液。
10.一种预测卵巢高反应风险诊断的PRS评分系统，其特征在于，所述PRS评分系统包含权利要求1所述的SNP标志物，所述PRS评分系统的公式如下：
其中Gi为各SNP的等位基因剂量，M为成功分型SNP个数，Si为权重系数。
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| CN202310670640.2A CN116891897A (zh) | 2023-06-07 | 2023-06-07 | 用于预测卵巢高反应风险的生物标志物及其应用 |
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