CN116848107A - 化合物及其作为pde4激活剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式A‑D、I‑IV和Z的化合物、其作为长型环核苷酸磷酸二酯酶‑4(PDE4)酶(同工型)的激活剂的用途，以及涉及这些化合物在治疗或预防需要减少由环3',5'‑单磷酸腺苷(cAMP)介导的第二信使反应的病症的方法中的用途。

Description

化合物及其作为PDE4激活剂的用途
技术领域
本发明涉及本文定义的化合物、其作为长型环核苷酸磷酸二酯酶-4(PDE4)酶(同工型)的激活剂的用途以及使用这些化合物的疗法。具体地，本发明涉及这些化合物在治疗或预防需要减少由环3',5'-单磷酸腺苷(cAMP)介导的第二信使反应的病症的方法中的用途。
背景技术
环状3',5'-单磷酸腺苷(“cAMP”)是一种重要的细胞内生化信使，其参与大多数动物和人类细胞中多种激素、神经递质和其他细胞外生物因子的细胞效应的转导。cAMP的细胞内浓度由其产生速率和降解速率之间的相对平衡控制。cAMP由腺苷酸环化酶超家族的生物合成酶产生，并被环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)超家族的成员降解。PDE超家族的某些成员(例如PDE4)特异性降解cAMP，而其他成员则特异性降解环单磷酸鸟苷(cGMP)或同时降解cAMP和cGMP。PDE4酶使cAMP失活，从而通过将cAMP水解为5'-AMP来终止其信号传导(Lugnier,C.Pharmacol Ther.109:366-398,2006)。
已识别四个PDE4基因(PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D)，每个基因通过使用可变启动子和mRNA剪接来编码许多不同的酶同工型。根据其一级结构，催化活性PDE4剪接变体可分为“长”、“短”或“超短”型(Houslay,M.D.Prog Nucleic Acid Res Mol Biol.69:249-315,2001)。还存在“极短(dead short)”型，其不具有催化活性(Houslay,M.D.,Baillie,G.S.and Maurice,D.H.Circ Res.100:950-66,2007)。PDE4长型有两个调节区，称为上游保守区1和2(UCR1和UCR2)，位于其同工型特异性N末端部分和催化结构域之间。短型中不存在UCR1结构域，而超短型不仅缺少UCR1，而且还具有截短的UCR2结构域(Houslay,M.D.,Schafer,P.and Zhang,K.Drug Discovery Today 10:1503-1519,2005)。
PDE4长型而非短型在细胞内缔合成二聚体(Richter,W and Conti,M.J.Biol.Chem.277:40212-40221,2002；Bolger,G.B.et al.,Cell.Signal.27:756-769,2015)。提出的小分子对PDE4长型的负变构调节已被报道(Burgin A.B.et al.,Nat.Biotechnol.28:63-70,2010；Gurney M.E.et al.,Handb.Exp.Pharmacol.204:167-192,2011)。
本领域已知PDE4长型可以通过内源细胞机制(例如磷酸化(MacKenzie,S.J.etal.,Br.J.Pharmacol.136:421–433,2002)和磷脂酸(Grange et al.,J.Biol.Chem.275:33379-33387,2000))来激活。已报道通过57个氨基酸的蛋白(称为“UCR1C”)的异位表达激活PDE4长型，UCR1C的精确序列反映了PDE4D上游保守区1的部分序列(“UCR1C”序列反映了氨基酸80-136的序列，而UCR是氨基酸17-136：基于PDE4D3长同工型编号)(Wang,L.et al.,Cell.Signal.27:908-922,2015:“UCR1C is a novel activator of phosphodiesterase4(PDE4)long isoforms and attenuates cardiomyocyte hypertrophy”)。作者假设PDE4激活可能被用作预防心脏肥大的潜在治疗策略。
最近在WO2016151300、WO2018060704和WO2019193342中公开了第一个充当PDE4长型激活剂的小分子。最近在常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的细胞模型中评估了PDE4长型的小分子激活剂(Omar et al.,PNAS116:13320-13329,2019)。目前在临床研发中尚未有PDE4长型小分子激活剂的报道。仍然需要进一步的、结构独特的PDE4长型的小分子激活剂，以用于潜在开发为治疗剂。
本发明的目的之一是提供至少一种长型PDE4的新型小分子激活剂，用于治疗方法以及特定疾病的治疗或预防。
发明内容
在本发明的第一方面中，提供式A的化合物(例如式I的化合物)或其药学上可接受的盐或衍生物，用于治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
Q是C或S(O)；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其中所述(C3-8)烷基的直链部分可以任选地被1个-O-间隔；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；
R6为H或(C1-6)烷基；以及
n为0、1、2或3。
在本发明的第二方面中，提供式B的化合物(例如式II的化合物)或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
Q是C或S(O)；
R1a是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元非芳族的单环、桥环或双环，其中至少1个环N杂原子不在R1a的连接点处，并且其中R1a任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其中所述(C3-8)烷基的直链部分可以任选地被1个-O-间隔；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；
R6为H或(C1-6)烷基；以及
n为0、1、2或3；
其中当R1a为4-环戊基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基或4-异丙基哌嗪-1-基时，Q(当存在时)为C且n为0，R2不是未取代的、未间隔的、直链或支链的(C3-6)烷基或未取代的(C3-8)环烷基；以及
其中所述化合物不是2-(1-哌嗪基)-N-丙基-6-苯并噻唑甲酰胺、N-(1-甲基乙基)-2-(1-哌嗪基)-6-苯并噻唑甲酰胺或N-环丙基-2-(1-哌嗪基)-6-苯并噻唑甲酰胺。“不间隔的”(C3-6)烷基不被1个-O-间隔。
在本发明的第三方面中，提供式C的化合物(例如式III的化合物)或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
Q是C或S(O)；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2a是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iv)(4-6)环烷基；
并且其中R2a任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；
R6为H或(C1-6)烷基；以及
n为0、1、2或3；以及
其中当R2a为(iv)(C4-6)环烷基时，其被至少2个R5取代；以及
其中所述化合物不是2-(4-吗啉基)-N-(1,2,3,4-四氢萘基)-6-苯并噻唑甲酰胺或N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)-6-苯并噻唑甲酰胺。
在本发明的第四方面中，提供式D或式IV的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
Q是C或S(O)；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其中所述(C3-8)烷基的直链部分可以任选地被1个-O-间隔；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；以及
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；
R6为H或(C1-6)烷基；以及
m为1、2或3；
其中，当Q存在并且是S(O)时，R1不是任选取代的吡唑-4-基。
实施例中显示本文所述的化合物可激活PDE4长型酶。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或药学上可接受的盐或衍生物，以及药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了用于治疗的本文所述的化合物或药物组合物。该治疗可以是治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症。该治疗可以是治疗或预防由过度的细胞内cAMP信号传导介导的疾病或病症。在这些疾病中，减少环3',5'-单磷酸腺苷(cAMP)介导的第二信使反应应该会提供治疗益处。
还提供了治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物的步骤。还提供了治疗或预防由过度的细胞内cAMP信号传导介导的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物的步骤。
还提供了本文所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症的药物中的用途。还提供了本文所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗或预防由过度的细胞内cAMP信号传导介导的疾病或病症的药物中的用途。
在前述方面的某些实施方式中，提供的本发明的化合物用于治疗或预防选自以下的病状：甲状腺机能亢进、詹森干骺端软骨发育不良、甲状旁腺机能亢进、家族性男性性早熟、垂体腺瘤、库欣病、多囊肾病、多囊肝病、McCune-Albright综合征、霍乱、百日咳、炭疽、结核、HIV、AIDS、常见变异性免疫缺陷病(CVID)、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、前列腺癌、肾上腺皮质肿瘤、睾丸癌、原发性色素结节性肾上腺皮质疾病(PPNAD)、卡尼复合征、常染色体显性多囊肾病(ADPKD)、常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)、成年起病型青少年糖尿病5型(MODY5)、或心脏肥大。
附图说明
图1示出了使用实验1中描述的方法通过实施例66对PDE4长型PDE4D5的剂量依赖性激活。
图2示出了使用实验4中描述的方法用实施例191处理的m-IMCD3小鼠肾细胞的3D培养物中对囊肿形成的抑制。
图3示出了使用实验6中描述的方法用实施例7处理的麻醉大鼠的尿液中PTH诱导的cAMP升高的抑制。
具体实施方式
本发明基于对能够激活PDE4酶的长同工型的新化合物的令人惊讶的鉴定。这些化合物是小分子，因此预计比多肽、蛋白质或抗体等大生物分子更容易且更便宜地制造和配制成药物。这些化合物可以化学合成，如实施例中所证明的。
实施例证明许多式A至D、式I至IV和式Z的化合物能够激活PDE4的长同工型。实施例进而证明本发明的某些测试化合物不激活PDE4的短型，从而证明相对于PDE4短型激活PDE4长型的选择性。实施例进一步证明本发明的化合物减少ADPKD体外模型中cAMP驱动的囊肿形成。实施例还证明本发明的化合物在甲状旁腺机能亢进的体内模型中抑制甲状旁腺激素(PTH)引起的尿cAMP水平的升高。
本文公开了各个方面和实施方式。将认识到，每个实施方式中指定的特征可以与其他指定的特征组合以提供另外的实施方式。
本文描述的是式A至D、I至IV和Z的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。式A至D、I至IV和Z在本文中进行说明。可提供式A至D、I至IV和Z的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，用于治疗或预防能够通过激活PDE4的长同工型来改善的疾病或病症。可提供式A至D、I至IV和Z的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，用于治疗或预防由过度的细胞内cAMP信号传导介导的疾病或病症。
在式A和式I的化合物中，R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代。单环、桥环或双环可以是饱和的、部分饱和的或芳族的，或者在双环的情况下，可以是它们的组合。应当理解，饱和或部分饱和环中的环N原子，当未取代时，可以是NH(在化合价允许的情况下)。还应当理解，除了“至少1个环N杂原子”(即1个或多个环N杂原子)和任选的“环O杂原子”之外，不存在另外的环杂原子。
在式A或式I的实施方式(1)中，R1包含至少1个不在R1连接点处的环N杂原子(即环N原子必须存在于不是R1与含有X和Y的环的连接点的位置。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(5)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I的实施方式(2)中，R1是含有1个环N杂原子、2个环N杂原子、1个环N杂原子和1个环O杂原子、或2环N杂原子和1个环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代。R1可以是含有1个环N杂原子、2个环N杂原子、或1个环N杂原子和1个环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代。R1可以包含至少1个不在R1连接点处的环N杂原子。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(5)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I的实施方式(3)中，R1是：含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子(例如，1个环N杂原子、2个环N杂原子、或1个环N杂原子和1个环O杂原子)的5至6元饱和单环；含有1或2个环N杂原子的5至6元芳族单环；含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统或含有2个环N杂原子和环O杂原子的9元饱和桥环系统；或含有1或2个环N杂原子、任选地2个环N杂原子的7至10元饱和的稠环或螺环系统；并且R1任选地被1个或多个R4取代，任选地其中R1任选被1、2或3个R4取代。R1可以是：含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子(例如，1个环N杂原子、2个环N杂原子、或1个环N杂原子和1个环O杂原子)的5至6元饱和单环；含有1或2个环N杂原子的5至6元芳族单环；或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统；并且R1任选地被1个或多个R4取代，任选地其中R1任选被1、2或3个R4取代。R1可以包含至少1个不在R1连接点处的环N杂原子。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(5)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I、或实施方式(1)、(2)或(3)的任何选项中，R1可以是含有至少1个环N杂原子(即不含环O杂原子)的4至10元单环、桥环或双环。R1可以是含有1或2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，并且R1任选被1个或多个R4取代。R1可以是含有1或2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个或多个R4取代。R1可以是含有1或2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个R4取代。R1可以是含有2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，或含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代。R1可以是含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代，R1a可以是含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，例如桥联哌嗪，如3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其中R1a任选被1个R4取代。
在式A或式I、或实施方式(1)、(2)或(3)的任何选项中，R1可以是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、氮杂环丁烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、八氢-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基或六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基，其各自任选地被1个或多个R4取代，优选地任选被1至3个R4取代，优选地任选被1个R4取代。R1可以是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基或3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自任选被1个或多个R4取代，优选地任选被1至3个R4取代，优选地任选被1个R4取代。R1可以是具有以下结构的基团：
并且其中R1任选被1个或多个R4取代，任选地其中R1任选被1至3个R4取代。R1可以是具有以下结构的基团：
并且其中R1任选被1个或多个R4取代，任选地其中R1任选被1至3个R4取代。R1可以是哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基或3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自任选被1个或多个R4取代，优选地任选被1至3个R4取代，优选地任选被1个R4取代。R1可以是哌啶基、哌嗪基或吡啶基，其各自任选被1个或多个R4取代，优选地任选被1至3个R4取代，优选地任选被1个R4取代。R1可以是：具有结构的基团，其中Z是CH或N并且R4'是H或R4；或任选被1个R4取代的吡啶基(任选地3-吡啶基)。R1可以是含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，例如桥联哌嗪，如/> 经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(5)-(20)中任一个所定义。
在式A和式I的实施方式(4)中，R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的5至6元饱和单环或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，并且其中R1任选被1、2或3个R4取代。在实施方式(4)的任何选项中，R1可以包含至少1个不在R1连接点处的环N杂原子。R1可以是含有1或2个环N杂原子的6元饱和单环，或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统。R1可以是含有1或2个环N杂原子的6元饱和单环，或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代。R1可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个或多个R4取代。R1可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(5)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I、或实施方式(1)-(4)的任何选项中，R1可以被1个或多个R4取代。当R1含有可取代的环N原子时，R1可以在可取代的环N原子上被取代。在R1是饱和环的实施方式中，R1可以被1个R4取代，优选在环N原子上被取代。在R1是芳环的实施方式中，R1可以被1、2或3个R4取代。在其中R1是6元环的实施方式中，R1可以被1个R4取代，例如当R1是桥联的6元环时，R1可以被1个R4取代。在R1是5元环的实施方式中，R1可以被1、2或3个R4取代。
在式A和式I的化合物中，R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代。R4可以各自独立地表示在碳原子或可取代的N原子上的取代基。
在式A和式I的实施方式(5)中，R4各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)环烷基或-(C1-3)亚烷基-(C1-3)烷氧基，所述(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)环烷基和-(C1-3)亚烷基-(C1-3)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-3)烷氧基的取代基取代。R4可以各自独立地为F、Cl、OH、CN、(C1-4)烷基、甲氧基、乙氧基、环丙基或-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3，其中(C1-4)烷基任选被1个或多个独立地选自卤素和OH的取代基取代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(4)或(8)-(20)中任一个所定义。
在式A和式I的实施方式(6)中，R4各自独立地为卤素、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代。R4可以各自独立地为卤素、OH、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)环烷基或-(C1-3)亚烷基-(C1-3)烷氧基，所述(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)环烷基和-(C1-3)亚烷基-(C1-3)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-3)烷氧基的取代基取代。R4可以各自独立地为F、Cl、OH、(C1-4)烷基、甲氧基、乙氧基、环丙基或-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3，其中(C1-4)烷基任选被1个或多个独立地选自卤素和OH的取代基取代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(4)或(8)-(20)中任一个所定义。
在式A和式I的实施方式(7)中，R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-2)烷基、(C1-6)烷氧基、或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-2)烷基、(C1-6)烷氧基、和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代。R4可以各自独立地为F、Cl、OH、(C1-2)烷基、甲氧基、乙氧基、或-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3，其中(C1-2)烷基任选被1个或多个独立地选自卤素和OH的取代基取代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(4)或(8)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I、或实施方式(5)-(7)的任何选项中，当连接至环N原子时，R4可以独立地是本文针对R4确定的任何选项，除了卤素、CN、OH和-(C1-6)烷氧基。
在式A和式I的化合物中，R2为(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其中所述(C3-8)烷基的直链部分可任选被1个-O-间隔；其中R2任选被1个或多个R5取代。应当理解，当烷基被杂原子如O“间隔”时，除了烷基的碳原子数之外还存在杂原子。R2可以为(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基；其中R2任选被1个或多个R5取代。
在式A和式I的化合物中，R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代。
在式A或式I的实施方式(8)中，R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代，优选地任选被1个或多个氟或1个OH取代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(7)或(9)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I的实施方式(9)中，R2为(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中R2任选被1个或多个R5取代。R2可以为(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述(C5-7)环烷基任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代。R2可以是茚满，其任选被1至3个R5、优选1个R5取代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)中任一个所定义。在实施方式(9)的任何选项中，R2可以任选被1个例如卤素、OH、CN、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代。
在式A或式I的实施方式(10)中，R2是含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中R2任选被1个或多个R5取代。R2可以是含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述5至7元非芳族杂环在一个或多个环碳原子上任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代。R2可以是色满或四氢吡喃，其任选被1至3个R5、优选1个R5取代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)中任一个所定义。在实施方式(10)的任何选项中，R2可以任选被1个例如卤素、OH、CN、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I的任何方面或实施方式中所定义。
在式A或式I的实施方式(11)中，R2是CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环，其中R2任选被1个或多个R5取代。应当理解，R5的取代可能在R2的-CH2-接头或Ar部分上。R2可以是CH2Ar，其中Ar任选被1至3个选自卤素、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基的取代基取代，并且CH2任选被(C1-4)烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基取代，所述(C1-4)烷基任选被OH取代。R2可以是苄基，其任选被1至3个R5、优选1个R5取代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)中任一个所定义。在实施方式(11)的任何选项中，R2可以任选被1个例如卤素、OH、CN、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代，所述(C1-4)烷基任选被OH取代。
在式A或式I的实施方式(12)中，R2为可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其中所述(C3-8)烷基的直链部分可以任选地被1个-O-间隔，其中R2任选被1个或多个R5取代。R2可以为可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其中R2任选被1个或多个R5取代。R2可以为可以是直链、支链或环状或其组合的(C4-8)烷基，其中所述(C4-8)烷基的直链部分可以任选地被1个-O-间隔，其中R2任选被1个或多个R5取代。R2可以是任选取代的(C3-6)烷基，其可以是支链的或环状的。R2可以是任选取代的(C4-6)烷基，其可以是支链的或环状的。R2可以是任选取代的(C4-6)环烷基，优选任选取代的(C5-6)环烷基。R2可以是任选被1至3个R5、优选1个R5取代的环己基、环戊基、环丁基或异丙基。R2可以是任选被1至3个R5取代的环己基、环戊基或环丁基。R2可以是被2个或更多个R5取代的(C4-6)环烷基。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)中任一个所定义。在实施方式(12)的任何选项中，R2可以任选被1个或多个卤素、(C1-4)烷氧基或OH取代。R2可以任选被1个或2个例如卤素或OH取代。R2可以任选被1个OH取代。R2可以在同一碳原子上任选被2或3个例如氟、优选2个例如氟取代。在实施例(12)的任一选项中，R2可以在一个或多个环碳原子上被2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代。R2可以是被2个卤素取代基(任选在单环碳原子上)取代的(C5-6)环烷基。
在式A或式I的实施方式(13)中，R2如式A或式I的实施方式(9)、实施方式(10)或实施方式(12)中所定义。R2可以是与苯环稠合的(C5-6)环烷基；含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；或(C4-6)环烷基；其中R2任选被1个或多个R5取代。R2可以是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1或2；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2任选被1个或多个R5(例如，1或2个R5)取代；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。A可以是O或C(R5)2(即CH2，具有两个R5取代基，例如CF2)。Ph可以不存在。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I的实施方式(14)中，R2是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1、2或3；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2任选被1个或多个R5(例如，1或2个R5)取代；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。A可以是O或C(R5)2(例如，CF2)。当A是CH2时，优选可以存在Ph。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I的实施方式(15)中，R2如式A或式I的实施方式(9)、实施方式(10)或实施方式(11)中所定义。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I的实施方式(16)中，R2如式A或式I的实施方式(10)、实施方式(11)或实施方式(12)中所定义。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I、或实施方式(9)-(16)的任何选项中，R2可以被1个或多个R5取代，优选被1、2或3个R5取代。R2可以被1个R5取代。R2可以被2个R5取代。应当理解，每个R5取代基在化合价允许的情况下可以存在于相同原子上或不同原子上。
在式A和式I的化合物中，R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代；任选地，R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素取代。
在式A或式I的实施方式(17)中，R3各自独立地为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代。R3可以各自独立地为(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被1个或多个卤素取代。R3可以各自独立地为-CH3、-OCH3、CN、卤素、环丙基或被OH取代的(C1-3)烷基。R3可以各自独立地为-CH3、-OCH3、CN或卤素。R3可以各自独立地为-CH3或-OCH3。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(16)或(18)-(20)中任一个所定义。
在式A和式I的化合物中，n为0、1、2或3。
在式A或式I的实施方式(18)中，n是0、1或2。n可以是0或1。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(17)或(20)中任一个所定义。
在式A或式I的实施方式(19)中，n是1、2或3。n可以是1。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(17)或(20)中任一个所定义。
在式A和式I的化合物中，X和Y中的一个为S，另一个为N。
在式A或式I的实施方式(20)中，X是S且Y是N。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(19)中任一个所定义。
在式A的化合物中，Q为C或S(O)。
在式A的化合物中，R6为H或(C1-6)烷基(例如，(C1-3)烷基如甲基)。
在式A或式I的实施方式(21)中，
X是S，Y是N；
R1是含有1或2个(任选地2个)环N杂原子的6元饱和或芳族单环，或含有1或2个(任选地2个)环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个R4取代，任选地R1是含有1或2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个R4取代；
R2是
(i)(C5-6)环烷基，其任选地与苯环稠合；或
(ii)含有一个O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；
并且其中R2任选被1或2个R5取代；
R3，当存在时，是甲基、CN或卤素，任选地甲基；
R4，当存在时，是任选被OH取代的(C1-6)烷基，任选地是任选被OH取代的(C1-2)烷基；
R5，当存在时，是OH或卤素，任选地OH；以及
n为0或1。
在式A或式I的实施方式(21)中，R2可以是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1或2；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2任选被1或2个R5取代；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。A可以是O或C(R5)2(即CH2，具有两个R5取代基，例如CF2)。Ph可以不存在。
在式A或式I的实施方式(21)中，R2可以是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1、2或3(任选地1或2)；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2任选被1或2个R5取代；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。A可以是O或C(R5)2(即CH2，具有两个R5取代基，例如CF2)。当A是CH2时，优选可以存在Ph。
经必要修正，式A或式I的实施方式(1)至(4)可应用于式A或式I的实施方式(21)的任何选项。
在式A或式I的实施方式(22)中，R1是根据式A或式I的实施方式(4)并且R2是根据式A或式I的实施方式(13)。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(20)中任一个所定义。R1可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代，R2可根据式A或式I的实施方式(13)。R1可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代，R2可以是被1个或多个R5取代的(C4-6)环烷基。R1可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代，R2可以是被2个或更多个R5取代的(C4-6)环烷基；任选地，其中R5可以是卤素；n可以是0或1。
在式A或式I的实施方式(23)中，当R1为4-环戊基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基或4-异丙基哌嗪-1-基时，Q(当存在时)为C且n为0，R2不是未取代的、未间隔的、直链或支链的(C3-6)烷基或未取代的(C3-8)环烷基。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I的实施方式(24)中，当R1为1-哌嗪基时，R2不是直链、支链或环状(C3)烷基。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(20)中任一个所定义。在一些实施方式中，化合物不是2-(1-哌嗪基)-N-丙基-6-苯并噻唑甲酰胺、N-(1-甲基乙基)-2-(1-哌嗪基)-6-苯并噻唑甲酰胺或N-环丙基-2-(1-哌嗪基)-6-苯并噻唑甲酰胺。
在式A或式I的实施方式(25)中，当R1为4-吗啉基时，R2不是1,2,3,4-四氢-1-萘基。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(20)中任一个所定义。在一些实施方式中，化合物不是2-(4-吗啉基)-N-(1,2,3,4-四氢萘基)-6-苯并噻唑甲酰胺。
在式A或式I的实施方式(26)中，当Q存在并且是S(O)时，R1不是任选取代的吡唑-4-基，例如任选取代的经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(20)中任一个所定义。
在式A或式I的实施方式(27)中，R1不是吡咯-1-基。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(20)中任一个所定义。在一些实施方式中，化合物不是N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)-6-苯并噻唑甲酰胺。
应理解，当Q为C且R6为H时的式A化合物对应于式I化合物。
式A和式I的化合物包括式B至D和II至IV的化合物。式A或式I的实施方式(1)-(27)可经必要修改后应用于式B至D和II至IV中的每一个。
本文描述了式B或式II的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，
其中：
R1a是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元非芳族的单环、桥环或双环，其中至少1个环N杂原子不在R1a的连接点处，并且其中R1a任选被1个或多个R4取代；
X、Y、Q、R2、R3、R4、R5、R6和n如以上式A或式I、或式A或式I的实施方式(5)-(20)中任一个所定义。在式B或式II的化合物中，R1a包含至少一个不在R1a连接点处的环N杂原子，即环N原子必须存在于不是R1a与含有X和Y的环的连接点的位置。
在式B或式II的实施方式(1)中，当R1a为4-环戊基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基或4-异丙基哌嗪-1-基时，Q(如果存在)为C且n为0，R2不是未取代的、直链或支链的(C3-6)烷基或未取代的(C3-8)环烷基。
在式B或式II的实施方式(2)中：
(i)R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-2)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-2)烷基、(C1-6)烷氧基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；和/或
(ii)n为1、2或3；和/或
(iii)R2为(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；或CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；并且其中R2任选被1个或多个R5取代。
在式B或式II的实施方式(3)中，R1a是含有1个环N杂原子、2个环N杂原子、或1个环N杂原子和1个环O杂原子、或2环N杂原子和1个环O杂原子的4至10元非芳族的单环、桥环或双环，并且其中R1a任选被1个或多个R4取代。R1a可以是含有1个环N杂原子、2个环N杂原子、或1个环N杂原子和1个环O杂原子的4至10元非芳族的单环、桥环或双环，并且其中R1a任选被1个或多个R4取代。R1a可以是：含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子(例如，1个环N杂原子、2个环N杂原子、或1个环N杂原子和1个环O杂原子)的5至6元饱和单环；含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统或含有2个环N杂原子和环O杂原子的9元饱和桥环系统；或含有1或2个环N杂原子的7至10元饱和的稠环或螺环系统；并且R1a任选被1个或多个R4取代，任选地1、2或3个R4。
在式B或式II的实施方式(4)中，R1a是：含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子(例如，1个环N杂原子、2个环N杂原子、或1个环N杂原子和1个环O杂原子)的5至6元饱和单环；或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统；并且其中R1a任选被1个或多个R4取代，任选地被1、2或3个R4取代。R1a可以是含有1或2个环N杂原子的6元饱和单环，任选地其中至少1个环N杂原子不在R1a的连接点处。R1a可以是含有1或2个环N杂原子的6元饱和单环，其中R1a任选被1个R4取代。R1a可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1a任选被1个或多个R4取代，任选地被1、2或3个R4取代。R1a可以是含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，例如桥联哌嗪，例如3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其中R1a任选被1个R4取代。
在式B或式II中或实施方式(3)或(4)的任何选项中，R1a可以是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基或3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自任选被1个或多个R4取代，优选地任选被1至3个R4取代，优选地任选被1个R4取代。R1a可以是具有以下结构的基团：
并且其中R1a任选被1个或多个R4取代，任选地其中R1a任选被1至3个R4取代，优选地任选被1个R4取代。R1a可以是哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基或3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自任选被1个或多个R4取代，优选地任选被1至3个R4取代，优选地任选被1个R4取代。R1a可以是哌啶基或哌嗪基，其各自任选被1个或多个R4取代，优选地任选被1至3个R4取代，优选地任选被1个R4取代。R1a可以是具有结构的基团，其中Z是CH或N并且R4'是H或R4。R1a可以是含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，例如桥联哌嗪，如/>
在式B或式II、或式B或式II的实施方式(3)或(4)的任何选项中，R1a可以任选被1个或多个R4取代。当R1a含有可取代的环N原子时，R1a可以优选在可取代的环N原子上被取代。R1a可以被1个R4取代，优选在环N原子上被取代。
在式B或式II、或式B或式II的实施方式(3)或(4)的任何选项中，R1a可以是含有至少1个环N杂原子(即不含环O杂原子)的4至10元非芳族的单环、桥环或双环。R1a可以是含有1或2个环N杂原子的6元饱和单环，或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，并且R1a任选被1个或多个R4取代。
在式B或式II的实施方式(5)中，化合物为式B'或B”、或式IIa或IIb的化合物：
或其药学上可接受的盐或衍生物。R1a可如式B或式II的实施方式(3)或实施方式(4)中所定义。
经必要修正，式B或式II的实施方式(1)和(2)可应用于式B或式II的实施方式(3)-(5)中的任一个。
在式B或式II的实施方式(6)中，
X是S，Y是N；
R1a是含有1或2个(任选地2个)环N杂原子的6元饱和单环，或含有1或2个(任选地2个)环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中至少1个环N杂原子不在R1a的连接点处，并且其中R1a任选被1个R4取代，任选地R1a是含有1或2个环N杂原子的6元饱和单环，其中至少1个环N杂原子不在R1a的连接点处，并且其中R1a任选被1个R4取代；
R2是
(i)(C5-6)环烷基，其任选地与苯环稠合；或
(ii)含有一个O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；
并且其中R2任选被1或2个R5取代；
R3，当存在时，是甲基、CN或卤素，任选地甲基；
R4，当存在时，是任选被OH取代的(C1-6)烷基，任选地是任选被OH取代的(C1-2)烷基；
R5，当存在时，是OH或卤素，任选地OH；以及
n为0或1。
在式B或式II的实施方式(6)中，R2可以是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1或2；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2任选被1或2个R5取代；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。A可以是O或C(R5)2(即CH2，具有两个R5取代基，例如CF2)。Ph可以不存在。
经必要修正，式B或式II的实施方式(1)可应用于式B或式II的实施方式(6)。
在式B或式II的实施方式(7)中，R1a是根据式B或式II的实施方式(4)并且R2是根据式A或式I的实施方式(13)。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式B或式II、或式B或式II的实施方式中任一个所定义。R1a可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1a任选被1个R4取代，R2可根据式A或式I的实施方式(13)。R1a可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1a任选被1个R4取代，R2可以是被1个或多个R5取代的(C4-6)环烷基。R1a可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1a任选被1个R4取代，R2可以是被2个或更多个R5取代的(C4-6)环烷基；任选地，其中R5是卤素；n是0或1。
在式B或式II的实施方式(8)中，当R1a为1-哌嗪基时，R2不是直链、支链或环状(C3)烷基。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式B或式II、或式B或式II的实施方式中所定义。在一些实施方式中，化合物不是2-(1-哌嗪基)-N-丙基-6-苯并噻唑甲酰胺、N-(1-甲基乙基)-2-(1-哌嗪基)-6-苯并噻唑甲酰胺或N-环丙基-2-(1-哌嗪基)-6-苯并噻唑甲酰胺。
本文描述了式C的化合物或式III的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，
其中：
R2a是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；或
(iv)(C4-6)环烷基，任选地(C5-6)环烷基；
并且其中R2a任选被1个或多个R5取代；
X、Y、Q、R1、R3、R4、R5、R6和n如以上式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)中任一个所定义；以及
其中当R2a为(iv)(C4-6)环烷基时，其被至少2个R5取代。
在式C或式III的实施方式(1)中，R2a为(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中R2a任选被1个或多个R5取代。R2a可以为(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述(C5-7)环烷基任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代。R2a可以是茚满，其任选被1至3个R5、优选1个R5取代。在实施方式(1)的任何选项中，R2a可以任选被1个例如卤素、OH、CN、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代。
在式C或式III的实施方式(2)中，R2a是含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中R2a任选被1个或多个R5取代。R2a可以是含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述5至7元非芳族杂环在一个或多个环碳原子上任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代。R2a可以是色满或四氢吡喃，其任选被1至3个R5、优选1个R5取代。在实施方式(2)的任何选项中，R2a可以任选被1个例如卤素、OH、CN、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代。
根据式C或式III的实施方式(1)或(2)，R2a可以是与苯环稠合的(C5-6)环烷基；或含有一个环O杂原子的5至6元杂环，其任选与苯环稠合；其中R2a任选被取代。
在式C或式III的实施方式(3)中，R2a是被至少2个R5取代的(C4-6)环烷基。R2a可以是例如被2个R5取代的环己基、环戊基或环丁基。R2a可以是被至少2个R5取代的(C5-6)环烷基。R2a可以任选被2个或更多个卤素、(C1-4)烷氧基或OH取代。在实施方式(3)的任一选项中，R2a可以任选在一个或多个环碳原子上被2个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代。R2a可以任选被2个或3个例如卤素或OH取代。R2a可以在同一碳原子上任选被2或3个例如卤素、优选2个例如卤素取代。R2a可以是被2个卤素取代基(任选在单环碳原子上)取代的(C5-6)环烷基。
在式C或式III的实施方式(4)中，
X是S，Y是N；
R1是含有1或2个(任选地2个)环N杂原子的6元饱和或芳族单环，或含有1或2个(任选地2个)环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个R4取代，任选地R1是含有1或2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个R4取代；
R2a是
(i)与苯环稠合的(C5-6)环烷基；或
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；或
(iv)(C4-6)环烷基；
并且其中R2a任选被1个或2个R5取代，其中当R2a为(iv)(C4-6)环烷基时，其被2个R5取代；
R4，当存在时，是任选被OH取代的(C1-6)烷基，任选地是任选被OH取代的(C1-2)烷基；
R5，当存在时，是OH或卤素，任选地OH；以及
n为0或1。
在式C或式III的任一实施方式(1)-(4)中，R2a可以是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1或2；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2a任选被1个或2个R5取代；并且其中当A是CH2时，Ph存在，或者A是C(R5)2(即CH2，具有两个R5取代基，例如CF2)；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。Ph可以不存在。
在式C或式III的任一实施方式(1)-(4)中，R2a可以是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1、2或3；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2a任选被1个或2个R5取代；并且其中当A是CH2时，Ph存在，或者A为C(R5)2(例如CF2)；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。
在式C或式III的实施方式(5)中，化合物为式C’或C”或式IIIa或IIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐或衍生物。R2a可以如式C或式III的实施方式(1)至(4)中任一个所定义。
在式C或式III的实施方式(6)中，R2a根据式C或式III的实施方式(2)或实施方式(3)。
在式C或式III的实施方式(7)中，R1是根据式A或式I的实施方式(4)并且R2a是根据式C或式III的实施方式(3)。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式C或式III、或式C或式III的实施方式中任一个所定义。R1可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代，R2a可根据式C或式III的实施方式(3)。R1可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代，R2a可以是被2个或更多个R5取代的(C4-6)环烷基。R1可以是含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代，R2a可以是被2个或更多个R5取代的(C4-6)环烷基；任选地，其中R5可以是卤素；n可以是0或1。
在式C或式III的实施方式(8)中，当R1为4-吗啉基时，R2a不是1,2,3,4-四氢-1-萘基。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式C或式III、或式C或式III的实施方式中所定义。在一些实施方式中，化合物不是2-(4-吗啉基)-N-(1,2,3,4-四氢萘基)-6-苯并噻唑甲酰胺。
在式C或式III的实施方式(9)中，当Q存在并且是S(O)时，R1不是任选取代的吡唑-4-基，例如任选取代的经必要修正，其余部分可如对本文所述的式C或式III、或式C或式III的实施方式中任一个所定义。
在式C或式III的实施方式(10)中，R1不是吡咯-1-基。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式C或式III、或式C或式III的实施方式中所定义。在一些实施方式中，化合物不是N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)-6-苯并噻唑甲酰胺。
在式C或式III的实施方式(11)中，当R1为吡啶或嘧啶时，R2a不是四氢-2-呋喃基。当R1为吡啶或嘧啶时，R2a可以不是四氢呋喃。R2a可以不是四氢呋喃。
本文描述了式D或式IV的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，
其中m为1、2或3；并且X、Y、Q、R1、R2、R3、R4、R5和R6如以上式A或式I、或式A或式I的实施方式(1)-(17)或(20)中任一个所定义。
在式D或式IV的实施方式(1)中，m是1或2。m可以为1。
在一些实施方式中，当Q是S(O)时，R1不是任选取代的吡唑-4-基，例如任选取代的在式D或式IV的实施方式(2)中，R1不是任选取代的吡唑-4-基。
在式D或式IV的实施方式(3)中，化合物为式D’或D”、或式IVa或IVb的化合物：
或其药学上可接受的盐或衍生物。
在式D或式IV的实施方式(4)中，化合物为式D”’或式IVc的化合物：
或其药学上可接受的盐或衍生物。
本文还公开了式Z的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中R2'和R6'与它们所连接的N原子一起形成4至7元饱和杂环，该4至7元饱和杂环任选地含有1个另外的选自O的杂原子，其中4至7元饱和杂环可以任选被1个或多个R5取代。经必要修正，其余部分X、Y、Q、R1、R3、R4、R5和n可以如本文所述的式A、B、D、I、II或IV中任一个或式A或I的实施方式(1)-(8)或(17)-(20)或式B、II、D或IV的任何实施方式所定义。优选地，R2'和R6’与它们所连接的N原子一起形成5至6元饱和杂环。在式Z的化合物中，Q优选是C。
在式A-D、式I-IV或式Z的化合物或其药学上可接受的盐的进一步实施方式中，包括上述其任何实施方式，一个或多个氢原子用2H替代。经必要修正，其余部分可如对本文所述的式A-D、式I-IV或式Z的任何方面或实施方式中所定义。
在实施方式中，式A或式I的化合物选自：
N-(4-氯苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-苄基-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-异丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-乙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-苄基-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-环丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-异丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(羟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氰基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-异丙基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-苄基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-异丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-((S)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-((R)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-(吡咯烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-环丙基-N-异丙基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-环丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环丁基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环戊基-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-溴-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3-环丙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(3-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(3-氟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(2-羟乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(八氢-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基八氢-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-N-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(哒嗪-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-异丙氧基乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-(环戊氧基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
rac-N-环戊基-2-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环戊基-2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-乙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
其药学上可接受的盐。
在式A或式I化合物的另一个实施方式中，R1可如以上式A或式I化合物中的任一个中所定义。在式A或式I化合物的另一个实施方式中，R2可如以上式A或式I化合物中的任一个中所定义。
在实施方式中，式B或式II的化合物选自：
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氰基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-异丙基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-苄基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-异丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-((S)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-((R)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-(吡咯烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-环丙基-N-异丙基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-环丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环丁基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环戊基-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-溴-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3-环丙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(3-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(3-氟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(2-羟乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(八氢-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基八氢-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-N-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(哒嗪-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-异丙氧基乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-(环戊氧基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
rac-N-环戊基-2-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环戊基-2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-乙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
其药学上可接受的盐。
在实施方式中，式C或式III的化合物选自：
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-异丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-乙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-环丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-异丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(羟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氰基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-((S)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-((R)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-(吡咯烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3-环丙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(3-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(3-氟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-乙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
其药学上可接受的盐。
在实施方式中，式D或式IV的化合物选自：
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-环丙基-N-异丙基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-环丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环丁基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环戊基-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-溴-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(2-羟乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
其药学上可接受的盐。
本文所述的式Z的化合物可以选自：(2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
吗啉代(2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲酮；
其药学上可接受的盐。
其他方面和实施方式如下列编号的条款所述。
条款1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，用于治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；以及
n为0、1、2或3。
条款2.根据条款1的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的5至6元饱和单环；含有1或2个环N杂原子的5至6元芳族单环；或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环；并且其中R1任选被1、2或3个R4取代。
条款3.根据条款1或2的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有1或2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个R4取代。
条款4.根据任一前述条款的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是：
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述(C5-7)环烷基任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述5至7元非芳族杂环在一个或多个环碳原子上任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(iii)CH2Ar，其中Ar任选被1至3个选自卤素、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基的取代基取代，并且CH2任选被(C1-4)烷基取代，所述(C1-4)烷基任选被OH或(C1-4)烷氧基取代；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其任选被1个或多个卤素、(C1-4)烷氧基或OH取代。
条款5.根据任一前述条款的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是：
(i)与苯环稠合的(C5-6)环烷基；
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；或
(iii)(C4-6)环烷基；
其中R2任选被1个或多个R5取代。
条款6.根据任一前述条款的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1、2或3；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2任选被1个取代基取代；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。
条款7.根据任一前述条款的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R3各自独立地为-CH3或-OCH3。
条款8.根据任一前述条款的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中n是0、1或2，优选0或1。
条款9.根据任一前述条款的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐或衍生物。
条款10.根据任一前述条款的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中X是S并且Y是N。
条款11.根据任一前述条款的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中
X是S，Y是N；
R1是含有1或2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个R4取代。
R2是
(i)(C5-6)环烷基，其任选地与苯环稠合；或
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；
并且其中R2任选被1个R5取代；
R3，当存在时，是甲基；
R4，当存在时，是任选被OH取代的(C1-6)烷基；
R5，当存在时，是OH；以及
n为0或1。
条款12.一种式II的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
R1a是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元非芳族的单环、桥环或双环，其中至少1个环N杂原子不在R1a的连接点处，并且其中R1a任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；以及
n为0、1、2或3；
其中当R1a为4-环戊基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基或4-异丙基哌嗪-1-基且n为0时，R2不是未取代的、直链或支链的(C3-6)烷基或未取代的(C3-8)环烷基。
条款13.根据条款12的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
a)R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-2)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-2)烷基、(C1-6)烷氧基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；和/或
b)n为1、2或3；和/或
c)R2为(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；或CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；并且其中R2任选被1个或多个R5取代。
条款14.根据条款12或13的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1a是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的5至6元饱和单环；或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环；并且其中R1a任选被1、2或3个R4取代。
条款15.根据条款12至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1a是含有1或2个环N杂原子的6元饱和单环，其中R1a任选被1个R4取代。
条款16.根据条款12至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是：
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述(C5-7)环烷基任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述5至7元杂环在一个或多个环碳原子上任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(iii)CH2Ar，其中Ar任选被1至3个选自卤素、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基的取代基取代，并且CH2任选被(C1-4)烷基取代，所述(C1-4)烷基任选被OH或(C1-4)烷氧基取代；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代。
条款17.根据条款12至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是：
(i)与苯环稠合的(C5-6)环烷基；
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；或
(iii)(C4-6)环烷基；
其中R2任选被1个或多个R5取代。
条款18.根据条款12至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1、2或3；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2任选被1个取代基取代；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。
条款19.根据条款12至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
X是S，Y是N；
R1a是含有1或2个环N杂原子的6元饱和单环，其中至少1个环N杂原子不在R1a的连接点处，并且其中R1a任选被1个R4取代。
R2是
(i)(C5-6)环烷基，其任选地与苯环稠合；或
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；
并且其中R2任选被1个R5取代；
R3，当存在时，是甲基；
R4，当存在时，是任选被OH取代的(C1-6)烷基；
R5，当存在时，是OH；以及
n为0或1。
条款20.一种式III的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2a是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
并且其中R2a任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；以及
n为0、1、2或3。
条款21.根据条款12至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中n为0、1或2，任选地n为0或1。
条款22.一种式IV的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N
原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；以及
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；以及
n为1、2或3。
条款23.根据条款22的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中所述化合物是式IVa或IVb的化合物：
或其药学上可接受的盐或衍生物。
条款24.根据条款12至23中任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R3各自独立地为-CH3或-OCH3。
条款25.根据条款12至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2或R2a是：
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述(C5-7)环烷基任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述5至7元非芳族杂环在一个或多个环碳原子上任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代。
条款26.根据条款12至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2或R2a是：
(i)与苯环稠合的(C5-6)环烷基；或
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；
其中R2或R2a是任选取代的。
条款27.根据权利要求12至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2或R2a是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1、2或3；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2或R2a任选被1个取代基取代，并且其中当A是CH2时，Ph存在；任选地其中当A是O时，p是2，或者当A是CH2时，p是1或2。
条款28.根据条款20的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
X是S，Y是N；
R1是含有1或2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个R4取代。
R2a是
(i)与苯环稠合的(C5-6)环烷基；或
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；
并且其中R2a任选被1个R5取代；
R4，当存在时，是任选被OH取代的(C1-6)烷基；
R5，当存在时，是OH；以及
n为0。
条款29.根据条款20至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的5至6元饱和单环；含有1或2个环N杂原子的5至6元芳族单环；或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环；并且其中R1任选被1、2或3个R4取代。
条款30.根据条款20至29中任一项的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有1或2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，其中至少1个环N杂原子不在R1的连接点处，并且其中R1任选被1个R4取代。
条款31.根据条款12至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中X是S并且Y是N。
条款32.一种药物组合物，包含条款1至31中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐或衍生物，以及药学上可接受的赋形剂。
条款33.根据条款12至31中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或衍生物，其用于治疗。
条款34.根据条款12至31中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或根据条款32所述的药物组合物，其用于治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症。
条款35.根据条款1至11中任一项所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或根据条款34所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，其用于治疗或预防由过度的细胞内环AMP信号传导介导的疾病或病症。
条款36.根据条款35所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，其中所述过度的细胞内环AMP信号传导由以下引起：
a.腺瘤产生的激素水平过高；
b.G蛋白偶联受体(GPCR)中的功能获得性基因突变；
c.GNAS1基因的激活突变，所述GNAS1基因编码G蛋白Gs的α-亚基；或
d.细菌毒素。
条款37.根据条款1至11或34至36所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，其中所述疾病是癌症。
条款38.根据条款37所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，其中所述癌症是前列腺癌。
条款39.根据条款1至11或34至36所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，其中所述疾病是：
a.垂体腺瘤、库欣病、多囊肾病或多囊肝病；
b.甲状腺机能亢进、詹森干骺端软骨发育不良、甲状旁腺机能亢进或家族性男性性早熟；
c.McCune-Albright综合征；
d.霍乱、百日咳、炭疽或结核；
e.HIV、AIDS或常见变异性免疫缺陷病(CVID)；
f.黑色素瘤、胰腺癌、白血病、前列腺癌、肾上腺皮质肿瘤、睾丸癌、原发性色素结节性肾上腺皮质疾病(PPNAD)或卡尼复合征；
g.常染色体显性多囊肾病(ADPKD)或常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)；或
h.成年起病型青少年糖尿病5型(MODY5)；或
i.心脏肥大。
条款40.根据条款39所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，其中所述疾病是：
a.常染色体显性多囊肾病(ADPKD)；或
b.常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)。
条款41.根据条款39所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，其中所述疾病是甲状旁腺机能亢进。
定义
术语“芳环”是指芳族碳环系统。术语“杂芳环”是指其中一个或多个成环原子是杂原子(例如O、S或N)的芳环系统。芳环可以是6元芳环，即苯环。杂芳环可以是含有1至3个N原子的6元杂芳环或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环。此类6或5元杂芳环的实例包括吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、恶唑、恶二唑、咪唑、三唑及其异构体，包括异噻唑、异噻二唑、异恶唑和异恶二唑。在上述所有情况下，芳环可如本文所定义地任选被取代。
术语“碳环”是指可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的环系统，并且其中所有成环原子都是碳。术语“杂环”是指可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的环系，并且其中一个或多个成环原子是杂原子，例如O、S或N。“非芳族碳环或杂环”可以是饱和的或部分不饱和的。碳环和杂环可以是双环或多环环系统，例如双环或多环稠合环系统或双环或多环螺环系统或其组合。稠合环系统内的每个环可以独立地是饱和的、部分不饱和的或芳族的。这种稠合双环系统的实例包括茚满和色满。非芳族碳环或杂环可包括：稠环系统，其中例如两个环共享两个相邻原子；桥环系统，其中例如两个环共享三个或更多个相邻原子；或螺环系统，其中例如两个环共享一个相邻的原子。稠环系统的实例包括八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪和八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。桥环可以包括三个或更多个环。这种桥环系统的实例包括2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。螺环系统的实例包括螺[4.3]辛烷和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷。在上述所有情况下，碳环或杂环可如本文所定义地任选被取代。
当在本文中指出环包含指定的环杂原子时，应当理解除了指定的那些之外不存在其他环杂原子。
“单环、桥环或双环”包括单环、桥环系统和双环系统。除非另有定义，否则“单环、桥环或双环”可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的。这些可以是芳族环、杂芳族环、碳环或杂环或其组合。双环系统可包括稠环和螺环。
除非另有定义，否则本文所用的术语“烷基”是指可以是直链、支链、环状或其组合的饱和烃。烷基包括直链、支链或环状烷基及其杂化物，例如(环烷基)烷基。本文所用的术语“(C1-6)烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，其可以是支链或无支链的并且任选地包含环。(C1-6)烷基的实例包括己基、环己基、戊基、环戊基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、乙基和甲基。本文所用的术语“(C1-4)烷基”是指具有1至4个碳原子的支链或无支链烷基，任选地含有环。(C1-4)烷基的实例包括丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、乙基和甲基。本文提及的(C1-4)烷基可优选为(C1-2)烷基。当上式中指定时，(C1-4)烷基可以被取代，例如被1至3个氟取代。取代的(C1-4)烷基的特别优选的实例是三氟甲基。任选择地，(C1-4)烷基可以是未取代的。
本文所用的术语“亚烷基”是指二价烷基。
术语“环烷基”是指环状烷基，例如环庚基、环己基、环戊基、环丁基或环丙基。环烷基可以如本文所定义地被取代。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基具有如上所定义的含义。(C1-4)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。本文提及的(C1-4)烷氧基可优选为(C1-2)烷氧基。当上式中指定时，(C1-4)烷氧基可以被取代，例如被1至3个氟取代。取代的(C1-4)烷氧基的特别优选的实例是三氟甲氧基。任选择地，(C1-4)烷氧基可以是未取代的。在本发明中，烷氧基通过“含氧”部分连接至分子的其余部分。
本文中称为“取代的”的基团，无论其前面是否有术语“任选”，是指基团(例如C或N原子)上存在的至少一个氢被允许的取代基例如在取代时产生稳定化合物的取代基取代，所述稳定化合物是例如不会自发地经历转化(例如通过重排、环化、消除或其他反应)的化合物。除非另有说明，否则当存在不止一个取代基时，该取代基每次出现时相同或不同。除非另有说明，否则“取代”基团在该基团的一个或多个可取代位置处具有一个或多个取代基，并且当任何给定结构中的不止一个位置被取代时，各位置处的取代基相同或不同。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。特别优选F和Cl，最优选F。
长PDE4同工型的激活
PDE4长同工型有两个调节区，上游保守区1(UCR1)和上游保守区2(UCR2)。它们位于同工型特异性N末端部分和催化结构域之间。短型中缺少UCR1结构域，而超短型不仅缺少UCR1，还具有N末端截短的UCR2结构域(Houslay,M.D.,Schafer,P.and Zhang,K.DrugDiscovery Today 10:1503-1519,2005)。
PDE4有四个家族：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。本发明涉及能够激活来自这四个家族中的一个或多个的长同工型中的一种或多种的化合物。因此，长同工型PDE4可以是长同工型PDE4A、长同工型PDE4B、长同工型PDE4C或长同工型PDE4D。为避免疑义，长同工型PDE4包含UCR1区域。在一些实施方式中，本文提及的长同工型PDE4是人的。UCR1在哺乳动物物种内是保守的(Houslay,MD,Sullivan,M and Bolger GB Adv.Pharmacol.44:225-342,1998)，因此在其他实施方式中，长同工型PDE4可以来自非人类哺乳动物。
不希望受理论的束缚，本文描述的化合物可以充当PDE4长型激活剂。本文描述的化合物是据信直接结合PDE4长型并诱导增加、稳定、揭示和/或维持这些酶的催化活性的结构变化的小分子。不希望受理论束缚，PDE4长型激活剂对PDE4长型的激活可能对酶的调节状态敏感，包括翻译后修饰(例如磷酸化)或与特定的生理定位或与细胞或生化分析背景有关的蛋白-蛋白复合物的采用。PDE4长型激活剂可以在一种或多种状态但不一定是所有状态下表现出酶的激活。
在药理学领域，并且如本文所使用的，小分子被定义为可以充当生物过程的调节剂的低分子量有机化合物。根据本发明优选的小分子激活剂具有小于或等于700道尔顿的分子量。这使得能够快速扩散穿过细胞膜并到达细胞内的作用位点(Veber,D.F.et al.,J.Med.Chem.45:2615–2623,2002)。根据本发明特别优选的小分子激活剂具有大于或等于250道尔顿且小于或等于500道尔顿的分子量(Lipinski,C.A.Drug Discovery Today:Technologies 1:337–341,2004)。
检测化合物是否能够充当PDE4长型的激活剂的一种合适方法是使用实验1中描述的两步放射性测定程序。总而言之，该方法包括将PDE4长型与测试小分子激活剂以及[3H]标记的cAMP一起孵育以评估cAMP分解为5'-单磷酸腺苷(5'-AMP)产物的变化。随后用蛇毒5'-核苷酸酶处理来自这种孵育的反应混合物样品，以将核苷酸[3H]-标记的5'-AMP转化为不带电荷的核苷[3H]-标记的腺苷，其可以被分离和定量以评估PDE4活性和测试化合物的作用(Thompson,W.J.and Appleman,M.M.Biochemistry 10:311-316,1971，如Marchmont,R.J.and Houslay,M.D.Biochem J.187:381-92,1980中进行了一些修改)。
使用上述测定程序，如实验1中详细描述的，本文描述的优选化合物可以在100微摩尔或更低的测试化合物浓度下使一种或多种PDE4长型的本底活性增加超过30％。本文描述的特别优选的化合物可以在10微摩尔或更低(例如3微摩尔)的测试化合物浓度下使一种或多种PDE4长型的本底活性增加超过30％。
本文描述的化合物对于长型PDE4酶可以是选择性的，并且因此不作为PDE4酶的短同工型或超短同工型的激活剂而起作用或在较小程度上起作用。短或超短同工型PDE4可以是短或超短同工型PDE4A、短或超短同工型PDE4B、短或超短同工型PDE4C、或者短或超短同工型PDE4D。为避免疑义，PDE4的短和超短同工型缺少UCR1结构域。超短同工型的特点是UCR2结构域被截短并且缺少UCR1结构域。短或超短同工型PDE4例如是人的，但也可以来自其他哺乳动物物种(其中UCR2是保守的，参见Houslay,MD,Sullivan,M and Bolger GBAdv.Pharmacol.44:225-342,1998)。
在相同的测定条件下，如实验1中所述，本文所述的化合物可以在100微摩尔或更低的测试化合物浓度下使短或超短型PDE4A、PDE4B、PDE4C或PDE4D酶的本底活性有小于30％的增加。
因此，本文所述的化合物可以在长型PDE4的激活测定中提供阳性结果，并在短型(或超短型)PDE4的激活测定中提供阴性结果。
PDE4长同工型包括现在称为PDE4A4、PDE4A4/5、PDE4A5、PDE4A8、PDE4A10、PDE4A11、PDE4B1、PDE4B3、PDE4B4、PDE4C1、PDE4C2、PDE4C3、PDE4C4、PDE4D3、PDE4D4、PDE4D5、PDE4D7、PDE4D8、PDE4D9和PDE4D11的那些。其他长同工型可以通过或已经通过不同命名法由四个PDE4亚家族中的任何一个亚家族来鉴定或命名。
PDE4短异构体和超短异构体包括PDE4A1、PDE4B2、PDE4B5、PDE4D1、PDE4D2、PDE4D6和PDE4D10。其他短和超短同工型可以通过或已经通过不同命名法由四个PDE4亚家族中的任何一个亚家族来鉴定或命名。
下面的实施例例示了本文所述的化合物在人PDE4D5和PDE4C3长同工型的激活测定中的活性，以及在人PDE4B2短异构体的激活测定中缺乏活性。这些异构体和许多其他已知异构体的详细信息，包括GenBank登录号，在下面的表A至D中提供。
表A：已知的PDE4A同工型的示例
*请注意，PDE4A4B克隆是正确的，而PDE4A4A具有克隆假象(cloning artefact)，而PDE4A4C是截短假象(truncation artefact)。
**请注意，该物种的C末端和N末端均被截短
表B：已知的PDE4B同工型的示例
表C：已知的PDE4C同工型的示例
表D：已知的PDE4D同工型的示例
*PDE4D8在文献中最初被称为PDE4D6
cAMP水平降低
不希望受理论束缚，本文描述的化合物可以通过降低一个或多个细胞内区室中的cAMP水平来发挥作用。因此，本文所述的PDE4长型激活剂可以提供调节依赖于cAMP的某些细胞过程的手段。过度的细胞内cAMP信号传导会介导许多疾病和病症。因此，预期本文描述的化合物可用于治疗与异常的cAMP水平升高、cAMP介导的信号传导增加和/或cAMP消除(酶促或其他方式(例如经由外排))减少相关的疾病。治疗通常针对人类，但也可以针对非人类动物，例如非人类哺乳动物(例如兽用治疗)。
一方面，本发明提供本文描述的化合物(即PDE4长型的小分子激活剂)，其用于治疗或预防需要减少由环3',5'-单磷酸腺苷(cAMP)介导的第二信使反应的病症的方法中。
例如，参与驱动腺苷酸环化酶上游cAMP信号传导的蛋白质(例如GPCR和Gsα)中的功能获得性基因突变可能导致异常过度的cAMP活性，并产生病理后果(Lania A,MantovaniG,Spada A.Ann Endocrinol(Paris).73:73-75,2012.；Thompson,M.D.et al.,MethodsMol.Biol.448:109-137,2008；Weinstein LS,Liu J,Sakamoto A,Xie T,ChenM.Endocrinology.145:5459-5464,2004；Lania A,Mantovani G,Spada A.EurJEndocrinol.145:543-559,2001)。因此，本文所述的PDE4长型激活剂具有加速cAMP作用终止的能力，因此预计可有效治疗、预防或部分控制以不期望地高的cAMP水平或活性为特征的疾病，如下文详述。
本文所述的治疗或预防可以是对能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症的治疗和预防。本文所述的治疗或预防可以是对由过度的细胞内cAMP信号传导介导的疾病或病症的治疗或预防。在这些疾病中，减少环3',5'-单磷酸腺苷(cAMP)介导的第二信使反应应该会提供治疗益处。
通过激活PDE4长同工型而改善或以cAMP水平升高为特征的疾病
甲状腺机能亢进
促甲状腺激素(TSH)受体(TSHR)的刺激通过涉及Gsα介导的腺苷酸环化酶激活的cAMP依赖性信号传导机制，导致甲状腺激素、甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的产生和释放的增加。据报道，TSHR中的功能获得性突变与甲状腺机能亢进的发展有关(Duprez,L.etal.,Nat.Genet.7:396-401,1994；Biebermann,H.et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.86:4429-4433,2001；Karges,B.et al.,J.Endocrinol.186:377-385,2005)。还在甲状腺肿和甲状腺腺瘤中发现了TSHR和Gsα的激活突变(Arturi,F.et al.,Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 106:234-236,1998)。据报道，由于激活TSHR或Gsα突变，甲状腺腺瘤中cAMP活性增加，可产生PDE4活性的保护性适应性增加，以抵消cAMP水平和信号转导的异常升高(Persani,L.et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.85:2872-2878,2000)。
甲状腺机能亢进最常见的原因是格雷夫斯病，这是一种自身免疫性疾病，其中抗体在TSHR处模拟TSH作用，导致甲状腺滤泡细胞中cAMP活性过度，从而导致甲状腺机能亢进状态。
因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制甲状腺机能亢进。在一个实施方式中，甲状腺机能亢进与格雷夫斯病相关。
詹森干骺端软骨发育不良
詹森干骺端软骨发育不良(JMC)是一种非常罕见的疾病，由甲状旁腺激素(PTH)受体1(PTHR1)的功能获得性突变引起(Thompson,M.D.et al.,Methods Mol.Biol.448:109-137,2008)。与腺苷酸环化酶偶联作为效应子的PTHR1的组成性激活与主要在骨骼和肾脏中的过度cAMP信号传导有关，导致以高钙血症和低磷血症为特征的离子稳态失调(Calvi,L.M.and Schipani,E.J.Endocrinol.Invest.23:545-554,2000)以及发育(例如身材矮小)和生理(例如眼睛突出)异常。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制JMC。
甲状旁腺机能亢进
甲状旁腺机能亢进(HPT)的特点是甲状旁腺过度分泌PTH，PTH通过肾脏、骨骼和胃肠道中的PTHR1受体调节血浆钙和磷酸盐浓度。由此产生的对这些受体的过度刺激导致血浆离子稳态破坏，患者表现出高钙血症和低磷血症。原发性HPT是由甲状旁腺增生或功能障碍引起的，而继发性HPT与潜在的医疗病状(主要是慢性肾脏疾病)有关。如果不及时治疗，HPT会导致各种使人衰弱的症状，并可能危及生命。
通过下调由持续的PTH信号传导产生的过量cAMP，预期本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制甲状旁腺机能亢进。
家族性男性性早熟(睾酮中毒)
家族性男性性早熟(FMPP)，也称为家族性性早熟或非促性腺激素依赖性睾酮中毒，是一种男孩通常在儿童早期出现性早熟迹象的疾病。
由于骨骺成熟的快速进展，男孩的脊柱长度可能会短。FMPP是一种常染色体显性遗传疾病，黄体生成素(LH)受体发生组成性激活突变，导致cAMP产生增加，这与间质细胞增生和精细胞计数低相关(Latronico,A.C.et al.,J Clin.Endocrinol.Metab.80:2490-2494,1995；Kosugi,S.et al.,Hum.Mol.Genet.4:183-188,1995)。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制FMPP。
垂体腺瘤和库欣病
垂体的非癌性肿瘤统称为垂体腺瘤，可导致腺垂体激素(例如生长激素、促甲状腺激素、黄体生成素、卵泡刺激素和促肾上腺皮质激素)分泌过多，这些激素通过与Gs偶联的GPCR和cAMP生成发挥作用。因此，垂体腺瘤可导致多种内分泌组织中cAMP介导的信号传导增强的状态，这会诱发多种激素失调，例如肢端肥大症(主要由于生长激素分泌过多)、库欣病(由于促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌过多和随后的高皮质醇血症)和/或一般垂体机能亢进(与多种垂体前叶激素的过度释放有关)。目前垂体腺瘤的治疗选择包括使用多巴胺受体激动剂治疗，它通过降低细胞内cAMP水平的机制来缩小肿瘤大小并降低垂体激素输出。本文所述的PDE4长型激活剂还可预期减弱垂体激素在其靶组织(例如肾上腺)中的病理作用。
在库欣病中，垂体腺瘤相关的ACTH过度生成可通过黑皮质素2受体(MC2)的过度激活以及随后的cAMP介导的类固醇生成刺激和肾上腺皮质释放皮质醇而导致高皮质醇血症(Tritos,N.A.and Biller,B.M.Discov.Med.13:171-179,2012)。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制库欣病。
多囊肾病
多囊肾病(PKD)是一种肾脏遗传性疾病，其特征是出现损害肾结构并损伤肾功能的病理性囊肿(Takiar,V.and Caplan,M.J.Biochim.Biophys.Acta.1812:1337-1343,2011；Masoumi,A.et al.,Drugs 67:2495-2510,2007)。PKD有两种类型：常染色体显性多囊肾病(ADPKD)和常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)。ADPKD影响全球0.1％至0.2％的人口，其特点是进行性囊肿发展和肾脏肿大。大约50％患有这种疾病的人会发展为终末期肾病，通常在40至70岁之间，需要透析或肾移植。ARPKD影响大约1:20,000的活产儿，通常在出生后的最初几周内被发现。肺发育不全导致患有ARPKD的新生儿死亡率为30-50％。
两个基因的缺陷被认为是导致ADPKD的原因。在大约85％的患者中，ADPKD的发展可能与编码多囊蛋白-1(PC-1)的基因PKD1的突变有关；大约15％的患者存在编码多囊蛋白2(PC-2)的PKD2的突变。环AMP已被鉴定为多囊肾细胞中增殖和囊肿扩张的重要刺激物，但在正常人肾细胞中则不然(Yamaguchi,T.et al.,Kidney Int.57:1460-1471,2000)。现在已经有大量证据表明cAMP是肾囊肿发生的重要促进剂(Masoumi,A.et al.,Drugs 67:2495-2510,2007；Wallace,D.P.Biochim.Biophys.Acta.1812:1291-1300,2011)。与cAMP在囊肿形成中的作用一致，降低cAMP水平的试剂(例如加压素V2受体拮抗剂和生长抑素受体激动剂奥曲肽)在PKD啮齿动物模型中显示出功效(Torres,V.E.et al.,Nat.Med.10:363-364,2004；Gattone,V.H.2nd et al.,Nat.Med.9:1323-1326,2003；Belibi,F.A.andEdelstein,C.L.Expert Opin.Investig.Drugs.19:315-328,2010)。在斑马鱼胚胎中，cAMP水解PDE酶亚型PDE1A的耗竭导致囊性表型的形成，而PDE1A过表达部分挽救了PC2耗竭导致的囊性表型(Sussman,C.R.,Ward,C.J.,Leightner,A.C.,Smith,J.L.,Agarwal,R.,Harris,P.C.,Torres,V.E.J.Am.Soc.Nephrol.25:2222-2230,2014)。磷酸二酯酶激活已被建议作为PKD治疗的治疗策略(Sun,Y.,Zhou,H.and Yang,B-X.Acta PharmacologicaSinica32:805–816,2011)。
因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制多囊肾病。
多囊肝病
多囊肝病(PLD)是一种与肝囊肿发生相关的罕见遗传性疾病(通常定义为囊肿数量超过20个)，通常与ADPKD相关(Strazzabosco,M.and Somlo,S.Gastroenterology 140:1855-1859,2011；Gevers,T.J.and Drenth,J.P.Curr.Opin.Gastroenterol.27:294-300,2010)。与ADPKD相比，PLD可能具有不同的遗传病理学，由与内质网和纤毛相关的突变蛋白驱动。胆管细胞增殖增加、新生血管形成和液体分泌增加通过多种信号转导途径(包括cAMP介导的信号传导)失调来驱动肝囊肿形成。肝cAMP水平的升高刺激胆道上皮细胞中的cAMP依赖性氯和液体分泌并且增加胆管细胞增殖(Janssen,M.J.et al.,J.Hepatol.52:432-440,2010)。生长抑素通过Gi偶联机制起作用以降低cAMP水平，减少胆管细胞增殖和液体分泌(Gong,A.Y.et al.,Am.J.Physiol.Cell.Physiol.284:C1205-1214,2003)。此外，合成生长抑素类似物奥曲肽通过涉及cAMP信号传导减少的机制在PLD动物模型中显示出功效(Masyuk,T.V.et al.,Gastroenterology 132:1104-1116,2007)。因此，本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制至少部分由cAMP所致的多囊肝病。
成年起病型青少年糖尿病5型(MODY5)
MODY5是一种与肾囊肿相关的非胰岛素依赖型糖尿病。它是一种常染色体显性遗传疾病，由编码肝细胞核因子-1β(HNF-1β)的基因突变引起。受MODY5影响的患者的主要临床特征是肾功能障碍，通常在糖尿病发病前被诊断出来。在一些患者中，HNF-1β突变可导致额外的表型特征，例如胰腺萎缩、肝功能异常和生殖道异常。对小鼠的研究表明，与HNF-1β突变相关的肾囊肿形成机制除了对尿调节素(UMOD)和PKD1基因的影响外，还涉及PKD2转录激活的严重缺陷。PKD1和PKD2的下调与cAMP驱动的肾囊肿形成相关(Mancusi,S.et al.,J.Nephrol.26:207-12,2013)。HNF-1β还与PDE4C启动子结合并调节PDE4C的表达(Ma etal.,PNAS104:20386,2007)。
因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制MODY5的症状。
心脏肥大、心力衰竭和心律失常
cAMP信号传导的局部调节和整合对于正常的心脏功能非常重要，对该信号传导的干扰可能导致心力衰竭。在慢性β-肾上腺素能受体刺激后，升高的cAMP及其下游效应子(包括PKA和Epac)的激活引起心肌细胞肥大(Wang,L.et al.,Cell.Signal.27:908-922,2015and references therein)。心肌细胞肥大会增加心力衰竭和心律失常的风险。
因此，本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制心脏肥大、心力衰竭和/或心律失常。
与cAMP介导的信号传导增强相关的疾病
与G蛋白α亚基(GNAS1)激活突变相关的病症
G蛋白Gs作为GPCR的转导物，刺激腺苷酸环化酶活性并通过增加细胞内cAMP水平发挥其生物效应。Gs是由α、β和γ亚基组成的异三聚体蛋白质。α亚基基因GNAS1的激活突变已被发现，其会导致多种组织中异常cAMP信号传导过度，并引起一系列病症。
McCune-Albright综合征
McCune-Albright综合征(MAS)是一种罕见的遗传性病症，通常以三个主要特点为特征：性早熟、骨纤维发育不良和牛奶咖啡病变(caféau lait lesion)。MAS的潜在分子病理学涉及GNAS1基因的激活突变(Diaz,A.Danon,M.and Crawford,J.J.Pediatr.Endocrinol.Metab.20:853-880,2007)。因此，本文所述的PDE4长型激活剂预计可有效治疗、预防或部分控制与GNAS1激活突变相关的病症，包括McCune-Albright综合征。
改善传染病中毒素诱导的腺苷酸环化酶活性增加。
腺苷酸环化酶是负责产生cAMP的酶，被认为是参与介导许多细菌毒素作用的关键生物靶标(Ahuja et al.,Critical Reviews in Microbiology,30:187-196,2004)。这些毒素通过增强宿主免疫细胞和/或病原体相关的腺苷酸环化酶活性来提高cAMP水平来产生作用。因此，通过降低cAMP水平，本文所述的PDE4长型激活剂预计可用于治疗或部分控制与cAMP活性升高相关的传染病的症状。以下是此类传染病的一些例子：
霍乱
霍乱弧菌(Vibrio cholerae)产生霍乱毒素，该毒素通过Gs的α亚基的腺苷二磷酸核糖基化导致宿主细胞腺苷酸环化酶激活和cAMP产生。霍乱毒素引起的腹泻被认为是胃肠道细胞中cAMP过度积累的结果。
百日咳
百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)是导致儿童百日咳的病原体。百日咳博德特氏菌毒素刺激Gi的α亚基的腺苷二磷酸核糖基化，并间接增加靶细胞中的cAMP水平。该细菌还分泌一种侵入性腺苷酸环化酶，它会产生有毒的cAMP水平并损害宿主的免疫防御。
炭疽病
炭疽病由炭疽杆菌(Bacillus anthracis)引起，虽然它主要是一种动物疾病，但可以通过接触传播给人类。炭疽感染与广泛的水肿有关，其发展被认为是由水肿毒素驱动。后者是一种腺苷酸环化酶，被宿主钙调蛋白激活，产生异常高水平的cAMP而对宿主免疫细胞产生毒性作用。
结核
结核分枝杆菌(Mycobactrium tuberculosis)表达大量且多样化的腺苷酸环化酶，这些酶可在疾病病理学的毒力和产生中发挥作用。一种腺苷酸环化酶亚型RV0386已被证明进入了宿主巨噬细胞并升高细胞内cAMP以引起毒性(Agarwal et al.,Nature,460:98-102,2009)。
因此，本文所述的PDE4长型激活剂可有效治疗、预防或部分控制传染性疾病，例如霍乱、百日咳、炭疽和结核。
依赖于升高的cAMP激活PKA的疾病。
在真核生物中，cAMP激活蛋白激酶A(PKA)，其也称为cAMP依赖性蛋白激酶。PKA通常是无活性的四聚体全酶，由两个催化单元和两个调节单元组成，其中调节单元阻断催化单元的催化中心。cAMP与PKA调节单元上的特定位置结合，引起调节单元和催化单元之间的解离，从而激活催化单元。活性催化单元催化磷酸盐从ATP转移到蛋白质底物的特定残基，这可以调节这些蛋白质底物的功能。
PDE4长型激活降低cAMP水平和cAMP介导的PKA激活。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可用于治疗或部分控制PKA抑制剂显示出治疗效果的病症。
依赖于cAMP激活PKA的病症可通过其对PKA抑制剂(例如Rp-8-Br-cAMPS)的反应来识别。Rp-8-Br-cAMPS是cAMP的类似物，占据PKA的cAMP结合位点，防止其解离和激活。
HIV感染和AIDS
HIV感染患者的T细胞的cAMP水平升高，并且比正常T细胞对Rp-8-Br-cAMPS的抑制更敏感。cAMP对PKA的过度激活与HIV感染中进行性T细胞功能障碍有关(Aandahl,E.M.etal.,FASEB J.12:855–862,1998)。此外，已显示Rp-8-Br-cAMPS的体内施用恢复逆转录病毒感染的小鼠中的T细胞应答(Nayjib,B.et al.,The Open Immunology Journal,1:20-24,2008)。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可用于治疗、预防或部分控制HIV感染和AIDS。
常见变异性免疫缺陷病(CVID)
体外施用Rp-8-Br-cAMPS已被证明纠正了常见变异性免疫缺陷病(CVID)患者的T细胞的细胞因子IL-10分泌受损(Holm,A.M.et al.,J.Immunol.170:5772-5777,2003)。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可用于治疗、预防或部分控制CVID。
依赖于cAMP升高而激活Epac1和Epac2之一或两者的疾病。
除了PKA之外，cAMP还激活另一种细胞内受体，称为由cAMP直接激活的交换蛋白(Epac)。Epac有两种同工型，Epac1和Epac2，均由结合cAMP的调节区和促进Ras家族小G蛋白Rap1和Rap2上GDP交换为GTP的催化区组成。此外，Epac蛋白通过与特定细胞位点上的许多其他细胞伴侣相互作用来发挥其功能。Epac信号传导的病理生理学变化与多种疾病相关(Breckler,M.et al.,Cell.Signal.23:1257-1266,2011)。
依赖于cAMP激活Epac蛋白的相关病症可通过其对Epac抑制剂的反应来识别，Epac抑制剂例如ESI-09，其是一种新型非环核苷酸Epac1和Epac2拮抗剂，能够特异性阻断细胞内Epac介导的Rap1激活和Akt磷酸化以及胰腺β细胞中Epac介导的胰岛素分泌(Almahariq,M.et al.,Mol.Pharmacol.83:122-128,2013)。
黑色素瘤
Epac1与促进黑色素瘤的迁移和转移有关(Baljinnyam,E.et al.,Pigment CellMelanoma Res.24:680-687,2011以及其中引用的参考文献)。
因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可用于治疗、预防或部分控制黑色素瘤。
胰腺癌
最近已显示，与正常胰腺或周围组织相比，Epac1在人胰腺癌细胞中显著升高(Lorenz,R.et al.,Pancreas 37:102-103,2008)。
胰腺癌一般对通常对其他类型癌症有效的治疗有抵抗力。使用Epac抑制剂ESI-09，证明了Epac1过表达在胰腺癌细胞迁移和侵袭中的功能作用(Almahariq,M.et al.,Mol.Pharmacol.83:122-128,2013)。这些发现与基于RNAi沉默技术的结果一致，表明抑制Epac1信号传导可能是胰腺癌的有效治疗策略。
因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可用于治疗、预防或部分控制胰腺癌。
依赖于通过cAMP升高调节cAMP门控离子通道的疾病。
除了激活PKA和Epac之外，cAMP升高的另一个效应途径是激活cAMP门控离子通道。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可用于治疗cAMP门控离子通道抑制剂显示出治疗效果的疾病。
与cAMP反应元件结合蛋白活性增加相关的疾病。
cAMP反应元件结合蛋白(CREB)是一种重要的转录因子，参与多种细胞功能的调节，例如细胞增殖、分化、存活和凋亡(Cho et al.,Crit Rev Oncog,16:37-46,2011)。CREB活性通过一系列细胞外信号(例如应激、生长因子和神经递质)受到激酶依赖性磷酸化的调节。磷酸化导致CREB二聚化，并与其他共激活子伴侣蛋白一起，使其能够与含有cAMP应答元件(CRE位点)的靶基因启动子区域结合并启动转录活性。cAMP途径(例如通过cAMP依赖性蛋白激酶介导的磷酸化)是CREB介导的生物活性的重要正向调节剂。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可用于治疗、预防或部分控制与CREB活性升高相关的病症。
白血病
据报道，来自急性淋巴细胞和骨髓性白血病患者的骨髓细胞过表达CREB蛋白和mRNA(Crans-Vargas et al.,Blood,99:2617-9,2002；Cho et al.,Crit Rev Oncog,16:37-46,2011)。此外，增加的CREB水平与患有急性髓性白血病的对象的临床反应差相关(Crans-Vargas et al.,Blood,99:2617-9,2002；Shankar etal.,Cancer Cell,7:351-62,2005)。CREB的上调与刺激人类白血病细胞生长有关，而下调则抑制骨髓细胞增殖和存活。预计本文所述的PDE4长型激活剂通过减弱cAMP介导的CREB刺激来降低CREB活性和功能，因此预计可用于治疗、预防或部分控制急性淋巴性和骨髓性白血病。
前列腺癌
异常过量的雄激素活性是前列腺癌发展的重要驱动因素，因为它刺激上皮内瘤形成的发展(Merkle etal.,Cellular Signalling,23:507-515,2011)。在前列腺癌的治疗中使用雄激素剔除(androgen ablation)方法(包括化学或手术去势)强烈支持了这一点。环AMP升高剂(例如毛喉素)可以通过多种细胞内机制增强雄激素受体活性，包括通过磷酸化和/或与CREB相互作用激活雄激素受体。Epac1激活还涉及促进前列腺癌中的细胞增殖(Misra,U.K.and Pizzo,S.V.J.Cell.Biochem.108:998-1011,2009；Misra,U.K.andPizzo,S.V.J.Cell.Biochem.113:1488-1500,2012)。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可用于治疗、预防或部分控制前列腺癌。
与cAMP水解PDE酶活性降低相关的疾病
除PDE4以外的cAMP水解PDE同工型(例如PDE8和PDE11)的基因功能丧失突变已在多种疾病中检测到(Vezzosi,D.and Bertherat,J.,Eur.J.Endocrinol.165:177-188,2011；Levy,I.et al.,Curr.Opin.Pharmacol.11:689-697,2011；Azevedo,M.F.andStratakis,C.A.Endocr.Pract.17Suppl 3:2-7,2011)。这些突变可导致异常高的cAMP水平和/或cAMP作用持续时间，并产生下文详述的病理后果。因此，预期本文所述的PDE4长型激活剂可用于治疗、预防或部分控制这些疾病，例如肾上腺皮质肿瘤、睾丸癌、PPNAD和卡尼复合征。
肾上腺皮质肿瘤
与编码PDE11A4的基因中的失活点突变相关的肾上腺皮质肿瘤降低了PDE11A4表达降低并增加了cAMP水平(Horvath,A.et al.,Nat Genet.38:794-800,2006；Horvath,A.et al.,Cancer Res.66:11571-11575,2006；Libé,R.,et al.,Clin.Cancer Res.14:4016-4024,2008)。
睾丸癌
已经在某些型的睾丸癌中观察到降低PDE11A活性和增加cAMP水平的突变(Horvath.A.et al.,Cancer Res.69:5301-5306,2009)。
原发性色素结节性肾上腺皮质疾病(PPNAD)
PDE8B基因中的突变也已被鉴定为是PPNAD的诱发因素，并且突变蛋白显示出降解cAMP的能力降低(Horvath,A.,Mericq,V.and Stratakis,C.A.N.Engl.J.Med.358:750-752,2008；Horvath,A.et al.,Eur.J.Hum.Genet.16:1245-1253,2008)。
卡尼复合征
在PRKAR1A突变引起的卡尼复合征(CNC)中，部分患者还存在PDE11A缺陷，其可能发挥协同作用，以增强cAMP信号转导通路的异常激活，从而导致肾上腺癌和睾丸癌(Libé,R.et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.96:E208-214,2011)。
治疗和剂量学
本文中的“治疗”是指通过疗法进行的治疗，无论是对人类还是非人类动物(例如，在兽医应用中)(通常非人哺乳动物)，其中实现了对病状的一些期望的治疗效果；例如，抑制病症的进展，包括降低进展速率、停止进展速率、改善病症或治愈病状。还包括作为预防措施的治疗。本文提及的预防或防止并不表示或需要完全预防病症；相反，其表现可以通过根据本发明的预防或防止来减少或延迟。
当用于预防或治疗病症时，本文所述的化合物或组合物可以以“有效量”施用，其也可以称为“治疗有效量”。本文中的“治疗有效量”是指有效产生此类治疗效果的本文所述的一种或多种化合物或包含此类一种或多种化合物的药物配方的量，其与合理的效益/风险比相称。
应当理解，本文描述的化合物的适当用量可以因患者而异。确定最佳用量通常涉及平衡治疗益处水平与本发明治疗的任何风险或有害副作用。所选择的用量水平将取决于多种因素，包括特定化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、联合使用的其他药物、化合物或材料以及患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和既往病史。化合物的量和施用途径最终将由医生决定，但通常用量将在作用部位达到局部浓度，从而达到所需的效果。体内施用可以在整个治疗过程中连续或间歇地以一次剂量实现。确定最有效的施用方式和用量的方法是本领域技术人员众所周知的，并且将随着用于治疗的配方、治疗的目的、所治疗的靶细胞和所治疗的对象而变化。可以进行单次或多次施用，并且剂量水平和模式由治疗医师选择。
一般而言，本文所述的一种或多种化合物的合适剂量可以在每天每kg对象体重约0.001mg至50mg的范围内，优选用量为每天每kg体重0.01mg至25mg，例如，每天0.01、0.05、0.10、0.25、0.50、1.0、2.5、10或25mg/kg。当化合物是盐、溶剂化物、前药等时，施用量可以基于母体化合物计算，因此实际使用的重量可以按比例增加。
联合疗法
本文描述的化合物还可以应用于模拟或增强已知通过降低细胞内cAMP水平产生其治疗效果的药物的效果。
许多治疗上有益的药物具有涉及降低细胞内cAMP水平和/或cAMP介导的活性的主要作用模式，如下所述。由于本文所述的PDE4长型激活剂也将起到降低cAMP水平的作用，因此预期这些药剂将模拟和/或增强通过下调cAMP介导的信号传导起作用的药物的药理学特性和治疗效用。因此，在某些实施方式中，本文描述的化合物作为联合疗法的一部分与另一种降低细胞内cAMP水平和/或cAMP介导的活性的药剂一起提供。联合疗法可以同时、同期、依次或单独施用。在一个实施方式中，本文所述的化合物和单独的cAMP降低剂以单一组合物提供，如下文更详细地描述。联合疗法可以包括本文所述的和以下的一种或多种：
(i)突触前α-2肾上腺素能受体激动剂，任选地可乐定、右美托咪定或胍法辛；
(ii)β-1肾上腺素能受体拮抗剂(“β-阻滞剂”)，任选地阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、醋丁洛尔或倍他洛尔。
与α-2肾上腺素能受体激动剂联用
已知α-2肾上腺素能受体刺激可通过Gi蛋白介导的对广泛组织中腺苷酸环化酶活性的抑制来降低cAMP水平。在大脑和周围交感神经系统的去甲肾上腺素能神经元中，突触前α-2肾上腺素能受体激活抑制去甲肾上腺素释放和去甲肾上腺素能活性。作为这些受体激动剂的药物(例如可乐定、右美托咪定、胍法辛)可有效治疗多种临床病状。可乐定是一种原型药剂，已在治疗高血压、神经性疼痛、阿片类药物解毒、失眠、ADHD、抽动秽语综合征、睡眠多汗症、成瘾(麻醉、酒精和尼古丁戒断症状)、偏头痛、过度警觉、焦虑等方面显示出治疗效用，并且用作兽用麻醉剂。可以预计通过PDE4长型激活降低cAMP水平会产生与通过刺激α-2肾上腺素能受体发挥作用的药物相似的效果。此外，当联合使用时，本文所述的PDE4长型激活剂可预期增强α-2肾上腺素能受体激动剂的药效作用。
与β-1肾上腺素能受体拮抗剂联用
β-1肾上腺素能受体拮抗剂用于治疗一系列心血管适应症，包括高血压、心律失常和心肌梗塞后的心脏保护。它们的主要作用机制包括减少去甲肾上腺素介导的过量循环肾上腺素和交感神经活动的影响，特别是对心脏β-1肾上腺素能受体。内源性和合成的β-1肾上腺素能受体激动剂通过Gs激活来刺激腺苷酸环化酶活性，并提高心脏和肾脏等多种组织中的细胞内cAMP水平。因此，阻断β-1肾上腺素能受体介导的活性的药物通过减弱cAMP介导的信号传导的增加来发挥其药理作用。鉴于PDE4长型激活也将降低心脏组织中的cAMP浓度和转导，本文描述的PDE4长型激活剂可预期在高血压、心律失常、充血性心力衰竭和心脏保护的治疗或部分控制中有用。在诸如创伤后应激相关障碍、焦虑症、原发性震颤和青光眼等疾病中预计还会有额外的非心血管治疗效用，这些疾病也对β-1肾上腺素能拮抗剂治疗有反应。此外，当联合使用时，本文所述的PDE4长型激活剂可预期增强β-1肾上腺素能受体拮抗剂的药效作用。
治疗方法
本文所述的化合物可用于治疗或预防可通过激活PDE4长同工型来改善的疾病或病症。如本文所述的化合物可以用于治疗或预防由过度的细胞内环AMP信号传导介导的疾病或病症。另一方面，本发明提供了本文所述的PDE4长型的小分子激活剂，其用于治疗或预防需要这种治疗的患者的疾病或病症的方法。本发明还提供了治疗或预防有需要的患者的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物。本发明提供了一种治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或药学上可接受的盐或衍生物。本发明提供了一种治疗或预防由过度的细胞内环AMP信号传导介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或药学上可接受的盐或衍生物。该疾病或病症可以是本文所述的任何疾病或病症，包括：与cAMP产生和信号传导增加相关的疾病(例如甲状腺机能亢进、詹森干骺端软骨发育不良、甲状旁腺机能亢进、家族性男性性早熟、垂体腺瘤、库欣病、多囊肾病、多囊肝病、MODY5和心脏肥大)；已知与cAMP介导的信号传导增加相关的疾病，包括与G蛋白(GNAS1)的α亚基激活突变相关的病症(例如McCune-Albright综合征)；改善传染病(如霍乱、百日咳、炭疽和结核)中毒素引起的腺苷酸环化酶活性增加；治疗已知依赖于升高的cAMP激活PKA的疾病(例如HIV感染和AIDS以及常见变异性免疫缺陷症(CVID))；治疗已知依赖于cAMP升高而激活Epac1和Epac2之一或两者的疾病(例如黑色素瘤和胰腺癌)；治疗依赖于通过升高的cAMP调节cAMP门控离子通道的疾病；治疗已知与cAMP反应元件结合蛋白活性增加相关的疾病(例如白血病和前列腺癌)；治疗已知与cAMP水解PDE酶活性降低相关的疾病(如肾上腺皮质肿瘤、睾丸癌、原发性色素结节性肾上腺皮质疾病(PPNAD)和卡尼复合征)；以及模仿或增强已知通过降低细胞内cAMP水平产生治疗效果的药物的效果。
本文所用的术语“本发明的化合物”、“本公开的化合物”、“本文描述的化合物”和“式I的化合物”等包括其药学上可接受的盐和衍生物以及多晶型物、异构体(例如立体异构体和互变异构体)及其同位素标记的变体。例如，提及式I的化合物包括其药学上可接受的盐。此外，这些术语包括本文公开的那些化合物的所有子实施方式，包括式A至D、I至IV和Z的化合物，及其所有实施方式。
本文描述的化合物可以作为溶剂化物提供，例如水合物。
本文所述化合物的药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的酯、酰胺、前药(例如吡啶N-氧化物)或其同位素标记的变体。本发明进一步提供了药物组合物，包含：本文所述的化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、水合物或酰胺)以及与其掺合的药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。术语“可接受的”是指与组合物的其他成分相容并且对其受体无害。组合物包括例如适合口服、舌下、皮下、静脉内、硬膜外、鞘内、肌内、经皮、鼻内、肺部、表面(topical)、局部(local)或直肠施用等的组合物，通常以单位剂型施用。
术语“药学上可接受的盐”包括由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机或有机酸和碱)制备的盐。含有碱性基团(例如氨基)的化合物能够与酸形成药学上可接受的盐。本文所述的化合物的药学上可接受的酸加成盐的实例包括与以下酸形成的酸加成盐：有机羧酸，例如乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、丙酮酸、草酸、富马酸、草酰乙酸、羟乙基磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。
含有酸性基团例如羧基的化合物能够与碱形成药学上可接受的盐。本文所述的化合物的药学上可接受的碱性盐包括但不限于，金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐)和锌盐或铝盐，以及与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱例如乙醇胺(例如二乙醇胺)、苄胺、N-甲基-葡糖胺、氨基酸(例如赖氨酸)或吡啶形成的盐。
还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐可以通过本领域熟知的方法制备。对于药学上可接受的盐的综述，参见Stahl和Wermuth，药用盐手册：特性、选择和使用(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
前药
本文描述的化合物可以作为前药提供。前药是式I化合物的衍生物(其本身可能药理活性很小或没有药理活性)，当体内施用时，其可以转化成式I的化合物。
前药可例如通过用适当的部分取代式I化合物中存在的官能团来制备，所述部分在体内代谢以形成式I化合物。前药的设计是本领域众所周知的，如Design of Prodrugs1985(Elsevier),The Practice of Medicinal Chemistry 2003,2nd Ed,561-585andLeinweber,Drug Metab.Res.1987,18:379中所讨论的。
式I化合物的前药的体内代谢例如可以涉及前药的水解、氧化代谢或还原代谢。式I化合物的前药的实例是可在体内水解的那些化合物的酰胺和酯。例如，当式I的化合物含有羧酸基团(-COOH)时，该羧酸基团的氢原子可以被取代以形成酯(例如氢原子可以被C1-6烷基取代)。当化合物含有醇基(-OH)时，醇基的氢原子可以被取代以形成酯(例如氢原子可以被–C(O)C1-6烷基取代)。式I化合物的前药的其他实例包括吡啶N-氧化物，其可以在体内还原代谢以形成含有吡啶环的式I化合物。
溶剂化物
制备、纯化和/或处理本文所述的化合物的相应溶剂化物可以是方便的或理想的，这些溶剂化物可用于所述用途/方法中的任一种。本文使用的术语溶剂化物是指溶质(例如化合物或化合物的盐)和溶剂的络合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等，这取决于每个底物分子中存在的水分子的数量。
异构体
应当理解，本文所述的化合物可以以各种异构形式存在，并且本文所述的化合物包括所有立体异构形式及其混合物，包括对映体和外消旋混合物。本发明在其范围内包括任何此类立体异构形式或立体异构体混合物的用途，包括式I化合物的单独对映体以及此类对映体的完全或部分外消旋混合物。在适当的情况下，可以通过应用或改进已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)将异构体从其混合物中分离出来。在适当的情况下，可以通过应用或改进已知方法(例如不对称合成)来制备异构体。另外，应当理解，在一些情况下，本文描述的化合物可以以互变异构形式存在，并且本文描述的化合物包括所有互变异构体及其混合物。
同位素
本发明所述的化合物包括药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。
本文所述的化合物中包括的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，如123I和125I，氮的同位素，如13N和15N，氧的同位素，如15O、17O和18O，硫的同位素，如35S。某些同位素标记的化合物，例如，那些掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素3H和14C易于掺入且易于检测，因此对于此目的特别有用。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于正电子发射成像(PET)研究中用于检查底物受体占用情况。本领域众所周知，用氘[2H]对与碳键合的氢原子进行同位素取代可以通过减慢CYP介导的代谢来积极影响候选药物的ADME性质[综述参见，Nat.Rev.Drug Discov.15(4):219-21(2016)]。
同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法使用合适的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
药物组合物
药物组合物可包含本文所述的任何化合物或药学上可接受的盐或衍生物以及药学上可接受的赋形剂。本文所述的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如药学上可接受的载体、稀释剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、气味剂、盐、缓冲剂、涂层剂和抗氧化剂。用于配制药物组合物的合适的赋形剂和技术是本领域众所周知的(参见例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,20th Ed.,ed.A.Gennaro,Lippincott Williams&Wilkins,2000)。合适的赋形剂包括但不限于：药物级的淀粉、甘露醇、乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸、海藻酸、糖精钠、滑石粉、纤维素、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)、葡萄糖、蔗糖(或其他糖)、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钠、磷酸钙、明胶、琼脂、果胶、液体石蜡油、橄榄油、酒精、洗涤剂、乳化剂或水(优选是无菌的)。
药物组合物还可包含佐剂和/或一种或多种另外的治疗活性剂。
药物组合物可以单位剂型提供，通常在密封容器中提供并且可以作为试剂盒的一部分提供。此类试剂盒通常(但并非必然)包含使用说明书。它可以包括多个所述单位剂型。
药物组合物可以适合于通过任何适当的途径施用，例如通过口服、含服或舌下途径或肠胃外途径，包括皮下、肌内、静脉内、腹膜内和皮内、直肠和表面施用以及吸入。此类组合物可以通过药学领域已知的任何方法来制备，例如通过在无菌条件下将活性成分与赋形剂掺合。
对于口服施用，活性成分可以以离散单位存在，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、悬浮液等。
适用于口服施用的配方还可以设计成以立即释放方式或以速率持续不变的方式递送本文所述的化合物，其中释放谱可以是延迟的、脉冲的、受控的、持续不变的、或延迟且持续不变的或被改变以优化所述化合物的治疗功效的方式进行。以速率持续不变的方式递送化合物的方法是本领域已知的，并且包括可以与所述化合物一起配制以控制其释放的缓释聚合物。
速率持续不变的聚合物的实例包括可降解和不可降解的聚合物，其可用于通过扩散或扩散与聚合物侵蚀的组合来释放所述化合物。速率持续不变的聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷和聚乙二醇。
液体(包括多相和分散系统)配方包括乳液、悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类配方可以作为软胶囊或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂呈现，并且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体配方还可以通过固体例如小袋的重构来制备。
本文描述的化合物还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11(6):981-986中描述的那些。
H.Lieberman and L.Lachman,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets 1980,vol.1(Marcel Dekker,New York)中讨论了片剂的配制。
对于鼻内或通过吸入施用，活性成分可以以来自干粉吸入器的干粉形式存在或以来自加压容器、泵、喷雾器、喷洒器或雾化器的溶液或悬浮液的气溶胶喷雾形式存在。
对于肠胃外施用，本发明的药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如预定量的注射液，例如密封小瓶和安瓿中，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前加入无菌液体载体，例如水。
本文描述的化合物可以直接施用到血流中、皮下组织中、肌肉中或内脏器官中。合适的施用方式包括静脉内、动脉内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下。合适的施用装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外配方通常是水性或油性溶液。当溶液是水性的时，可以使用赋形剂，例如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3至9)。对于一些应用，本文描述的化合物可以更合适地配制为无菌非水溶液或配制为干燥形式以与合适的溶媒例如无菌无热原水(WFI)结合使用。
肠胃外配方可包括衍生自诸如聚酯(例如聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐的可降解聚合物的植入物。这些配方可以通过手术切口施用到皮下组织、肌肉组织或直接施用到特定器官中。
可以使用本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成在无菌条件下例如通过冻干制备肠胃外制剂。
可通过使用适当的配制技术来增加用于制备肠胃外溶液的本文所述化合物的溶解度，例如掺入共溶剂和/或溶解度增强剂，例如表面活性剂、胶束结构和环糊精。
与此类药学上可接受的赋形剂混合，例如如标准参考文献Gennaro,A.R.et al,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第21版，Lippincott Williams&Wilkins，2005，特别参见第5部分：药品制造)中所述，活性剂可被压制成固体剂量单位，例如丸剂、片剂，或加工成胶囊、栓剂或贴剂。通过药学上可接受的液体，活性剂可以作为流体组合物施用，例如作为注射制剂或作为气溶胶喷雾剂，以溶液、悬浮液或乳液的形式施用。
为了制备固体剂量单位，考虑使用常规添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。一般而言，可以使用不干扰活性化合物功能的任何药学上可接受的添加剂。与本文所述的活性剂一起作为固体组合物施用的合适载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物，以合适的量使用。对于肠胃外施用，可以使用含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂例如丙二醇或丁二醇的水性悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液。
本发明进一步包括与适用于所述组合物的包装材料组合的如上所述的药物组合物，所述包装材料包括用于如上文所述的用途的组合物的使用说明书。
在一些实施方式中，本文描述的一种或多种化合物可以用于治疗所述病状的联合疗法，即与其他治疗剂结合。对于活性化合物与其他治疗组合的情况，可以以单独不同的剂量计划并通过不同的途径给予两种或更多种治疗。
以上列出的药剂与本文所述的化合物的组合将由医师自行决定，医师将使用其常识和技术人员已知的给药方案来选择用量。
当本文所述的化合物与一种、两种、三种、四种或更多种、优选一种或两种、优选一种其他治疗剂以联合疗法施用时，所述化合物可以同时或依次施用。当依次施用时，它们可以以紧密的间隔(例如在5-10分钟的时间内)或以更长的间隔(例如间隔1、2、3、4或更多小时，或者在需要时间隔更长的时间)施用，精确的用量方案与治疗剂的性质相称。
在一个实施方式中，本发明提供包含本文所述的化合物和另一种治疗剂的产品，作为用于在治疗中同时、单独或依次使用的组合制剂。在一个实施方式中，该疗法是治疗或预防需要减少由环3',5'-单磷酸腺苷(cAMP)介导的第二信使反应的病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，该组合物包含本文描述的化合物和在同一药物组合物中的其他治疗剂，或者本文描述的化合物和单独形式(例如以试剂盒形式)的其他治疗剂。
在一个实施方式中，本发明提供了包含本发明的化合物和另一种治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂，如上所述。
在一个实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，其包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有本文所述的化合物。在一个实施方式中，该试剂盒包括用于单独保留所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包。这种试剂盒的一个例子是泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
本发明的试剂盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外，用于以不同的给药间隔施用单独的组合物，或用于相对于彼此滴定单独的组合物。为了帮助依从性，本发明的试剂盒通常包含施用说明。
在本发明的治疗的组合中，本文所述的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本文所述的化合物和其他治疗剂可以组合在一起形成联合疗法：(i)在将组合产品发放给医生之前(例如，在试剂盒包含有本文所述的化合物和其他治疗剂的情况下)；(ii)在施用前不久由医生本人(或在医生的指导下)进行；(iii)在患者自身中，例如在本文所述的化合物和其他治疗剂的依次施用期间。
制造方法及治疗方法
本发明还提供了本文所述的化合物在制备用于治疗或预防需要减少由环3',5'-单磷酸腺苷(cAMP)介导的第二信使反应的病症的药物中的用途，其中所述药物被制备用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂在制备用于治疗由cAMP介导的疾病或病症的药物中的用途，所述药物用于治疗或预防需要减少由cAMP介导的第二信使反应的病症，其中所述药物被制备用于与本文描述的化合物一起施用。
本发明还提供了用于治疗或预防需要减少由cAMP介导的第二信使反应的病症的本文所述的化合物，其中本文所述的化合物被制备用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗或预防需要减少由cAMP介导的第二信使反应的病症的另一种治疗剂，其中另一种治疗剂被制备用于与本文所述的化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗或预防需要减少由cAMP介导的第二信使反应的病症的本文所述的化合物，其中本文所述的化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗或预防需要减少由cAMP介导的第二信使反应的病症的另一种治疗剂，其中另一种治疗剂与本文所述的化合物一起施用。
本发明还提供了本文所述的化合物在制备用于治疗或预防需要减少由cAMP介导的第二信使反应的病症的药物中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另一种治疗剂治疗过。本发明还提供了另一种治疗剂在制备用于治疗或预防需要减少由cAMP介导的第二信使反应的病症的药物中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用本文所述的化合物治疗过。
在一个实施方式中，另一种治疗剂是：
(i)突触前α-2肾上腺素能受体激动剂，任选地可乐定、右美托咪定或胍法辛；
(ii)β-1肾上腺素能受体拮抗剂(“β-阻滞剂”)，任选地阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、醋丁洛尔或倍他洛尔。
实施例
现在将通过以下非限制性实施例并参考表格和附图进一步描述本发明：
表1示出了根据本发明的小分子PDE4长型激活剂实施例1至292的结构。
表2示出了PDE4D5(PDE4的长型)的酶测定数据。
表3示出了PDE4C3(PDE4的另一种长型)的酶测定数据。
表4示出了PDE4B2(PDE4的短型)的酶测定数据。
表5示出了在用本发明的化合物处理的m-IMCD3肾细胞的3D培养物中对PGE2刺激的囊肿形成的抑制。
表6示出了在用本发明的化合物处理的MDCK肾细胞的3D培养物中对PGE2刺激的囊肿形成的抑制。
表7示出了用本发明化合物处理的m-IMCD3肾细胞培养物中cAMP水平的降低。
图1示出了通过实施例66对PDE4长型PDE4D5的浓度依赖性激活。
图2示出了用实施例191处理的m-IMCD3细胞的3D培养物中PGE2刺激的囊肿形成的浓度依赖性抑制。
图3示出了实施例7导致的对大鼠尿液中PTH诱导的cAMP升高的抑制。
实验细节
实施例1至292的制备
用薄层色谱法(Merck Millipore TLC Silica Gel 60F254)监测反应。使用预装硅胶柱在Biotage上进行快速柱层析。使用Bruker 300或400MHz光谱仪记录NMR光谱，使用氘化溶剂的残留信号作为25℃下的内参。在某些情况下，1H NMR谱中无法识别可交换的NH和OH残基。实验细节中使用以下缩写：CDI(1,1'-羰基二咪唑)、DCM(二氯甲烷)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、EDC(N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、h(小时)、HOBt(羟基苯并三唑)、rt(室温)、SEM[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]、SFC(超临界流体色谱)、TBDPS(叔丁基二苯基硅烷基)、THF(四氢呋喃)。NMR信号分配中使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、app.(大约)，br.(宽)、dd(两个双峰)、dt(两个三重峰)、td(三个双峰)。
通用过程1：手性胺的合成
(在上述方案中，当用于合成式I的化合物时，应当理解Z可以是C或N，A可以是C或杂原子(例如O)，p是1或2并且R'不存在或代表一个或多个适合提供式I化合物的取代基。)
步骤1：
向酮(1.0当量)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.0当量)在无水THF(底物中0.25M)中的搅拌溶液中添加钛(IV)酸四乙酯(5当量)。将所得混合物在70℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用盐水和EtOAc稀释。将所得悬浮液通过过滤并用EtOAc洗涤滤饼。从滤液中分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速柱层析纯化粗产物，得到所需产物：
(S)-N-(色满-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(8-氟色满-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(7-氟色满-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(6-氟色满-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(5-氟色满-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基色满-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基色满-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(6-氯色满-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(7-氰基色满-4-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
类似地，可以使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺代替(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备相应的(R)-构型亚磺酰胺。
步骤2：
将N-亚磺酰亚胺(1.0当量)溶解在湿THF(2–3％水；底物中0.31M)中并冷却至0℃。添加单份硼氢化钠(3.0当量)。然后将混合物在0℃搅拌30分钟，之后让浴温逐渐升至环境温度。将反应混合物在环境温度搅拌16小时(通过TLC监测)。然后将混合物减压浓缩以除去THF并用DCM稀释。将混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速柱层析或/和SFC处理粗产物以分离非对映异构体的混合物并提供具有良好纯度的所需主要非对映异构体：
(S)-N-[(S)-6-色满-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-8-氟色满-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-7-氟色满-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-6-氟色满-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-5-氟色满-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-7-甲氧基色满-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-6-甲氧基色满-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-6-氯色满-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-7-氰基色满-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(S)-N-[(S)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
类似地，相应的(R,R)-构型亚磺酰胺可以使用对映体(R)-亚磺酰胺起始物料来制备。
步骤3：
向亚磺酰胺(1当量)在DCM(底物中0.33M)的冰冷溶液中添加4N Hcl的1,4-二恶烷溶液(10当量HCl)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时(通过TLC监测)。然后将混合物减压浓缩，得到残余物，将残余物与己烷一起研磨并干燥，得到固体的胺盐酸盐：
(S)-色满-4-胺.HCl；
(S)-8-氟色满-4-胺.HCl；
(S)-7-氟色满-4-胺.HCl；
(S)-6-氟色满-4-胺.HCl；
(S)-5-氟色满-4-胺.HCl；
(S)-7-甲氧基色满-4-胺.HCl；
(S)-6-甲氧基色满-4-胺.HCl；
(S)-6-氯色满-4-胺.HCl；
(S)-7-氰基色满-4-胺.HCl；
(S)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺.HCl；
(S)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-胺.HCl；
类似地，相应的(R)-构型的胺可以使用对映体(R,R)-构型的亚磺酰胺起始物料来制备。胺盐酸盐可以以盐型使用，无需进一步纯化，以用于制备本发明的化合物，或者可替代地通过以下来脱盐：在DCM和碱水溶液之间分配，干燥分离的有机相(Na2SO4)，然后通过蒸发回收游离碱胺。
实施例1至7
可以根据方案1所示的途径来制备实施例1至7。
方案1
步骤1(方案1)2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
向冰冷却的、搅拌的溴化铜(II)(1.9当量)在乙腈中的悬浮液(选择体积以得到0.22M苯并噻唑底物溶液)中添加亚硝酸叔丁酯(1.9当量)。将混合物升至环境温度，搅拌30分钟，然后加入2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯底物(1.0当量)，在环境温度下再搅拌16小时。然后将混合物真空浓缩，得到残余物，将其在EtOAc和1.5M盐酸之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将所得残余物用己烷研磨，得到为棕色固体的2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(69％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(1H,app.s),8.11–8.06(2H,m),4.37(2H,q,J6.8Hz),1.36(3H,t,J6.8Hz).
步骤2(方案1)2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
向搅拌的经氩气吹扫的2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量)在91％v/v 1,4-二恶烷/H2O(底物中0.34M)中的混合物中添加(3-甲基吡啶-4-基)硼酸(1.1当量)、K2CO3(3.0当量)和Pd(PPh3)4(10mol％)。将反应混合物在氩气下加热回流16小时，然后冷却并通过过滤，用EtOAc洗涤。滤液用水洗涤，随后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物通过快速柱层析(30-40％EtOAc/己烷)进行处理；将含有目标物料的级分合并并蒸发，得到为浅黄色固体的2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(收率74％)。
步骤3(方案1)2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成
向2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量)在2.3:1v/v THF/H2O(底物中0.33M)中的混合物中添加LiOH.H2O(2.0当量)，在环境温度下搅拌16小时(通过TLC监测)。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将残余物用冰冷的水稀释并用1.5N盐酸酸化。通过过滤收集所得沉淀并干燥，得到为浅黄色固体的2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(收率95％)。
得到实施例1至7的步骤4(方案1)：通用酰胺偶联过程
向2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.0当量)的DMF(底物中0.1M)溶液中添加EDC.HCl(2.0当量)、HOBt(1.5当量)、DIPEA(1.0当量)和胺(R2NH2；2.0当量)，在环境温度搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。然后将分离的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速层析(5–10％ MeOH/DCM洗脱液)处理粗物质。将含有目标物料的级分合并并蒸发至干。将所得固体用乙醚研磨并干燥，得到为灰白色固体的实施例1至7。
实施例1：N-(4-氯苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1使用4-氯苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.26(1H,br.t,J 5.9),8.73(1H,app.d,J1.7),8.64(1H,dd,J 4.8and 1.6),8.25(1H,dd,J 7.9and 1.6),8.20(1H,tented d,J8.6),8.08(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.47(1H,dd,J 7.8and 4.8),7.42–7.37(4H,AA′BB′m),4.52(2H,d,J 5.9),2.85(3H,s).
实施例2：N-(4-氟苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1使用4-氟苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.24(1H,br.t,J 5.9),8.73(1H,app.d,J1.7),8.64(1H,dd,J 4.8and 1.6),8.25(1H,dd,J 7.9and 1.6),8.19(1H,tented d,J8.6),8.08(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.47(1H,dd,J 7.8and 4.8),7.43–7.38(2H,m),7.20–7.14(2H,m),4.51(2H,d,J 5.9),2.85(3H,s).
实施例3：N-(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1使用4-甲氧基苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.16(1H,br.t,J 5.9),8.71(1H,app.d,J1.7),8.64(1H,dd,J 4.8and 1.6),8.25(1H,dd,J 7.9and 1.6),8.19(1H,tented d,J8.6),8.07(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.47(1H,dd,J 7.8and 4.8),7.31–7.27(2H,AA′BB′m),6.92–6.89(2H,AA′BB′m),4.46(2H,d,J 5.9),3.73(3H,s),2.85(3H,s).
实施例4：N-(3-氟苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1使用3-氟苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.25(1H,br.t,J 5.9),8.74(1H,app.d,J1.7),8.64(1H,dd,J 4.8and 1.6),8.25(1H,dd,J 7.9and 1.6),8.20(1H,tented d,J8.6),8.09(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.47(1H,dd,J 7.9and 4.8),7.42–7.36(1H,m),7.23–7.15(2H,m),7.11–7.06(1H,m),4.55(2H,d,J 5.9),2.85(3H,s).
实施例5：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
根据方案1使用(S)-1-氨基茚满作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.96(1H,br.d,J 8.2),8.75(1H,app.d,J1.7),8.65(1H,dd,J 4.8and 1.6),8.25(1H,dd,J 7.9,1.6),8.19(1H,tented d,J 8.6),8.12(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.47(1H,dd,J 7.8and 4.8),7.30–7.18(4H,m),5.64–5.58(1H,m),3.06–2.99(1H,m),2.92–2.84(4H,m),2.53–2.45(1H,m),2.07–1.98(1H,m).
实施例6：(S)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
根据方案1使用(S)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.95(1H,d,J 8.5),8.75(1H,app.d,J1.7),8.64(1H,dd,J4.8,1.5),8.25(1H,dd,J 7.8and 1.5),8.18(1H,tented d,J 8.6),8.12(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.47(1H,dd,J 7.8and 4.8),7.25–7.22(1H,m),7.20–7.12(3H,m),5.32–5.26(1H,m),2.85(3H,s),2.84–2.72(2H,m),2.07–1.95(2H,m),1.91–1.73(2H,m).
实施例7：(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1使用(S)-色满-4-胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.06(1H,br.d,J 8.1),8.75(1H,app.d,J1.7),8.64(1H,dd,J 4.7and 1.3),8.25(1H,dd,J 7.8and 1.3),8.18(1H,tented d,J8.6),8.12(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.47(1H,dd,J 7.8and 4.8),7.23(1H,d,J7.5),7.18(1H,app.t,J 7.7),6.90(1H,t,J 7.7),6.83(1H,d,J 8.2),5.35–5.30(1H,m),4.37–4.23(2H,m),2.85(3H,s),2.20–2.04(2H,m).
实施例8：(S)-2-(吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用吡啶-3-基硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.30(1H,dd,J 2.2and 0.6),8.94(1H,br.d,J 8.5),8.78(1H,dd,J 4.8and 1.6),8.75(1H,app.d,J 1.7),8.49(1H,ddd,J 8.0,2.2and 1.6),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.11(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.64(1H,ddd,J 8.0,4.8and 0.6),7.26–7.11(4H,m),5.31–5.26(1H,m),2.88–2.72(2H,m),2.07–1.95(2H,m),1.92–1.73(2H,m).
实施例9：(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用吡啶-3-基硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.30(1H,dd,J 2.2and 0.6),9.04(1H,br.d,J 8.1),8.78(1H,dd,J 4.8and 1.6),8.75(1H,app.d,J 1.7),8.49(1H,ddd,J 8.0,2.2and 1.6),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.11(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.64(1H,ddd,J 8.0,4.8and 0.6),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.89(1H,td,J 7.4and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.20–2.05(2H,m).
实施例10：N-苄基-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.21(1H,br.t,J 5.8),9.17(1H,d,J2.2),8.71(1H,app.d,J1.7),8.37(1H,dd,J 8.1and 2.2),8.16(1H,tented d,J 8.6),8.07(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.49(1H,d,J 8.1),7.39–7.30(4H,m),7.30–7.22(1H,m),4.53(2H,d,J 5.8),2.58(3H,s).
实施例11：N-(4-氯苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用4-氯苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.25(1H,br.t,J 6.0),9.17(1H,d,J2.3),8.70(1H,app.d,J1.7),8.37(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.16(1H,tented d,J 8.6),8.06(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.50(1H,d,J 8.1),7.42–7.36(4H,AA′BB′m),4.51(2H,d,J 6.0),2.58(3H,s).
实施例12：N-(4-氟苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用4-氟苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.22(1H,br.t,J 5.9),9.17(1H,d,J2.3),8.69(1H,app.d,J1.7),8.37(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.16(1H,tented d,J 8.6),8.06(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.50(1H,d,J 8.1),7.43–7.37(2H,m),7.20–7.14(2H,m),4.51(2H,d,J 5.9),2.58(3H,s).
实施例13：N-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用4-甲氧基苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.17(1H,d,J 2.3),9.22(1H,br.t,J5.9),8.69(1H,app.d,J1.7),8.37(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.15(1H,tented d,J 8.6),8.06(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.49(1H,d,J 8.1),7.30–7.26(2H,AA′BB′m),6.92–7.88(2H,AA′BB′m),4.45(2H,d,J 5.9),3.73(3H,s),2.58(3H,s).
实施例14：N-(3-氯苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用3-氯苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.25(1H,br.t,J 5.9),9.17(1H,d,J2.3),8.71(1H,app.d,J1.7),8.37(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.16(1H,tented d,J 8.6),8.06(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.49(1H,d,J 8.1),7.42–7.31(4H,m),4.53(2H,d,J5.9),2.58(3H,s).
实施例15：N-(3-氟苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用3-氟苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.26(1H,br.t,J 5.3),9.17(1H,app.s),8.71(1H,app.s),8.37(1H,app.d,J 8.1),8.16(1H,d,J 8.6),8.07(1H,d,J 8.6),7.49(1H,d,J 8.1),7.42–7.35(1H,m),7.23–7.14(2H,m),7.12–7.05(1H,m),4.54(2H,d,J5.3),2.58(3H,s).
实施例16：N-(3-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用3-甲氧基苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.19(1H,br.t,J 5.9),9.17(1H,d,J2.3),8.71(1H,app.d,J1.7),8.37(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.16(1H,tented d,J 8.6),8.06(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.49(1H,d,J 8.1),7.25(1H,t,J 8.1),6.95–6.91(2H,m),6.84–6.80(1H,m),4.50(2H,d,J 5.9),3.74(3H,s),2.58(3H,s).
实施例17：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-1-氨基茚满作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,CD3OD)9.15(1H,d,J 2.3),8.57(1H,dd,J 1.7and0.5),8.41(1H,dd,J8.1and 2.3),8.11(1H,tented dd,J 8.6and 0.5),8.05(1H,tenteddd,J 8.6and 1.7),7.51(1H,d,J 8.1),7.36–7.18(4H,m),5.69(1H,app.t,J 7.8),3.13–3.06(1H,m),2.98–2.92(1H,m),2.67–2.59(1H,m),2.64(3H,s),2.11–2.01(1H,m).[因氘交换失去酰胺NH。]
实施例18：(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(R)-1-氨基茚满作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.17(1H,d,J 2.3),8.93(1H,br.d,J8.3),8.72(1H,app.d,J1.7),8.37(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.14(1H,tented d,J 8.6),8.09(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.49(1H,d,J 8.1),7.32–7.17(4H,m),5.64–5.57(1H,m),3.06–2.99(1H,m),2.91–2.83(1H,m),2.58(3H,s),2.54–2.45(1H,m),2.07–1.97(1H,m).
实施例19：N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯 并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(1S,2R)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.18(1H,d,J 2.3),8.82(1H,app.s),8.49(1H,br.d,J 8.4),8.38(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.15(2H,app.s),7.49(1H,d,J 8.1),7.31–7.18(4H,m),5.49(1H,dd,J 8.4and 5.3),5.17(1H,br.d,J 4.6),4.58–4.53(1H,m),3.12(1H,dd,J 16.1and 5.0),2.91(1H,app.d,J 16.1),2.58(3H,s).
实施例20：N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯 并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(1R,2S)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.18(1H,d,J 2.3),8.82(1H,app.s),8.48(1H,br.d,J 8.4),8.38(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.15(2H,app.s),7.49(1H,d,J 8.1),7.31–7.18(4H,m),5.49(1H,dd,J 8.4and 5.3),5.16(1H,br.d,J 4.6),4.58–4.53(1H,m),3.12(1H,dd,J 16.1and 5.0),2.91(1H,app.d,J 16.1),2.58(3H,s).
实施例21：N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯 并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(1R,2R)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.18(1H,d,J 2.3),8.92(1H,br.d,J8.4),8.74(1H,app.d,J1.7),8.38(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.12(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.50(1H,d,J 8.1),7.25–7.14(4H,m),5.39(1H,d,J5.7),5.34(1H,app.t,J 7.6),4.50–4.43(1H,m),3.20(1H,dd,J 15.4and 7.2),2.77(1H,dd,J 15.4and 7.7),2.58(3H,s).
实施例22：N-环戊基-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用环戊胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.17(1H,d,J 2.3),8.65(1H,app.d,J1.7),8.47(1H,br.d,J7.2),8.37(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.13(1H,tented d,J 8.6),8.02(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.49(1H,d,J 8.1),4.31–4.22(1H,m),2.58(3H,s),1.97–1.86(2H,m),1.77–1.66(2H,m),1.63–1.50(4H,m).
实施例23：(S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.17(1H,d,J 2.3),8.92(1H,br.d,J8.5),8.73(1H,app.d,J1.7),8.36(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.14(1H,tented d,J 8.6),8.09(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.49(1H,d,J 8.1),7.26–7.21(1H,m),7.20–7.11(3H,m),5.31–5.26(1H,m),2.88–2.72(2H,m),2.58(3H,s),2.07–1.94(2H,m),1.92–1.73(2H,m).
实施例24：(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.17(1H,d,J 2.3),9.03(1H,br.d,J8.1),8.74(1H,app.d,J1.7),8.36(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.14(11H,tented d,J 8.6),8.09(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.49(1H,d,J 8.1),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.4and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.23(2H,m),2.58(3H,s),2.20–2.04(2H,m).
实施例25：(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.48(1H,d,J 2.0),9.07(1H,d,J 8.1),8.80(1H,app.d,J1.7),9.77(1H,dd,J 8.1and 2.0),8.23(1H,tented d,J 8.6),8.15–8.11(2H,m),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J7.4and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.21–2.04(2H,m).
实施例26：(S)-N-(色满-4-基)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(2,6-二甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.04(1H,br.d,J 8.1),8.74(1H,app.d,J1.7),8.17–8.09(3H,m),7.32(1H,d,J 8.1),7.22(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.4and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.82(3H,s),2.53(3H,s),2.20–2.04(2H,m).
实施例27：(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-环丙基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.11(1H,d,J 2.3),9.03(1H,br.d,J8.1),8.71(1H,app.d,J1.7),8.32(1H,dd,J 8.2and 2.3),8.13(1H,tented d,J 8.6),8.08(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.53(1H,d,J 8.2),7.22(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.4and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.34–5.29(1H,m),4.36–4.23(2H,m),2.27–2.21(1H,m),2.20–2.04(2H,m),1.10–1.01(4H,m).
实施例28：(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-异丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-异丙基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.21(1H,d,J 2.3),9.02(1H,br.d,J8.0),8.73(1H,app.d,J1.7),8.40(1H,dd,J 8.1and 2.3),8.15(1H,tented d,J 8.6),8.09(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.52(1H,d,J 8.1),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.4and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.23(2H,m),3.14(1H,septet,J 6.9),2.20–2.04(2H,m),1.29(6H,d,J 6.9).
实施例29：(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-乙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(6-乙基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.20(1H,d,J 2.3),9.03(1H,br.d,J8.1),8.73(1H,app.d,J1.7),8.39(1H,dd,J 8.2and 2.3),8.15(1H,tented d,J 8.6),8.09(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.50(1H,d,J 8.2),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.4and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.23(2H,m),2.86(2H,q,J 7.6),2.20–2.04(2H,m),1.28(3H,t,J7.6).
实施例30：N-苄基-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(300MHz,DMSO-d6)9.23(1H,br.t,J 5.9),9.10(1H,d,J2.0),8.71(1H,app.d,J1.7),8.62(1H,app.d,J 2.0),8.33(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.07(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.41–7.21(5H,m),4.53(2H,d,J 5.9),2.44(3H,app.s).
实施例31：N-(4-氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用4-氯苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.23(1H,br.t,J 5.9),9.10(1H,d,J2.0),8.72(1H,app.d,J1.7),8.62(1H,app.d,J 2.0),8.32(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.07(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.42–7.36(4H,AA′BB′m),4.51(2H,d,J 5.9),2.44(3H,app.s).
实施例32：N-(4-氟苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用4-氟苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.22(1H,br.t,J 5.9),9.11(1H,d,J2.0),8.72(1H,app.d,J1.7),8.63(1H,app.d,J 2.0),8.32(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.07(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.43–7.37(2H,m),7.20–7.14(2H,m),4.51(2H,d,J 5.9),2.44(3H,app.s).
实施例33：N-(4-甲氧基苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用4-甲氧基苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.15(1H,br.t,J 5.9),9.10(1H,d,J2.0),8.71(1H,app.d,J1.7),8.63(1H,app.d,J 2.0),8.32(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.16(1H,tented d,J 8.6),8.06(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.31–7.27(2H,AA′BB′m),6.92–6.88(2H,AA′BB′m),4.45(2H,d,J 5.9),3.73(3H,s),2.44(3H,app.s).
实施例34：N-[(3-氯苯基)甲基]-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用3-氯苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.26(1H,br.t,J 5.9),9.11(1H,d,J2.0),8.73(1H,app.d,J1.7),8.63(1H,app.d,J 1.8),8.33(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.18(1H,tented d,J 8.6),8.07(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.43–7.28(4H,m),4.53(2H,d,J 5.9),2.44(3H,app.s).
实施例35：N-(3-氟苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用3-氟苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.25(1H,br.t,J 5.9),9.11(1H,d,J2.0),8.73(1H,app.d,J1.7),8.63(1H,app.d,J 2.0),8.32(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.18(1H,tented d,J 8.6),8.08(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.42–7.36(1H,m),7.22–7.15(2H,m),7.11–7.06(1H,m),4.54(2H,d,J 5.9),2.44(3H,app.s).
实施例36：N-(3-甲氧基苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用3-甲氧基苄胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.19(1H,br.t,J 5.9),9.11(1H,d,J2.0),8.72(1H,app.d,J1.7),8.63(1H,app.d,J 2.0),8.32(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.07(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.26(1H,t,J 8.1),6.96–6.91(2H,m),6.85–6.81(1H,m),4.50(2H,d,J 5.9),3.74(3H,s),2.44(3H,app.s).
实施例37：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-1-氨基茚满作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.11(1H,d,J 2.0),8.94(1H,br.d,J8.2),8.74(1H,app.d,J1.7),8.62(1H,app.d,J 2.0),8.32(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.16(1H,tented d,J 8.6),8.10(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.31–7.17(4H,m),5.64–5.57(1H,m),3.03(1H,tented ddd,J 15.9,8.9and 3.2),2.88(1H,tented dt,J 15.9and8.4),2.53–2.44(1H,m),2.44(3H,app.s),2.03(1H,dq,J 12.5and 8.4).
实施例38：(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(R)-1-氨基茚满作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.11(1H,d,J 2.0),8.95(1H,br.d,J8.3),8.74(1H,app.d,J1.7),8.62(1H,app.d,J 2.0),8.32(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.16(1H,tented d,J 8.6),8.10(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.31–7.17(4H,m),5.64–5.57(1H,m),3.02(1H,tented ddd,J 15.9,8.9and 3.2),2.87(1H,tented dt,J 15.9and8.4),2.53–2.44(1H,m),2.44(3H,app.s),2.02(1H,dq,J 12.5and 8.4).
实施例39：N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(1R,2S)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.11(1H,d,J 2.0),8.84–8.83(1H,m),8.63(1H,app.d,J2.0),8.48(1H,br.d,J 8.6),8.33(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.18–8.13(2H,m),7.31–7.18(4H,m),5.50(1H,dd,J8.6and 5.2),5.15(1H,br.d,J 4.5),4.58–4.54(1H,m),3.13(1H,dd,J 16.2and 5.1),2.91(1H,dd,J 16.2and1.7),2.44(3H,app.s).
实施例40：N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯 并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(1S,2R)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.11(1H,d,J 2.0),8.84–8.83(1H,m),8.63(1H,app.d,J2.0),8.48(1H,br.d,J 8.6),8.33(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.18–8.13(2H,m),7.31–7.18(4H,m),5.50(1H,dd,J8.6and 5.2),5.15(1H,br.d,J 4.1),4.58–4.54(1H,m),3.13(1H,dd,J 16.2and 5.1),2.91(1H,dd,J 16.2and1.7),2.44(3H,app.s).
实施例41：N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯 并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(1S,2S)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.11(1H,d,J 2.0),8.94(1H,br.d,J8.4),8.76(1H,dd,J 1.7and 0.5),8.63(1H,dq,J 2.0and 0.7),8.33(1H,tq,J 2.0and0.7),8.18(1H,tented dd,J 8.6and 0.5),8.13(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.25–7.14(4H,m),5.41(1H,br.d,J 5.6),5.36–5.32(1H,m),4.50–4.43(1H,m),3.20(1H,dd,J15.5and 7.2),2.77(1H,dd,J 15.5and 7.7),2.44(3H,app.s).
实施例42：N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯 并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(1R,2R)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.11(1H,d,J 2.0),8.93(1H,br.d,J8.4),8.76(1H,dd,J 1.7and 0.5),8.63(1H,dq,J 2.0and 0.7),8.33(1H,tq,J 2.0and0.7),8.18(1H,tented dd,J 8.6and 0.5),8.13(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.25–7.14(4H,m),5.40(1H,br.d,J 5.7),5.36–5.32(1H,m),4.50–4.43(1H,m),3.20(1H,dd,J15.5and 7.2),2.77(1H,dd,J 15.5and 7.7),2.44(3H,app.s)
实施例43：N-环戊基-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用环戊胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.10(1H,d,J 2.0),8.66(1H,dd,J1.7and 0.4),8.62(1H,app.d,J 2.0),8.47(1H,br.d,J 7.2),8.31(1H,tq,J 2.0and0.7),8.14(1H,tented dd,J 8.6and 0.4),8.02(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),4.31–4.22(1H,m),2.44(3H,app.s),1.97–1.85(2H,m),1.78–1.66(2H,m),1.62–1.50(4H,m).
实施例44：(S)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.10(1H,d,J 2.0),8.94(1H,br.d,J8.8),8.74(1H,app.d,J1.7),8.62(1H,app.d,J 2.0),8.32(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.15(1H,tented d,J 8.6),8.10(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.27–7.11(4H,m),5.32–5.25(1H,m),2.88–2.72(2H,m),2.44(3H,s),2.07–1.95(2H,m),1.92–1.73(2H,m).
实施例45：(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.10(1H,d,J 2.0),9.04(1H,d,J 8.1),8.75(1H,app.d,J1.7),8.62(1H,app.d,J 2.0),8.31(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.16(1H,tented d,J 8.6),8.10(1H,tented dd,J 8.6and1.7),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.44(3H,s),2.21–2.04(2H,m).
实施例46：2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用4-氨基四氢吡喃作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.10(1H,d,J 2.0),8.67(1H,app.d,J1.7),8.62(1H,app.d,J 2.0),8.48(1H,br.d,J 7.6),8.31(1H,tq,J 2.0and 0.7),8.15(1H,tented d,J 8.6),8.03(1H,tented dd,J 8.6and1.7),4.09–4.00(1H,m),3.93–3.87(2H,m),3.41(2H,td,J 11.6and 2.1),2.44(3H,app.s),1.84–1.77(2H,m),1.67–1.56(2H,m).
实施例47：(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.58(1H,d,J 2.0),9.21(1H,dq,J2.0and 0.9),9.07(1H,br.d,J 8.1),8.80–8.87(2H,m),8.22(1H,tented d,J 8.6),8.13(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.21–2.04(2H,m).
实施例48：(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-环丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-环丙基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.06(1H,d,J 2.1),9.05(1H,br.d,J7.8),8.74(1H,app.d,J1.7),8.59(1H,d,J 2.1),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.10(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),8.07(1H,t,J 2.1),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.23(2H,m),2.21–2.04(3H,m),1.12–1.07(2H,m),0.93–0.89(2H,m).
实施例49：(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-异丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-异丙基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.12(1H,d,J 2.1),9.05(1H,d,J 8.1),8.75(1H,app.d,J1.7),8.71(1H,d,J 2.1),8.32(1H,t,J 2.1),8.18(1H,tented d,J8.6),8.10(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.23(2H,m),3.11(1H,septet,J 7.0),2.21–2.04(2H,m),1.33(6H,d,J 7.0Hz).
实施例50：(S)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(4-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.00(1H,s),8.96(1H,d,J 8.5),8.75(1H,app.d,J 1.5),8.60(1H,d,J 5.0),8.18(1H,tented d,J 8.6),8.12(1H,tented dd,J8.6and 1.5),7.50(1H,d,J 5.0),7.27–7.11(4H,m),5.32–5.26(1H,m),2.89–2.69(2H,m),2.68(3H,s),2.08–1.94(2H,m),1.93–1.73(2H,m).
实施例51：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(4-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.04(1H,br.d,J 8.1),9.00(1H,s),8.76(1H,app.d,J 1.7),8.60(1H,d,J 5.0),8.19(1H,tented d,J 8.6),8.12(1H,tented dd,J8.6and 1.7),7.50(1H,d,J 5.0),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.23(2H,m),2.68(3H,s),2.21–2.04(2H,m).
实施例52：(S)-N-(色满-4-基)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(2,4-二甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6/D2O)8.70(1H,app.d,J 1.7),8.45(1H,d,J 5.1),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.08(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.30(1H,d,J5.1),7.22–7.13(2H,m),6.89(1H,td,J 7.5and1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.30(1H,app.t,J 6.1),4.34–4.20(2H,m),2.30(3H,s),2.20–2.03(5H,m).[因氘交换失去酰胺NH。]
实施例53：(S)-2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(5-氯吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.25(1H,d,J 1.9),9.06(1H,br.d,J8.1),8.85(1H,d,J 2.3),8.78(1H,app.d,J 1.7),8.60(1H,app.t,J 2.1),8.19(1H,tented d,J 8.6),8.12(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.21–2.04(2H,m).
实施例54：(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(吡啶-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.06(1H,br.d,J 8.1),8.82–8.80(2H,m),8.78(1H,app.d,J 1.7),8.21(1H,tented d,J 8.6),8.12(1H,tented dd,J 8.6and1.7),8.07–8.06(2H,m),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.21–2.04(2H,m).
实施例55：(S)-N-(色满-4-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(3-甲基吡啶-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.07(1H,br.d,J 8.1),8.78(1H,app.d,J1.7),8.70(1H,s),8.63(1H,d,J 5.1),8.22(1H,tented d,J 8.6),8.13(1H,tented dd,J8.6and 1.7),7.87(1H,d,J 5.1),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.67(3H,s),2.21–2.04(2H,m).
实施例56：(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.06(1H,br.d,J 8.1),8.77(1H,app.d,J1.7),8.67(1H,d,J5.2),8.19(1H,tented d,J 8.6),8.12(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.95–7.93(1H,m),7.86(1H,dd,J 5.2and 1.6),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.61(3H,s),2.21–2.04(2H,m).
实施例57：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺衍生物。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.96(1H,br.d,J 8.1),8.62(1H,app.d,J1.6),8.56(s,1H),8.10(s,1H),8.03(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.97(1H,tented d,J8.6),7.21(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.88(1H,td,J 7.5and1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.34–5.27(1H,m),4.35–4.23(2H,m),3.93(3H,s),2.20–2.03(2H,m).
实施例58：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.04(1H,br.d,J 8.1),8.76(1H,app.d,J1.7),8.17(1H,tented d,J 8.6),8.11(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.51(1H,s),7.22(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.24(2H,m),2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.20–2.04(2H,m).
实施例59：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(1,3,5-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.97(1H,br.d,J 8.1),8.64(1H,app.dd,J 1.7and 0.5),8.04(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),8.00(1H,tented dd,J 8.6and0.5),7.21(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.88(1H,td,J 7.5and1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.34–5.29(1H,m),4.36–4.23(2H,m),3.77(3H,s),2.66(3H,s),2.47(3H,s),2.20–2.03(2H,m).
实施例60：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.97(1H,br.d,J 8.1),8.62(1H,app.d,J1.7),8.48(1H,s),8.03(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.97(1H,tented d,J 8.6),7.21(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.88(1H,td,J 7.5and 1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.34–5.29(1H,m),4.35–4.23(2H,m),3.85(3H,s),2.52(3H,s),2.20–2.03(2H,m).
实施例61：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
根据方案1制备，在步骤2中使用(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，并使用(S)-色满-4-胺作为胺组分。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.97(1H,d,J 8.1),8.62(1H,app.d,J1.7),8.03(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),8.01(1H,s),7.98(1H,tented d,J 8.6),7.21(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.88(1H,td,J 7.5and 1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.34–5.29(1H,m),4.35–4.23(2H,m),3.84(3H,s),2.70(3H,s),2.20–2.03(2H,m).
实施例62：(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(羟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
方案2
步骤1(方案2)酯水解
向2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(如方案1步骤1中制备)(1当量)在2.3:1v/vTHF/H2O(底物中0.35M)中的搅拌的混合物中添加LiOH.H2O(1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后减压浓缩，用冰冷的水稀释并用1.5N盐酸酸化(至pH 3至4)。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醚和正戊烷洗涤，并干燥，得到为灰白色固体的2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸(95％收率)。
步骤2(方案2)酰胺偶联
向2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.0当量)的DMF(底物中0.39M)的搅拌溶液中添加正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；2.0当量)、DIPEA(4.0当量)和(S)-色满-4-胺(2.0当量)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时，然后减压浓缩，用冰冷的水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速柱层析(80–100％ EtOAc/石油醚)进行处理，将含有目标物料的级分合并并蒸发，得到为灰白色固体的(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(65％收率)。
步骤3(方案2)铃木耦合
在Ar下向(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(1.0当量)在4:1v/v1,4-二恶烷/H2O(底物中0.51M)中的搅拌脱气混合物中添加(5-甲酰基吡啶-3-基)硼酸(1.5当量)、Na2CO3(2.0当量)和PdCl2(dppf).DCM络合物(10mol％)。将反应混合物在Ar下加热回流16小时，然后冷却并通过过滤，用EtOAc洗涤。滤液用水洗涤，随后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物通过快速柱层析(40–60％ EtOAc/己烷)进行处理，将含有目标物料的级分合并并蒸发，得到为灰白色固体的(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-甲酰基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(45％收率)。
得到实施例62的步骤4(方案2)：醛还原
在0℃下向(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-甲酰基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(1.0当量)的THF溶液(底物中0.51M)中添加单份硼氢化钠(1.5当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温至环境温度，再搅拌1小时(通过TLC监测)。将混合物减压浓缩，用EtOAc稀释，并用水、随后用盐水洗涤EtOAc混合物。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC处理，得到为灰白色固体的((S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(羟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(收率33％)。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.18(1H,d,J 2.1),9.05(1H,br.d,J8.1),8.76(1H,app.d,J1.7),8.71(1H,d,J 1.9),8.42–8.41(1H,m),8.17(1H,tented d,J8.6),8.11(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.55(1H,t,J5.7),5.35–5.30(1H,m),4.68(2H,d,J 5.7),4.36–4.23(2H,m),2.20–2.03(2H,m).
实施例63：(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
步骤1：硼酸酯的制备
用N2气体吹扫3-溴-5-(二氟甲基)吡啶(1.0当量)、双联频哪醇基二硼(3.0当量)和KOAc(3.0当量)的1,4-二恶烷(底物中0.1M)溶液15分钟。添加Pd(dppf)Cl2.DCM(10mol％)并将反应混合物在90℃搅拌16h(通过TLC监测)。反应完成后，将混合物冷却，通过过滤并将滤液蒸发，得到粗制(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)硼酯，为棕色胶状固体，其直接用于下一步。
步骤2：铃木耦合
在N2下向(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(1.0当量；按照方案2中所述制备)的9:1v/v1,4-二恶烷/H2O(底物中0.1M)的脱气溶液中添加(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)硼酸酯(1.5当量)、Na2CO3(3.0当量)和Pd(dppf)Cl2.DCM(10mol％)。将反应混合物在100℃搅拌16小时(通过TLC监测)。反应完成后，将混合物冷却并通过过滤。滤液用水稀释并用DCM萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发，得到粗产物，将粗产物通过制备型HPLC处理，得到(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，为灰白色固体。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.47–9.45(1H,m),9.07(1H,br.d,J8.1),9.01–9.00(1H,m),8.78(1H,dd,J 1.7and 0.4),8.68–8.66(1H,m),8.21(1H,tenteddd,J 8.6and 0.4),8.12(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),7.31(1H,t,2JHF 55.0),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.23(2H,m),2.21–2.04(2H,m).
实施例64：(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
如实施例63中所述制备，使用3-溴-6-(二氟甲基)吡啶代替3-溴-5-(二氟甲基)吡啶。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.41(1H,app.d,J 2.2),9.07(1H,br.d,J8.1),8.78(1H,dd,J 1.7and 0.5),8.69(1H,dd,J 8.1and 2.2),8.21(1H,dd,J 8.6and0.5),8.12(1H,dd,J 8.6and 1.7),7.92(1H,d,J8.1),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J 7.7and 1.5),7.10(1H,t,2JHF 54.7),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35–5.30(1H,m),4.36–4.23(2H,m),2.20–2.04(2H,m).
实施例65至67
可以根据方案65所示的途径来制备实施例65至67。
方案3
步骤1(方案3)：4-氟-3-(烟酰胺基)苯甲酸乙酯中间体的合成
在0℃下，向烟酸衍生物(1.2当量)的DMF(底物中0.1M)的搅拌溶液中添加HATU(1.5当量)、DIPEA(2.0当量)和3-氨基-4-氟苯甲酸乙酯(1.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用DCM稀释并将所得溶液用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，得到烟酰胺衍生物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2(方案3)：2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酸乙酯中间体的合成
向来自步骤1的4-氟-3-(烟酰胺基)苯甲酸乙酯衍生物(1.0当量)的甲苯(底物中0.1M)溶液中添加劳森试剂(1.5当量)。将反应混合物在回流下搅拌24小时(通过LCMS监测)。起始物料消耗后，将混合物真空浓缩。将残余物用DCM稀释并将所得溶液用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，将残余物通过快速层析(MeOH/DCM洗脱液系统)处理。将含有产物的级分合并并蒸发，得到固体，该固体用乙醚研磨并干燥，得到2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酸乙酯衍生物，为灰白色固体。
步骤3(方案3)：2-溴苯并[d]噻唑-5-甲酸中间体的合成
向来自步骤2的2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酸乙酯衍生物(1.0当量)的3:1:1v/v/v THF/MeOH/H2O(底物中0.1M)的溶液中添加LiOH.H2O(2.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后真空浓缩。用冰冷的水稀释残余物，并用柠檬酸酸化所得溶液(至pH 4至5)，然后用DCM萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发，得到2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酸衍生物，为灰白色固体；其无需进一步纯化即可用于下一步。
得到实施例65至67的步骤4(方案3)：通用酰胺偶联过程
向步骤3中的2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酸衍生物(1.0当量)在DMF(底物中0.1M)的溶液中添加正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；2.0当量)、DIPEA(4.0当量)和(S)-色满-4-胺(2.0当量)。将反应混合物升至环境温度，搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用冰冷的水稀释并用DCM萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，残余物通过制备型HPLC处理，得到为灰白色固体的产物。
实施例65：(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺
在方案3的步骤1中使用2-甲基烟酸制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.11(1H,br.d,J 8.2),8.70(1H,app.d,J1.6),8.64(1H,dd,J 4.8and 1.6),8.30(1H,tented d,J 8.4),8.23(1H,dd,J 7.9and1.6),8.06(1H,tented dd,J 8.4and 1.6),7.47(1H,dd,J 7.9and 4.8),7.23(1H,app.d,J7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J8.2and 1.1),5.36–5.31(1H,m),4.37–4.23(2H,m),2.8(3H,s),2.21–2.05(2H,m).
实施例66：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺
在方案3的步骤1中使用4-甲基烟酸制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.12(1H,br.d,J 8.1),8.99(1H,s),8.70(1H,app.d,J 1.6),8.60(1H,d,J 5.0),8.31(1H,tented d,J 8.4),8.07(1H,tented dd,J8.4and 1.6),7.50(1H,app.d,J 5.0),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.36–5.31(1H,m),4.37–4.23(2H,m),2.68(3H,s),2.21–2.05(2H,m).
实施例67：(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺
在方案3的步骤1中使用烟酸制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.29(1H,dd,J 2.3and 0.7),9.09(1H,br.d,J 8.1),8.78(1H,dd,J 4.8and 1.6),8.68(H,dd,J 1.7and 0.4),8.47(1H,ddd,J8.0,2.3and 1.6),8.29(1H,tented dd,J 8.4and 0.4),8.05(1H,tented dd,J 8.4and1.7),7.64(1H,ddd,J 8.0,4.8and 0.7),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.18(1H,app.td,J7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.82(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.36–5.31(1H,m),4.37–4.23(2H,m),2.21–2.05(2H,m).
实施例68至79
可以根据方案4所示的途径来制备实施例68至79。
方案4
通过Buchwald-Hartwig偶联制备实施例68至79(方案4)
在Ar下向(S)-或(R)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺[1.0当量；按照方案2由2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸与(S)-或(R)-色满-4-胺制备]的甲苯(底物中0.067M)的脱气溶液中添加胺衍生物(1.5当量)、Cs2CO3(2.0当量)、(rac)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(20mol％)和PdOAc2(10mol％)。将反应混合物在110℃搅拌16小时(通过LCMS监测)。然后将混合物冷却至环境温度，真空浓缩并通过过滤，用10％ MeOH/DCM洗涤。蒸发滤液，得到残余物，残余物通过快速柱层析(50-100％ EtOAc/石油醚)处理，得到所需产物。
实施例68：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用4-羟基哌啶作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(1H,br.d,J 8.2),8.32(1H,app.d,J1.7),7.85(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.43(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.94(1H,br.s),4.34–4.20(2H,m),3.90–3.82(2H,m),3.82–4.74(1H,m),3.43–3.35(2H,m),2.16–2.00(2H,m),1.89–1.81(2H,m),1.53–1.42(2H,m).
实施例69：(S)-N-(色满-4-基)-2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用吗啉作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.78(1H,br.d,J 8.2),8.36(1H,app.d,J1.7),7.88(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.48(1H,tented d,J 8.5),7.21–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.75–3.71(4H,m),3.61–3.57(4H,m),2.16–2.00(2H,m).
实施例70：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用4-甲氧基哌啶作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(1H,br.d,J 8.2),8.32(1H,app.d,J1.7),7.86(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.44(1H,tented d,J 8.5),7.19–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.84–3.77(2H,m),3.52–3.40(3H,m),3.29(3H,s),2.16–2.00(2H,m),1.99–1.90(2H,m),1.61–1.51(2H,m).
实施例71：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用1-甲基哌嗪作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.76(1H,br.d,J 8.1),8.34(1H,app.d,J1.6),7.86(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.46(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.64–3.56(4H,m),2.48–2.42(4H,m),2.24(3H,s),2.16–2.00(2H,m).
实施例72：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用1-乙基哌嗪作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.76(1H,br.d,J 8.2),8.34(1H,app.d,J1.7),7.86(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.46(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.62–3.56(4H,m),2.53–2.49(4H,m),2.39(2H,q J7.1),2.16–2.00(2H,m),1.03(3H,t,J 7.1).
实施例73：(R)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(R)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用1-乙基哌嗪作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.76(1H,br.d,J 8.2),8.34(1H,app.d,J1.7),7.86(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.46(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.62–3.56(4H,m),2.53–2.49(4H,m),2.39(2H,q J7.1),2.16–2.00(2H,m),1.03(3H,t,J 7.1).
实施例74：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用1-异丙基哌嗪作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(1H,br.d,J 8.2),8.33(1H,app.d,J1.6),7.86(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.45(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.60–3.55(4H,m),2.73(1H,septet,J 6.6),2.59–2.54(4H,m),2.16–2.00(2H,m),0.99(6H,d,J 6.6).
实施例75：(S)-2-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用1-(叔丁基)哌嗪作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.76(1H,br.d,J 8.2),8.33(1H,app.d,J1.6),7.86(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.45(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.59–3.53(4H,m),2.65–2.59(4H,m),2.16–2.00(2H,m),1.04(9H,s).
实施例76：(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用哌啶作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.74(1H,br.d,J 8.2),8.31(1H,app.d,J1.7),7.85(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.42(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.62–3.56(4H,m),2.16–2.00(2H,m),1.69–1.55(6H,m).
实施例77：2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基) 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.73(1H,br.d,J 8.1),8.31(1H,app.d,J1.7),7.85(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.43(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.52(1H,br.s),4.34–4.20(2H,m),3.71(1H,app.s),3.57(1H,dd,J 9.1and1.6),2.96–2.89(2H,m),2.57–2.44(2H,m),2.16–2.00(2H,m),1.88(1H,app.d,J 9.4),1.73(1H,app.d,J 9.4).
实施例78：2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基) 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,CD3OD)8.20(1H,app.d,J 1.8),7.83(1H,tenteddd,J 8.5and 1.8),7.47(1H,tented d,J 8.5),7.23(1H,app.d,J 7.6),7.15(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.89(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.35(1H,t,J6.1),4.69–4.58(1H,m),4.34–4.24(2H,m),3.89(1H,app.s),3.69(1H,dd,J 9.6and 2.0),3.50–3.43(1H,m),3.11–3.04(2H,m),2.27–2.11(2H,m),2.05(1H,app.d,J 10.2),1.89(1H,app.d,J 10.2).[因氘交换失去酰胺NH和胺NH。]
实施例79：2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并使用2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.73(1H,br.d,J 8.2),8.32(1H,app.d,J1.7),7.85(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.42(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.70–3.51(2H,m),3.21–3.14(1H,m),3.11–3.06(1H,m),3.06–2.98(1H,m),2.64–2.46(1H,m),2.16–2.00(2H,m),2.00–1.69(5H,m).
实施例80至82
可以根据方案5所示的途径来制备实施例80至82。
方案5
步骤1(方案5)：2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
向2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量；如方案1中制备)在乙腈(底物中0.07M)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.0当量)和1-乙基哌嗪(2.0当量)。将反应混合物在80℃加热16小时(通过TLC监测)，然后真空浓缩。用水稀释残余物并用DCM萃取所得混合物。将萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，将其用石油醚研磨并干燥，得到为橙色固体的2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(81％收率)。
步骤2(方案5)：2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸锂盐的合成
向2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量)的1.9:1:1v/v/vTHF/MeOH/H2O(底物中0.091M)的混合物中添加LiOH.H2O(1.0当量)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时，然后减压蒸发至干。将残余物用石油醚研磨并干燥，得到为橙色固体的2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸锂盐(96％收率)。
得到实施例80至82的步骤3(方案5)：酰胺偶联的通用过程
向2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸锂盐(1.0当量)在DCM(底物中0.1M)的混合物中添加正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；2.0当量)和DIPEA(4.0当量)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加胺组分(1.2当量)。将反应混合物升至环境温度，搅拌16小时，然后用DCM稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，将其通过制备型HPLC处理，得到目标酰胺。
实施例80：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-氟苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,CD3OD)8.19(1H,dd,J 1.8and 0.4),7.81(1H,tented dd,J 8.5and 1.8),7.50(1H,tented dd,J 8.5and 0.4),7.40–7.35(2H,m),7.08–7.02(2H,m),4.55(2H,s),3.72–3.67(4H,m),2.65–2.61(4H,m),2.52(2H,q,J 7.2),1.15(3H,t,J 7.2).[因氘交换失去酰胺NH。]
实施例81：N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用环戊胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,CD3OD)8.15(1H,app.d,J 1.8),7.77(1H,tenteddd,J 8.5and 1.8),7.48(1H,tented d,J 8.5),4.36–4.29(1H,m),3.72–3.67(4H,m),2.66–2.61(4H,m),2.52(2H,q,J 7.2),2.08–1.98(2H,m),1.85–1.72(2H,m),1.72–1.54(4H,m),1.15(3H,t,J 7.2).[因氘交换失去酰胺NH。]
实施例82：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用异丙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.25(1H,app.d,J 1.8),8.12(1H,d,J7.7),7.78(1H,tented dd,J 8.6and 1.8),7.44(1H,tented d,J 8.5),4.15–4.03(1H,m),3.61–3.56(4H,m),2.52–2.47(4H,m),2.39(2H,q,J 7.2),1.16(6H,d,J 6.1),1.03(3H,t,J7.2).
实施例83至95
可以根据方案6所示的途径来制备实施例83至95。
方案6
步骤1(方案6)：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合 成
在Ar下，向2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量；如方案1中制备)的甲苯(底物中0.12M)的脱气混合物中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5当量)、Cs2CO3(2.0当量)、(rac)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(30mol％)和PdOAc2(10mol％)。将反应混合物在100℃搅拌16小时(通过LCMS监测)。然后将混合物冷却至环境温度，真空浓缩，残余物用水稀释并用DCM萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，将其通过快速层析(30–35％EtOAc/己烷洗脱液)进行处理。将含有产物的级分合并并蒸发，得到为棕色固体的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(73％收率)。
步骤2(方案6)：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量)在2:2:1v/v/v THF/MeOH/H2O(底物中0.21M)中的混合物中添加LiOH.H2O(2.0当量)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时(通过TLC监测)，然后蒸发。将残余物用冰冷的水稀释并用1.5N盐酸酸化以沉淀固体，通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥以得到为灰白色固体的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(99％收率)。
步骤3(方案6)：(R)/(S)-4-(6-(色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪- 1-甲酸叔丁酯衍生物的合成
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.0当量)在DCM(底物中0.05M)中的溶液中添加正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；2.0当量)和DIPEA(4.0当量)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加(R)-或(S)-色满-4-胺组分(1.2当量；根据通用过程1制备)。将反应混合物升至环境温度，搅拌16小时，然后用DCM稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，将其通过制备型HPLC处理，得到(R)/(S)-4-(6-(色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯衍生物，为灰白色固体。
步骤4(方案6)：(R)/(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺 衍生物的合成
在0℃下，向(R)/(S)-4-(6-(色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM(底物中0.1M)中的搅拌溶液中添加2N HCl的乙醚溶液(5.0当量HCl)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时(通过TLC监测)。起始物料消耗后，蒸发混合物，所得残余物用己烷研磨，然后冻干，得到(R)/(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物，为灰白色固体。盐酸盐可以任选地通过在碱水溶液和有机溶剂之间分配来脱盐，将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，以得到游离碱型。
实施例83：(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(S)-色满-4-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.32(2H,br.s),8.80(1H,br.d,J 8.2),8.40(1H,app.d,J1.7),7.90(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.13(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.88–3.82(4H,m),3.30–3.23(4H,m),2.16–2.00(2H,m).
实施例84：(R)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(R)-色满-4-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(1H,br.d,J 8.1),8.32(1H,app.d,J1.7),7.85(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.44(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.86(1H,td,J 7.5and 1.1),6.79(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.30–5.25(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.54–3.49(4H,m),2.83–2.78(4H,m),2.16–2.00(2H,m).
实施例85：(S)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(S)-8-氟色满-4-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.36(2H,br.s),8.85(1H,br.d,J 8.2),8.39(1H,app.d,J1.7),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.14–7.06(1H,m),7.03–6.97(1H,m),6.88–6.80(1H,m),5.34–5.28(1H,m),4.43–4.29(2H,m),3.88–3.81(4H,m),3.30–3.21(4H,m),2.21–2.04(2H,m).
实施例86：(R)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(R)-8-氟色满-4-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.35(2H,br.s),8.84(1H,br.d,J 8.1),8.39(1H,app.d,J1.7),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.14–7.06(1H,m),7.03–6.97(1H,m),6.88–6.80(1H,m),5.34–5.28(1H,m),4.43–4.29(2H,m),3.88–3.81(4H,m),3.30–3.21(4H,m),2.21–2.04(2H,m).
实施例87：(S)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(S)-7-氟色满-4-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.32(2H,br.s),8.77(1H,br.d,J 8.1),8.39(1H,app.d,J1.7),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.21(1H,dd,J 8.5and 6.9),6.72(1H,td,J 8.5and 2.6),6.67(1H,dd,J 10.6and 2.6),5.27–5.22(1H,m),4.35–4.24(2H,m),3.87–3.81(4H,m),3.31–3.22(4H,m),2.16–2.00(2H,m).
实施例88：(R)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(R)-7-氟色满-4-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.31(2H,br.s),8.78(1H,br.d,J 8.1),8.39(1H,app.d,J1.7),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.21(1H,dd,J 8.5and 6.9),6.72(1H,td,J 8.5and 2.6),6.67(1H,dd,J 10.6and 2.6),5.27–5.22(1H,m),4.35–4.24(2H,m),3.88–3.81(4H,m),3.30–3.22(4H,m),2.16–2.00(2H,m).
实施例89：(S)-N-(6-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(S)-6-氟色满-4-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.28(2H,br.s),8.83(1H,br.d,J 8.1),8.40(1H,app.d,J1.7),7.90(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.53(1H,tented d,J 8.5),7.06–6.95(2H,m),6.83(1H,dd,J 8.9and 4.9),5.29–5.24(1H,m),4.33–4.19(2H,m),3.87–3.81(4H,m),3.30–3.23(4H,m),2.16–2.00(2H,m).
实施例90：(S)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(S)-5-氟色满-4-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.84(1H,br.d,J 7.3),8.30(1H,app.d,J1.7),7.83(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.42(1H,tented d,J 8.5),7.23(1H,td,J8.2and 6.9),6.75–6.69(2H,m),5.35–5.29(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.53–3.48(4H,m),2.82–2.77(4H,m),2.09–1.93(2H,m).
实施例91：(R)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(R)-5-氟色满-4-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.81(1H,br.d,J 7.4),8.30(1H,app.d,J1.7),7.83(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.42(1H,tented d,J 8.5),7.23(1H,td,J8.2and 6.9),6.74–6.68(2H,m),5.35–5.29(1H,m),4.34–4.20(2H,m),3.53–3.48(4H,m),2.82–2.77(4H,m),2.09–1.93(2H,m).
实施例92：(S)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(S)-7-甲氧基色满-4-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.65(1H,br.d,J 8.1),8.32(1H,app.d,J1.7),7.85(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.43(1H,tented d,J 8.5),7.07(1H,d,J8.5),6.49(1H,dd,J 8.5and 2.2),6.36(1H,d,J2.2),5.22–5.17(1H,m),4.32–4.17(2H,m),3.70(3H,s),3.55–3.49(4H,m),2.85–2.78(4H,m),2.13–1.95(2H,m).
实施例93：(R)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(R)-7-甲氧基色满-4-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.66(1H,br.d,J 8.2),8.31(1H,app.d,J1.7),7.84(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.43(1H,tented d,J 8.5),7.07(1H,d,J8.5),6.48(1H,dd,J 8.5and 2.2),6.36(1H,d,J2.2),5.22–5.17(1H,m),4.32–4.17(2H,m),3.69(3H,s),3.54–3.48(4H,m),2.84–2.77(4H,m),2.13–1.95(2H,m).
实施例94：(S)-N-(6-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(S)-6-甲氧基色满-4-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.37(2H,br.s),8.79(1H,br.d,J 8.1),8.40(1H,app.d,J1.7),7.90(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.52(1H,tented d,J 8.5),6.79–6.72(3H,m),5.27–5.22(1H,m),4.28–4.21(1H,m),4.21–4.13(1H,m),3.87–3.22(4H,m),3.63(3H,s),3.30–2.22(4H,m),2.14–1.97(2H,m).
实施例95：(S)-N-(7-氰基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案6的步骤3中是使用(S)-7-氰基色满-4-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.81(1H,br.d,J 8.2),8.31(1H,app.d,J1.8),7.84(1H,tented dd,J 8.5and 1.8),7.45(1H,tented d,J 8.5),7.38–7.35(1H,m),7.32–7.29(2H,m),5.37–5.31(1H,m),4.40–4.29(2H,m),3.54–3.49(4H,m),2.83–2.78(4H,m),2.55(1H,br.s),2.19–2.04(2H,m).
实施例96至119
可以根据方案7所示的途径来制备实施例96至119。
方案7
步骤1(方案7)：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物 的合成
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.0当量；根据方案6制备)在DCM(底物中0.05M)中的溶液中添加正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；2.0当量)和DIPEA(4.0当量)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加胺组分[(1.2当量)，其可商购或在(R)-或(S)-茚满-1-胺衍生物的情况下根据通用过程1制备]。将反应混合物升至环境温度，搅拌16小时，然后用DCM稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，将其通过制备型HPLC处理，得到2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物。
得到实施例96至119的步骤2(方案7)：Boc脱保护
在0℃下，向来自步骤1的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物(1.0当量)在DCM(底物中0.1M)中的搅拌溶液中添加2N HCl的乙醚溶液(5.0当量HCl)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时(通过TLC监测)。起始物料消耗后，蒸发混合物，所得残余物用己烷研磨，然后冻干，得到2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物，为灰白色固体。盐酸盐可以任选地通过在碱水溶液和有机溶剂之间分配来脱盐，将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，以得到游离碱型。
实施例96：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-1-氨基茚满制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.66(1H,br.d,J 8.2),8.32(1H,app.s),7.85(1H,tented app.d,J 8.5),7.44(1H,tented d,J 8.5),7.30–7.15(4H,m),5.59–5.53(1H,m),3.55–3.48(4H,m),3.04–2.95(1H,m),2.90–2.76(5H,m),2.50–2.40(1H,m),2.04–1.93(1H,m).
实施例97：(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
在方案7的步骤1中是使用(R)-1-氨基茚满制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.27(2H,br.s),8.70(1H,br.d,J 7.8),8.39(1H,app.s),7.90(1H,tented app.d,J 8.3),7.52(1H,tented d,J 8.3),7.34–7.12(4H,m),5.60–5.52(1H,m),3.89–3.80(4H,m),3.32–3.20(4H,m),3.06–2.94(1H,m),2.92–2.78(1H,m),2.50–2.40(1H,m),2.07–1.90(1H,m).
实施例98：(S)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.36(2H,br.s),8.80(1H,br.d,J 8.3),8.34(1H,app.s),7.85(1H,tented app.d,J 8.5),7.51(1H,tented d,J 8.5),7.32–7.27(1H,m),7.12(1H,d,J 7.4),6.96(1H,t,J 8.3),5.78–5.72(1H,m),3.90–3.80(4H,m),3.30–3.22(4H,m),3.14–3.06(1H,m),2.91–2.83(1H,m),2.50–2.40(1H,m),2.04–1.94(1H,m).
实施例99：(R)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(R)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.17(2H,br.s),8.79(1H,br.d,J 8.1),8.34(1H,app.s),7.85(1H,tented app.d,J 8.4),7.51(1H,tented d,J 8.4),7.32–7.27(1H,m),7.13(1H,d,J 7.4),6.96(1H,t,J 8.4),5.78–5.72(1H,m),3.87–3.78(4H,m),3.31–3.22(4H,m),3.14–3.06(1H,m),2.91–2.83(1H,m),2.50–2.40(1H,m),2.04–1.94(1H,m).
实施例100：(S)-N-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.41(2H,br.s),8.77(1H,br.d,J 8.0),8.40(1H,app.d,J1.7),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.53(1H,tented d,J 8.5),7.28(1H,dd,J 8.0and 5.3),7.06–6.99(2H,m),5.56–5.50(1H,m),3.89–3.81(4H,m),3.30–3.22(4H,m),3.00–2.93(1H,m),2.86–2.77(1H,m),2.50–2.40(1H,m),2.09–1.99(1H,m).
实施例101：(S)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.46(2H,br.s),8.72(1H,br.d,J 8.2),8.39(1H,app.d,J1.7),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.25(1H,dd,J 8.1and 5.5),7.10(1H,dd,J 9.2and 2.3),7.01–6.96(1H,m),5.54–5.48(1H,m),3.89–3.82(4H,m),3.30–3.21(4H,m),3.01(1H,tented ddd,J 16.2,8.7and 3.3),2.85(1H,tented app.dt,J 16.2and 8.1),2.50–2.40(1H,m),2.04(1H,app.dq,J12.6and8.1).
实施例102：(R)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(R)-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.39(2H,br.s),8.71(1H,br.d,J 8.2),8.39(1H,app.d,J1.7),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.25(1H,dd,J 8.1and 5.5),7.10(1H,dd,J 9.2and 2.3),7.01–6.96(1H,m),5.54–5.48(1H,m),3.89–3.82(4H,m),3.30–3.21(4H,m),3.01(1H,tented ddd,J 16.2,8.7and 3.3),2.85(1H,tented app.dt,J 16.2and 8.1),2.50–2.40(1H,m),2.04(1H,app.dq,J12.6and8.1).
实施例103：(S)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.29(2H,br.s),8.78(1H,br.d,J 8.2),8.39(1H,app.d,J1.7),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.53(1H,tented d,J 8.5),7.27–7.21(1H,m),7.10–7.03(2H,m),5.63–5.57(1H,m),3.88–3.82(4H,m),3.30–3.22(4H,m),3.06(1H,tented ddd,J 16.2,8.7and 3.3),2.85(1H,tented app.dt,J 16.2and8.1),2.50–2.40(1H,m),2.05(1H,app.dq,J 12.6and 8.1).
实施例104：(R)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(R)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.28(2H,br.s),8.50(1H,br.d,J 7.9),8.33(1H,app.d,J1.7),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.53(1H,tented d,J 8.5),7.27–7.21(1H,m),7.10–7.03(2H,m),5.64–5.58(1H,m),3.88–3.82(4H,m),3.31–3.24(4H,m),3.07(1H,tented ddd,J 16.2,8.7and 3.3),2.86(1H,tented app.dt,J 16.2and8.1),2.50–2.40(1H,m),2.06(1H,app.dq,J 12.6and 8.1).
实施例105：(S)-N-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.37(2H,br.s),8.51(1H,d,J 8.0),8.33(1H,app.s),7.84(1H,tented app.d,J 8.4),7.49(1H,tented d,J 8.4),7.24(1H,app.t,J 7.9),6.88(1H,d,J 7.6),6.80(1H,d,J 8.2),5.57–5.52(1H,m),3.88–3.81(4H,m),3.70(3H,s),3.30–3.22(4H,m),3.07(1H,tented dt,J 15.8and 7.9),2.78(1H,tented ddd,J15.8,8.6and 4.5),2.42–2.32(1H,m),1.95–1.86(1H,m).
实施例106：(S)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.57(2H,br.s),8.71(1H,br.d,J 8.2),8.40(1H,app.d,J1.6),7.90(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.53(1H,tented d,J 8.5),7.16(1H,d,J 7.9),6.82–6.76(2H,m),5.55–5.49(1H,m),3.90–3.83(4H,m),3.69(3H,s),3.30–3.22(4H,m),2.92(1H,tented ddd,J 15.4,8.7and 2.9),2.76(1H,tented app.dt,J15.4and 7.7),2.48–2.41(1H,m),1.99(1H,app.dq,J 12.5and 8.7).
实施例107：(R)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(R)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.51(2H,br.s),8.70(1H,br.d,J 7.9),8.40(1H,app.d,J1.6),7.90(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.16(1H,d,J 7.9),6.82–6.76(2H,m),5.55–5.49(1H,m),3.90–3.83(4H,m),3.69(3H,s),3.30–3.22(4H,m),2.92(1H,tented ddd,J 15.4,8.7and 2.9),2.76(1H,tented app.dt,J15.4and 7.7),2.48–2.41(1H,m),1.99(1H,app.dq,J 12.5and 8.7).
实施例108：(S)-N-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.58(1H,br.d,J 8.1),8.33(1H,app.d,J1.7),7.85(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.46(1H,tented d,J 8.5),7.14(1H,d,J8.3),6.84(1H,d,J 2.2),6.74(1H,dd,J 8.3and2.2),5.51–5.45(1H,m),3.72(3H,s),3.64–3.59(4H,m),2.98(1H,tented ddd,J 16.2,8.7and 3.5),2.97–2.91(4H,m),2.81(1H,tented app.dt,J 16.2and 8.1),2.50–2.40(1H,m),2.03–1.99(1H,m).
实施例109：(S)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.28(2H,br.s),8.69(1H,br.d,J 8.3),8.38(1H,app.d,J1.6),7.88(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.17(1H,t,J 7.8),6.84(2H,d,J 7.8),5.59–5.53(1H,m),3.87–3.82(4H,m),3.55(3H,s),3.30–3.23(4H,m),2.94(1H,tented ddd,J 16.0,9.0and 3.0),2.81(1H,tented app.dt,J16.0and 8.0),2.50–2.40(1H,m),1.97(1H,app.dq,J 12.5and 8.7).
实施例110：(R)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(R)-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.31(2H,br.s),8.69(1H,br.d,J 8.4),8.38(1H,app.d,J1.6),7.88(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.52(1H,tented d,J 8.5),7.17(1H,t,J 7.8),6.84(2H,d,J 7.8),5.59–5.53(1H,m),3.87–3.82(4H,m),3.55(3H,s),3.30–3.23(4H,m),2.94(1H,tented ddd,J 16.0,9.0and 3.0),2.81(1H,tented app.dt,J16.0and 8.0),2.50–2.40(1H,m),1.97(1H,app.dq,J 12.5and 8.7).
实施例111：(S)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.76(1H,br.d,J 8.2),8.31(1H,app.d,J1.7),7.84(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.75(1H,app.s),7.64(1H,app.d,J 7.8),7.45(1H,tented d,J 8.5),6.41(1H,d,J 7.8),5.62–5.56(1H,m),3.53–3.49(4H,m),3.04(1H,tented ddd,J 16.2,8.8and 2.7),2.90(1H,tented app.dt,J 16.2and 8.1),2.82–2.78(4H,m),2.50–2.44(1H,m),2.05(1H,app.dq,J 12.6and 8.9).
实施例112：(R)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(R)-6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(1H,br.d,J 8.2),8.31(1H,app.d,J1.7),7.84(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.75(1H,app.s),7.64(1H,app.d,J 8.0),7.45(1H,tented d,J 8.5),6.41(1H,d,J 8.0),5.62–5.56(1H,m),3.53–3.49(4H,m),3.04(1H,tented ddd,J 16.2,8.8and 2.7),2.90(1H,tented app.dt,J 16.2and 8.1),2.82–2.78(4H,m),2.50–2.44(1H,m),2.05(1H,app.dq,J 12.5and 8.8).
实施例113：(S)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.73(1H,br.d,J 8.0),8.32(1H,app.d,J1.7),7.85(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.69(1H,app.d,J 7.8),7.67(1H,app.s),7.49(1H,app.d,J 7.8),7.45(1H,tented d,J8.5),5.59–5.53(1H,m),3.54–3.49(4H,m),3.08(1H,tented ddd,J 16.8,8.8and 3.2),2.90(1H,tented app.dt,J 16.8and 8.4),2.83–2.78(4H,m),2.54–2.48(1H,m),2.03(1H,app.dq,J 12.6and 8.4).
实施例114：(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(R)-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.73(1H,br.d,J 7.9),8.32(1H,app.d,J1.7),7.85(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.69(1H,app.d,J 7.8),7.67(1H,app.s),7.49(1H,app.d,J 7.8),7.45(1H,tented d,J8.5),5.59–5.53(1H,m),3.54–3.49(4H,m),3.08(1H,tented ddd,J 16.8,8.8and 3.2),2.90(1H,tented app.dt,J 16.8and 8.4),2.83–2.78(4H,m),2.54–2.48(1H,m),2.03(1H,app.dq,J 12.6and 8.4).
实施例115：(S)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(S)-4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.24(2H,br.s),8.81(1H,br.d,J 8.2),8.38(1H,app.d,J1.7),7.88(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.71(1H,app.d,J 7.6),7.57(1H,tented app.d,J 7.6),7.53(1H,tented d,J 8.5),7.40(1H,tented t,J 7.8),5.65–5.59(1H,m),3.87–3.81(4H,m),3.30–3.23(4H,m),3.17(1H,tented ddd,J 16.4,8.9and3.5),3.03(1H,tented app.dt,J 16.4and 8.2),2.50–2.40(1H,m),2.10(1H,app.dq,J12.6and 8.4).
实施例116：(R)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用(R)-4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.35(2H,br.s),8.82(1H,br.d,J 8.1),8.38(1H,app.d,J1.7),7.88(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.70(1H,app.d,J 7.6),7.58(1H,tented app.d,J 7.6),7.53(1H,tented d,J 8.5),7.40(1H,tented t,J 7.8),5.65–5.59(1H,m),3.87–3.81(4H,m),3.30–3.23(4H,m),3.17(1H,tented ddd,J 16.4,8.9and3.5),3.03(1H,tented app.dt,J 16.4and 8.2),2.50–2.40(1H,m),2.09(1H,app.dq,J12.6and 8.4).
实施例117：N-环戊基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中使用环戊胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.26(1H,app.d,J 1.7),8.19(1H,br.d,J7.2),7.89(1H,tented dd,J 8.5and 1.7),7.45(1H,tented d,J 8.5),4.26–4.17(1H,m),3.62–3.58(4H,m),2.96–2.91(4H,m),1.93–1.82(2H,m),1.76–1.63(2H,m),1.59–1.47(4H,m).
实施例118：N-环己基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中使用环己胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.24(1H,app.d,J 1.7),8.09(1H,br.d,J7.9),7.77(1H,tented dd,J 8.4and 1.7),7.43(1H,tented d,J 8.4),3.81–3.70(1H,m),3.55–3.46(4H,m),2.85–2.76(4H,m),1.87–1.77(2H,m),1.77–1.68(2H,m),1.65–1.56(1H,m),1.37–1.22(4H,m),1.21–1.05(1H,m).
实施例119：N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在方案7的步骤1中是使用4,4-二氟环己胺制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.25(1H,app.d,J 1.7),8.20(1H,br.d,J7.6),7.78(1H,tented dd,J 8.4and 1.7),7.44(1H,tented d,J 8.4),4.07–3.91(1H,m),3.55–3.46(4H,m),2.85–2.76(4H,m),2.16–1.75(6H,m),1.73–1.54(2H,m).
实施例120：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
可以根据以下方案8来制备实施例120。
方案8
在Ar下，向(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺盐酸盐(实施例83；1.0当量)在DMF(1体积；0.25M在底物中)中的搅拌混合物中添加K2CO3(2.0当量)和2-碘乙醇(2.0当量)。将反应混合物加热至70℃，搅拌16小时，然后冷却，用水(5体积)稀释并用5％v/v MeOH/DCM(3x10体积)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过快速层析(5–10％v/v MeOH/DCM)进行处理，合并含有目标物料的级分并蒸发，得到为灰白色固体的(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(44％收率)。
1H NMR:δH(400MHz,DMSO-d6)8.76(1H,br.d,J 8.2),8.34(1H,app.s),7.86(1H,tented app.d,J 8.5),7.45(1H,tented d,J 8.5),7.21–7.12(2H,m),6.87(1H,t,J 7.4),6.80(1H,dd,J 8.1),5.31–5.26(1H,m),4.48(1H,br.s),4.35–4.19(2H,m),3.63–3.50(6H,m),2.63–2.50(4H,m),2.50–2.37(2H,m),2.16–2.00(2H,m).
实施例121：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺
根据实施例83的方法制备，在方案6的步骤1中使用3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(1H,br.d,J 8.2),8.33(1H,app.d,J1.8),7.86(1H,tented dd,J 8.6and 1.8),7.43(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.79(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.35–4.19(2H,m),3.71–3.57(2H,m),3.54–3.48(2H,m),3.26(2H,dd,J11.6and 2.0),2.55(1H,br.s),2.16–2.00(2H,m),1.75–1.57(4H,m).
实施例122：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺
根据实施例83的方法制备，在方案6的步骤1中使用3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(1H,br.d,J 8.2),8.32(1H,app.d,J1.8),7.85(1H,tented dd,J 8.6and 1.8),7.44(1H,tented d,J 8.5),7.20–7.12(2H,m),6.87(1H,td,J 7.5and 1.1),6.80(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.31–5.26(1H,m),4.35–4.17(4H,m),2.95(2H,tented app.d,J 12.5),2.62(2H,tented app.d,J12.5),2.16–1.90(6H,m).[在该溶剂中二氮杂双环[3.2.1]辛烷NH无法识别为明显的共振。]
实施例123至141
可以根据方案9所示的途径来制备实施例123至141。
方案9
步骤1(方案9)：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酸乙酯的合成
向2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量；根据方案1制备)在10:1v/v 1,4-二恶烷/水(底物中0.13M)中的经氩气吹扫的混合物中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.2当量)、K2CO3(2.0当量)和Pd(PPh3)4(10mol％)。将混合物在Ar下加热回流16小时，然后冷却并通过过滤，用5％v/v MeOH/DCM洗涤。将滤液减压浓缩以获得固体残余物，将其溶解在5％v/v MeOH/DCM中并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速柱层析(70％v/v EtOAc/己烷)处理粗产物以获得为浅棕色固体的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(63％收率)。
步骤2(方案9)：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酸乙酯的合成
将2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的乙醇(底物中0.07M)溶液在PtO2上于环境温度温度和压力下氢化。16小时后，将反应混合物用Ar吹扫并通过过滤，用MeOH洗涤，并将滤液减压浓缩以获得固体残余物。将固体残余物用己烷研磨并干燥，得到为棕色固体的2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(收率98％)。
步骤3(方案9)：2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成
向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量)的3:3:1v/v/v THF/MeOH/水(底物中0.3M)的搅拌混合物中添加LiOH.H2O(2.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后减压浓缩，用冰冷的水稀释并用柠檬酸溶液水溶液酸化。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，得到为棕色固体的2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(69％收率)。
步骤4(方案9)：酰胺偶联的通用过程
向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.0当量)的DCM(底物中0.1M)的混合物中添加正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；2.0当量)和DIPEA(4.0当量)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加胺组分(1.2当量)。将反应混合物升至环境温度，搅拌16小时，然后用DCM稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，其无需纯化即可用于下一步骤。
得到实施例123至141的步骤5(方案9)：Boc-脱保护的通用过程
在0℃下，向来自步骤4的苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物(1.0当量)在DCM(底物中0.2M)中的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二恶烷溶液(8.0当量HCl)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时(通过TLC监测)。起始物料消耗后，蒸发混合物，所得残余物用己烷研磨，然后冻干，得到2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物的盐酸盐或任选的脱盐并通过制备型HPLC进行处理，以游离碱形式分离出来。获得为灰白色固体的实施例123至141。
实施例123：N-(4-氯苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-氯苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.17(1H,br.t,J 5.9),8.59(1H,dd,J1.6and 0.7),8.01(1H,tented dd,J 8.6and 0.7),7.98(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),7.41–7.34(4H,AA′BB′m),4.49(2H,d,J 5.9),3.22(1H,tt,J 11.6and 3.9),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J 11.8and 1.9),2.06–1.99(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.2and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例124：N-(4-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-氟苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.16(1H,br.t,J 5.9),8.59(1H,app.s),8.02–7.97(2H,m),7.41–7.35(2H,m),7.19–7.11(2H,m),4.48(2H,d,J 5.9),3.22(1H,tt,J11.6and 3.9),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J 11.8and 1.9),2.06–1.99(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.2and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例125：N-(4-甲氧基苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-甲氧基苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.08(1H,br.t,J 5.8),8.58(1H,app.s),8.01–7.97(2H,m),7.29–7.25(2H,AA′BB′m),6.91–6.87(2H,AA′BB′m),4.43(2H,d,J 5.8),3.72(3H,s),3.22(1H,tt,J 11.6and3.9),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J 12.0and1.9),2.06–1.99(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.1and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例126：N-(4-氰基苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-氰基苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.28(1H,br.t,J 5.9),8.61(1H,app.s),8.03–7.98(2H,m),7.84–7.78(2H,AA′BB′m),7.56–7.51(2H,AA′BB′m),4.58(2H,d,J 5.9),3.23(1H,tt,J 11.6and 3.9),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J 12.0and 1.9),2.06–1.99(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.1and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例127：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
使用(S)-1-氨基茚满作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.87(1H,br.d,J 8.1),8.60(1H,app.s),8.03–7.97(2H,m),7.30–7.14(4H,m),5.60–5.54(1H,m),3.22(1H,tt,J 11.6and 3.9),3.06–2.95(3H,m),2.85(1H,tented app.dt,J 15.8and 7.9),2.62(2H,td,J 12.0and1.9),2.50–2.40(1H,m),2.07–1.94(3H,m),1.66(2H,qd,J 12.1and3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例128：N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺
使用(1R,2R)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.85(1H,br.d,J 8.5),8.64(1H,app.d,J1.6),8.05(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),8.01(1H,tented d,J 8.6),7.26–7.11(4H,m),5.37(1H,br.d,J 5.7),5.34–5.31(1H,m),4.48–4.41(1H,m),3.26(1H,tt,J 11.6and3.9),3.22(1H,dd,J 15.6and 7.3),3.10–3.04(2H,m),2.76(1H,dd,J 15.6and 7.5),2.67(2H,td,J 12.0and 1.9),2.10–2.02(2H,m),1.70(2H,qd,J 12.1and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例129：N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺
使用(1S,2S)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.87(1H,br.d,J 8.4),8.64(1H,app.d,J1.6),8.05(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),8.01(1H,tented d,J 8.6),7.26–7.11(4H,m),5.40(1H,br.d,J 5.1),5.34–5.30(1H,m),4.48–4.41(1H,m),3.24(1H,tt,J 11.6and3.9),3.19(1H,dd,J 15.6and 7.3),3.08–3.00(2H,m),2.76(1H,dd,J 15.6and 7.5),2.64(2H,td,J 12.0and 1.9),2.08–2.00(2H,m),1.68(2H,qd,J 12.1and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例130：N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺
使用(1R,2S)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.70(1H,app.d,J 1.6),8.40(1H,br.d,J8.4),8.07(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.99(1H,tented d,J 8.5),7.31–7.16(4H,m),5.47(1H,dd,J 8.4and 5.2),5.40(1H,br.d,J 4.1),4.57–4.51(1H,m),3.23(1H,tt,J11.6and 3.9),3.12(1H,dd,J 15.8and 5.0),3.07–2.98(2H,m),2.90(1H,app.dd,J15.8and 1.7),2.63(2H,td,J 12.0and 1.9),2.08–1.99(2H,m),1.67(2H,qd,J 12.1and3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例131：N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺
使用(1S,2R)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.70(1H,app.d,J 1.6),8.40(1H,br.d,J8.4),8.07(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.99(1H,tented d,J 8.5),7.31–7.16(4H,m),5.47(1H,dd,J 8.4and 5.1),5.40(1H,br.d,J 4.1),4.57–4.51(1H,m),3.23(1H,tt,J11.6and 3.9),3.12(1H,dd,J 16.2and 5.1),3.07–2.99(2H,m),2.90(1H,app.dd,J16.2and 1.1),2.63(2H,td,J 12.0and 1.9),2.08–1.99(2H,m),1.67(2H,qd,J 12.1and3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例132：(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-色满-4-胺作为胺组分制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.07–8.93(1H,br.m),8.99(1H,br.d,J8.1),8.88–8.72(1H,br.m),8.66(1H,dd,J 1.6and 0.6),8.05(1H,tented dd,J 8.5and1.6),8.02(1H,tented dd,J 8.5and 0.6),7.22–7.14(2H,m),6.88(1H,td,J 7.5and1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.33–5.28(1H,m),4.35–4.22(2H,m),3.23(1H,tt,J11.3and 3.7),3.52–3.38(2H,m),3.13–3.01(2H,m),2.32–2.24(2H,m),2.20–1.96(4H,m).
实施例133：N-异丙基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用异丙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.53(1H,dd,J 1.6and 0.5),8.32(1H,br.d,J 7.7),7.98(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.95(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.18–4.06(1H,m),3.22(1H,tt,J 11.6and 3.9),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J11.8and 1.9),2.06–1.99(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.2and 3.6),1.18(6H,d,J6.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例134：N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用环戊胺作为胺组分制备。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.35–9.17(1H,br.m),9.17–8.96(1H,br.m),8.59(1H,app.d,J 1.5),8.45(1H,br.d,J 7.2),8.01(1H,tented d,J 8.5),7.98(1H,tented dd,J 8.5and 1.5),4.29–4.20(1H,m),3.53(1H,tt,J 11.2and 3.6),3.40–3.32(2H,m),3.12–3.00(2H,m),2.32–2.23(2H,m),2.13–1.97(2H,m),1.95–1.81(2H,m),1.77–1.64(2H,m),1.64–1.45(4H,m).
实施例135：N-环己基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用环己胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.53(1H,dd,J 1.6and 0.5),8.32(1H,br.d,J 7.8),7.98(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.94(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),3.84–3.71(1H,m),3.22(1H,tt,J 11.5and 3.6),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J11.8and 1.9),2.06–1.99(2H,m),1.90–1.79(2H,m),1.79–1.69(2H,m),1.66(2H,qd,J12.2and 3.6),1.65–1.57(1H,m),1.39–1.23(4H,m),1.21–1.07(1H,m).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例136：N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4,4-二氟环己胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.55(1H,app.d,J 1.6),8.41(1H,br.d,J7.4),7.99(1H,tented d,J 8.5),7.95(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.09–3.96(1H,m),3.22(1H,tt,J 11.5and 3.6),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J 11.8and 1.9),2.14–1.85(8H,m),1.74–1.59(4H,m).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例137：N-(3,3-二氟环丁基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用3,3-二氟环丁胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.96(1H,br.d,J 6.5),8.56(1H,app.d,J1.6),8.02(1H,tented d,J 8.6),7.96(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),4.46–4.22(1H,m),3.22(1H,tt,J 11.6and 3.6),3.07–2.91(4H,m),2.85–2.69(2H,m),2.62(2H,td,J11.8and 1.9),2.06–1.99(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.2and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例138：2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-氨基四氢吡喃作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.55(1H,dd,J 1.6and 0.5),8.42(1H,br.d,J 7.6),7.99(1H,tented dd,J 8.6and 0.5),7.95(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),4.07–3.97(1H,m),3.92–3.85(2H,m),3.39(2H,td,J 11.8and 2.0),3.22(1H,tt,J11.6and 3.7),3.07–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J 11.8and 1.9),2.07–1.98(2H,m),1.81–1.74(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.2and 3.5),1.59(2H,qd,J 11.8and 4.0).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例139：(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-2-甲氧基-1-苯乙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.96(1H,br.d,J 8.0),8.60(1H,app.s),8.03–7.98(2H,m),7.44(2H,tented d,J 7.5),7.34(2H,t,J 7.5),7.25(1H,tented t,J7.5),5.33–5.27(1H,m),3.71(1H,app.t,J 9.4),3.56(1H,dd,J 10.0and 5.4),3.30(3H,s),3.22(1H,tt,J 11.6and 3.6),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J 11.8and 1.9),2.07–1.98(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.2and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例140：(R)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(R)-2-甲氧基-1-苯乙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.96(1H,br.d,J 8.2),8.60(1H,app.s),8.03–7.98(2H,m),7.44(2H,tented d,J 7.5),7.34(2H,t,J 7.5),7.26(1H,tented t,J7.5),5.33–5.27(1H,m),3.71(1H,dd,J 10.0and 8.8),3.56(1H,dd,J 10.0and 5.4),3.30(3H,s),3.22(1H,tt,J 11.6and 3.6),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J 11.8and 1.9),2.07–1.98(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.2and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例141：(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(R)-2-羟基-1-苯乙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.85(1H,br.d,J 7.7),8.62(1H,app.s),8.00(2H,tight ABm/app.s),7.41(2H,tented d,J 7.5),7.32(2H,t,J 7.5),7.23(1H,tented t,J 7.5),5.12–5.06(1H,m),5.01(1H,br.t,J 5.3),3.77–3.61(2H,m),3.22(1H,tt,J 11.6and 3.6),3.06–2.99(2H,m),2.62(2H,td,J 11.8and 1.9),2.07–1.98(2H,m),1.66(2H,qd,J 12.2and 3.6).[在该溶剂中哌啶NH无法识别为明显的共振。]
实施例142至161
可以根据方案10所示的途径来制备实施例142至161。
方案10
步骤1(方案10)：2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
在0℃下，向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量；如实施例123-141的方案9中所述制备)的DCM(在底物中0.34M)溶液中添加三氟乙酸(3.0当量)。将混合物在环境温度搅拌3小时，然后用碱水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干。将残余物用戊烷研磨并干燥，得到为棕色固体的2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(收率94％)。产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2(方案10)：2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
向2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量)在MeOH(底物中0.33M)中的搅拌溶液中添加甲醛(在H2O中37％w/w；1.0当量)和乙酸(0.1当量)。将混合物在环境温度搅拌3小时，然后冷却至0℃，然后添加氰基硼氢化钠(2.0当量)，再搅拌1小时(通过TLC监测)。将反应混合物用冰冷的水淬灭，减压浓缩并用DCM萃取。将DCM萃取物用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得到为黄色固体的2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(收率93％)。产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3(方案10)：2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸锂盐的合成
向2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量)在3:3:1v/v/v THF/MeOH/H2O(底物中0.17M)中的混合物中添加LiOH.H2O(2.0当量)。16小时后，减压蒸发混合物，将残余物用己烷研磨并干燥，得到为棕色固体的2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸锂盐，其直接使用在下一步中。
得到实施例142至161的步骤4(方案10)：酰胺偶联的通用过程
向2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸锂盐(1.0当量)在DCM(底物中0.05M)中的混合物中添加所需的胺组分(1.1当量)、正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；1.0当量)和DIPEA(4.0当量)。将反应混合物升至环境温度，搅拌16小时，然后用DCM稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，将残余物通过快速层析(1–10％ MeOH的DCM洗脱液)处理。将含有产物的级分合并并蒸发，得到固体状的目标酰胺衍生物。
实施例142：N-苄基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.14(1H,br.t,J 5.9),8.60(1H,app.s),8.03–7.98(2H,m),7.37–7.21(5H,m),4.51(2H,d,J 5.9),3.10(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.90–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.14–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例143：N-(4-氯苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-氯苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.17(1H,br.t,J 5.9),8.60(1H,dd,J1.6and 0.6),8.02(1H,tented dd,J 8.6and 0.7),7.99(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),7.41–7.35(4H,AA′BB′m),4.49(2H,d,J 5.9),3.16(1H,tt,J 11.4and 3.7),3.00–2.89(2H,m),2.29(3H,s),2.28–2.07(4H,m),1.92–1.79(2H,m).
实施例144：N-(4-氟苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-氟苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.15(1H,br.t,J 5.9),8.59(1H,dd,J1.6and 0.6),8.01(1H,tented dd,J 8.6and 0.6),7.98(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),7.41–7.35(2H,m),7.19–7.12(2H,m),4.49(2H,d,J 5.9),3.10(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.90–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.14–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例145：N-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-甲氧基苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.05(1H,br.t,J 5.9),8.58(1H,dd,J1.5and 0.8),8.00(1H,tented dd,J 8.6and 0.8),7.98(1H,tented dd,J 8.6and 1.5),7.29–7.25(2H,AA′BB′m),6.91–6.87(2H,AA′BB′m),4.43(2H,d,J 5.9),3.73(3H,s),3.10(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.90–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.14–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例146：N-(4-氰基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-氰基苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.26(1H,br.t,J 5.9),8.61(1H,dd,J1.6and 0.6),8.03(1H,tented dd,J 8.6and 0.6),7.99(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),7.83–7.79(2H,AA′BB′m),7.56–7.51(2H,AA′BB′m),4.58(2H,d,J 5.9),3.11(1H,tt,J11.4and 3.7),2.90–2.81(2H,m),2.22(3H,s),2.14–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例147：N-(4-甲基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4-甲基苄胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.08(1H,br.t,J 5.9),8.58(1H,dd,J1.5and 0.8),8.01(1H,tented dd,J 8.6and 0.8),7.98(1H,tented dd,J 8.6and 1.5),7.25–7.20(2H,AA′BB′m),7.16–7.11(2H,AA′BB′m),4.46(2H,d,J 5.9),3.10(1H,tt,J11.4and 3.7),2.90–2.81(2H,m),2.27(3H,s),2.22(3H,s),2.14–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例148：N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基) 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(1R,2S)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.70(1H,app.d,J 1.6),8.38(1H,br.d,J8.5),8.07(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),8.00(1H,tented d,J 8.5),7.30–7.16(4H,m),5.47(1H,dd,J 8.5and 5.2),5.12(1H,br.d,J 4.5),4.56–4.52(1H,m),3.16–3.07(2H,m),2.93–2.82(3H,m),2.21(3H,s),2.14–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例149：N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基) 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(1R,2R)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.85(1H,br.d,J 8.4),8.64(1H,app.d,J1.6),8.04(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),8.01(1H,tented d,J 8.5),7.24–7.11(4H,m),5.37(1H,br.d,J 5.7),5.34–5.31(1H,m),4.48–4.41(1H,m),3.19(1H,dd,J 15.5and7.2),3.11(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.90–2.82(2H,m),2.76(1H,dd,J 15.5and 7.7),2.20(3H,s),2.14–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例150：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-色满-4-胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.98(1H,br.d,J 8.1),8.62(1H,dd,J1.6and 0.5),8.03(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.99(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.20(1H,app.d,J 7.6),7.16(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.88(1H,td,J 7.5and 1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.33–5.28(1H,m),4.34–4.22(2H,m),3.10(1H,tt,J 11.4and3.7),2.90–2.82(2H,m),2.20(3H,s),2.18–2.00(6H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例151：N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用环戊胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.54(1H,app.d,J 1.6),8.38(1H,br.d,J7.2),7.98(1H,tented d,J 8.5),7.95(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.30–4.20(1H,m),3.10(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.90–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.14–2.00(4H,m),1.96–1.65(6H,m),1.88–1.75(4H,m).
实施例152：2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
使用4-氨基四氢吡喃作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.55(1H,dd,J 1.6and 0.5),8.41(1H,br.d,J 7.7),8.00(1H,tented dd,J 8.6and 0.5),7.96(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),4.08–3.97(1H,m),3.92–3.85(2H,m),3.40(2H,td,J 11.8and 2.0),3.10(1H,tt,J11.4and 3.7),2.89–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.14–2.00(4H,m),1.88–1.73(4H,m),1.59(2H,app.qd,J 11.8and 4.0).
实施例153：N-环己基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用环己胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.53(1H,dd,J 1.6and 0.5),8.31(1H,br.d,J 7.8),7.98(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.94(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),3.84–3.71(1H,m),3.10(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.89–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.13–2.00(4H,m),1.88–1.69(6H,m),1.65–1.58(1H,m),1.39–1.22(4H,m),1.20–1.07(1H,m).
实施例154：N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用4,4-二氟环己胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.55(1H,app.d,J 1.6),8.41(1H,br.d,J7.6),8.00(1H,tented d,J 8.5),7.95(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.07–3.96(1H,m),3.10(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.89–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.13–1.75(12H,m),1.72–1.59(2H,m).
实施例155：N-异丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用异丙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.54(1H,dd,J 1.6and 0.5),8.32(1H,br.d,J 7.7),7.99(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.95(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.18–4.05(1H,m),3.10(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.89–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.13–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m),1.18(6H,d,J 6.6).
实施例156：N-环丁基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用环丁胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.72(1H,br.d,J 7.5),8.54(1H,dd,J1.6and 0.5),7.99(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.95(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.49–4.39(1H,m),3.10(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.89–2.81(2H,m),2.27–2.20(2H,m),2.20(3H,s),2.14–2.00(6H,m),1.88–1.75(2H,m),1.74–1.62(2H,m).
实施例157：N-(3,3-二氟环丁基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用3,3-二氟环丁胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.93(1H,br.d,J 6.6),8.56(1H,app.d,J1.7),8.02(1H,tented d,J 8.6),7.96(1H,tented dd,J 8.6and 1.7),4.36–4.24(1H,m),3.11(1H,tt,J 11.4and 3.7),3.02–2.91(2H,m),2.89–2.70(4H,m),2.20(3H,s),2.13–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例158：(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
使用(S)-2-甲氧基-1-苯乙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.94(1H,br.d,J 8.2),8.60(1H,dd,J1.6and 0.6),8.02(1H,tented dd,J 8.6and 0.6),8.00(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),7.44(2H,tented app.d,J 7.5),7.34(2H,t,J 7.5),7.25(1H,tented app.t,J 7.5),5.33–5.27(1H,m),3.71(1H,dd,J 10.0and 8.9),3.57(1H,dd,J 10.0and 5.3),3.30(3H,s),3.11(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.89–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.13–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例159：(R)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
使用(R)-2-甲氧基-1-苯乙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.94(1H,br.d,J 8.2),8.60(1H,dd,J1.6and 0.6),8.02(1H,tented dd,J 8.6and 0.6),8.00(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),7.44(2H,tented app.d,J 7.5),7.34(2H,t,J 7.5),7.25(1H,tented app.t,J 7.5),5.33–5.27(1H,m),3.71(1H,dd,J 10.0and 8.9),3.57(1H,dd,J 10.0and 5.3),3.30(3H,s),3.11(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.89–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.13–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例160：(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
使用(S)-2-羟基-1-苯乙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.80(1H,br.d,J 8.2),8.62(1H,app.s),8.01(2H,tight ABm/app.s),7.41(2H,tented app.d,J 7.5),7.32(2H,t,J 7.5),7.23(1H,tented app.t,J 7.5),5.13–5.07(1H,m),4.94(1H,br.t,J 5.9),3.77–3.63(2H,m),3.11(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.89–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.13–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例161：(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
使用(R)-2-羟基-1-苯乙胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.82(1H,br.d,J 8.1),8.62(1H,app.s),8.01(2H,tight ABm/app.s),7.41(2H,tented app.d,J 7.5),7.32(2H,t,J 7.5),7.23(1H,tented app.t,J 7.5),5.12–5.07(1H,m),4.96(1H,br.t,J 5.9),3.77–3.63(2H,m),3.11(1H,tt,J 11.4and 3.7),2.89–2.81(2H,m),2.20(3H,s),2.13–2.00(4H,m),1.88–1.75(2H,m).
实施例162至168
可以根据方案11所示的途径来制备实施例162至168。
方案11
步骤1(方案11)：2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
向2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量；如实施例142-161的方案10中所述制备)在MeOH(在底物中0.23M)中的搅拌溶液中添加乙醛(2.0当量)和乙酸(0.1当量)。将混合物在环境温度搅拌3小时，然后冷却至0℃，然后添加氰基硼氢化钠(2.0当量)，再搅拌1小时(通过TLC监测)。将反应混合物用冰冷的水淬灭，减压浓缩并用DCM萃取。将DCM萃取物用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得到为黄色固体的2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(收率82％)。产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2(方案11)：2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成
向2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量)在2.3/1v/v THF/H2O(底物中0.03M)中的混合物中添加LiOH.H2O(3.0当量)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时(通过TLC监测)，然后蒸发。将残余物用冰冷的水稀释并用1.5N盐酸酸化以沉淀固体，通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥以得到为浅黄色固体的2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸。产物无需进一步纯化即可用于下一步。
得到实施例162至168的步骤3(方案11)：酰胺偶联的通用过程
向2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.0当量)在DCM(底物中0.05M)中的混合物中添加所需的胺组分(1.1当量)、正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；1.0当量)和DIPEA(4.0当量)。将反应混合物升至环境温度，搅拌16小时，然后用DCM稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，将残余物通过快速柱层析(1–10％ MeOH/DCM)处理。将含有产物的级分合并并蒸发，得到固体状的目标酰胺衍生物。
实施例162：N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用环戊胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.54(1H,dd,J 1.6and 0.5),8.37(1H,br.d,J 7.2),7.98(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.95(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.30–4.20(1H,m),3.12(1H,tt,J 11.4and 3.8),3.00–2.90(2H,m),2.36(2H,q,J 7.2),2.14–2.00(4H,m),1.95–1.65(6H,m),1.60–1.48(4H,m),1.01(3H,t,J7.2).
实施例163：2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
使用4-氨基四氢吡喃作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.55(1H,app.d,J 1.6),8.43(1H,br.d,J7.6),8.00(1H,tented d,J 8.5),7.96(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.08–3.97(1H,m),3.92–3.85(2H,m),3.39(2H,td,J 11.8and 2.0),3.13(1H,tt,J 11.5and 3.8),3.00–2.91(2H,m),2.35(2H,q,J 7.2),2.15–2.00(4H,m),1.89–1.73(4H,m),1.59(2H,app.qd,J11.8and 4.0),1.02(3H,t,J 7.2).
实施例164：2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基) 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(1R,2R)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.85(1H,br.d,J 8.5),8.64(1H,app.d,J1.6),8.05(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),8.01(1H,tented d,J 8.5),7.25–7.11(4H,m),5.38(1H,br.d,J 5.6),5.34–5.31(1H,m),4.48–4.41(1H,m),3.19(1H,dd,J 15.5and7.2),3.14(1H,tt,J 11.4and 3.7),3.01–2.92(2H,m),2.76(1H,dd,J 15.5and 7.6),2.37(2H,q,J 7.2),2.16–2.01(4H,m),1.87–1.74(2H,m),1.02(3H,t,J 7.2).
实施例165：2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基) 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(1S,2S)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.86(1H,br.d,J 8.4),8.64(1H,app.d,J1.6),8.05(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),8.01(1H,tented d,J 8.5),7.24–7.11(4H,m),5.38(1H,br.d,J 5.5),5.34–5.31(1H,m),4.48–4.41(1H,m),3.19(1H,dd,J 15.5and7.2),3.14(1H,tt,J 11.4and 3.7),3.01–2.92(2H,m),2.76(1H,dd,J 15.5and 7.7),2.36(2H,q,J 7.2),2.16–2.01(4H,m),1.87–1.74(2H,m),1.02(3H,t,J 7.2).
实施例166：2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基) 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(1R,2S)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.70(1H,app.d,J 1.6),8.38(1H,br.d,J8.5),8.07(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),8.00(1H,tented d,J 8.5),7.30–7.16(4H,m),5.48(1H,dd,J 8.3and 5.2),5.13(1H,br.d,J 4.5),4.56–4.52(1H,m),3.18–3.08(2H,m),3.00–2.85(3H,m),2.36(2H,q,J 7.2),2.15–2.00(4H,m),1.87–1.74(2H,m),1.02(3H,t,J7.2).
实施例167：2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基) 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(1S,2R)-1-氨基-2-茚满醇作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.70(1H,app.d,J 1.6),8.41(1H,br.d,J8.6),8.07(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),8.00(1H,tented d,J 8.5),7.30–7.16(4H,m),5.48(1H,dd,J 8.3and 5.2),5.16(1H,br.s),4.56–4.52(1H,m),3.18–3.08(2H,m),3.00–2.85(3H,m),2.36(2H,q,J 7.2),2.15–2.00(4H,m),1.87–1.74(2H,m),1.02(3H,t,J 7.2).
实施例168：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
使用(S)-色满-4-胺作为胺组分制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.97(1H,br.d,J 8.1),8.62(1H,dd,J1.6and 0.5),8.03(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),7.99(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.20(1H,app.d,J 7.6),7.16(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.88(1H,td,J 7.5and 1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.33–5.28(1H,m),4.34–4.22(2H,m),3.13(1H,tt,J 11.4and3.8),3.00–2.90(2H,m),2.35(2H,q,J 7.2),2.20–1.99(6H,m),1.86–1.72(2H,m),1.01(3H,t,J7.2).
实施例169至174
可以根据方案12所示的途径来制备实施例169至174。
方案12
在Ar下，向2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物(1.0当量；如方案9中所述制备)在DMF(1体积；在底物中0.05M)中的搅拌混合物中添加K2CO3(2.0当量)和2-碘乙醇(1.5当量)。将反应混合物加热至70℃，搅拌16小时，然后冷却，用水(5体积)稀释并用5％v/v MeOH/DCM(3x10体积)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC处理，得到目标2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物。
实施例169：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案12由(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例127)制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.88(1H,br.d,J 8.3),8.62(1H,app.s),8.04–7.98(2H,m),7.31–7.16(4H,m),5.62–5.56(1H,m),4.40(1H,br.t,J 5.2),3.51(2H,app.q,J 5.8),3.13(1H,tt,J 11.5and3.7),3.06–2.92(3H,m),2.86(1H,tented app.dt,J15.8and 7.9),2.50–2.40(1H,m),2.42(2H,t,J 6.2),2.22–1.95(5H,m),1.86–1.74(2H,m).
实施例170：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
根据方案12由(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例132)制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.97(1H,br.d,J 8.0),8.62(1H,app.s),8.06–7.97(2H,m),7.20(1H,app.d,J 7.6),7.16(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.88(1H,td,J 7.5and 1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.33–5.28(1H,m),4.39(1H,br.t,J 5.2),4.34–4.22(2H,m),3.51(2H,app.q,J 5.8),3.12(1H,tt,J 11.4and3.8),3.00–2.90(2H,m),2.41(2H,t,J 6.2),2.21–2.01(6H,m),1.87–1.74(2H,m).
实施例171：N-环戊基-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案12由N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例134)制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.54(1H,app.d,J 1.6),8.39(1H,br.d,J7.2),7.98(1H,tented d,J 8.5),7.95(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.41(1H,br.s),4.30–4.20(1H,m),3.57–3.48(2H,m),3.20–3.07(1H,m),3.03–2.92(2H,m),2.50–2.36(2H,m),2.26–2.03(4H,m),1.95–1.65(6H,m),1.60–1.48(4H,m).
实施例172：2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
根据方案12由2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例138)制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.55(1H,dd,J 1.6and 0.5),8.42(1H,br.d,J 7.6),8.00(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.96(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.39(1H,br.t,J 5.3),4.08–3.97(1H,m),3.92–3.85(2H,m),3.51(2H,app.q,J 5.8),3.39(2H,td,J 11.8and 2.0),3.12(1H,tt,J 11.5and 3.8),3.00–2.92(2H,m),2.42(2H,t,J6.3),2.20–2.05(4H,m),1.87–1.74(4H,m),1.59(2H,app.qd,J 11.8and 4.0).
实施例173：N-环己基-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案12由N-环己基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例135)制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.53(1H,app.d,J 1.5),8.29(1H,br.d,J7.9),7.98(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.94(1H,tented dd,J 8.5and 1.5),4.37(1H,br.s),3.84–3.71(1H,m),3.51(2H,t,J6.3),3.12(1H,tt,J 11.4and 3.8),3.00–2.92(2H,m),2.42(2H,t,J 6.3),2.20–2.04(4H,m),1.89–1.67(6H,m),1.65–1.57(1H,m),1.39–1.22(4H,m),1.20–1.07(1H,m).
实施例174：N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
根据方案12由N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例136)制备。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.55(1H,dd,J 1.6and 0.5),8.41(1H,br.d,J 7.8),7.99(1H,tented dd,J 8.5and 0.5),7.95(1H,tented dd,J 8.5and 1.6),4.37(1H,br.s),4.07–3.96(1H,m),3.51(2H,t,J6.3),3.12(1H,tt,J 11.4and 3.8),3.00–2.92(2H,m),2.41(2H,t,J 6.3),2.19–1.74(12H,m),1.72–1.59(2H,m).
实施例175：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯 并[d]噻唑-6-甲酰胺
可以根据方案13所示的途径来制备实施例175。
方案13
向(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例132；1.0当量)在DMF(1体积；在底物中0.05M)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.0当量)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1.0当量)。将反应混合物加热至50℃，搅拌16小时，然后冷却，用水(2.5体积)稀释并用5％v/v MeOH/DCM(5体积x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2.5体积)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干。通过制备型HPLC处理所得残余物，得到为灰白色固体的(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(23％收率)。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.97(1H,br.d,J 8.1),8.62(1H,dd,J1.6and 0.5),8.03(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),7.99(1H,tented dd,J 8.6and 0.5),7.20(1H,app.d,J 7.6),7.16(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.88(1H,td,J 7.5and 1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.33–5.28(1H,m),4.34–4.22(2H,m),3.54–3.48(4H,m),3.46–3.41(2H,m),3.24(3H,s),3.12(1H,tt,J 11.4and 3.8),3.00–2.92(2H,m),2.53–2.50(2H,m),2.20–2.01(6H,m),1.86–1.72(2H,m).
实施例176和177
可以根据方案14所示的路线来制备实施例176和177。
方案14
步骤1(方案14)：3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-5,6-二 氢吡啶-1(2H)甲酸叔丁酯的合成
向(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(1当量；如根据方案2制备)在9:1v/v 1,4-二恶烷/H2O(底物中0.077M)的搅拌的经氩气吹扫的混合物中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.2当量)、K2CO3(2.0当量)和Pd(PPh3)4(10mol％)。将混合物在氩气下加热回流16小时，然后冷却并通过过滤，用5％v/v MeOH/DCM洗涤。将滤液真空浓缩以获得残余物，将其溶解在5％v/vMeOH/DCM中并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速柱层析(70％ EtOAc/己烷)进行处理，合并含有目标物料的级分并蒸发，得到为灰白色固体的5-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)甲酸叔丁酯(80％收率)。
步骤2(方案14)：3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯非对映异构体的合成
在环境温度和压力下，将5-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的乙醇溶液(底物中0.026M)在PtO2上氢化。16小时后，将反应混合物用氩气吹扫并通过过滤，用MeOH洗涤，并将滤液减压浓缩。最初通过快速柱层析(60％v/v EtOAc/己烷)处理所得残余物，合并含有产物异构体的级分并蒸发。然后通过SFC将如此获得的异构体混合物分离成两个组分：“非对映异构体-1”(以18％收率获得)和“非对映异构体-2”(以20％收率获得)。
得到实施例176的步骤3a(方案14)：N-((S)-色满-4-基)-2-(哌啶-3-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺“非对映异构体-1”
将3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯“非对映异构体-1”的溶液(1.0当量；从步骤获得2)的DCM(底物中0.12M)溶液在搅拌下冷却至0℃，然后添加4M HCl的1,4-二恶烷溶液(2.7当量HCl)。将反应混合物升至环境温度并搅拌2-3小时。然后蒸发混合物以获得残余物，将残余物通过HPLC处理得到标题化合物，其为灰白色固体(84％收率)。该产物暂定为N-((S)-色满-4-基)-2-((S)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的(3S)-哌啶-3-基立体化学。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.98(1H,br.d,J 8.1),8.65(1H,dd,J1.6and 0.5),8.05(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),8.01(1H,tented dd,J 8.6and 0.5),7.20(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and1.5),6.88(1H,td,J 7.5and 1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.33–5.28(1H,m),4.35–4.22(2H,m),3.52–3.39(3H,m),3.14–2.99(2H,m),2.76(1H,td,J 11.8and 2.9),2.26–2.02(3H,m),1.87–1.61(3H,m).
得到实施例177的步骤3b(方案14)：N-((S)-色满-4-基)-2-(哌啶-3-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺“非对映异构体-2”
将从步骤2获得的3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯“非对映异构体-2”的Boc基团以与上述步骤3a中描述的“非对映异构体-1”类似的方式裂解。获得的产物为灰白色固体(收率78％)，暂时将其命名为N-((S)-色满-4-基)-2-((R)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的(3R)-哌啶-3-基立体化学。
1H NMR(游离碱型):δH(400MHz,DMSO-d6)8.98(1H,br.d,J 8.1),8.65(1H,app.d,J1.6),8.05(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),8.02(1H,tented d,J 8.6),7.20(1H,app.d,J7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.88(1H,td,J 7.5and 1.1),6.81(1H,dd,J8.2and 1.1),5.33–5.28(1H,m),4.35–4.22(2H,m),3.55–3.40(3H,m),3.17–3.02(2H,m),2.79(1H,td,J 11.8and 2.9),2.27–2.02(3H,m),1.88–1.63(3H,m).
请注意，实施例176和177的身份可能是颠倒的。
实施例178：N-((S)-色满-4-基)-2-(吡咯烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
可以根据方案15所示的途径来制备实施例178。
方案15
步骤1(方案15)：3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2,5-二 氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的合成
向(S)-2-溴-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(1当量；如根据方案2制备)的4:1v/v 1,4-二恶烷/H2O(底物中0.065M)的搅拌的经氩气吹扫的混合物中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.5当量)、K2CO3(3.0当量)和Pd(PPh3)4(10mol％)。将混合物在氩气下加热回流16小时，然后冷却并通过过滤，用5％v/v MeOH/DCM洗涤。将滤液真空浓缩以获得残余物，将其溶解在5％v/vMeOH/DCM中并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发以得到粗产物。将粗产物通过快速层析(40-50％ EtOAc/己烷)进行处理，合并含有目标物料的级分并蒸发，得到为灰白色固体的3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(79％收率)。
步骤2(方案15)：3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷- 1-甲酸叔丁酯非对映异构体混合物的合成
在环境温度和压力下，将3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的乙醇溶液(底物中0.14M)在PtO2上氢化。16小时后，将反应混合物用氩气吹扫并通过过滤，用MeOH洗涤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物用己烷研磨并真空干燥，得到为类白色固体的3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(52％收率)。
得到实施例178的步骤3(方案15)：N-((S)-色满-4-基)-2-(吡咯烷-3-基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺，非对映异构体混合物
将3-(6-((S)-色满-4-基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的溶液(1.0当量；从步骤2获得的非对映异构体混合物)的DCM(底物中0.084M)溶液在搅拌下冷却至0℃，然后添加4M HCl的1,4-二恶烷溶液(2.4当量HCl)。将反应混合物升至环境温度并搅拌2-3小时。然后蒸发混合物，得到残余物，将残余物用戊烷研磨并真空干燥，得到为灰白色固体的盐酸盐型的N-((S)-色满-4-基)-2-(吡咯烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(非对映体混合物)(收率91％)。
1H NMR(盐酸盐型):δH(400MHz,DMSO-d6)9.24(2H,br.s),9.00(1H,br.d,J 8.2),8.67(1H,app.d,J1.6),8.07(1H,tented dd,J 8.6and 1.6),8.03(1H,tented d,J 8.6),7.20(1H,app.d,J 7.6),7.17(1H,app.td,J 7.7and 1.5),6.88(1H,td,J 7.5and 1.1),6.81(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.33–5.28(1H,m),4.35–4.22(2H,m),4.14(1H,pentet,J7.8),3.77–3.67(1H,m),3.63–3.53(1H,m),3.44–3.24(2H,m),2.61–2.51(1H,m),2.30–2.21(1H,m),2.19–2.01(2H,m).
实施例179[(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺]和实施例180[(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲 基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺]
实施例179和实施例180可以根据方案16所示的说明性路线来制备。
方案16
步骤1(方案16)：2-氨基-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯的制备
将4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.00当量)和KSCN(4.00当量)在AcOH(0.3M底物溶液)中的搅拌混合物在冰浴中冷却，并逐滴添加Br2溶液(在AcOH中0.67M；1.11当量)。1小时后(加入大约一半的Br2溶液)，无法搅动，将混合物在环境温度解冻，在另外1小时的时间内加入剩余的一半Br2溶液。然后将所得黄色浆料在搅拌下加热至40℃并保持16小时。然后冷却混合物，用冰水(2体积)稀释并用冰冷的NaOH溶液(2M水溶液)调节至pH9。沉淀出黄色沉淀，通过过滤收集，用水洗涤，干燥(首先在80℃烘箱中，然后在P2O5上真空)，得到为黄色粉末的粗品2-氨基-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯，其直接进入下一步2。
1H NMR:δH(300MHz,DMSO-d6)8.12(1H,app.s),7.90(2H,br.s),7.66(1H,app.s),3.81(3H,s),2.44(3H,s).
步骤2(方案16)：2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯的制备
向2-氨基-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯(来自前面步骤)和CuBr2(1.34当量，基于步骤1中所用的4-氨基-3-甲基苯甲酸酯的量)在无水MeCN(0.3M底物溶液)中的冰冷却、搅拌的混合物中，逐滴添加t-BuONO(2.02当量)。添加完成后，将混合物在40℃搅拌48小时。TLC(10％ EtOAc/PE)表明底物(基线)转化为目标物料(Rf 0.47)。将反应混合物通过短二氧化硅垫过滤，用EtOAc彻底洗涤，并将滤液蒸发，得到棕色固体，将其在Merck Kieselgel60H上进行色谱处理(DCM，随后0.5％v/vMeOH/DCM洗脱)。将含有目标物料的级分合并并蒸发，得到为浅黄色固体的2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(步骤1和步骤2的合并收率92％)。
1H NMR:δH(300MHz,CDCl3)8.35(1H,dq,J 1.6and 0.6),7.95(1H,dq,J 1.7and0.8),3.95(3H,s),2.74(3H,app.s).
步骤3(方案16)：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-甲基苯并 [d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
向2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1.00当量)在1,4-二恶烷(0.084M底物溶液)和H2O(0.072体积)中的经氩气吹扫的搅拌混合物中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.15当量)、K2CO3(2.00当量)和Pd(PPh3)4(6mol％)。然后将黄色混合物加热至90℃。18小时后，TLC分析(10％v/v EtOAc/己烷)显示存在目标物料(Rf 0.12)、非紫外活性/高锰酸盐染色成分(Rf 0.24；水解硼酸酯、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯)和残留的溴苯并噻唑起始物料(Rf 0.35)。进一步添加硼酸酯(0.15当量)和K2CO3(0.17当量)并将混合物在90℃下加热5小时。此时的TLC分析也显示反应不完全，仍可检测到溴化物(Rf 0.35)。进一步添加硼酸酯(0.08当量)和K2CO3(0.17当量)并将混合物在95℃下加热18小时，这导致溴苯并噻唑起始物料完全消耗(Rf 0.35)(通过TLC分析)并形成棕色混合物。将混合物真空浓缩，得到黑色浆液，将其用水(0.4体积)稀释并用EtOAc(2x0.32体积)萃取。将合并的有机物用盐水(0.2体积)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黑色油状物。将黑色油状物通过快速层析处理(10-20％v/v EtOAc/轻质石油梯度洗脱)。将含有目标物料的级分合并，蒸发并泵送(60℃，10mbar)以提供为黄色玻璃状的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(收率92％)。
1H NMR:δH(300MHz,CDCl3)8.38(1H,dq,J 1.7and 0.6),7.92(1H dq,J 1.7and0.8),6.77–6.69(1H,m),4.23–4.16(2H,m),3.94(3H,s),3.67(2H,t,J 5.7),2.85–2.79(2H,m),2.74(3H,app.s),1.50(9H,s).
步骤4(方案16)：2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸 甲酯的制备
将2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯在4:1v/v EtOH/EtOAc(0.03M底物溶液)和10％ Pd-C(8.7mol％Pd，基于底物)中的搅拌混合物用氩气吹扫，然后在环境温度和压力下氢化。24小时后，用氩气吹扫反应混合物并取样进行NMR分析，结果显示大量转化为目标物料，剩余17％的残余起始物料。用另一份10％ Pd-C(3.1mol％Pd，基于底物)对催化剂进行补充，并在环境温度和压力下继续再氢化24小时。然后用氩气吹扫本体混合物并通过过滤，用EtOAc彻底洗涤。蒸发滤液并泵送，得到为粘性无色油状物的2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(94％收率)。
1H NMR:δH(300MHz,CDCl3)8.40(1H,dq,J 1.7and 0.6),7.93(1H dq,J 1.7and0.8),4.32–4.14(2H,m),3.94(3H,s),3.30(1H,tt,J 11.5and 3.8),3.01–2.85(2H,m),2.74(3H,app.s),2.22–2.11(2H,m),1.91–1.77(2H,m),1.48(9H,s).
步骤5(方案16)：2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸 的制备
向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1.00当量)在2:2:1v/v/vTHF/MeOH/水(0.1M底物溶液)中的搅拌溶液中添加LiOH(4.21当量)。混合物在环境温度下搅拌18小时。TLC分析(EtOAc/2M Hcl水溶液样品分配；在30％v/v EtOAc/轻质石油中运行)表明起始物料(Rf0.32)完全转化为目标物料(基线)。然后将混合物真空浓缩以除去有机溶剂并将残余物用2M HCl水溶液调节至约pH 2，并用EtOAc(2x0.5体积)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(0.3体积)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到为奶油色固体的2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸(收率91％)。
1H NMR:δH(300MHz,DMSO-d6)8.50(1H,dq,J 1.7and 0.6),7.86(1H dq,J 1.7and0.8),4.10–3.98(2H,m),3.02–2.86(2H,m),2.67(3H,app.s),2.17–2.06(2H,m),1.65(2H,qd,J 12.3and 4.0),1.42(9H,s).
步骤6(方案16)：(S)-4-(6-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-4-甲基苯并 [d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在环境温度下，将2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.00当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU；1.29当量)和DIPEA(2.05当量)在DMF(0.09M底物溶液)中的混合物搅拌10分钟。然后添加(S)-1-氨基茚满(1.61当量)，在环境温度下搅拌过夜。TLC分析(5％v/v MeOH/DCM)证实底物(Rf 0.14)转化为跑的更快的产物组分(Rf 0.56)。将反应混合物蒸发至干(60℃，7mbar)并将所得残余物用EtOAc配制成溶液。将溶液依次用盐水、0.05M柠檬酸溶液和盐水洗涤。然后将其干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色蜡状物，将其通过柱层析(硅胶；100％ DCM至1％ MeOH/DCM梯度洗脱)进行处理。将含有干净目标物料的级分合并并蒸发，得到为暗黄色(buff-coloured)固体的(S)-4-(6-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(59％收率)。
1H NMR:δH(300MHz,CDCl3)8.19(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.63(1H,dq,J 1.7and0.8),7.41–7.36(1H,m),7.32–7.21(3H,m),6.34(1H,br.d,J 8.0),5.73(1H,q,J 7.6),4.33–4.13(2H,m),3.30(1H,tt,J 11.5and 3.8),3.11–2.87(4H,m),2.74(3H,app.s),2.79–2.68(1H,m),2.22–2.11(2H,m),2.02–1.77(3H,m),1.48(9H,s).
得到实施例179的步骤7(方案16)：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌 啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
将(S)-4-(6-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯用4N HCl的二恶烷溶液(70当量HCl)处理，在环境温度下超声处理20分钟。将反应混合物蒸发至干并将残余物在Na2CO3溶液(1体积)和EtOAc(5体积)之间分配。将有机萃取物干燥(MgSO4)并蒸发，得到为暗黄色粉末的(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(收率94％)。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.18(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.62(1H,dq,J 1.7and 0.8),7.41–7.35(1H,m),7.31–7.26(2H,m),7.26–7.21(1H,m),6.37(1H,br.d,J 7.8),5.73(1H,q,J 7.6),3.27(1H,tt,J11.5and 3.8),3.26–3.18(2H,m),3.06(1H,tented ddd,J 16.0,8.8and 4.2),2.94(1H,tented dt,J 16.0and 8.0),2.80(2H,td,J 12.6and 3.2),2.74(3H,app.s),2.78–2.67(1H,m),2.22–2.12(2H,m),2.04–1.87(1H,m),1.75-1.89(2H,dtd,J 13.1,11.9and 4.1),1.60(1H,br.s).
得到实施例180的步骤8(方案16)：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌 啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
将(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(1.00当量)和新蒸馏的乙醛(3.00当量)在1,2-二氯乙烷(1体积；底物溶液中0.02M)中的混合物冷却至0℃，搅拌5分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.00当量)，在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌1.5小时。然后将混合物在2M Na2CO3水溶液(1体积)和DCM(1体积)之间分配。分离有机相并用DCM(1体积)进一步萃取水层。将合并的有机相用盐水(1体积)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到黄色固体，将其通过柱层析(硅胶；2–5％ MeOH/DCM梯度洗脱)进行处理。将含有干净产物的级分合并并蒸发，得到为浅黄色粉末的(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(65％收率)。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.17(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.62(1H,dq,J 1.7and 0.8),7.40–7.35(1H,m),7.30–7.26(2H,m),7.26–7.20(1H,m),6.38(1H,br.d,J 8.3),5.72(1H,q,J 7.7),3.17(1H,tt,J11.5and 3.8),3.12–3.00(3H,m),2.99–2.88(1H,m),2.73(3H,app.s),2.78–2.66(1H,m),2.48(2H,q,J 7.2),2.25–2.06(4H,m),2.05–1.89(3H,m),1.13(3H,t,J 7.2).
实施例181：N-环戊基-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例181可通过类似于方案16的实施例179来制备，但在步骤6中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.12(1H,app.d,J 1.7),7.57(1H,dq,J1.7and 0.8),6.11(1H,br.d,J 7.1),4.42(1H,sextet,J 7.0),3.26(1H,tt,J 11.5and3.8),3.22(2H,dt,J 12.0and 3.6),2.79(2H,td,J 12.2and 2.5),2.73(3H,app.s),2.19–2.05(4H,m),1.88–1.45(9H,m(inc.哌啶NH)).
实施例182：N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例182可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤6中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.10(1H,app.d,J 1.7),7.57(1H,dq,J1.7and 0.8),6.13(1H,br.d,J 7.4),4.41(1H,sextet,J 7.0),3.15(1H,tt,J 11.3and3.9),3.12–3.02(2H,m),2.72(3H,app.s),2.45(2H,q,J 7.2),2.22–2.04(6H,m),2.03–1.89(2H,m),1.80–1.59(4H,m),1.58–1.45(2H,m),1.12(3H,t,J 7.2).
实施例183：N-环戊基-4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例183可以通过实施例181与甲醛的还原胺化来如下制备。向N-环戊基-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例181；1.0当量)在MeOH(1体积；底物中0.043M)中的搅拌溶液中添加甲醛(37％w/w，在H2O中；1.1当量)和乙酸(4.0当量)。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后冷却至0℃，然后添加氰基硼氢化钠(2.0当量)，再搅拌2小时。TLC分析(10％v/v MeOH/CHCl3)显示底物(Rf 0.09)完全且干净地转化为跑的更快的产物组分(Rf 0.17)。将反应混合物用冰冷的水(1体积)淬灭，减压浓缩并用CHCl3(3×3体积)萃取。将合并的CHCl3萃取物用饱和NaHCO3溶液(1体积)洗涤，随后用盐水(1体积)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得到为白色粉末的N-环戊基-4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(收率64％)。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.12(1H,app.d,J 1.7),7.58(1H,dq,J1.7and 0.8),6.06(1H,br.d,J 7.1),4.23(1H,sextet,J 7.0),3.13(1H,tt,J 11.3and3.9),3.04–2.94(2H,m),2.74(3H,app.s),2.34(3H,s),2.23–1.89(8H,m),1.82–1.60(4H,m),1.59–1.45(2H,m).
实施例184：4-甲基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
实施例184可通过类似于方案16的实施例179来制备，但在步骤6中使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.14(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.59(1H,dq,J 1.7and 0.8),6.05(1H,br.d,J 7.8),4.23(1H,tdt,J 11.3,7.6and 3.9),4.06–3.96(2H,m),3.55(2H,td,J 11.7and 2.1),3.27(1H,tt,J 11.7and 3.8),3.26–3.19(2H,m),2.80(2H,td,J 12.1and 2.4),2.75(3H,app.s),2.22–2.12(2H,m),2.08–1.99(2H,m),1.89–1.76(2H,m),1.71(1H,br.s),1.66–1.52(2H,m).
实施例185：2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
实施例185可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤6中使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.13(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.59(1H,dq,J 1.7and 0.8),6.07(1H,br.d,J 7.9),4.22(1H,tdt,J 11.3,7.6and 3.8),4.05–3.96(2H,m),3.54(2H,td,J 11.7and 2.1),3.17(1H,tt,J 11.7and 3.8),3.14–3.05(2H,m),2.74(3H,app.s),2.48(2H,q,J 7.2),2.50–1.91(8H,m),1.66–1.52(2H,m),1.13(3H,t,J7.2).
实施例186：(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例186可通过类似于方案16的实施例179来制备，但在步骤6中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.17(1H,app.d,J 1.7),7.61(1H,dq,J1.7and 0.8),7.29(1H,dd,J 7.9and 1.5),7.25–7.19(1H,m),6.94(1H,td,J 7.5and1.2),6.88(1H,dd,J 8.2and 1.2),6.42(1H,br.d,J7.3),5.36(1H,app.q,J 6.2),4.33(1H,tented ddd,J 11.5,6.0and 3.5),4.23(1H,tented ddd,J 11.5,8.8and 2.8),3.27(1H,tt,J 11.7and 3.8),3.27–3.18(2H,m),2.79(2H,td,J 12.1and 2.3),2.74(3H,app.s),2.34(1H,tented dddd,J 14.1,8.9,5.2and 3.6),2.26–2.11(3H,m),1.89–1.75(2H,m),1.67(1H,br.s).
实施例187：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
实施例187可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤6中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.16(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.61(1H,dq,J 1.7and 0.8),7.29(1H,dd,J 7.9and 1.5),7.25–7.19(1H,m),6.94(1H,td,J 7.5and1.2),6.88(1H,dd,J 8.2and 1.2),6.40(1H,br.d,J 7.3),5.36(1H,app.q,J 6.3),4.33(1H,tented ddd,J 11.5,6.1and 3.6),4.22(1H,tented ddd,J 11.5,8.8and2.9),3.17(1H,tt,J 11.4and 3.8),3.14–3.03(2H,m),2.74(3H,app.s),2.48(2H,q,J 7.2),2.39–2.29(1H,m),2.26–1.91(7H,m),1.13(3H,t,J 7.2).
实施例188：N-环戊基-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例188可通过类似于方案16的实施例179来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.82(1H,s),7.78(1H,s),5.75(1H,br.d,J 7.2),4.42(1H,app.sextet,J 7.2),3.27–3.17(3H,m),2.80(2H,td,J 12.2and 2.4),2.55(3H,s),2.19–2.04(4H,m),1.89–1.59(7H,m),1.57–1.42(2H,m).
实施例189：N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例189可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.80(1H,s),7.75(1H,app.s),5.79(1H,br.d,J 7.4),4.40(1H,app.sextet,J 7.3),3.15–3.02(3H,m),2.53(3H,app.s),2.45(2H,q,J 7.2),2.22–2.02(6H,m),1.94(2H,qd,J11.8and 3.0),1.77–1.57(4H,m),1.57–1.41(2H,m),1.11(3H,t,J 7.2).
实施例190：(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例190可通过类似于方案16的实施例179来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.80(1H,app.s),7.74(1H,app.s),7.28(1H,dd,J 7.9and1.5),7.20–7.14(1H,m),6.91(1H,td,J 7.5and 1.2),6.82(1H,dd,J8.3and 1.1),6.50(1H,br.d,J 7.7),5.32(1H,dt,J 7.6and 5.3),4.30(1H,tented ddd,J11.5,6.1and 3.4),4.19(1H,tented ddd,J 11.5,8.9and 2.7),3.19–3.08(3H,m),2.71(2H,td,J 12.1and 2.3),2.55(3H,s),2.32(1H,tented dddd,J 14.1,8.9,5.2and 3.6),2.21–2.04(3H,m),1.83(1H,br.s),1.79–1.64(2H,m).
实施例191：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
实施例191可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.85(1H,app.s),7.78(1H,app.s),7.30(1H,dd,J 7.9and1.5),7.22–7.16(1H,m),6.93(1H,td,J 7.5and 1.2),6.84(1H,dd,J8.3and 1.1),6.15(1H,br.d,J 7.5),5.35(1H,app.q,J 6.3),4.33(1H,tented ddd,J11.5,6.1and 3.4),4.20(1H,tented ddd,J 11.5,9.0and 2.7),3.21–3.02(3H,m),2.59(3H,s),2.52(2H,q,J 7.2),2.41–2.11(6H,m),2.11–1.90(2H,m),1.16(3H,t,J 7.2).
实施例192：N-环戊基-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例192可通过类似于方案16的实施例179来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.83(1H,dq,J 8.3and 0.5),7.48(1H,d,J 8.3),5.81(1H,br.d,J 7.3),4.45(1H,app.sextet,J 7.2),3.31–3.20(3H,m),2.83(2H,td,J 12.2and 2.4),2.68(3H,app.s),2.23–2.08(4H,m),1.93–1.60(7H,m),1.47-1.59(2H,m).
实施例193：N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例193可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.79(1H,dq,J 8.3and 0.5),7.45(1H,d,J 8.4),5.75(1H,br.d,J 7.3),4.43(1H,app.sextet,J 7.2),3.18–3.04(3H,m),2.65(3H,app.s),2.49(2H,q,J 7.2),2.28–1.94(8H,m),1.77–1.61(4H,m),1.57–1.42(2H,m),1.14(3H,t,J 7.2).
实施例194：(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例194可通过类似于方案16的实施例179来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.79(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.47(1H,d,J 8.4),7.30(1H,dd,J 7.7and 1.3),7.16-7.22(1H,m),6.93(1H,td,J 7.5and 1.2),6.84(1H,dd,J 8.2and 1.2),6.28(1H,br.d,J 7.6),5.35(1H,dt,J 7.6and 5.3),4.33(1H,tented ddd,J 11.5,6.2and 3.5),4.20(1H,tented ddd,J 11.5,8.9and 2.7),3.26–3.14(3H,m),2.76(2H,td,J 12.1and 2.4),2.70(3H,app.s),2.36(1H,tented dddd,J 14.1,8.9,5.2and 3.6),2.25–2.09(3H,m),1.86–1.71(2H,m),1.69(1H,br.s).
实施例195：(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
实施例195可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.79(1H,dq,J 8.3and 0.5),7.48(1H,d,J 8.3),7.30(1H,app.dd,J 7.7and 1.3),7.23–7.17(1H,m),6.93(1H,td,J 7.5and 1.2),6.85(1H,dd,J 8.2and 1.2),6.12(1H,br.d,J7.8),5.36(1H,dt,J 7.6and 5.4),4.33(1H,tented ddd,J 11.5,6.2and 3.4),4.20(1H,tented ddd,J 11.5,8.9and2.7),3.17–3.04(3H,m),2.71(3H,app.s),2.48(2H,q,J 7.2),2.36(1H,tented dddd,J 14.1,8.9,5.2and3.6),2.25–2.15(3H,m),2.15–2.07(2H,m),2.06–1.92(2H,m),1.13(3H,t,J 7.2).
实施例196：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺
实施例196可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.79(1H,dq,J 8.3and 0.5),7.51(1H,d,J 8.3),7.42–7.36(1H,m),7.30–7.21(3H,m),6.04(1H,br.d,J 8.4),5.71(1H,app.q,J7.7),3.18–2.88(5H,m),2.79–2.67(1H,m),2.72(3H,app.s),2.48(2H,q,J 7.2),2.29–1.87(7H,m),1.14(3H,t,J 7.2).
实施例197：2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
实施例197可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.80(1H,dq,J 8.3and 0.5),7.46(1H,d,J 8.3),5.74(1H,br.d,J 7.9),4.28–4.15(1H,m),4.04–3.94(2H,m),3.54(2H,td,J11.7and 2.1),3.18–3.04(3H,m),2.65(3H,app.s),2.49(2H,q,J 7.2),2.28–1.92(8H,m),1.63–1.49(2H,m),1.14(3H,t,J 7.2).
实施例198：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
实施例198可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯。2-氨基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯作为唯一异构体从步骤1中分离出来，收率基本上是定量的；7-甲氧基异构体不能通过该路线获得。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.77(1H,s),8.22(1H,br.d,J 8.0),7.54(1H,s),7.40–7.36(1H,m),7.31–7.21(3H,m),5.74(1H,app.q,J 7.8),3.95(3H,s),3.34–2.70(9H,m),2.27–2.18(2H,m),2.01–1.86(3H,m).
实施例199：N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例199可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。2-氨基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯作为唯一异构体从步骤1中分离出来，收率基本上是定量的；7-甲氧基异构体不能通过该路线获得。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.70(1H,s),7.95(1H,br.d,J 7.2),7.53(1H,s),4.43(1H,pp.sextet,J 6.7),4.01(3H,s),3.29–3.17(3H,m),2.82(2H,td,J12.1and 2.4),2.38(1H,br.s),2.24–2.14(2H,m),2.14–2.02(2H,m),1.94–1.80(2H,m),1.80–1.61(4H,m),1.60–1.47(2H,m).
实施例200：5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
实施例200可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。2-氨基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯作为唯一异构体从步骤1中分离出来，收率基本上是定量的；7-甲氧基异构体不能通过该路线获得。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.70(1H,s),7.95(1H,br.d,J 7.7),7.55(1H,s),4.33–4.20(1H,m),4.04(3H,s),3.98(2H,app.dt,J 11.8and 3.7),3.58(2H,td,J11.4and 2.0),3.28–3.17(3H,m),2.82(2H,td,J 12.1and 2.5),2.24–2.14(2H,m),2.13–1.95(3H,m),1.86(2H,tdd,J 12.4,12.0and 3.7),1.60(2H,dtd,J 13.1,10.7and 4.3).
实施例201：(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
实施例201可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。2-氨基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯作为唯一异构体从步骤1中分离出来，收率基本上是定量的；7-甲氧基异构体不能通过该路线获得。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.74(1H,s),8.19(1H,br.d,J 7.4),7.53(1H,s),7.33(1H,app.d,J 7.8),7.23–7.17(1H,m),6.92(1H,td,J 7.5and 1.2),6.87(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.42(1H,app.q,J 6.4),4.33(1H,tented ddd,J 11.0,7.3and 3.5),4.24(1H,tented ddd,J 11.3,8.1and 3.1),3.93(3H,s),3.31–3.14(3H,m),2.84(2H,td,J12.1and 2.3),2.43–2.33(1H,m),2.26–2.11(4H,m),1.96–1.83(2H,m).
实施例202：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
可以根据方案17所示的说明性途径来制备实施例202。
方案17
步骤1(方案17)：2-氨基-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯的制备
如上面实施例179和180所述(方案16)。
步骤2(方案17)：2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯的制备
如上面实施例179和180所述(方案16)。
步骤3(方案17)：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸 甲酯的制备
将2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1.00当量，10.9mmol)、粉末状K2CO3(2.00当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.20当量)在MeCN(0.09M底物溶液)中的搅拌混合物在Ar下于88℃加热(密封压力容器)。16小时后，TLC分析(25％v/v EtOAc/己烷)表明底物(Rf 0.60)完全转化为产物(Rf 0.42)。将混合物冷却并通过过滤，用EtOAc彻底洗涤。将滤液蒸发至干，然后将残余物用EtOAc(1体积)重构，并依次用水(2×0.2体积)、柠檬酸溶液(0.01M水溶液；2×0.2体积)和饱和NaHCO3溶液(1×0.2体积)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色残余物，将其通过快速层析处理[10-20％v/v EtOAc/己烷梯度洗脱(用DCM辅助柱加载)]。将含有目标物料的级分合并并蒸发，得到为浅黄色粉末的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(收率91％)。
1H NMR:δH(300MHz,CDCl3)8.16(1H,dq,J 1.7and 0.6),7.82(1H dq,J 1.7and0.8),3.90(3H,s),3.65-3.69(4H,m),3.57-3.61(4H,m),2.56(3H,app.s),1.49(9H,s).
步骤4(方案17)：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸 的制备
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1.00当量)在2:2:1v/v/vTHF/MeOH/水(底物中0.07M)中的搅拌溶液中添加LiOH(4.00当量)。混合物在环境温度下搅拌48小时。TLC分析(25％v/v EtOAc/己烷)表明存在一些残余起始物料(Rf 0.42)以及水解产物(基线)。添加另一份LiOH(1.00当量)并将反应混合物在40℃下超声处理以驱动反应完成(通过TLC分析证实)。然后将混合物真空浓缩以除去有机溶剂，用盐水(1.5体积)稀释，酸化至pH约2并用CHCl3(3x1.5体积)萃取，随后用5％v/v MeOH/CHCl3(3x2体积)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，通过过滤并蒸发，得到固体残余物。将固体残余物首先在80℃的烘箱中干燥，然后在P2O5上真空干燥，得到为白色固体的粗品2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸(收率99％)。/>
1H NMR:δH(300MHz,DMSO-d6)8.18(1H,app.s),7.72(1H,app.s),3.66–3.44(8H,m),2.46(3H,s),1.43(9H,s).(光谱表现出信号展宽，并且未检测到明显共振的羧酸。)
步骤5(方案17)：(S)-4-(6-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-4-甲基苯并 [d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.00当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl；1.20当量)和N-羟基苯并三唑(HOBt；1.20当量)在DMF(底物中0.08M)中的搅拌溶液中添加Et3N(2.50当量)，然后在20分钟后添加(S)-1-氨基茚满(1.20当量)。在环境温度搅拌48小时后，TLC分析(10％v/v MeOH/DCM)表明起始物料(Rf 0.27)转化为产物(Rf0.46)。将混合物蒸发至干燥(60℃，7mbar)，得到残余物，将其溶解在EtOAc(1体积)中并依次用柠檬酸溶液(0.01M水溶液；0.2体积)、饱和NaHCO3溶液(0.2体积)和盐水(0.2体积)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色固体，对其进行层析处理(硅胶；0.25–0.50％v/v MeOH/DCM梯度洗脱)。将含有干净目标物料的级分合并并蒸发，得到为白色粉末的(S)-4-(6-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(79％收率)。
1H NMR:δH(300MHz,CDCl3)7.97(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.50(1H,dq,J 1.7and0.8),7.39–7.35(1H,m),7.29–7.19(3H,m),6.35(1H,br.d,J 8.3),5.70(1H,app.q,J7.7),3.68–3.61(4H,m),3.61–3.55(4H,m),3.04(1H,tented ddd,J 15.9,8.8and 4.1),2.92(1H,tented dt,J 15.9and 8.0),2.75–2.64(1H,m),2.55(3H,app.s),2.03–1.87(1H,m),1.49(9H,s).
得到实施例202的步骤6(方案17)：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌 嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
向(S)-4-(6-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00当量)的MeOH(0.21M底物溶液)溶液中添加4M HCl/二恶烷(56.8当量HCl)。将所得浆液在环境温度下超声处理15分钟，然后蒸发至干，得到固体残余物，将其在NaOH溶液(1体积)和2％v/v MeOH/DCM(5体积)之间分配。将分离的有机相干燥(Na2SO4)，通过过滤并蒸发至干，得到为白色粉末的(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(收率96％)。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.96(1H,dq,J 1.8and 0.5),7.48(1H,dq,J 1.8and 0.8),7.40–7.34(1H,m),7.30–7.19(3H,m),6.35(1H,br.d,J 8.3),5.70(1H,app.q,J 7.7),3.65–3.62(4H,m),3.04(1H,tented ddd,J 15.9,8.8and 4.1),3.01–2.97(4H,m),2.92(1H,tented dt,J 15.9and 8.0),2.70(1H,dtd,J 12.7,7.8and 4.3),2.55(3H,app.s),1.93(1H,dddd,J 12.9,8.7,8.1and 7.2),1.74(1H,br.s).
实施例203：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺
可以根据方案18所示的说明性途径来制备实施例203。
方案18
步骤1(方案18)：2-氨基-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯的制备
如上面实施例179和180所述(方案16)。
步骤2(方案18)：2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸酯的制备
如上面实施例179和180所述(方案16)。
步骤3(方案18)：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备
将2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1.00当量)、粉末状K2CO3(2.00当量)和哌嗪1-乙基哌嗪(1.11当量)在MeCN(1体积；0.075M底物溶液)中的搅拌混合物在Ar下于88℃加热(密封压力容器)。16小时后，TLC分析(10％v/v MeOH/DCM)表明底物(Rf 0.94)完全转化为产物(Rf 0.25)。将混合物冷却并通过过滤，用EtOAc(2.5体积)洗涤。将滤液依次用柠檬酸溶液(0.01M水溶液；2×1体积)和饱和NaHCO3溶液(1体积)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并蒸发，得到残余物，将残余物进行层析处理(硅胶；2％v/v MeOH/DCM洗脱)。将含有干净目标物料的级分合并并蒸发，得到为浅黄色固体的2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(87％收率)。
1H NMR:δH(300MHz,CDCl3)8.15(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.81(1H,dq,J 1.7and0.8),3.90(3H,s),3.73–3.69(4H,m),2.61–2.56(4H,m),2.56(3H,app.s),2.49(2H,q,J7.2),1.13(3H,t,J 7.2).
步骤4(方案18)：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备
向2-(4-乙基哌嗪-1-基)4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1.00当量)在2:2:1v/v/v THF、MeOH和水混合物(0.05M底物溶液)中的搅拌溶液中添加LiOH(4.99当量)。混合物在环境温度下搅拌48小时。然后将其真空浓缩至约20％体积，冷却至接近0℃并用盐酸酸化至pH 3-4以沉积固体。通过过滤收集沉淀物，用冰水洗涤，并干燥(首先在80℃烘箱中，然后在P2O5上真空)，得到为白色固体的2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸(定量收率)。
1H NMR:δH(300MHz,DMSO-d6)11.04(1H,br.s),8.25(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.73(1H,dq,J 1.7and 0.8),3.16(2H,q,J 7.2),2.50(3H,app.s,(与CD3SOCD2H溶剂信号重叠)),1.28(3H,t,J 7.2).(哌嗪亚甲基共振被水信号掩盖。)
得到实施例203的步骤5(方案18)：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-乙基哌 嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
向2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.00当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl；1.20当量)和N-羟基苯并三唑(HOBt；1.20当量)在DMF(0.08M底物溶液)中的搅拌溶液中添加Et3N(3.23当量)，然后在20分钟后添加(S)-1-氨基茚满(1.19当量)。在环境温度搅拌16小时后，TLC分析(10％v/v MeOH/DCM)表明起始物料(Rf 0.20)转化为产物(Rf 0.36)。将混合物蒸发至干(60℃，7mbar)，得到残余物，将残余物溶解在5％ MeOH/CHCl3(1体积)中并依次用柠檬酸溶液(0.01M水溶液；0.125体积)、饱和NaHCO3溶液(0.2体积)和盐水(0.2体积)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到暗黄色固体，对其进行层析处理(硅胶；0.5–1.0％v/v MeOH/DCM梯度洗脱)。将含有干净目标物料的级分合并并蒸发，得到为浅黄色固体的(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(65％收率)。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.96(1H,dq,J 1.8and 0.5),7.48(1H,dq,J 1.8and 0.8),7.39–7.34(1H,m),7.30–7.19(3H,m),6.32(1H,br.d,J 8.3),5.70(1H,app.q,J 7.7),3.72–3.66(4H,m),3.04(1H,tented ddd,J 15.9,8.8and 4.1),2.92(1H,dt,J 16.0and 8.0),2.70(1H,dtd,J 12.7,7.8and 4.3),2.61–2.55(4H,m),2.55(3H,app.s),2.49(2H,q,J 7.2),1.93(1H,dddd,J 12.9,8.7,8.1and 7.2),1.13(3H,t,J 7.2).
实施例204：N-环丁基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例204可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤5中使用环丁胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.92(1H,app.d,J 1.8),7.46(1H,dq,J1.8and 0.8),6.20(1H,br.d,J 7.9),4.41(1H,app.sextet,J 8.1),3.66–3.62(4H,m),3.03–2.99(4H,m),2.56(3H,app.s),2.49–2.38(2H,m),2.04–1.88(2H,m),1.82–1.70(2H,m),1.67(1H,br.s).
实施例205：N-环丁基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例205可以通过实施例204与甲醛的还原胺化来如下制备。向N-环丁基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例204；1.0当量)在MeOH(1体积；底物中0.1M)中的搅拌溶液中添加甲醛(37％w/w，在H2O中；1.1当量)和乙酸(4.0当量)。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后冷却至0℃，然后添加氰基硼氢化钠(2.0当量)，再搅拌2小时。TLC分析(10％v/v MeOH/DCM)显示底物(Rf 0.16)完全且干净地转化为跑的更快的产物组分(Rf 0.25)。将反应混合物用冰冷的水(1.25体积)淬灭，减压浓缩并用CHCl3(5体积)萃取。将CHCl3萃取物用饱和NaHCO3溶液(1.25体积)洗涤，随后用盐水(1.25体积)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得到为白色粉末的N-环丁基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(收率87％)。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.92(1H,dq,J 1.7and 0.4),7.46(1H,dq,J 1.7and 0.8),6.21(1H,br.d,J 8.0),4.23(1H,sextet,J 8.1),3.70–3.67(4H,m),2.56(3H,app.s),2.56–2.52(4H,m),2.49–2.38(2H,m),2.36(3H,s),2.04–1.88(2H,m),1.82–1.70(2H,m).
实施例206：N-环戊基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例206可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.91(1H,app.d,J 1.7),7.45(1H,dq,J1.7and 0.8),6.01(1H,br.d,J 7.0),4.41(1H,app.sextet,J 7.0),3.66–3.62(4H,m),3.02–2.99(4H,m),2.56(3H,app.s),2.15–2.05(2H,m),1.80–1.59(5H,m),1.56–1.43(2H,m).
实施例207：N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例207可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.91(1H,dq,J 1.8and 0.4),7.44(1H,dq,J 1.8and 0.8),5.99(1H,br.d,J 7.6),4.41(1H,app.sextet,J 7.0),3.72–3.66(4H,m),2.61–2.57(4H,m),2.57(3H,app.s),2.49(2H,q,J 7.2),2.15–2.04(2H,m),1.79–1.59(4H,m),1.55–1.44(2H,m),1.13(3H,t,J 7.2).
实施例208：N-环戊基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例208可以通过实施例206与甲醛的还原胺化来如下制备。向N-环戊基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例206；1.0当量)在MeOH(1体积；底物中0.1M)中的搅拌溶液中添加甲醛(37％w/w，在H2O中；1.1当量)和乙酸(4.0当量)。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后冷却至0℃，然后添加氰基硼氢化钠(2.0当量)，再搅拌2小时。TLC分析(10％v/v MeOH/DCM)显示底物(Rf 0.14)完全且干净地转化为跑的更快的产物组分(Rf 0.24)。将反应混合物用冰冷的水(1体积)淬灭，减压浓缩并用CHCl3(5体积)萃取。将CHCl3萃取物用饱和NaHCO3溶液(1体积)洗涤，随后用盐水(1体积)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干，得到为白色粉末的N-环戊基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(收率93％)。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.91(1H,dq,J 1.7and 0.4),7.44(1H,dq,J 1.7and 0.8),6.21(1H,br.d,J 7.1),4.41(1H,sextet,J 7.0),3.70–3.67(4H,m),2.56(3H,app.s),2.56–2.53(4H,m),2.36(3H,s),2.17–2.03(2H,m),1.81–1.57(4H,m),1.57–1.43(2H,m).
实施例209：4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
实施例209可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤5中使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.92(1H,dq,J 1.7and 0.5),7.46(1H,dq,J 1.7and 0.8),5.99(1H,br.d,J 7.7),4.21(1H,tdt,J 11.3,7.6and 3.8),4.05–3.94(2H,m),3.66–3.62(4H,m),3.53(2H,td,J 11.7and 2.0),3.02–2.98(4H,m),2.56(3H,app.s),2.05–1.96(2H,m),1.70(1H,br.s),1.64–1.51(2H,m).
实施例210：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
实施例210可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤5中使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.92(1H,dq,J 1.8and 0.5),7.46(1H,dq,J 1.8and 0.8),5.95(1H,br.d,J 7.8),4.28–4.15(1H,m),4.04–3.96(2H,m),3.73–3.67(4H,m),3.54(2H,td,J 11.7and 2.1),2.61–2.57(4H,m),2.57(3H,app.s),2.49(2H,q,J 7.2),2.06–1.97(2H,m),1.51-1.64–1.51(2H,m),1.13(3H,t,J7.2).
实施例211：(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例211可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤5中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.93(1H,dq,J 1.8and 0.5),7.47(1H,dq,J 1.8and 0.8),7.27(1H,dd,J 7.9and 1.5),7.22–7.16(1H,m),6.91(1H,td,J 7.5and1.2),6.85(1H,dd,J 8.2and 1.2),6.47(1H,br.d,J 7.4),5.32(1H,dt,J 7.4and 5.3),4.29(1H,tented ddd,J 11.5,6.0and 3.6),4.21(1H,tented ddd,J 11.5,8.6and 3.0),3.65–3.59(4H,m),3.01–2.96(4H,m),2.54(3H,app.s),2.29(1H,tented dddd,J 14.1,8.8,5.1and3.7),2.17(1H,tented dtd,J 14.1,5.7and 3.0),1.78(1H,br.s).
实施例212：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
实施例212可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤5中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.95(1H,dq,J 1.8and 0.5),7.48(1H,dq,J 1.8and 0.8),7.29(1H,app.dd,J 7.7and 1.3),7.24–7.18(1H,m),6.92(1H,td,J7.5and 1.2),6.87(1H,dd,J 8.2and 1.1),6.36(1H,br.d,J 7.4),5.34(1H,dt,J 7.2and5.3),4.31(1H,tented ddd,J 11.5,6.0and 3.5),4.22(1H,ddd,J 11.5,8.7and2.9),3.76–3.69(4H,m),2.65–2.59(4H,m),2.55(3H,app,s),2.53(2H,q,J 7.2),2.31(1H,tented dddd,J 14.0,8.8,5.1and 3.7),2.19(1H,tented dtd,J 14.1,5.7and 2.9),1.16(3H,t,J 7.2).
实施例213：N-环戊基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例213可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.59(1H,s),7.35(1H,s),5.72(1H,br.d,J 7.6),4.40(1H,app.sextet,J 6.8),3.63–3.57(4H,m),3.02–2.97(4H,m),2.48(3H,s),2.14–2.02(2H,m),1.73–1.62(5H,m),1.54–1.42(2H,m).
实施例214：N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例214可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.59(1H,s),7.35(1H,s),5.70(1H,br.d,J 7.6),4.39(1H,app.sextet,J 6.9),3.70–3.62(4H,m),2.61–2.54(4H,m),2.48[(2H,q,J7.2)and overlapping(3H,s)],2.13–2.03(2H,m),1.76–1.61(4H,m),1.54–1.43(2H,m),1.12(3H,t,J 7.2).
实施例215：(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例215可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.63(1H,s),7.37(1H,s),7.31(1H,app.dd,J 7.7and 1.1),7.23–7.17(1H,m),6.93(1H,td,J 7.5and 1.1),6.85(1H,dd,J8.3and 1.0),6.12(1H,br.d,J 7.7),5.34(1H,dt,J 7.5and 5.4),4.33(1H,tented ddd,J11.5,6.0and 3.5),4.20(1H,tented ddd,J 11.5,8.9and 2.7),3.64–3.54(4H,m),3.02–2.94(4H,m),2.54(3H,s),2.35(1H,tented dddd,J 14.0,8.8,5.1and 3.7),2.19(1H,tented dtd,J 14.1,5.7and 2.9),1.64(1H,br.s).
实施例216：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
实施例216可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.62(1H,s),7.35(1H,s),7.30(1H,app.dd,J 7.6and 1.2),7.22–7.16(1H,m),6.92(1H,td,J 7.5and 1.2),6.84(1H,dd,J8.2and 1.2),6.08(1H,br.d,J 7.7),5.33(1H,dt,J 7.5and 5.4),4.32(1H,tented ddd,J11.5,5.9and 3.5),4.19(1H,tented ddd,J 11.5,8.9and 2.7),3.68–3.62(4H,m),2.59–2.53(4H,m),2.53(3H,s),2.47(2H,q,J 7.2),2.33(1H,tented dddd,J 14.1,8.9,5.2and3.6),2.18(1H,tented dtd,J 14.1,5.8and 2.7),1.12(3H,t,J 7.2).
实施例217：N-环戊基-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例217可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.32and 7.29(2H,tight AB spinsystem,J 8.3),5.83(1H,br.d,J 7.4),4.37(1H,app.sextet,J 6.9),3.64–3.57(4H,m),3.01–2.94(4H,m),2.53(3H,s),2.12–2.01(2H,m),1.74(1H,br.s),1.72–1.57(4H,m),1.53–1.40(2H,m).
实施例218：N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例218可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.34and 7.31(2H,tight AB spinsystem,J 8.3),5.75(1H,br.d,J 7.5),4.39(1H,app.sextet,J 6.8),3.72–3.64(4H,m),2.61–2.55(4H,m),2.55(3H,s),2.48(2H,q,J 7.2),2.14–2.03(2H,m),1.76–1.58(4H,m),1.56–1.42(2H,m),1.12(3H,t,J 7.2).
实施例219：(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例219可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.33and 7.31(2H,tight AB spinsystem,J 8.3),7.29(1H,app.dd,J 7.7and 1.1),7.21–7.15(1H,m),6.91(1H,td,J7.5and 1.2),6.83(1H,dd,J 8.2and 1.2),6.27(1H,br.d,J7.7),5.31(1H,dt,J 7.5and5.4),4.31(1H,tented ddd,J 11.5,6.2and 3.4),4.19(1H,tented ddd,J 11.5,8.8and2.8),3.62–3.55(4H,m),2.99–2.92(4H,m),2.59(3H,s),2.32(1H,tented dddd,J14.1,8.9,5.2and 3.6),2.16(1H,tented dtd,J 14.1,5.8and 2.7),1.72(1H,br.s).
实施例220：(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
实施例220可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。步骤1生成1:1.1比例的2-氨基-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯异构体的混合物。该混合物可以通过该路线进行，随后通过层析实现异构体分离。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.36and 7.33(2H,tight AB spinsystem,J 8.3),7.30(1H,app.dd,J 7.8and 1.3),7.22–7.16(1H,m),6.92(1H,td,J7.5and 1.2),6.84(1H,dd,J 8.2and 1.2),6.12(1H,br.d,J7.7),5.33(1H,dt,J 7.5and5.4),4.32(1H,tented ddd,J 11.5,J 6.2and 3.3),4.20(1H,tented ddd,J 11.5,8.8and2.8),3.71–3.65(4H,m),2.61(3H,s),2.60–2.55(4H,m),2.48(2H,q,J 7.2),2.33(1H,tented dddd,J 14.1,8.9,5.2and 3.6),2.18(1H,tented dtd,J 14.2,5.8and 2.7),1.12(3H,t,J 7.2).
实施例221：N-环戊基-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例221可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.56(1H,d,J 1.6),7.29(1H,d,J 1.6),6.01(1H,br.d,J 7.0),4.39(1H,app.sextet,J 6.9),4.02(3H,s),3.67–3.62(4H,m),3.02–2.97(4H,m),2.16–2.05(2H,m),1.80–1.59(5H,m),1.56–1.44(2H,m).
实施例222：N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例222可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤1中用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.59(1H,d,J 1.6),7.32(1H,d,J 1.6),6.04(1H,br.d,J 7.1),4.44(1H,app.sextet,J 7.0),4.06(3H,s),3.77–3.69(4H,m),2.64–2.56(4H,m),2.51(2H,q,J 7.2),2.20–2.09(2H,m),1.83–1.62(4H,m),1.59–1.47(2H,m),1.16(3H,t,J 7.2).
实施例223：(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例223可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.60(1H,d,J 1.6),7.32(1H,d,J 1.6),7.29(1H,app.dd,J 8.0and 1.2),7.19-7.25(1H,m),6.93(1H,td,J 7.5and 1.2),6.88(1H,dd,J 8.2and 1.2),6.33(1H,br.d,J 7.3),5.35(1H,dt,J 7.2and 5.4),4.32(1H,tented ddd,J 11.5,6.2and 3.3),4.22(1H,tented ddd,J 11.5,8.8and 2.9),4.03(3H,s),3.68–3.62(4H,m),3.03–2.97(4H,m),2.33(1H,tented dddd,J 14.0,8.8,5.1and3.6),2.20(1H,tented dtd,J 14.1,5.7and 2.8),1.82(1H,br.s).
实施例224：(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
实施例224可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯。2-氨基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯作为唯一异构体从步骤1中分离出来，收率基本上是定量的；7-甲氧基异构体不能通过该路线获得。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.51(1H,s),8.19(1H,br.d,J 7.9),7.41–7.35(1H,m),7.30–7.19(3H,m),7.11(1H,s),5.73(1H,app.q,J 7.9),3.89(3H,s),3.67–3.62(4H,m),3.07–2.87(6H,m),2.74(1H,dtd,J 12.6,7.5and 3.3),1.90(1H,app.dq,J 12.6and 8.6),1.72(1H,br.s).
实施例225：N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例225可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。2-氨基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯作为唯一异构体从步骤1中分离出来，收率基本上是定量的；7-甲氧基异构体不能通过该路线获得。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.44(1H,s),7.92(1H,br.d,J 7.0),7.11(1H,s),4.42(1H,app.sextet,J 6.7),3.96(3H,s),3.66–3.60(4H,m),3.03–2.97(4H,m),2.12–2.01(2H,m),1.80–1.60(5H,m),1.58–1.46(2H,m).
实施例226：N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例226可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满。2-氨基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯作为唯一异构体从步骤1中分离出来，收率基本上是定量的；7-甲氧基异构体不能通过该路线获得。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.43(1H,s),7.92(1H,br.d,J 7.0),7.11(1H,s),4.42(1H,app.sextet,J 6.7),3.96(3H,s),3.72–3.63(4H,m),2.61–2.54(4H,m),2.48(2H,q,J 7.2),2.13–1.99(2H,m),1.79–1.58(4H,m),1.58–1.45(2H,m),1.12(3H,t,J7.2).
实施例227：5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
实施例227可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。2-氨基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯作为唯一异构体从步骤1中分离出来，收率基本上是定量的；7-甲氧基异构体不能通过该路线获得。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.43(1H,s),7.92(1H,br.d,J 7.7),7.12(1H,s),4.24(1H,tdt,J 10.7,7.7and 3.9),3.98(3H,s),3.97(2H,app.dt,J 11.8and3.7),3.66–3.60(4H,m),3.57(2H,td,J 11.4and2.1),3.03–2.98(4H,m),2.08–1.97(2H,m),1.69(1H,br.s),1.58(2H,dtd,J 13.1,10.7and 4.3).
实施例228：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
实施例228可通过类似于方案18的实施例203来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。2-氨基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯作为唯一异构体从步骤1中分离出来，收率基本上是定量的；7-甲氧基异构体不能通过该路线获得。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.43(1H,s),7.92(1H,br.d,J 7.6),7.13(1H,s),4.24(1H,tdt,J 10.7,7.8and 3.8),3.97(3H,s),3.97(2H,app.dt,J 11.8and3.7),3.71–3.66(4H,m),3.57(2H,td,J 11.3and2.0),2.60–2.55(4H,m),2.48(2H,q,J7.2),2.08–1.98(2H,m),1.58(2H,dtd,J 13.1,10.7and 4.3),1.12(3H,t,J 7.2).
实施例229：(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰 胺
实施例229可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.47(1H,s),8.17(1H,br.d,J 7.4),7.33(1H,app.d,J 7.8),7.22–7.16(1H,m),7.10(1H,s),6.91(1H,td,J 7.5and 1.2),6.86(1H,dd,J 8.2and 1.1),5.41(1H,app.q,J 6.5),4.32(1H,tented ddd,J 11.3,7.1and 3.4),4.23(1H,tented ddd,J 11.3,8.0and 3.1),3.87(3H,s),3.67–3.61(4H,m),3.04–2.98(4H,m),2.36(1H,dddd,J 13.7,8.3,5.3and 3.2),2.15(1H,ddt,J 13.8,6.8and 3.4),1.70(1H,br.s).
实施例230：(S)-N-(色满-4-基)-4,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
实施例230可通过类似于方案16的实施例179来制备，但在步骤1中用4-氨基-2,5-二甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用(S)-色满-4-胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.32(1H,dd,J 7.7and 1.3),7.27(1H,s),7.24–7.18(1H,m),6.95(1H,td,J 7.5and 1.2),6.86(1H,dd,J 8.2and 1.1),6.10(1H,br.d,J 7.3),5.40–5.34(1H,m),4.38–4.31(1H,m),4.21(1H,ddd,J 11.5,8.9and 2.7),3.32–3.19(3H,m),2.80(2H,td,J 12.1and 2.4),2.70(6H,app.s),2.37(1H,dddd,J 14.1,8.9,5.2and 3.6),2.27–2.12(3H,m),1.90–1.75(3H,m).
实施例231：4-氯-N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例231可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用环戊胺代替(S)-1-氨基茚满，并在步骤8中用甲醛代替乙醛。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.21(1H,d,J 1.6),7.80(1H,d,J 1.6),6.04(1H,br.d,J 7.7),4.42–(1H,app.sextet,J 7.1),3.21(1H,tt,J 11.7and 3.9),3.03–2.95(2H,m),2.34(3H,s),2.27–2.06(6H,m),1.95(2H,qd,J 12.0and 3.2),1.82–1.58(4H,m),1.57–1.45(2H,m).
实施例232：4-环丙基-N-异丙基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例232可通过类似于方案16的实施例179来制备，但在步骤1中用4-氨基-3-环丙基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用异丙胺代替(S)-1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.01(1H,d,J 1.7),7.27(1H,d,J 1.6),5.92(1H,br.d,J 7.2),4.37–4.22(1H,m),3.33–3.19(3H,m),2.85–2.74(3H,m),2.23–2.14(2H,m),1.91–1.77(3H,m),1.27(6H,J 6.6),1.17–1.08(2H,m),1.08–0.98(2H,m).
实施例233：N-环丁基-4-环丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例233可通过类似于方案16的实施例180来制备，但在步骤1中用4-氨基-3-环丙基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤6中使用环丁胺代替(S)-1-氨基茚满，并在步骤8中用甲醛代替乙醛。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.02(1H,d,J 1.7),7.281(1H,d,J 1.7),6.23(1H,br.d,J 7.5),4.63(1H,app.sextet,J 8.0),3.13(1H,tt,J 11.2and 3.9),3.03–2.94(2H,m),2.78(1H,tt,J 8.5and 5.3),2.50–2.38(2H,m),2.34(3H,s),2.25–2.08(4H,m),2.07–1.90(4H,m),1.83–1.72(2H,m),1.17–1.08(2H,m),1.06–0.98(2H,m).
实施例234：4-氯-N-环丁基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例234可通过类似于方案17的实施例202来制备，但在步骤1中用4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，在步骤5中使用环丁胺代替(S)1-氨基茚满。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.97(1H,d,J 1.7),7.65(1H,d,J 1.7),6.18(1H,br.d,J 7.9),4.58(1H,app.sextet,J 8.1),3.74–3.61(4H,m),3.08–2.94(4H,m),2.50–2.38(2H,m),2.05–1.88(2H,m),1.84–1.62(3H,m).
实施例235：4-氯-N-环戊基-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案19来制备实施例235。
方案19
步骤1(方案19)：2-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4- 氯-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的制备
将4-氯-N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(1.0当量)(通过类似于方案17中的实施例202制备，但步骤1中由4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯开始，并在步骤5中使用环戊胺代替1-氨基茚满)、DIPEA(2.5当量)、(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.0当量)和NaI(0.17当量)在MeCN/DMF(9:1v/v；底物中0.05M)中的搅拌混合物加热至84℃(密封压力容器)4小时，然后冷却并真空浓缩。所得残余物通过快速层析处理(0.5–1％v/v MeOH/DCM)，合并含有目标物料的级分并蒸发，得到标题化合物，为白色粉末(收率70％)。
1H NMR:δH(300MHz,CDCl3)7.99(1H,d,J 1.7),7.66(1H,d,J 1.7),6.05(1H,br.d,J 7.3),4.42(1H,app.sextet,J 7.0),3.80–3.66(6H,m),2.68–2.54(4H,m),2.52(2H,t,J7.4),2.18–2.07(2H,m),1.81–1.63(6H,m),1.58–1.47(2H,m),0.93(9H,s),0.09(6H,s).
步骤2(方案19)：4-氯-N-环戊基-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺的制备
向2-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4-氯-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(来自前面步骤)在吡啶(0.07M底物溶液)中的冰冷却、搅拌的混合物中添加HF/吡啶(70％HF；39.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物用CHCl3(1体积)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(0.5体积)和盐水(0.5体积×2)洗涤，干燥(Na2SO4)并通过过滤。蒸发滤液，得到残余物，将残余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物，为浅黄色固体(66％收率)。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)7.96(1H,d,J 1.7),7.64(1H,d,J 1.7),6.04(1H,br.d,J 7.5),4.45–4.32(2H,m),3.83(2H,t,J 5.3),3.71(4H,app.t,J 5.0),2.74–2.59(6H,m),2.16–2.03(2H,m),1.83–1.58(6H,m),1.58–1.42(2H,m).
实施例236：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-7-甲氧基苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案20来制备实施例236。
方案20
步骤1(方案20)：8-(6-(环戊基氨基甲酰基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的制备
将可密封的压力容器用氩气吹扫并装入PdOAc2(0.4当量)、(2-联苯基)二叔丁基膦(0.8当量)和甲酸钠(5.0当量)在MeOH(0.02M在Pd催化剂中)中的混合物，在环境温度下搅拌20分钟。然后向该混合物中添加4-氯-N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(1.0当量)(根据方案17的步骤1至5制备，但在步骤1中从4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯开始，并在步骤3中使用3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且步骤5中用环戊胺代替1-氨基茚满)的THF(底物中0.1M)溶液。将反应混合物加热至135℃持续2.5小时，然后冷却并真空浓缩。所得残余物通过快速层析处理(0.5–1％v/vMeOH/DCM)，合并含有目标物料的级分并蒸发，得到无色蜡状的标题化合物(20％收率；基于回收起始物料为59％收率)。
1H NMR:δH(300MHz,CDCl3)8.08(1H,d,J 8.5),7.68(1H,br.d,J 7.4),7.40(1H,d,J 8.5),4.38-4.55(3H,m),4.02–4.01(1H,m),3.97(3H,s),3.86–3.81(1H,m),3.41–3.36(1H,m),3.30–3.25(1H,m),2.16–2.05(4H,m),1.96–1.90(2H,m),1.79–1.68(4H,m),1.52-1.61–1.52(2H,m),1.49(9H,s).
步骤2(方案20)：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-7-甲氧基苯 并[d]噻唑-6-甲酰胺的制备
如方案17的步骤6中进行实施例202的制备所述，将来自前面步骤的产物[8-(6-(环戊基氨基甲酰基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯]中的Boc基团的裂解，得到标题化合物，为白色粉末(56％收率)。
1H NMR(作为游离碱):δH(300MHz,CDCl3)8.03(1H,d,J 8.6),7.66(1H,br.d,J7.3),7.34(1H,d,J 8.5),4.51–4.40(1H,m),4.37–4.29(2H,m),3.93(3H,s),3.25(2H,dd,J12.3and 1.5),2.78(2H,dd,J 12.1and 2.0),2.22(1H,br.s),2.19–1.99(6H,m),1.80–1.59(4H,m),1.59–1.45(2H,m).
实施例237：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-溴-N-环戊基苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案21来制备实施例237。
方案21
步骤1(方案21)：4-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的制备
向2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.0当量)(如方案17的步骤3制备，但由2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯与3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯反应代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯)和乙酸铵(0.2当量)在乙腈(底物中0.1M)中的经氩气吹扫、搅拌的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.4当量)。环境温度18小时后，真空除去溶剂得到残余物，将其溶解在EtOAc(1体积)中并依次用1M NaOH溶液(0.5体积)和盐水(0.4体积)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，其为暗黄色非晶固体(94％收率)。
1H NMRδH(400MHz,CDCl3)8.24(1H,d,J 1.6),8.21(1H,d,J 1.6),4.51–4.45(2H,m),4.40(2H,q,J 7.1),4.01(1H,d,J 13.1),3.86(1H,d,J 12.6),3.39(1H,d,J 13.0),3.26(1H,d,J 12.4),2.15–2.12(2H,m),1.96–1.90(2H,m),1.49(9H,s),1.42(3H,t,J7.1).
步骤2-4(方案21)：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-溴-N-环戊基苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺的制备
据方案21的步骤2-4、遵循方案17的步骤4-6所述的程序，但使用环戊胺代替1-氨基茚满，将来自前面步骤的4-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯转化为标题化合物。
1H NMRδH(400MHz,CDCl3)8.00(1H,d,J 1.7),7.78(1H,d,J 1.7),5.98(1H,br.d,J7.0),4.44–4.30(3H,m),3.24(2H,dd,J 12.4and 1.6),2.77(2H,dd,J 12.0and 2.1),2.16–1.98(6H,m),1.79–1.61(5H,m),1.54–1.45(2H,m).
实施例238：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基-N-异丙基苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案22来制备实施例238。
方案22
步骤1(方案22)：2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
在连续氮气吹扫下，向4-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(按方案21所述制备；2g，4.0mmol，1当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加K4Fe(CN)6(3.2g，9.6mmol，2.4当量)、K2CO3(1.1g，8.0mmol，2当量)、叔丁基膦(t-butylxphos)(0.33g，0.8mmol，0.2当量)和Pd(叔丁基膦)G1(0.5g，0.8mmol，0.2当量)。将所得混合物在130℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过硅藻土床。滤液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质(3.5g)，为胶状固体。通过快速柱层析(0–40％tOAc/石油醚)处理粗化合物，得到为浅棕色固体的2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(850mg，44％)。
步骤2(方案22)：2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4- 氰基苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成
向2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(700mg，1.58mmol)在THF(14mL)和水(6mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(218mg，4.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，用柠檬酸酸化(至pH 4至5)并用10％MeOH/DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到700mg粗产物，将粗产物用10％EtOAc/石油醚研磨，得到为浅棕色固体的2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-甲酸。
步骤3(方案22)：2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4- 氰基-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成
向2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基苯并[d]噻唑-6-甲酸(150mg，0.36mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(187mg，1.45mmol)和正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；230mg，0.72mmol)，并将混合物在0℃下搅拌15分钟。添加丙-2-胺(107mg，1.81mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(5mL)稀释并用10％ MeOH/DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将粗产物通过快速柱层析(0–100％EtOAc/石油醚)处理，得到所需产物(110mg，55％)，为灰白色固体。
步骤4(方案22)：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基-N-异丙基苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(110mg，0.19mmol)的DCM(10mL)的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.073ml，0.97mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物并使用碳酸氢铵作为缓冲液通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体的标题化合物(35mg，50％)。1HNMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.50(1H,d,J 1.8),8.24-8.30(1H,m),8.19(1H,d,J 1.8),4.19-4.47(2H,m),3.95-4.18(1H,m),2.86-3.03(2H,m),2.65–2.75(2H,m),1.95–2.05(4H,m),1.17(6H,d,J 6.6).
实施例239：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
实施例239可通过类似于方案17的步骤3至6来制备，但在步骤3中以2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并在步骤5中使用环戊胺代替1-氨基茚满。分离出标题化合物的盐酸盐。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)9.58-9.80(1H,m),9.27-9.49(1H,m),8.31-8.42(1H,m),8.10-8.29(1H,m),7.78-7.93(1H,m),7.44-7.65(1H,m),4.54-4.56(2H,m),4.17-4.33(1H,m),3.12-3.35(4H,m),2.09-2.25(4H,m),1.82-1.96(2H,m),1.61-1.79(2H,m),1.50-1.60(4H,m).
实施例240：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺
实施例240可通过类似于方案17的步骤3至6来制备，但在步骤3中以2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并在步骤5中使用4,4-二氟环己胺代替1-氨基茚满。分离出标题化合物的游离碱。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.25(1H,d,J 1.6),8.20(1H,d,J 7.6),7.78(1H,dd,J 1.6,8.4),7.44(1H,d,J 8.4),4.32-4.23(2H,m),4.00-3.99(1H,m),2.97-2.94(2H,m),2.75-2.68(1H,m),2.68-2.65(2H,m),2.10-1.85(10H,m),1.69-1.63(2H,m).
实施例241：2-(3-环丙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己 基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案23来制备实施例241。
方案23
向2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例240；150mg，0.37mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.042mL，0.74mmol)，然后加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.15ml，0.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后添加氰基硼氢化钠(69.6mg，1.11mmol)并将混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，用冷水稀释并用10％甲醇的DCM溶液萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析纯化粗产物(0-10％甲醇的DCM溶液)，并使用碳酸氢铵作为缓冲液通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(25mg，15％)，为灰白色固体。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.25-8.28(1H,m),8.19-8.25(1H,m),7.80(1H,dd,J 8.4,1.7),7.47(1H,d,J 8.4),4.30–4.38(2H,m),3.87-4.12(1H,m),2.71-2.82(2H,m),2.56–2.66(2H,m),1.72-2.15(10H,m),1.60–1.70(3H,m),0.38-0.43(2H,m),0.29–0.36(2H,m).
实施例242：N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛 烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例242可通过类似于方案8的实施例120来制备，但以2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例240)代替(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺盐酸盐。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.24-8.27(1H,m),8.19-8.23(1H,m),7.70-7.87(1H,m),7.36-7.54(1H,m),4.26-4.44(3H,m),3.92–4.08(1H,m),3.42-3.57(2H,m),2.71-2.85(2H,m),2.35-2.48(4H,m),1.80-2.18(10H,m),1.53-1.76(2H,m).
实施例243：N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(3-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛 烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案24来制备实施例243。
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方案24
在室温下，向2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(100mg，0.25mmol，1当量)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(68mg，0.49mmol，2当量)和3-溴丙醇(103mg，0.74mmol，3当量)。将反应混合物在80℃下加热16小时，然后用水(25mL)稀释并用5％甲醇:DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用碳酸氢铵作为缓冲液，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(70mg，61％)，为灰白色固体。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.25(1H,s),8.10-8.23(1H,m),7.71-7.85(1H,m),7.40-7.53(1H,m),4.27-4.45(3H,m),3.90-4.10(1H,m),3.36-3.53(2H,m),2.71-2.84(2H,m),2.25-2.39(4H,m),1.81-2.14(10H,m),1.60-1.74(2H,m),1.46-1.60(2H,m).
实施例244：2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-环戊基苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案25来制备实施例244。
方案25
步骤1(方案25)：Buchwald-Hartwig偶联反应
在氩气下，向2-溴-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(200mg，0.62mmol，1.0当量)在甲苯(10体积)中的脱气溶液中添加3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(197mg，0.86mmol，1.4当量)、Cs2CO3(400mg，1.23mmol，2.0当量)，(rac)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(77mg，0.123mmol，0.2当量)和Pd(OAc)2(14mg，0.061mmol，0.1当量)。将反应混合物在110℃搅拌16小时(通过LCMS监测)。然后将混合物冷却至环境温度，真空浓缩并通过过滤，用10％甲醇/DCM洗涤。浓缩滤液以获得残余物，使用碳酸氢铵作为缓冲液将残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-(6-(环戊基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(30mg，10％)。
步骤2(方案25)：Boc脱保护以得到2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9- 基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在0℃下，向9-(6-(环戊基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.025mL，0.32mmol，5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在水中，在冷却下用NaHCO3缓慢碱化，然后用10％甲醇的DCM溶液萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物与正戊烷一起研磨并干燥，得到2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(9mg，37％)，为灰白色固体。1HNMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.23-8.35(1H,m),8.12-8.23(1H,m),7.70-7.89(1H,m),7.37-7.53(1H,m),4.16-4.33(1H,m),4.03-4.16(2H,m),3.84-3.97(4H,m),3.15-3.26(2H,m),3.02-3.13(2H,m),1.80-1.95(2H,m),1.63-1.77(2H,m),1.48–1.60(4H,m).
实施例245：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺
实施例245可通过类似于方案17的步骤3至6来制备，但在步骤3中以2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯代替2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并在步骤5中使用4,4-二氟环己胺代替1-氨基茚满。分离出标题化合物的游离碱。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.24-8.28(1H,m),8.17-8.23(1H,m),7.72-7.86(1H,m),7.44(1H,d,J 8.4),3.85-4.12(1H,m),3.60-3.73(2H,m),3.46-3.60(2H,m),3.19-3.30(2H,m),1.81-2.19(6H,m),1.50-1.79(6H,m).
实施例246：N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例246可以通过实施例245与甲醛的还原胺化来如下制备：向2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例245；1.0当量)在MeOH(20体积)中的搅拌溶液中添加甲醛(在H2O中37％w/w；2.0当量)和乙酸(0.1当量)。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后冷却至0℃，然后添加氰基硼氢化钠(2.0当量)，再搅拌16小时(通过TLC监测)。将反应混合物用冰冷的水(1.25体积)淬灭，减压浓缩并用DCM(5体积)萃取。将DCM萃取物用饱和NaHCO3溶液(1.25体积)洗涤，随后用盐水(1.25体积)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干。使用碳酸氢铵缓冲液通过制备型HPLC纯化粗产物以获得N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，为灰白色固体。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.22-8.31(1H,m),8.14-8.23(1H,m),7.74-7.83(1H,m),7.44(1H,d,J 8.5),3.91-4.08(1H,m),3.54-3.72(2H,m),3.33-3.40(2H,m),3.16-3.27(2H,m),2.20-2.29(3H,m),1.79-2.13(8H,m),1.48-1.74(4H,m).
实施例247：N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛 烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例247可通过类似于方案8的实施例120来制备，但以2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例245)代替(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺盐酸盐。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.24-8.28(1H,m),8.18-8.24(1H,m),7.74-7.87(1H,m),7.39-7.48(1H,m),4.39-4.57(1H,m),3.92-4.07(1H,m),3.58-3.73(2H,m),3.47-3.57(2H,m),3.36-3.44(4H,m),2.41-2.49(2H,m),1.81-2.15(8H,m),1.45-1.76(4H,m).
实施例248：N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(3-氟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛 烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例248可通过类似于方案24的实施例243来制备，但以2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例245)代替2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺并与1-溴-3-氟丙烷代替3-溴丙醇进行反应。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.24-8.30(1H,m),8.12-8.23(1H,m),7.74-7.84(1H,m),7.36-7.50(1H,m),4.45-4.71(2H,dt,J 47.2,6.0),3.91-4.08(1H,m),3.53-3.71(2H,m),3.33-3.40(4H,m),2.40-2.48(2H,m),1.76-2.18(10H,m),1.44-1.75(4H,m).
实施例249：N-环戊基-2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(1-羟基丙-2- 基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案26来制备实施例249。
方案26
步骤1(方案26)：2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4- (丙-1-烯-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
在氮气连续鼓泡下，向4-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(3.0g，6.04mmol)和三氟(丙-1-烯-2-基)-I4-硼烷的钾盐(1.07g，7.25mmol)在1,4-二恶烷:水10:2(36mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(1.92g，18.1mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.494g，0.604mmol)。将所得混合物在100℃搅拌16小时并通过TLC监测。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将所得粗产物通过快速层析纯化，使用25-30％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，得到2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯，为灰白色固体。
步骤2(方案26)：2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4- (1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
在0℃下，向2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.30g，2.84mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加硼烷四氢呋喃络合物(1.0M；8.52mL，8.52mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(1.0M；2.84mL，2.84mmol)和30％过氧化氢(0.322g，2.84mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将所得粗产物通过快速层析纯化，使用25％ EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到为灰白色固体的2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(350mg，18％)。
步骤3(方案26)：2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4- (1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的合成
向2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(320mg，0.67mmol)在THF:甲醇:水(2:2:1)中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(55.2mg，1.35mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，通过LCMS监测。将反应混合物减压浓缩。将残余物用水稀释，用柠檬酸溶液酸化(至pH 4至5)并用DCM萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到为灰白色固体的2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(210mg，58％)。
步骤4(方案26)：N-环戊基-2-(3-(叔丁氧基羰基)3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷- 8-基)-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成
向2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(90mg，0.20mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加环戊胺(18.8mg，0.22mmol)和正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％)(128mg，0.40mmol)。添加N,N-二异丙基乙胺(130mg，1.0mmol)并在室温下搅拌混合物16小时，通过TLC监测。将反应混合物用冰冷的水稀释并用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到为灰白色固体的N-环戊基-2-(3-(叔丁氧基羰基)3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(95mg，72％)。
步骤5(方案26)：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(1-羟基 丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成
向N-环戊基-2-(3-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(80mg，0.16mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(1,4-二恶烷溶液中4M；0.039mL，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。使用碳酸氢铵作为缓冲液，通过制备型HPLC纯化残余物，得到为灰白色固体的2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(21mg，32％)。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.12-8.19(1H,m),8.06-8.11(1H,m),7.61-7.68(1H,m),4.58-4.67(1H,m),4.18-4.29(3H,m),3.67-3.75(1H,m),3.40-3.59(2H,m),2.94-3.04(2H,m),2.58-2.71(2H,m),1.95-2.03(4H,m),1.83-1.94(2H,m),1.64-1.77(2H,m),1.47-1.62(4H,m),1.26-1.32(3H,m).
实施例250：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(2-羟乙基)苯 并[d]噻唑-6-甲酰胺
实施例250可通过类似于方案26，实施例249的方法来制备，在步骤1中使用三氟(乙烯基)-I4-硼烷的钾盐代替三氟(丙-1-烯-2-基)-I4-硼烷的钾盐。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.11-8.15(1H,m),8.08(1H,d,J 1.7),7.65(1H,d,J 1.7),4.68(1H,t,J 5.3),4.22(3H,br s),3.68-3.74(2H,m),2.96-3.06(3H,m),2.90-3.09(1H,m),2.60–2.68(2H,m),1.94-2.01(4H,m),1.82–1.94(2H,m),1.64-1.77(2H,m),1.46-1.63(4H,m).
实施例251至259:
可以根据以下方案27来制备实施例251至259。
方案27
步骤1(方案27)：酰胺偶联的通用过程
在0℃下，向2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸(1.0当量)在DMF(50M)中的搅拌溶液中添加正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％)(2.0当量)、DIPEA(4.0当量)和所需的胺(2.0当量)，并将混合物在室温下搅拌16小时，通过TLC监测。将反应混合物浓缩，用冰冷的水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用50％至100％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化残余物，以获得为灰白色固体的所需的2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物。
步骤2(方案27)：S N Ar反应的通用过程
将来自步骤1的2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物(1当量)的乙腈(10体积)溶液放入双颈圆底烧瓶中，并向其中添加K2CO3(3当量)和所需的Boc保护的二胺(2当量)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。通过UPLC监测反应的完成。将反应混合物减压浓缩，用水稀释并用10％甲醇的DCM溶液萃取(3次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用0％至5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化残余物，以获得为灰白色固体的所需的Boc保护的2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物。
得到实施例251至259的步骤3(方案27)：Boc-脱保护的通用过程
在0℃下，向来自步骤2的Boc保护的2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺衍生物(1当量)在DCM(底物中0.2M)中的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二恶烷溶液(8.0当量HCl)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时(通过TLC监测)。将混合物减压浓缩并使用碳酸氢铵作为缓冲液通过制备型HPLC纯化所得残余物以获得为灰白色固体的实施例251至259。
实施例251：(2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
根据方案27制备，使用吡咯烷作为步骤1中的胺，N-Boc哌嗪作为步骤2中的Boc保护的二胺。1HNMRδH(400MHz,DMSO-d6)7.91-8.03(1H,m),7.37-7.52(2H,m),3.40-3.60(8H,m),2.72-2.88(4H,m),1.74-1.96(4H,m).
实施例252：2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
根据方案27制备，使用环戊胺作为步骤1中的胺和3-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷作为步骤2中的Boc保护的二胺。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.24-8.33(1H,m),8.14-8.23(1H,m),7.76-7.85(1H,m),7.44–7.55(1H,m),4.32-4.44(2H,m),4.16-4.30(1H,m),3.43-3.55(2H,m),2.81-2.97(2H,m),2.70-2.80(1H,m),1.87-1.97(3H,m),1.65-1.76(2H,m),1.49-1.60(4H,m).
实施例253：N-环戊基-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案27制备，使用环戊胺作为步骤1中的胺，4-(叔丁氧基羰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷作为步骤2中Boc保护的二胺。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.20-8.26(1H,m),8.12-8.22(1H,m),7.74-7.82(1H,m),7.36-7.46(1H,m),4.16-4.30(1H,m),3.53-3.61(2H,m),3.42-3.50(2H,m),2.82-2.94(2H,m),2.56-2.65(1H,m),1.81-1.96(2H,m),1.62-1.78(2H,m),1.47-1.61(4H,m),0.54-0.62(2H,m),0.44-0.54(2H,m).
实施例254：N-环己基-2-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案27制备，使用环己胺作为步骤1中的胺，(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯作为步骤2中Boc保护的二胺。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.21-8.32(1H,m),8.02-8.15(1H,m),7.68-7.83(1H,m),7.45(1H,d,J 8.4),3.67-3.88(3H,m),3.32 -3.36(2H,m),2.83-2.98(4H,m),2.62-2.76(2H,m),1.68-1.94(4H,m),1.56-1.67(1H,m),1.22-1.42(4H,m),1.03-1.22(1H,m).
实施例255：N-环戊基-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案27制备，使用环戊胺作为步骤1中的胺和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯作为步骤2中Boc保护的二胺。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.22-8.31(1H,m),8.11-8.22(1H,m),7.70-7.84(1H,m),7.37-7.53(1H,m),4.16-4.32(5H,m),3.59-3.70(4H,m),1.81–1.92(2H,m),1.62-1.78(2H,m),1.47–1.59(4H,m).
实施例256：N-环戊基-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案27制备，使用环戊胺作为步骤1中的胺和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯作为步骤2中Boc保护的二胺。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.20-8.30(1H,m),8.10-8.20(1H,m),7.78(1H,dd,J8.4,1.8),7.45(1H,d,J 8.4),4.13-4.36(1H,m),3.61-3.69(2H,m),3.47-3.58(4H,m),3.36–3.46(2H,m),2.22(2H,t,J 6.9),1.80-1.94(2H,m),1.70(2H,m),1.47-1.62(4H,m).
实施例257：N-环戊基-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案27制备，使用环戊胺作为步骤1中的胺和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯作为步骤2中Boc保护的二胺。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.22-8.29(1H,m),8.12-8.22(1H,m),7.74-7.83(1H,m),7.36-7.48(1H,m),4.14-4.30(1H,m),3.62(1H,br s),3.54-3.60(4H,m),3.47-3.54(3H,m),1.79-1.96(6H,m),1.61-1.77(2H,m),1.50-1.59(4H,m).
实施例258：N-环戊基-2-(八氢-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
根据方案27制备，使用环戊胺作为步骤1中的胺和八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为步骤2中Boc保护的二胺。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.22-8.30(1H,m),8.11-8.22(1H,m),7.73-7.84(1H,m),7.38-7.50(1H,m),4.36-4.50(1H,m),4.16-4.31(1H,m),3.80-3.92(1H,m),3.12-3.24(2H,m),2.88-3.08(2H,m),2.01-2.21(1H,m),1.82-1.95(2H,m),1.61-1.82(5H,m),1.35-1.62(6H,m).
实施例259：N-环戊基-2-(八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺
根据方案27制备，使用环戊胺作为步骤1中的胺和八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为步骤2中Boc保护的二胺。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.19-8.30(1H,m),8.07-8.20(1H,m),7.69-7.86(1H,m),7.41(1H,d,J 8.5),4.07-4.32(1H,m),3.68-3.79(1H,m),3.44-3.68(2H,m),3.11-3.24(2H,m),2.86-2.98(1H,m),2.70-2.81(1H,m),2.21-2.30(1H,m),1.83-1.93(4H,m),1.63-1.79(3H,m),1.49-1.61(4H,m),1.30-1.46(1H,m).
实施例260至266:
实施例260至266可以如下通过实施例253至259的仲胺的还原烷基化来制备：
胺还原烷基化的通用过程
向胺(1.0当量)在MeOH(10M)中的搅拌溶液中添加甲醛(在H2O中37％w/w；2.0当量)和乙酸(0.1当量)。将混合物在环境温度搅拌6小时，然后冷却至0℃，然后添加氰基硼氢化钠(2.0当量)，再搅拌16小时(通过TLC监测)。将反应混合物用冰冷的水淬灭并减压浓缩。水层用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。使用碳酸氢铵缓冲液，通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为灰白色固体。
实施例260：N-环戊基-2-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
通过用甲醛对实施例253进行还原烷基化来制备。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.22-8.27(1H,m),8.14-8.22(1H,m),7.75-7.82(1H,m),7.39-7.47(1H,m),4.17-4.28(1H,m),3.58-3.66(2H,m),3.46-3.52(2H,m),2.91-2.97(2H,m),2.32-2.36(3H,m),1.82-1.95(2H,m),1.64–1.76(2H,m),1.49-1.61(4H,m),0.61-0.67(2H,m),0.54-0.60(2H,m).
实施例261：N-环己基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基) 苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
通过用甲醛对实施例254进行还原烷基化来制备。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.18-8.33(1H,m),7.94-8.16(1H,m),7.71-7.86(1H,m),7.37-7.54(1H,m),3.65-3.88(3H,m),3.36-3.47(2H,m),2.91-3.07(2H,m),2.56-2.47(4H,m),2.23(3H,s),1.68-1.89(4H,m),1.52-1.67(1H,m),1.24-1.38(4H,m),1.06-1.22(1H,m).
实施例262：N-环戊基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
通过用甲醛对实施例255进行还原烷基化来制备。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.23-8.27(1H,m),8.14-8.20(1H,m),7.75-7.81(1H,m),7.44-7.50(1H,m),4.19-4.25(5H,m),3.28–3.34(4H,m),2.17(3H,s),1.80-1.95(2H,m),1.65-1.75(2H,m),1.47-1.59(4H,m).
实施例263：N-环戊基-2-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
通过用甲醛对实施例256进行还原烷基化来制备。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.23-8.26(1H,m),8.12-8.17(1H,m),7.76-7.81(1H,m),7.43-7.47(1H,m),4.18–4.27(1H,m),3.60-3.64(2H,m),3.50-3.57(2H,m),3.11-3.18(4H,m),2.24(3H,s)2.16-2.23(2H,m),1.82–1.94(2H,m),1.64–1.76(2H,m)1.48–1.61(4H,m).
实施例264：N-环戊基-2-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
通过用甲醛对实施例257进行还原烷基化来制备。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.21-8.27(1H,m),8.09-8.21(1H,m),7.69-7.85(1H,m),7.42(1H,d,J 8.5),4.12-4.30(1H,m),3.50-3.61(4H,m),2.95–3.01(4H,m),2.25(3H,s),1.82-1.96(2H,m),1.73-1.82(4H,m),1.67-1.73(2H,m),1.48-1.58(4H,m).
实施例265：N-环戊基-2-(1-甲基八氢-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
通过用甲醛对实施例258进行还原烷基化来制备。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.22-8.29(1H,m),8.10-8.20(1H,m),7.68-7.86(1H,m),7.39-7.48(1H,m),4.51-4.66(1H,m),4.16-4.30(1H,m),3.67-3.80(1H,m),3.35-3.48(1H,m),2.83-2.97(1H,m),2.22–2.43(6H,m),1.80-1.96(3H,m),1.43-1.80(10H,m).
实施例266：N-环戊基-2-(1-甲基八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)苯并[d]噻 唑-6-甲酰胺
通过用甲醛对实施例259进行还原烷基化来制备。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.18-8.27(1H,m),8.09-8.20(1H,m),7.72-7.84(1H,m),7.36-7.47(1H,m),4.15-4.33(1H,m),3.65-3.81(1H,m),3.42-3.60(2H,m),3.32-3.39(1H,m),2.91-3.04(1H,m),2.28-2.46(2H,m),2.19-2.27(3H,m),2.02-2.19(1H,m),1.76-1.99(5H,m),1.62-1.75(2H,m),1.45-1.61(4H,m),1.24-1.42(1H,m).
实施例267：(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案28来制备实施例267
方案28
步骤1(方案28)：(S)-色满-4-基氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向(S)-色满-4-胺盐酸盐(500mg，2.69mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.88mL，10.8mmol)和Boc-酸酐(0.75mL，3.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，通过LCMS监测，然后减压浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并用10％ MeOH的DCM溶液(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化粗产物，得到为灰白色固体的(S)-色满-4-基氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.4mmol，89％收率)。
步骤2(方案28)：(S)-N-甲基色满-4-胺的合成
在0℃下，向(S)-色满-4-基氨基甲酸叔丁酯(280mg，1.12mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH4(在THF中1.0M；2.25mL，2.25mmol)。使混合物温热至室温并在25℃下维持1小时，随后在60℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应。用饱和硫酸钠水溶液淬灭反应并减压浓缩。用水(10mL)稀释残余物并用10％ MeOH的DCM溶液(2×10mL)萃取有机组分。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品(S)-N-甲基色满-4-胺(170mg，1.022mmol，收率91％)，直接用于下一步。
步骤3(方案28)：(S)-2-溴-N-(色满-4-基)-N-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成
在0℃下，向2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸(190mg，0.74mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.50mL，2.7mmol)和正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；0.81mL，1.35mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后添加粗制(S)-N-甲基色满-4-胺(110mg，0.674mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释并用10％ MeOH的DCM溶液(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱层析纯化，使用0至20％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到为灰白色固体的(S)-2-溴-N-(色满-4-基)-N-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(250mg，0.53mmol，78％收率)。
步骤4(方案28)：(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲 酰胺的合成
向(S)-2-溴-N-(色满-4-基)-N-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(250mg，0.62mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(257mg，1.86mmol)和哌嗪(64.1mg，0.74mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释并用10％ MeOH的DCM溶液(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用碳酸氢铵作为缓冲液，通过制备型HPLC纯化残余物，得到为灰白色固体的(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(12mg，0.03mmol，4.7％收率)。
DMSO-d6中的NMR光谱中可见两种不同酰胺旋转异构体的混合物。这些在80℃加热时合并。1HNMRδH(80℃；400MHz,DMSO-d6)7.93(1H,d,J 1.6),7.47(1H,d,J 8.4),7.42(1H,dd,J 1.6,8.4),7.18-7.14(2H,m),6.97-6.93(1H,m),6.80(1H,d,J 8.0),5.55(1H,br s),4.35-4.30(1H,m),4.16-4.11(1H,m),3.55-3.53(4H,m),2.87-2.84(4H,m),2.68(3H,s),2.33-2.10(2H,m).
实施例268：(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
在0℃下，向2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(按照方案1步骤3中所述制备；70mg，0.25mmol，1.0当量)的DCM(20mL)溶液中添加正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；165mg，2.0当量)和DIPEA(0.14ml，4.0当量)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后添加粗品(S)-N-甲基色满-4-胺(按照方案28，步骤2中所述制备；51mg，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(21mg，20％收率)，为灰白色固体。
NMR中可见两种不同酰胺旋转异构体的1:1混合物；分裂共振被列为“0.5H”。1HNMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.61-8.72(1H,m),8.37-8.52(1H,m),8.12-8.31(2H,m),7.66-7.81(1H,m),7.43-7.52(1H,m),7.12-7.28(2H,m),6.91-7.02(1H,m),6.73-6.90(1H,m),5.91-6.05(0.5H,m)4.99-5.11(0.5H,m)4.34-4.48(0.5H,m),4.23–4.34(1H,m),3.95-4.10(0.5H,m),2.79-2.93(3H,m),2.59-2.78(3H,m),2.06-2.40(2H,m).
实施例269：(2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
根据方案9使用吡咯烷作为胺组分制备。1H NMR(游离碱型)δH(400MHz,DMSO-d6)8.20-8.32(1H,m),7.90-8.03(1H,m),7.54-7.68(1H,m),3.39-3.59(4H,m),3.14-3.30(1H,m),2.94-3.12(2H,m),2.57-2.71(2H,m),1.97-2.11(2H,m),1.77-1.96(4H,m),1.59-1.75(2H,m).
实施例270：吗啉代(2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲酮
根据方案9使用吗啉作为胺组分制备。1H NMR(游离碱型)δH(400MHz,DMSO-d6)8.09-8.19(1H,m),7.90-8.03(1H,m),7.42-7.57(1H,m),4.06-4.21(1H,m),3.32-3.50(5H,m),3.14-3.30(2H,m),2.93-3.06(2H,m),2.53-2.64(4H,m),1.88-2.10(2H,m),1.48-1.77(2H,m).
实施例271：N-环戊基-N-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案9使用N-环戊基-N-甲胺作为胺组分制备。1H NMR(游离碱型)δH(400MHz,DMSO-d6)8.05-8.19(1H,m),7.93-8.03(1H,m),7.42-7.51(1H,m),3.98-4.01(1H,m),3.17-3.28(1H,m),2.94-3.13(2H,m),2.78-2.91(3H,m),2.58-2.67(2H,m),1.96-2.11(2H,m),1.57-1.83(9H,m),1.32-1.58(2H,m).
实施例272：2-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案9使用(吡啶-4-基)甲胺作为胺组分制备。1H NMR(游离碱型)δH(400MHz,DMSO-d6)9.22-9.37(1H,m),8.61-8.70(1H,m),8.46-8.57(2H,m),7.98-8.10(2H,m),7.30-7.39(2H,m),4.49-4.61(2H,m),3.25–3.46(1H,m),3.05-3.24(2H,m),2.71-2.93(2H,m),2.10-2.18(2H,m),1.69-1.93(2H,m).
实施例273：2-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案9使用(吡啶-3-基)甲胺作为胺组分制备。1H NMR(游离碱型)δH(400MHz,DMSO-d6)9.16-9.29(1H,m),8.57-8.63(2H,m),8.42-8.52(1H,m),7.93-8.13(2H,m),7.69-7.82(1H,m),7.31-7.43(1H,m),4.53(2H,d,J 5.9),3.33–3.43(1H,m),3.14-3.27(2H,m),2.78-2.94(2H,m),2.08-2.24(2H,m),1.71-1.95(2H,m).
实施例274：N-[(1R,2R)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6- 甲酰胺
根据方案10使用(1R,2R)-2-氨基环戊烷-1-醇作为胺组分制备。1H NMR(游离碱型)δH(400MHz,DMSO-d6)8.52-8.63(1H,m),8.28-8.40(1H,m),7.88-8.06(2H,m),4.71-4.89(1H,m),3.96-4.11(2H,m),3.07-3.22(1H,m),2.85-3.01(2H,m),2.28(3H,s),2.08-2.22(4H,m),1.94-2.08(1H,m),1.79–1.93(3H,m)1.59-1.76(2H,m),1.42-1.57(2H,m).
实施例275：2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案11使用(吡啶-4-基)甲胺作为胺组分制备。1H NMR(游离碱型)δH(400MHz,DMSO-d6)9.17-9.25(1H,m),8.55-8.63(2H,m),8.44–8.50(1H,m),7.93-8.09(2H,m),7.73-7.78(1H,m),7.34–7.39(1H,m),4.53(2H,d,J 5.8),3.06-3.21(1H,m),2.96(2H,br d,J11.6),2.37(2H,q,J 7.2),1.96-2.19(4H,m),1.74–1.86(2H,m),1.02(3H,t,J 7.2).
实施例276：2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案11使用(吡啶-3-基)甲胺作为胺组分制备。1H NMR(游离碱型)δH(400MHz,DMSO-d6)9.25(1H,t,J 5.9),8.61-8.66(1H,m),8.48-8.56(2H,m),7.98-8.07(2H,m),7.32–7.37(2H,m),4.54(2H,d,J 5.9),3.11–3.21(1H,m),2.96(2H,br d,J 11.3),2.37(2H,q,J 7.2),1.96-2.20(4H,m),1.74-1.89(2H,m),1.03(3H,t,J 7.2).
实施例277：2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(哒嗪-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案11使用(哒嗪-4-基)甲胺作为胺组分制备。1H NMR(游离碱型)δH(400MHz,DMSO-d6)9.27-9.33(1H,m),9.23-9.26(1H,m),9.15-9.19(1H,m),8.53-8.72(1H,m),7.95-8.08(2H,m),7.54-7.69(1H,m),4.57(2H,d,J 5.6),3.06-3.24(3H,m),2.67-2.68(2H,m),2.33–2.38(2H,m),2.12-2.25(2H,m),1.80-1.97(2H,m),1.09(3H,t,J 7.1).
实施例278：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-异丙氧基乙基)苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺
实施例278可通过类似于方案17的步骤3至6来制备，但在步骤3中以2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并在步骤5中使用2-(丙-2-基氧基)乙胺代替1-氨基茚满。分离出标题化合物的游离碱。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.36-8.43(1H,m),8.21-8.26(1H,m),7.74-7.81(1H,m),7.42-7.47(1H,m),4.19-4.27(2H,m),3.52-3.63(1H,m),3.45-3.52(2H,m),3.36-3.42(2H,m),2.93-3.00(2H,m),2.59-2.66(2H,m),1.91-2.04(4H,m),1.03-1.16(6H,m).
实施例279：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-(环戊氧基)乙基)苯并 [d]噻唑-6-甲酰胺
实施例279可通过类似于方案17的步骤3至6来制备，但在步骤3中2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并在步骤5中使用2-(环戊氧基)乙胺代替1-氨基茚满。分离出标题化合物的游离碱。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.36-8.42(1H,m),8.22-8.26(1H,m),7.74-7.80(1H,m),7.42-7.47(1H,m),4.19-4.28(2H,m),3.87-3.94(1H,m),3.43-3.50(2H,m),3.36-3.42(2H,m),2.91-3.01(2H,m),2.60-2.67(2H,m),1.90-2.08(4H,m),1.30-1.79(8H,m).
实施例280：N-环戊基-2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
根据方案1，在步骤2中使用1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-咪唑代替(2-甲基吡啶-3-基)硼酸并使用环戊胺作为胺组分，来制备实施例280。1HNMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.49-8.61(1H,m),8.33-8.47(1H,m),7.92-8.09(2H,m),7.67(1H,s),4.17-4.36(1H,m),4.12(3H,s),2.42(3H,s),1.81-2.03(2H,m),1.63-1.80(2H,m),1.47-1.63(4H,m).
实施例281：N-环戊基-2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
可以根据以下方案29来制备实施例281：
方案29
步骤1(方案29)：苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的合成
在氮气下，向2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(8.0g，28.0mmol)在乙醇(80mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10％ Pd/碳；1.49g，1.40mmol)。将反应混合物在氢气下(气囊压力，14psi)在室温下搅拌16小时，然后通过过滤。将滤液减压浓缩，得到苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(6.5g，80％)，为淡黄色固体。
步骤2(方案29)：2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙 酯的合成
将100mL密封管中的苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(4.0g，19.3mmol)和过硫酸钾(10.4g，38.6mmol)在DMSO(24mL)和水(8mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫5分钟，然后添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.9g，38.6mmol)，随后添加DIPEA(13.5ml，77mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时，然后用冷水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速层析纯化，用15-20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到为黄色胶状固体的2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.1g，14.8％)。
步骤3(方案29)：2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸的 合成
向2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(600mg，1.66mmol)在1:1THF:H2O(10mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(139mg，3.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用冷水稀释并用DCM萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为灰白色固体的2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(0.47g，71％)。
步骤4(方案29)：3-(6-(环戊基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲 酸叔丁酯的合成
在0℃下，向2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(500mg，1.5mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.05mL，6.0mmol)和正丙基膦酸酐环状三聚物(在乙酸乙酯中50％；1.8mL，3.0mmol)。添加环戊胺(0.22mL，2.24mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM稀释并用水和盐水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为灰白色固体的3-(6-(环戊基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.64g，98％)。
步骤5(方案29)：2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的合成
向3-(6-(环戊基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.87mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.43mL，5.6mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩，得到为黄色胶状物的2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(0.45g，74％)。
步骤6(方案29)：N-环戊基-2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺 的合成
在0℃下，向2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(350mg，1.16mmol)在甲醇(3mL)中搅拌溶液中添加乙酸(0.13mL，2.32mmol)随后是乙醛(0.20mL，3.48mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时。添加氰基硼氢化钠(146mg，2.32mmol)并在室温下搅拌混合物16小时，然后减压浓缩。将残余物用冷水稀释并用10％甲醇的DCM溶液萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用碳酸氢铵作为缓冲液，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到为灰白色固体的N-环戊基-2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(20mg，5％)。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.55(1H,d,J 1.0),8.40(1H,d,J 7.2),7.94-8.01(2H,m),4.18-4.33(1H,m),4.00-4.16(1H,m),3.65(2H,brt,J 7.5),2.45–2.51(4H,m),1.80-2.01(2H,m),1.64-1.80(2H,m),1.51-1.71(4H,m),0.91(3H,t,J 7.2).
实施例282：rac-N-环戊基-2-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑- 6-甲酰胺
可以根据以下方案30来制备实施例282：
方案30
步骤1(方案30)：6-(6-(乙氧基羰基)苯并[d]噻唑-2-基)-7-氧杂-3-氮杂双环 [4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃下，在连续氮气流下，向2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(按照方案9步骤1中所述制备；3g，7.72mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(4.70g，23.2mmol)，历时10分钟。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后用Na2S2O3溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用10％NaHCO3溶液(75mL)、盐水(75mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速层析纯化，用33％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到为灰白色固体的6-(6-(乙氧基羰基)苯并[d]噻唑-2-基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(720mg，20％)。
步骤2(方案30)：2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸 乙酯
在氮气下，向6-(6-(乙氧基羰基)苯并[d]噻唑-2-基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(1.2g，3.0mmol)在乙醇(15mL)和乙酸(0.89g，14.8mmol)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10％ Pd/碳；0.32g，3.0mmol)，历时5分钟。将混合物在氢气(1kg/cm2压力)下于室温搅拌24小时，然后通过过滤，用甲醇(50mL)洗涤。将合并的滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速层析纯化，用40％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(650mg，45％)。
步骤3(方案30)：2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸 锂
向2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(100mg，0.25mmol)在甲醇(0.3mL)、THF(0.6mL)和水(0.1mL)的混合物中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(41.3mg，0.98mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩，得到为灰白色固体的2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸锂(105mg，86％)。
步骤4(方案30)：4-(6-(环戊基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-羟基哌啶-1- 甲酸叔丁酯
在0℃下，向2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸锂(90mg，0.23mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加正丙基膦酸酐环状三聚物(在EtOAc中50％；300mg，0.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(150mg，1.17mmol)。15分钟后，添加环戊胺(21.9mg，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用10％NaHCO3溶液(10mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速层析纯化，用50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到为灰白色固体的4-(6-(环戊基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，73％)。
步骤5(方案30)：N-环戊基-2-(3-羟基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺盐酸盐
向4-(6-(环戊基氨基甲酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加HCl(在二恶烷中4.0M；0.17mL，0.68mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩，得到粗品N-环戊基-2-(3-羟基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺盐酸盐(65mg，81％)，直接用于下一步。
步骤6(方案30)：N-环戊基-2-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
在0℃下，向N-环戊基-2-(3-羟基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.16mmol)的甲醇(2mL)溶液中添加甲醛(水溶液中37％w/w；19.1mg，0.24mmol)和乙酸(0.94mg，0.016mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃并添加氰基三氢硼酸钠(11.9mg，0.19mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(20mg，35％)，为灰白色固体。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.53(1H,d,J 0.9),8.35-8.46(1H,m),7.86-8.05(2H,m),6.00-6.20(1H,m),5.05-5.37(1H,m),4.17-4.36(1H,m),3.66-3.83(1H,m),2.92–3.05(1H,m),2.78-2.92(2H,m),2.22(3H,s),2.02-2.15(1H,m),1.78-2.00(4H,m),1.66–1.78(2H,m),1.50-1.62(4H,m).
实施例283：N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺
可以根据以下方案31来制备实施例283：
方案31
步骤1(方案31)：3-硝基-4-硫氰基苯甲酸甲酯
在0℃下，向4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(5g，26mmol)在乙腈(60mL)中的搅拌溶液中添加亚硝酸叔丁酯(7.9g，76mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后温热至室温。在2小时内分批添加硫氰酸钾(9.9g，100mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速层析纯化，用12％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到淡黄色固体状的3-硝基-4-硫氰基苯甲酸甲酯(870mg，14％)。
步骤2(方案31)：2-氨基苯并[d]噻唑-5-甲酸甲酯
3-硝基-4-硫氰基苯甲酸甲酯(1g，4.2mmol)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟。向该混合物中添加Pd/C(10％Pd/碳；0.4g，3.8mmol)在氮气下保持5分钟。将混合物在氢气(4kg/cm2压力)下于室温搅拌40小时，然后通过过滤，用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚研磨，滤出固体并干燥，得到2-氨基苯并[d]噻唑-5-甲酸甲酯(810mg，69％)，为浅棕色固体。
步骤3至8(方案31)：
按照方案16的步骤2至7所述的程序，将来自前面步骤的2-氨基苯并[d]噻唑-5-甲酸甲酯转化为根据方案31的步骤3至8的N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺，但使用环戊胺代替1-氨基茚满。1HNMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.44-8.50(1H,m),8.37-8.45(1H,m),8.09-8.17(1H,m),7.89(1H,dd,J 8.4,1.3),4.16-4.34(1H,m),3.02-3.16(2H,m),2.61-2.79(2H,m),2.01-2.12(2H,m),1.84-1.97(3H,m),1.62-1.82(5H,m),1.46-1.63(4H,m).
实施例284：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-5-甲 酰胺
按照方案17的步骤3至6中描述的程序，在步骤3中用3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯，在步骤5中用环戊胺代替1-氨基茚满，将2-氨基苯并[d]噻唑-5-甲酸甲酯(如方案31的步骤2中制备)转化成标题化合物。分离出标题化合物的盐酸盐。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)9.27-9.44(1H,m),8.98-9.16(1H,m),8.20-8.40(1H,m),8.01-8.14(1H,m),7.86-7.96(1H,m),7.58-7.71(1H,m),4.44-4.60(2H,m),4.17-4.33(1H,m),3.17-3.33(4H,m),2.01-2.25(4H,m),1.80-1.95(2H,m),1.64-1.78(2H,m),1.43-1.62(4H,m).
实施例285：N-环戊基-2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻 唑-5-甲酰胺
实施例285可以如实施例所述260至266所述通过用甲醛将2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-5-甲酰胺(实施例284)还原烷基化来制备。1HNMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.22-8.30(1H,m),7.99(1H,d,J 1.3),7.78-7.86(1H,m),7.51-7.62(1H,m),4.17-4.37(3H,m),2.63-2.74(2H,m),2.29-2.37(2H,m),2.15(3H,s),1.80-2.02(6H,m),1.64-1.77(2H,m),1.46-1.63(4H,m).
实施例286：N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺
可以根据以下方案32来制备实施例286：
方案32
步骤1(方案32)：N-环戊基-4-硝基苯磺酰胺的合成
在0℃下，向4-硝基苯磺酰氯(1.0g，4.5mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.57mL，9.0mmol)和环戊胺(0.77g，9.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM(50mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤并减压浓缩。将残余物与10％乙酸乙酯的己烷溶液一起研磨，滤出固体，得到N-环戊基-4-硝基苯磺酰胺(900mg，98％)，为浅棕色固体。
步骤2(方案32)：4-氨基-N-环戊基苯磺酰胺的合成
在0℃下，向N-环戊基-4-硝基苯磺酰胺(10g，37.0mmol)在乙醇(50mL)和水(50mL)中的搅拌溶液中添加锌(24.2g，370mmol)和氯化铵(9.9g，190mmol)。将混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却，通过过滤，用水(500mL)稀释并用DCM(2×500mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到4-氨基-N-环戊基苯磺酰胺(7.0g，87％)，为灰白色固体。
步骤3(方案32)：2-氨基-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺的合成
在0℃下，向4-氨基-N-环戊基苯磺酰胺(20g，83mmol)和硫氰酸钾(32.3g，330mmol)的AcOH(200mL)搅拌混合物中滴加二溴(4.28ml，83mmol)的AcOH(100mL)溶液。1小时后(大约一半的Br2溶液添加量)，无法搅动，并将混合物温热至环境温度。再用1小时添加剩余的一半Br2溶液。然后将所得黄色浆液加热至40℃持续16小时，然后冷却，用冰水(1000mL)稀释并用冰镇的2M NaOH溶液调节至pH 9。通过过滤收集所得黄色沉淀，用水洗涤，并干燥，得到2-氨基-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(24.0g，92％)，为黄色固体。
步骤4(方案32)：2-溴-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺的合成
在0℃下，向溴化铜(II)(34.2g，150mmol)的乙腈(1000mL)搅拌溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(15.8g，150mmol)。20分钟后，添加2-氨基-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(24g，81mmol)。将混合物温热至室温并搅拌16小时，然后通过过滤，用DCM洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将残余物用DCM稀释，用(1.5N)盐酸水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-溴-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(24g，77％)，为黄色固体。
步骤5(方案32)：N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺的合成
向2-溴-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(500mg，1.38mmol)的乙腈(25mL)搅拌溶液中添加碳酸钾(383mg，2.77mmol)和1-乙基哌嗪(174mg，1.52mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时，然后用水稀释并用DCM(2×250mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速层析纯化，用8–10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到为灰白色固体的N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(320mg，58％)。1HNMRδH(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.24(1H,d,J 1.8),7.65-7.70(1H,m),7.53-7.59(1H,m),7.48-7.52(1H,m),3.58-3.66(4H,m),3.33-3.44(1H,m),2.42-2.37(6H,m),1.46-1.61(4H,m),1.18-1.44(4H,m),1.04(3H,t,J 7.2).
实施例287和288
可以根据以下方案33来制备实施例287和288：
方案33
实施例287：N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺
步骤1(方案33)：4-(6-(N-环戊基氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯的合成
在氩气下，在室温下，向2-溴-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(4.0g，11.1mmol)在1,4-二恶烷(45mL)和水(5mL)中的脱气溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.42g，11.1mmol)，K2CO3(3.06g，22.1mmol)和Pd(PPh3)4(1.28g，1.11mmol)。将混合物在100℃搅拌5小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过过滤，用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液减压浓缩。残余物通过快速层析纯化，用20–30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到4-(6-(N-环戊基氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.9g，51％)，为灰白色固体。
步骤2(方案33)：4-(6-(N-环戊基氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯的合成
在氮气下,向4-(6-(N-环戊基氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.8g，6.04mmol)在乙醇(70mL)中的搅拌溶液中添加氧化铂(IV)(1.37g，6.04mmol)。将混合物在H2压力(20psi)下在室温下搅拌16小时，然后通过过滤，用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到4-(6-(N-环戊基氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，79％)，为棕色固体。
步骤3(方案33)：N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺的合成
向4-(6-(N-环戊基氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.9g，6.23mmol)的二氯甲烷(30mL)搅拌溶液中添加HCl(在二恶烷中4.0M；3.11mL，12.5mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩，得到粗品N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(2.5g)，其中的220mg使用碳酸氢铵作为缓冲液通过制备型HPLC进行纯化，得到N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(23mg，51％)，为灰白色固体。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.54-8.62(1H,m),8.09-8.15(1H,m),7.82-7.93(1H,m),7.68-7.78(1H,m),3.21-3.32(1H,m),2.99-3.08(2H,m),2.56-2.73(3H,m),2.00-2.11(2H,m),1.43-1.77(6H,m),1.18-1.44(4H,m).
实施例288：N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺
步骤4(方案33)：
在0℃下，向N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(500mg，1.37mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.16mL，2.74mmol)，然后是甲醛(水溶液中37％；0.41mL，4.10mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后冷却至0℃并加入硼氢化钠(207mg，5.47mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后用冰冷的水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用碳酸氢铵作为缓冲液，通过制备型HPLC纯化残余物，得到N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(280mg，53％)，为灰白色固体。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.58(1H,d,J 1.6),8.07-8.18(1H,m),7.81-7.90(1H,m),7.69-7.78(1H,m),3.37-3.50(1H,m),3.06-3.19(1H,m),2.78-2.92(2H,m),2.21(3H,s),2.01-2.14(4H,m),1.75-1.91(2H,m),1.46-1.63(4H,m),1.22-1.41(4H,m).
实施例289和290
可以根据以下方案34来制备实施例289和290：
方案34
实施例289：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并 [d]噻唑-6-磺酰胺
步骤1至4(方案34)：2-溴-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺的合成
按照方案32的步骤1至4所述的程序制备，但使用4,4-二氟环己胺代替环戊胺。
步骤5(方案34)：8-(6-(N-(4,4-二氟环己基)氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,8- 二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的合成
向2-溴-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(1.0g，2.43mmol，1.0当量)在乙腈(25mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.672g，4.86mmol，2.0当量)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.1当量)。将反应混合物在80℃搅拌16小时，然后用水稀释并用DCM萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到8-(6-(N-(4,4-二氟环己基)氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.10g，81％)，为灰白色固体。
步骤6(方案34)：2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯 并[d]噻唑-6-磺酰胺的合成
在0℃下，向8-(6-(N-(4,4-二氟环己基)氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.1g，2.03mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加氯化氢(1,4-二恶烷中4.0M；1.014ml，4.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚研磨，滤出固体并干燥，得到标题化合物(840mg，93％)，为灰白色固体。使用碳酸氢铵作为缓冲液，通过制备型HPLC进一步纯化一部分产物，得到N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺，为灰白色固体。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.20-8.26(1H,m),7.62-7.72(2H,m),7.50-7.57(1H,m),4.19-4.31(2H,m),3.13-3.27(1H,m),2.90-3.00(2H,m),2.60-2.70(2H,m),1.72-2.03(8H,m),1.60-1.70(2H,m),1.40-1.51(2H,m).
实施例290：N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-乙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8- 基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺
步骤7(方案34)
在0℃下，向2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(250mg，0.57mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.065mL，1.13mmol)，然后添加纯乙醛(0.064mL，1.13mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后添加NaBH3CN(107mg，1.7mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩，用冷水稀释并用15％甲醇的DCM溶液萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用碳酸氢铵作为缓冲液，通过制备型HPLC纯化残余物，得到N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-乙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(0.14g，53％)，为灰白色固体。1H NMRδH(300MHz,DMSO-d6)8.18-8.34(1H,m),7.62-7.75(2H,m),7.48-7.61(1H,m),4.32-4.44(2H,m),3.12-3.28(1H,m),2.72-2.83(2H,m),2.21-2.43(5H,m),1.72-1.96(7H,m),1.55-1.70(2H,m),1.36-1.52(2H,m),0.98(3H,t,J 7.1).
实施例291和292
可以根据以下方案35来制备实施例291和292：
方案35
实施例291：N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺
步骤1(方案35)：4-(6-(N-(4,4-二氟环己基)氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,6- 二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
在室温下，在氩气下，向2-溴-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(5g，12.2mmol)在二恶烷(200mL)和水(20mL)中的搅拌溶液中，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.51g,14.6mmol)，随后添加碳酸钾(3.36g，24.31mmol)。将混合物脱气10分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.70g，0.61mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却并通过过滤，用DCM洗涤。将合并的滤液减压浓缩，然后通过快速层析纯化，用25-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到4-(6-(N-(4,4-二氟环己基)氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.70g，42％)，为棕色固体。
步骤2(方案35)：4-(6-(N-(4,4-二氟环己基)氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶- 1-甲酸叔丁酯的合成
4-(6-(N-(4,4-二氟环己基)氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.60g，5.06mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟。在氮气下，历经15分钟向该混合物中添加氧化铂(IV)(1.15g，5.06mmol)。将混合物在氢气(30psi压力)下室温搅拌16小时，然后通过过滤，用甲醇洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到4-(6-(N-(4,4-二氟环己基)氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10g，34％)，为棕色固体。/>
步骤3(方案35)：N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺的 合成
在0℃下，向4-(6-(N-(4,4-二氟环己基)氨磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.13mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加HCl(1,4-二恶烷中4.0M；1.067ml，4.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚研磨，滤出固体并干燥，得到标题化合物(800mg，56％)，为棕色固体。使用碳酸氢铵作为缓冲液，通过制备型HPLC进一步纯化一部分产物，得到N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺，为灰白色固体。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.60(1H,d,J1.6),8.09-8.17(1H,m),7.87-7.94(2H,m),3.21-3.34(1H,m),3.01-3.08(2H,m),2.65-2.70(3H,m),2.00-2.09(2H,m),1.57-1.98(8H,m),1.38-1.49(2H,m).
实施例292：N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6- 磺酰胺
步骤4(方案35)
向N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(200mg，0.48mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加2-碘乙烷-1-醇(99mg，0.58mmol)和碳酸钾(200mg，1.44mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16小时，然后用水稀释并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。使用碳酸氢铵作为缓冲液，通过制备型HPLC纯化残余物，得到N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(66mg，29％)，为灰白色固体。1H NMRδH(400MHz,DMSO-d6)8.52-8.67(1H,m),8.07-8.21(1H,m),7.84-7.96(2H,m),4.31-4.46(1H,m),3.51-3.54(2H,m),3.07-3.28(2H,m),2.90-3.07(2H,m),2.34-2.47(2H,m),2.00-2.23(4H,m),1.70-1.97(6H,m),1.56-1.70(2H,m),1.31-1.51(2H,m).
生物测定
细胞培养
HEK 293和MDCK细胞(英国公共卫生部门，细胞培养物保藏中心)保存在补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)(Seralab)、2mM L-谷氨酰胺和100U/ml青霉素链霉素混合物(ThermoFisher)杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)(称为完全培养基)中。克隆HEK 293细胞系保存在补充有0.6mg/mL G418(Enzo Life Sciences)的完全培养基中。小鼠内髓集合管(m-IMCD3)细胞[美国典型培养物保藏中心(ATCC)]在由补充有青霉素链霉素混合物(100U/ml)和FBS(10％v/v)的DMEM/Hams F-1250/50Mix(DMEM F12；康宁)组成的培养基(DMEM F12-10％ FBS)中。
实验1：使用全长人PDE4同工型(长型PDE4D5、PDE4C3、PDE4B1和短型PDE4B2)测量 本发明的PDE4长型激活剂对酶活性的调节
(Marchmont,R.J.and Houslay,M.D.Biochem.J.187:381-92,1980)
长型PDE4酶的外源表达和稳定细胞系的生成
对于外源性PDE4长同工型的瞬时转染，按照制造商的说明，使用LipofectamineLTX/Plus试剂(Invitrogen)用pcDNA3.1或pDESTTM PDE4表达载体转染HEK 293细胞。
在产生稳定细胞系的情况下，扩增克隆分离物以获得稳定表达全长人PDE4长同工型和全长人PDE4B2短同工型的细胞系。这些细胞系分别称为HEK-PDE4D5、HEK-PDE4B1和HEK-PDE4B2细胞系。
裂解物制备(以PDE4D5为典型示例)
将HEK-PDE4D5细胞接种在100mm板中并在37℃下在5％CO2、95％空气的气氛中孵育。使用KHEM缓冲液[50mM KCl、10mM EGTA、50mM HEPES(pH 7.2)、1.92mM MgCl2]制备细胞裂解物。
为了制备细胞裂解物，将含有细胞的100mm板置于冰上并用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4)洗涤。将KHEM缓冲液(500μl)添加到细胞中。然后将细胞从板上刮下来并用针(BD MicrolanceTM 0.8，40mm)研磨。然后将裂解的细胞以2000rpm离心10分钟以去除细胞碎片，并将上清液(含有重组PDE4D5的细胞裂解液)转移至新管中并保持在冰上。
细胞溶质级分制备(以PDE4D5为典型示例)
将含有重组PDE4D5的细胞裂解物转移至离心管中并置于超速离心机(BECKMANCOULTER)中并在4℃下高速(100,000g)旋转30分钟。然后收集细胞溶质级分并使用BCA蛋白质测定法测定其蛋白质含量。
PDE测定–(以PDE4D5为典型示例)
PDE测定在薄壁V底96孔板中进行。测定在终浓度为10mM Tris/5mM MgCl2加PDE4D5细胞裂解物细胞溶质级分(含有过表达的PDE4D5)、有或没有测试化合物的情况下进行。将裂解物/化合物混合物在定轨摇床上一起室温孵育15分钟，然后添加[3H]cAMP(终浓度为1μM[3H]cAMP；Perkin Elmer)至每个反应的最终体积为50μl。然后将反应在30℃下孵育10分钟，通过在95℃下加热2分钟终止反应并使其冷却。然后加入蛇毒(12.5μl，1mg/ml；Crotalus atrox，Sigma)，摇动板并在30℃下再孵育15分钟。然后将Dowex离子交换树脂(Sigma，氯化物型，200-400目；200μl；制备为1:1Dowex:水原液，彻底重悬并用乙醇以2:1稀释)添加至每个孔中，然后将板在定轨摇床上室温孵育15分钟，从而确保充分搅拌树脂悬浮液(550RPM)。然后将反应混合物转移至96孔过滤板(Millipore；0.45μM孔径)并过滤至接收96孔板中以除去dowex悬浮液。然后将30μL过滤溶液转移至Opti-plate(Perkin Elmer)96孔测定板的孔中，并添加120μl Microscint 40闪烁液。然后将板置于以高速(900RPM)运行的定轨摇床上10分钟，以将样品与闪烁液混合，然后使用基于板的闪烁计数器(Top-Count)进行定量。
在特定浓度的测试化合物存在下计数的增加百分比表明在该浓度下酶活性的增加百分比。
数据如图1和表2至表4所示。
实验2：PDE4长型激活剂降低MDCK细胞内cAMP水平
以每孔100,000个细胞接种MDCK细胞，并使其贴壁过夜。然后用测试化合物处理细胞40分钟，然后用毛喉素(1μM，Sigma)刺激20分钟。吸出培养基，加入盐酸(0.1M)以裂解细胞。cAMP测定(Enzo Life Sciences)根据制造商说明书进行。
PDE4长型激活剂降低了毛喉素刺激的MDCK细胞中的细胞内cAMP水平。
实验3：用PDE4长型激活剂处理抑制MDCK细胞体外囊肿形成
在本研究中，利用完善的三维(3D)MDCK细胞模型来研究PDE4长型激活剂对肾囊肿形成的影响，并评估其治疗多囊肾病的潜力。3D囊肿是根据Mao等人(Mao,Z.,Streets,A.J.,Ong,A.C.M.Am.J.Physiol.Renal Physiol.300(6):F1375-F1384,2011)的方法进行了一些修改而生成的。
该测定在96孔板培养皿的孔中进行，对每个孔的每个基质覆盖物使用总体积为130μl的在生长培养基中的胶原悬浮液。通过在冰上用1M NaOH中和并用2倍体积的DMEM-2％ FBS稀释来制备大鼠胶原蛋白I(Fisher Scientific)。将30μl胶原蛋白/培养基混合物添加到96孔板的孔中，并在37℃下孵育至少15分钟，使胶原蛋白凝固成凝胶。然后将作为第二层的100μl含有MDCK细胞的胶原蛋白/基质胶悬浮液(每孔1.0×104个MDCK细胞)铺在第一层上，并通过在37℃下孵育使胶原蛋白/细胞混合物再次凝固成凝胶。添加100μl DMEM生长培养基，并将细胞在37℃下孵育24小时。细胞接种后24小时，在300nM前列腺素E2(PGE2)(Sigma Aldrich)存在的情况下，将DMEM-2％ FBS与指定的测试化合物一起添加到每个条件的一式四份的孔中。每3天补充一次培养基以及测试化合物和PGE2，持续10-15天。
培养10-15天后，使用Nikon Eclipse Ti2-E显微镜捕获孔的z堆叠图像。使用Nikon General Analysis软件测量每个孔中的以下参数：平均囊肿面积、囊肿数量和囊肿总面积。
PDE4长型激活剂抑制MDCK细胞体外囊肿形成。表6中显示的数据为与DMSO+PGE2(100％)和DMSO对照(0％)相比的囊肿总面积(％)。
实验4：用PDE4长型激活剂处理抑制m-IMCD3细胞体外囊肿形成
小鼠内髓集合管细胞系(m-IMCD3)在具有1型胶原/基质胶细胞外基质的3D培养基中自发形成囊性球体。这个过程可以用提高细胞内cAMP的药剂(例如PGE2)来刺激，并用作ADPKD患者肾脏中囊性结构形成的体外模型。
通过在冰上用1M NaOH中和并用2倍体积的DMEM/F12+10％FBS稀释用于包被板(包被混合物)以及用2.2体积的DMEM/F12+10％FBS稀释用于细胞铺板(铺板混合物)，来制备大鼠胶原蛋白I(Fisher Scientific)。将其与冰冷的基质胶(Matrigel)(康宁)以1:1.1的比例混合用于包被板(包被混合物)，以及与基质胶以1:0.95的比例混合用于细胞铺板(铺板混合物)。
该测定在96孔板培养皿的孔中进行，对每个孔的每个基质覆盖物使用总体积为130μl的生长培养基中的胶原/基质胶/DMEM F12-10％ FBS悬浮液。首先，将30μl胶原蛋白/基质胶/DMEM F12-10％FBS(包被混合物)添加到96孔板的孔中，并在37℃下孵育至少15分钟，使胶原蛋白凝固成凝胶。将作为第二层的100μl含有m-IMCD3细胞的胶原蛋白/基质胶悬浮液(铺板混合物)(每个96孔板2.75×106个m-IMCD3细胞)铺在包被混合物上，并通过37℃下孵育使胶原蛋白/基质胶/细胞混合物再次凝固成凝胶。将细胞培养物在5％CO2和95％空气的气氛中在37℃下维持。
铺板后18至24小时之间，测试化合物随DMSO原液[0.1％(v/v)最终DMSO浓度]和PGE2在DMEM F12-10％ FBS中的溶液(100nM最终浓度)添加到每个条件的一式四份的孔中。2或3天后补充培养基以及测试化合物和PGE2。培养6天后，使用Nikon Eclipse Ti2-E显微镜捕获孔的z堆叠图像。使用Nikon General Analysis软件测量每个孔中的以下参数：平均囊肿面积、囊肿数量和囊肿总面积。
PDE4长型激活剂抑制m-IMCD3细胞的体外囊肿形成。图2和表5中的数据显示为与DMSO+PGE2(100％)和DMSO对照(0％)相比的平均囊肿面积(％)。
实验4a：用PDE4长型激活剂处理降低m-IMCD3细胞培养物中cAMP水平
细胞内PDE4长型的激活导致细胞内cAMP和外化cAMP的减少(Omar et al.,PNAS116:13320-13329,2019)。可以在3D囊性细胞培养物(例如在实验4中描述的m-IMCD3细胞囊肿抑制测定中的3D囊性细胞培养物)的细胞培养基上清液中测量到这种减少。
m-IMCD3细胞囊肿抑制测定完成后，根据制造商说明书，使用cAMP ELISA试剂盒(Enzo Life Sciences)测量来自各个测定孔的测定培养基中的cAMP水平。
使用PDE4长型激活剂处理降低了PGE2刺激的m-IMCD3细胞培养物中的cAMP水平。数据如表7所示。
实验5：LNCaP人前列腺癌细胞增殖的抑制
在这项研究中，使用LNCaP人前列腺癌细胞系研究了PDE4长型激活剂在治疗前列腺癌中的潜在效用。实验按照Henderson等人(Henderson,D.J.P.,Byrne,A.,Dulla,K.,Jenster,G.,Hoffmann,R.,Baillie,G.S.,Houslay,M.D.Br.J.Cancer 110:1278-1287,2014)描述的方法进行。
LNCaP细胞培养
雄激素敏感的(AS)LNCaP细胞维持在补充有10％FBS(Seralabs)、2mML-谷氨酰胺和1,000U青霉素-链霉素的RPMI1640中。LNCaP雄激素不敏感的(AI)细胞是通过将LNCaP-AS细胞在补充有10％活性炭处理的FBS、2mM L-谷氨酰胺和1,000U青霉素-链霉素的RPMI1640中培养至少4周而产生的。所有组织培养试剂均来自Life Technologies。
Xcelligence(罗氏)增殖测定
细胞增殖被测量为电阻抗变化的函数。值由细胞指数表示，细胞指数是代表细胞状态的无量纲测量单位，其随着细胞粘附到96孔电极板并分裂而增加。
在存在/不存在各种浓度的测试化合物的情况下，将LNCaP AI/AS细胞以每孔25,000个细胞的密度铺在96孔电极板中(一式三份)。
每10分钟测量一次细胞指数，持续长达100小时，使用RTCA软件进行分析，并标准化至溶媒处理细胞的细胞指数(n＝3)。
PDE4长型激活剂抑制了AS和AI LNCaP人前列腺癌细胞的增殖。
实验6：甲状旁腺机能亢进体内临床前模型：麻醉大鼠尿液中对PTH诱导的cAMP升 高的抑制
在肾脏内，甲状旁腺激素(PTH)与PTH受体的结合导致Gas介导的细胞内cAMP升高。细胞内cAMP的增加导致cAMP排出到尿液(Yateset al.,J Clin Invest 81:932-938,1988)。该实验基于改良的Ellsworth-Howard测定(Kruse,K.and Kracht,U.,EuropeanJournal of Pediatrics 146:373-377,1987)并在麻醉大鼠中进行。在该实验中，使用异氟烷麻醉大鼠并插入导管以从膀胱收集尿液。在初始稳定期后，在0-120分钟的时间内通过静脉内输注(模拟稳态)施用测试化合物。在测试化合物输注60分钟后开始PTH攻击输注(33ug/kg/小时)并持续一小时(60-120分钟)。每30分钟进行一次尿液收集。通过ELISA(R&Dsystems)评估尿液cAMP水平。根据制造商说明书制备尿液样本用于分析。每个实验均分析cAMP标准曲线，并使用1:2、1:4、1:8和1:16的标准稀释范围评估样品，从而确保所得数据保持在标准曲线的线性部分。
仅用溶媒(无PTH)治疗的对照动物在实验过程中显示出尿cAMP浓度较基线没有增加。尿cAMP浓度保持在50,000pmol/mL以下。用PTH输注加溶媒(PTH攻击)治疗的对照动物显示，90至120分钟收集的尿液中cAMP浓度较基线有所增加。
使用PDE4长型激活剂治疗抑制了90至120分钟收集的尿液中响应于PTH攻击的cAMP浓度升高。数据如图3所示。
表1：根据本发明的小分子PDE4长型激活剂(实施例1至292)
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表2：PDE4D5(PDE4的长型)的酶测定数据
使用实验1中描述的方法，获得本发明的示例性化合物的以下PDE4D5激活数据。
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*测量为相对于基础活性的平均％增加计数
表3：PDE4C3(PDE4的另一种长型)的酶测定数据
使用实验1中描述的方法，获得本发明的示例性化合物的以下PDE4C3激活数据。
*测量为相对于基础活性的平均％增加计数
表4：PDE4B2(PDE4的短型)的酶测定数据
使用实验1中描述的方法，获得本发明的示例性化合物的以下PDE4B2数据。
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*测量为相对于基础活性的平均％增加计数
表5：m-IMCD3细胞中PGE2刺激的体外囊肿形成的抑制
使用实验4中描述的方法，获得本发明的示例性化合物的以下m-IMCD3肾细胞囊肿抑制数据。
与DMSO+PGE2(100％)和DMSO对照(0％)相比的平均囊肿面积(％)
表6：MDCK细胞中PGE2刺激的体外囊肿形成的抑制
使用实验3中描述的方法，获得本发明的示例性化合物的以下MDCK肾细胞囊肿抑制数据。
与DMSO+PGE2(100％)和DMSO对照(0％)相比的囊肿总面积(％)
表7：m-IMCD3细胞培养物中cAMP水平的降低
使用实验4中描述的方法，获得本发明的示例性化合物的以下m-IMCD3细胞培养物cAMP测量值。
§：与DMSO+PGE2(100％)相比
应当理解，以上描述是通过示例的方式进行的，而不是对包括权利要求的范围内所包含的任何等同物在内的所附权利要求范围的限制。可以进行各种修改并且这对于本领域技术人员来说是显而易见的。同样，所描述的实施方式的特征可以与上述任何适当的方面组合，并且任一方面的任选特征可以与任何其他适当的方面组合。

Claims (50)

1.一种式A的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，用于治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
Q是C或S(O)；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其中所述(C3-8)烷基的直链部分可以任选地被1个-O-间隔；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；
R6为H或(C1-6)烷基；以及
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述化合物是用于治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症的式I的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；以及
n为0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的5至6元饱和单环；含有1或2个环N杂原子的5至6元芳族单环；含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统；含有2个环N杂原子和环O杂原子的9元饱和桥环系统；或含有1或2个环N杂原子的7至10元饱和的稠环或螺环系统；并且其中R1任选被1、2或3个R4取代。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环；或含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统；其中R1任选被1个R4取代。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统(例如桥联哌嗪，例如3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基)，其中R1任选被1个R4取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中当Q是S(O)时，R1不是任选取代的吡唑-4-基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是：
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述(C5-7)环烷基任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述5至7元非芳族杂环在一个或多个环碳原子上任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(iii)CH2Ar，其中Ar任选被1至3个选自卤素、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基的取代基取代，并且CH2任选被(C1-4)烷基取代，所述(C1-4)烷基任选被OH或(C1-4)烷氧基取代；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其任选被1个或多个卤素、(C1-4)烷氧基或OH取代。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是：
(i)与苯环稠合的(C5-6)环烷基；
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；或
(iii)(C4-6)环烷基；
其中R2任选被1个或多个R5取代。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1、2或3；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2任选被1个或多个R5取代；任选地其中A是O或C(R5)2(例如，CF2)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R3各自独立地为-CH3、-OCH3、卤素、CN或环丙基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中n是0、1或2，优选0或1。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐或衍生物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中X是S并且Y是N。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中
X是S，Y是N；
R1是含有2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，或含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代；
R2是
(i)(C5-6)环烷基，其任选地与苯环稠合；或
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；
并且其中R2任选被1或2个R5取代；
R3，当存在时，是甲基、CN或卤素；
R4，当存在时，是任选被OH取代的(C1-6)烷基，任选地是任选被OH取代的(C1-2)烷基；
R5，当存在时，是OH或卤素；以及
n为0或1。
15.一种式B的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
Q是C或S(O)；
R1a是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元非芳族的单环、桥环或双环，其中至少1个环N杂原子不在R1a的连接点处，并且其中R1a任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其中所述(C3-8)烷基的直链部分可以任选地被1个-O-间隔，任选可以是直链、支链或环状或其组合的(C4-8)烷基，其中所述(C4-8)烷基的直链部分可以任选地被1个-O-间隔；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；
R6为H或(C1-6)烷基；以及
n为0、1、2或3；
其中当R1a为4-环戊基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基或4-异丙基哌嗪-1-基时，Q为C且n为0，R2不是未取代的、未间隔的、直链或支链的(C3-6)烷基或未取代的(C3-8)环烷基；以及
其中所述化合物不是2-(1-哌嗪基)-N-丙基-6-苯并噻唑甲酰胺、N-(1-甲基乙基)-2-(1-哌嗪基)-6-苯并噻唑甲酰胺或N-环丙基-2-(1-哌嗪基)-6-苯并噻唑甲酰胺。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
R1a是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元非芳族的单环、桥环或双环，其中至少1个环N杂原子不在R1a的连接点处，并且其中R1a任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，任选可以是直链、支链或环状或其组合的(C4-8)烷基；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；以及
n为0、1、2或3；
其中当R1a为4-环戊基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基或4-异丙基哌嗪-1-基且n为0时，R2不是未取代的、直链或支链的(C3-6)烷基或未取代的(C3-8)环烷基。
17.根据权利要求15或16所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
a)R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-2)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-2)烷基、(C1-6)烷氧基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；和/或
b)n为1、2或3；和/或
c)R2为(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；或CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；并且其中R2任选被1个或多个R5取代。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1a是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的5至6元饱和单环；或含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统；含有2个环N杂原子和环O杂原子的9元饱和桥环系统；或含有1或2个环N杂原子的7至10元饱和的稠环或螺环系统；并且其中R1a任选被1、2或3个R4取代。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1a是含有2个环N杂原子的6元饱和单环或含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统；其中R1a任选被1个R4取代，任选地其中R1a是含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统(例如桥联哌嗪，如3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基)，其中R1a任选被1个R4取代。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是：
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述(C5-7)环烷基任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述5至7元杂环在一个或多个环碳原子上任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(iii)CH2Ar，其中Ar任选被1至3个选自卤素、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基的取代基取代，并且CH2任选被(C1-4)烷基取代，所述(C1-4)烷基任选被OH或(C1-4)烷氧基取代；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代，任选可以是直链、支链或环状或其组合的(C4-8)烷基，其任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是：
(i)与苯环稠合的(C5-6)环烷基；
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；或
(iii)(C4-6)环烷基；
其中R2任选被1个或多个R5取代。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1、2或3；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2任选被1个或多个R5取代；任选地其中A是O或C(R5)2(例如，CF2)。
23.根据权利要求15至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
X是S，Y是N；
R1a是含有2个环N杂原子的6元饱和单环，或含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1a任选被1个R4取代；
R2是
(i)(C5-6)环烷基，其任选地与苯环稠合；或
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；
并且其中R2任选被1或2个R5取代；
R3，当存在时，是甲基、CN或卤素；
R4，当存在时，是任选被OH取代的(C1-6)烷基，任选地是任选被OH取代的(C1-2)烷基；
R5，当存在时，是OH或卤素；以及
n为0或1。
24.一种式C的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
Q是C或S(O)；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环(任选地含有至少1个环N杂原子的4至10元单环、桥环或双环)，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2a是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iv)(C4-6)环烷基；
并且其中R2a任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；
R6为H或(C1-6)烷基；以及
n为0、1、2或3；以及
其中当R2a为(iv)(C4-6)环烷基时，其被至少2个R5取代；以及
其中所述化合物不是2-(4-吗啉基)-N-(1,2,3,4-四氢萘基)-6-苯并噻唑甲酰胺或N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)-6-苯并噻唑甲酰胺。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2a是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iv)(C4-6)环烷基；
并且其中R2a任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；以及
n为0、1、2或3；以及
其中当R2a为(iv)(C4-6)环烷基时，其被至少2个R5取代。
26.根据权利要求15至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中n为0、1或2，任选地n为0或1。
27.一种式D的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
Q是C或S(O)；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基，其中所述(C3-8)烷基的直链部分可以任选地被1个-O-间隔；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素、OH或(C1-4)烷氧基取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；以及
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；
R6为H或(C1-6)烷基；以及
m为1、2或3；以及
其中当Q是S(O)时，R1不是任选取代的吡唑-4-基。
28.一种式IV的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
其中：
X和Y中的一个为S，另一个为N；
R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的4至10元单环、桥环或双环，并且其中R1任选被1个或多个R4取代；
R2是
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合；
(iii)CH2Ar，其中Ar是含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环；或
(iv)可以是直链、支链或环状或其组合的(C3-8)烷基；
并且其中R2任选被1个或多个R5取代；
R3各自独立地为(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、CN或卤素，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素取代；
R4各自独立地为卤素、CN、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基和-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基任选被1个或多个独立地选自卤素、OH和(C1-6)烷氧基的取代基取代；以及
R5各自独立地为卤素、OH、CN、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或-(C1-6)亚烷基-(C1-6)烷氧基，所述(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基任选被1个或多个卤素或OH取代；以及
m为1、2或3。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中所述化合物是具有下式的化合物：
a)式D，且所述化合物是式D’或D”的化合物
或其药学上可接受的盐或衍生物，任选地其中所述化合物是式D’的化合物；或
b)式IV，且所述化合物是式IVa或IVb的化合物
或其药学上可接受的盐或衍生物。
30.根据权利要求15至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R3各自独立地为-CH3、-OCH3、卤素、CN或环丙基。
31.根据权利要求15至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2或R2a是：
(i)(C5-7)环烷基，其与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述(C5-7)环烷基任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；
(ii)含有一个环O杂原子的5至7元非芳族杂环，其任选地与含有0、1或2个环N原子的6元芳族或杂芳族环稠合，其中所述5至7元非芳族杂环在一个或多个环碳原子上任选被1至3个独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，以及所述6元芳族或杂芳族环任选被1至3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的取代基取代，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代；或
(iii)(C5-6)环烷基，其在一个或多个环碳原子上被2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，所述(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基任选被一个或多个氟取代，任选地其中所述(C5-6)环烷基被2个卤素取代基取代(任选地在单环碳原子上)。
32.根据权利要求15至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2或R2a是：
(i)与苯环稠合的(C5-6)环烷基；
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；或
(iv)(C4-6)环烷基；
其中R2或R2a任选被取代，其中当R2a为(iv)(C4-6)环烷基时，其被至少2个R5取代。
33.根据权利要求15至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R2或R2a是下式的基团：
其中A是O或CH2；p为1、2或3；Ph是任选存在的稠合苯环，并且其中R2或R2a任选被1个或多个R5取代；并且其中当A是CH2时，Ph存在，或者A为C(R5)2(例如CF2)。
34.根据权利要求24或25所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
X是S，Y是N；
R1是含有2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环，或含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统，其中R1任选被1个R4取代；
R2a是
(i)与苯环稠合的(C5-6)环烷基；或
(ii)含有一个环O杂原子的5至6元非芳族杂环，其任选地与苯环稠合；或
(iv)(C4-6)环烷基；
并且其中R2a任选被1个或2个R5取代，其中当R2a为(iv)(C4-6)环烷基时，其被2个R5取代；
R4，当存在时，是任选被OH取代的(C1-6)烷基，任选地是任选被OH取代的(C1-2)烷基；
R5，当存在时，是OH或卤素；以及
n为0或1。
35.根据权利要求24至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有至少1个环N杂原子和任选的环O杂原子的5至6元饱和单环；含有1或2个环N杂原子的5至6元芳族单环；含有1或2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统；含有2个环N杂原子和环O杂原子的9元饱和桥环系统；或含有1或2个环N杂原子的7至10元饱和的稠环或螺环系统；并且其中R1任选被1、2或3个R4取代。
36.根据权利要求24至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有2个环N杂原子的6元饱和或芳族单环；或含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统；其中R1任选被1个R4取代。
37.根据权利要求24至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中R1是含有2个环N杂原子的7至8元饱和桥环系统(例如桥联哌嗪，例如3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基)，其中R1任选被1个R4取代。
38.根据权利要求15至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，其中X是S并且Y是N。
39.一种化合物，选自：
N-(4-氯苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-苄基-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-环丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-异丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-乙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-苄基-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(5-甲基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-环丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-异丙基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(羟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-吗啉代苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-2-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-N-(色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(8-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氟色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氰基色满-4-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(6-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-((S)-色满-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-异丙基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-苄基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-甲基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-异丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-((S)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-((R)-哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-色满-4-基)-2-(吡咯烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-7-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-4,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-环丙基-N-异丙基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环丁基-4-环丙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环丁基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
4-氯-N-环戊基-2-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-溴-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-氰基-N-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3-环丙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-(3-羟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(2-羟乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(8-(3-氟丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(1-羟基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基-4-(2-羟乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(八氢-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环己基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基八氢-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
(S)-N-(色满-4-基)-N-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-N-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基哌啶-4-基)-N-(哒嗪-4-基甲基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-异丙氧基乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(2-(环戊氧基)乙基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
rac-N-环戊基-2-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环戊基-2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺；
N-环戊基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-环戊基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-环戊基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-N-(4,4-二氟环己基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(3-乙基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐或衍生物。
40.一种药物组合物，包含权利要求1至39中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐或衍生物，以及药学上可接受的赋形剂。
41.根据权利要求15至39中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或衍生物，其用于治疗。
42.根据权利要求15至40中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或根据权利要求40所述的药物组合物，其用于治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症。
43.根据权利要求1至14中任一项所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或根据权利要求42所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，其用于治疗或预防由过度的细胞内环AMP信号传导介导的疾病或病症。
44.一种治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至39中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐或衍生物。
45.根据权利要求1至39中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗或预防能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症的药物中的用途。
46.根据权利要求44所述的方法或权利要求45所述的用途，其中能够通过PDE4的长同工型的激活来改善的疾病或病症是由过度的细胞内环AMP信号传导介导的疾病或病症。
47.根据权利要求43所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，或根据权利要求44至46中任一项所述的方法或用途，其中所述过度的细胞内环AMP信号传导由以下引起：
a.腺瘤产生的激素水平过高；
b.G蛋白偶联受体(GPCR)中的功能获得性基因突变；
c.GNAS1基因的激活突变，所述GNAS1基因编码G蛋白Gs的α-亚基；或
d.细菌毒素。
48.根据权利要求1-14或42、43或47中任一项所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，或根据权利要求44至46中任一项所述的方法或用途，其中所述疾病是癌症，任选地其中所述癌症是前列腺癌。
49.根据权利要求1-14或42、43或47中任一项所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物，或根据权利要求44至47中任一项所述的方法或用途，其中所述疾病是：
a.垂体腺瘤、库欣病、多囊肾病或多囊肝病；
b.甲状腺机能亢进、詹森干骺端软骨发育不良、甲状旁腺机能亢进或家族性男性性早熟；
c.McCune-Albright综合征；
d.霍乱、百日咳、炭疽或结核；
e.HIV、AIDS或常见变异性免疫缺陷病(CVID)；
f.黑色素瘤、胰腺癌、白血病、前列腺癌、肾上腺皮质肿瘤、睾丸癌、原发性色素结节性肾上腺皮质疾病(PPNAD)或卡尼复合征；
g.常染色体显性多囊肾病(ADPKD)或常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)；或
h.成年起病型青少年糖尿病5型(MODY5)；或
i.心脏肥大。
50.根据权利要求49所述的用途的化合物或药学上可接受的盐或衍生物或药物组合物、方法或用途，其中所述疾病是：
a.常染色体显性多囊肾病(ADPKD)、常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)；或
b.甲状旁腺机能亢进。
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