CN116847827A - 用于预防性治疗SARS-CoV-2病毒（COVID-19）的方法和组合物 - Google Patents

用于预防性治疗SARS-CoV-2病毒（COVID-19）的方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN116847827A
CN116847827A CN202180093736.6A CN202180093736A CN116847827A CN 116847827 A CN116847827 A CN 116847827A CN 202180093736 A CN202180093736 A CN 202180093736A CN 116847827 A CN116847827 A CN 116847827A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formulation
ivermectin
sars
cov
days
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180093736.6A
Other languages
English (en)
Inventor
A·雷什
C·苏当
L·尚皮翁
E·坎贝尔
L·佩布雷尔
S·弗里德里奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Matheson Ag
Original Assignee
Matheson Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Matheson Ag filed Critical Matheson Ag
Publication of CN116847827A publication Critical patent/CN116847827A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种预防性治疗受试者的COVID‑19的方法，所述受试者处于暴露于SARS‑CoV‑2病毒的高风险中或最近暴露于SARS‑CoV‑2但测试为病毒阴性，所述方法通过向所述受试者施用有效剂量的伊维菌素以抑制一种以上的SARS‑CoV‑2病毒症状。

Description

用于预防性治疗SARS-CoV-2病毒(COVID-19)的方法和组合物
药物递送制剂
技术领域
本发明涉及用包含伊维菌素的药物组合物预防性治疗哺乳动物中的SARS-CoV-2病毒(COVID-19)的方法，其中，伊维菌素可以是包含三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的缓释(sustained release)制剂的形式。
背景技术
SARS-CoV-2病毒是当前COVID-19大流行的病原体。SARS-CoV-2是正义单链RNA病毒，其与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)密切相关。对相关病毒的研究表明，IMPα/β1可能在感染期间在SARS-CoV核衣壳蛋白的信号依赖性核质关闭中发挥作用(Rowland等，J.Virol.,79(17)(2005),第11507-11512页；Timani等，Virus Res.,114(1–2)(2005)，第23-34页；Wulan等，Front.Microbiol.,6(2015)，第553页)，这可能影响宿主细胞分裂(Hiscox等，J.Virol.,75(1)(2001)，第506-512页；Wurm等，J.Virol.，75(19)(2001)，第9345-9356页)。此外，已表明SARS-CoV辅助蛋白ORF6通过将IMPα/β1隔离在粗糙ER/高尔基膜上来拮抗STAT1转录因子的抗病毒活性(Frieman等，2007)。蒙纳士大学的研究人员根据这些研究提出，伊维菌素的核转运抑制活性可能对于抗SARS-CoV-2有效(Caly等，Antiviral Research，第178卷，2020年6月，104787)。
伊维菌素是FDA批准的广谱抗寄生虫药(Gonzalez Canga等，AAPS J.，10(1)(2008)，第42-46页)，近年来我们与其他组都表明了其在体外针对范围广泛的病毒具有抗病毒活性(Gotz等，Sci.Rep.,6(2016),第23138页；Lundberg等，Antivir.Res.,100(3)(2013)，第662-672页；Tay等，Antivir.Res.,99(3)(2013)，第301-306页；Wagstaff等，Biochem.J.,443(3)(2012)，第851-856页)。
已表明伊维菌素是HIV-1整合酶蛋白(IN)和负责IN核输入的输入蛋白(IMP)α/β1异二聚体之间的相互作用的抑制剂(Wagstaff等，J.Biomol.Screen，16(2)(2011)，第192-200页)。还表明伊维菌素抑制RNA病毒的感染：例如，DENV 1-4(Tay等，Antivir.Res.,99(3)(2013)，第301-306页)、西尼罗病毒(Yang等，Antivir.Res.(2020)，第104760页)、委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)(Lundberg等，Antivir.Res.,100(3)(2013)，第662-672页)和流感(Gotz等，Sci.Rep.,6(2016),第23138页)。对病毒活性的抑制作用被认为来自RNA病毒在感染期间通过IMPα/β1的作用的共同机制(Caly等，Antivir.Res.,95(2012)，第202-206页；Jans等，Curr.Opin.Cell Biol.,58(2019)，第50-60页)。伊维菌素对小鼠中的寨卡病毒(ZIKV)无效，但作者指出，研究的局限性证明对伊维菌素针对寨卡病毒的重新评估是合理的(Ketkar等，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.,95(1)(2019)，第38-40页)。此外，在2014-2017年，在泰国进行的针对DENV感染的III期临床试验中，观察到每日单次口服剂量是安全的，并导致血清病毒NS1蛋白水平显着降低，但未观察到病毒血症或临床益处的变化(Yamasmith等，The 34th Annual Meeting the Royal College of Physicians ofThailand，Internal Medicine and One Health，泰国春武里府(2018))。最近，Caly等使用受感染的Vero/hSLAM细胞在体外测试了伊维菌素针对SARS-CoV-2的抗病毒活性(Antiviral Research，第178卷，2020年6月，104787)。Caly等报道了：结果表明伊维菌素在体外对SARS-CoV-2临床分离物具有抗病毒作用，单剂量可以在24至48小时内控制病毒复制。作者得出结论“进一步评估在COVID-19患者中的可能益处的关键下一步将是检验模仿当前批准的伊维菌素在人类中使用的多次添加给药方案。如上所述，伊维菌素是泰国最近在登革热患者中的III期临床试验的焦点，其中发现每日单剂量是安全的，但没有产生任何临床益处。”
截至2020年8月下旬，超过2500万人被诊断患有COVID-19，其中845,000人死亡。此外还发现，不同年龄组的COVID-19死亡率差异很大，美国70％以上的COVID-19死亡发生在70岁以上的人群中(Goldstein等，PNAS，首次公布于2020年8月20日，https://doi.org/10.1073/pnas.2006392117)。假设鉴定出了成功的疫苗，仍然有患者群体因其他潜在的健康问题而无法接种疫苗。因此，需要一种以其他方式保护群体(特别是易感群体)免受COVID-19侵害的方法。
本发明涉及通过向易感人群施用合适剂量的伊维菌素来预防性治疗COVID-19的方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种预防性治疗受试者的COVID-19的方法，所述受试者处于暴露于SARS-CoV-2病毒的高风险中或最近暴露于SARS-CoV-2但测试为病毒阴性，所述方法通过向所述受试者施用有效剂量的伊维菌素以抑制SARS-CoV-2病毒的复制。
本发明还涉及一种预防性治疗受试者的COVID-19的方法，其中，所述受试者处于暴露于SARS-CoV-2病毒的高风险中或最近暴露于SARS-CoV-2但测试为病毒阴性，所述方法通过向所述受试者施用有效剂量的伊维菌素以抑制SARS-CoV-2病毒的复制，所述伊维菌素为缓释制剂。
通过本发明方法将伊维菌素混入二嵌段/三嵌段共聚物基质中。
本发明还涉及一种预防性治疗受试者的COVID-19的方法，所述受试者处于暴露于SARS-CoV-2病毒的高风险中或最近暴露于SARS-CoV-2但测试为病毒阴性，所述方法通过以不超过每21天一次的频率向所述受试者皮下施用：
1mL以下的药物制剂，所述药物制剂包含：
a)伊维菌素或其药学上可接受的盐，浓度为约10％至30％(组合物总量的w/w％)；
b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，
式中，v和x是范围为24至682的重复单元的数量，w是范围为4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；
c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，
式中，y和z是重复单元的数量，y是范围为3至45的重复单元的数量，z是范围为7至327的单元的数量；
其中，在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8、或2:1至6:1，所述制剂不溶于水性环境。
具体实施方式
本发明涉及用于预防性治疗COVID-19的方法和组合物。
定义
如本文所用，术语“可生物降解”指三嵌段和二嵌段共聚物在一段时间后将在体内腐蚀或降解以形成较小的无毒组分。
术语“肠胃外施用”包括肌肉内、腹膜内、腹内、皮下、静脉内和动脉内。它还包括皮内、海绵体内、玻璃体内、脑内、鞘内、硬膜外和骨内施用。
术语“约”应被视为公开了由两个端点的绝对值所定义的范围。例如，表述“约300至约400”也公开了值300和400。当用于修饰单个数字时，术语“约”可以指所指示的值的加或减10％，并包括所指示的数字。例如，“约15％”可以表示13.5％至16.5％的范围，“约1”表示0.9至1.1。
术语“受试者”包括动物界的所有成员。
本发明的活性成分是伊维菌素及其药学上可接受的盐和类似物及其相关化合物。
“SARS-CoV-2”指引起COVID-19疾病的任何冠状病毒毒株。
术语“植入物”指一旦注射，药物组合物与水性环境接触并在原位转变成固体(或半固体)局部物质。因此，本文公开的制剂是可以容易地通过注射器注射而无需过度用力的液体。
术语“空间制剂”包括可被应用到动物体上或体内并且不一定必须通过注射器施用的任何制剂。
如本文所用，“重复单元”是聚合物的基本重复单元。
“封端的聚乙二醇”(cPEG)指其中一个末端羟基发生反应的PEG，包括烷氧基封端的PEG、氨基甲酸乙酯封端的PEG、酯封端的PEG等化合物。封端基团是不包含易于与环状酯(例如丙交酯、乙交酯、己内酯等或其他酯以及它们的混合物)反应的化学官能团的化学基团。封端的PEG聚合物与丙交酯的反应生成二嵌段cPEG-PLA共聚物。
封端的聚乙二醇的示例包括烷氧基封端的PEG(例如甲氧基PEG或乙氧基PEG)、氨基甲酸乙酯封端的PEG、酯封端的PEG、胺封端的PEG和酰胺封端的PEG。封端的PEG的该列表并非是详尽无遗的，本领域技术人员将意识到未列出的其他封端的PEG。
缩写“PEG”指聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)或聚(氧乙烯)，这些术语在本文中可互换使用。
缩写“PLA”指聚丙交酯、聚乳酸或聚(乳酸)，这些术语在本文中可互换使用。
缩写“TB”指三嵌段共聚物，缩写“DB”指二嵌段共聚物。
如本文所用，术语“二嵌段”指例如封端的PEG-聚酯共聚物。“mPEG”指甲氧基聚乙二醇。二嵌段共聚物中的PEG可以用除了甲氧基之外的已知封端体封端。
术语“三嵌段”指例如聚酯-PEG-聚酯共聚物，优选聚(乳酸)-PEG-聚(乳酸)共聚物。
“易感人群”指任何容易感染COVID-19的人。特别令人感兴趣的是那些在高风险环境中工作的人，例如医护工作者和在工厂生产线等拥挤条件下的工作者。其他的易感群体包括那些健康可能因感染COVID-19而受到特别危害的人群，例如老年人和那些有潜在健康问题(例如心脏病、呼吸系统疾病、肥胖、免疫功能低下等)的人，或者那些因健康问题而不能接种抗SARS-CoV-2疫苗的人。
“预防性治疗”指在感染SARS-CoV-2病毒或出现SARS-CoV-2病毒症状之前向受试者施用伊维菌素。预防性治疗包括向处于SARS-CoV-2病毒暴露高风险中的受试者(事实上并没有已知的暴露情况)施用伊维菌素。预防性治疗还包括向已知最近暴露于SARS-CoV-2但尚未检测出病毒阳性的人施用。预防性治疗包括完全预防已暴露于SARS-CoV-2病毒的受试者的COVID-19的发展，以及降低在施用伊维菌素后暴露于SARS-CoV-2病毒或已暴露于SARS-CoV-2病毒但在SARS-CoV-2病毒检测阳性之前施用伊维菌素的受试者的COVID-19的严重程度。
利用本发明的方法，在感染COVID-19之前向受试者施用合适剂量的伊维菌素。发明人提出，在感染SARS-CoV-2病毒之前预防性施用伊维菌素将为人或其他哺乳动物提供保护，使其免受随后暴露或近期暴露时的感染，因为伊维菌素可以预防有症状的COVID-19病例的发展。
伊维菌素可以向人或其他哺乳动物口服施用，例如以每日一次的剂量方案。该制剂还可以通过注射施用，例如皮下注射。伊维菌素可以以1至500μg/kg、优选10至400μg/kg、更优选50至250μg/kg或100至200μg/kg的量向人或其他哺乳动物施用。在一个实施方式中，伊维菌素优选以50至150μg/kg的剂量施用。伊维菌素可以以片剂或胶囊的形式或其他合适的口服剂量形式施用或以注射形式施用。
伊维菌素可在SARS-CoV-2暴露高风险的任何时间施用。例如，伊维菌素可以向在工作过程中可能接触COVID-19患者的医护工作者施用。或者，伊维菌素也可以向可能接触过患有COVID-19的人或可以接触患有COVID-19的人的易感人群施用。例如，如果老人护理院的一名居民感染了COVID-19，可以给予其他居民伊维菌素作为预防措施。当认为SARS-CoV-2暴露风险已经过去时，可以停止施用伊维菌素。
为了延长伊维菌素的施用，可以使用缓释制剂来施用伊维菌素。低剂量的伊维菌素的缓释可能对处于持续SARS-CoV-2暴露风险的个体特别有用，例如医护工作者。缓释制剂应释放伊维菌素，从而产生至少14天至1个月、或至少60天或至少90天的所需血浆浓度窗口。
缓释制剂可以由混入可生物降解的聚合物系统中的伊维菌素制成。特别有用的是如美国专利号9,023,897中所述的二嵌段/三嵌段共聚物系统。
药物递送系统(例如二嵌段和三嵌段共聚物)已被用于递送多种药物，并且通常被配制成递送特定药物，无论它们是疏水性药物还是亲水性药物。这些药物制剂的聚合物浓度、所用聚合物的类型、聚合物的分子量和制剂中所用的溶剂不同。
药物递送的环境类型是配制药物递送系统的重要考虑因素。因此，存在使用温度敏感聚合物、相敏感聚合物、pH敏感聚合物和光敏感聚合物制备的药物递送组合物。例如，参见K.Al-Tahami和J.Singh“Smart Polymer Based Delivery Systems for PeptideandProteins”，Recent Patents on Drug Delivery&Formulation，1：第65-71页，本瑟姆科学出版社，2007。
美国专利号9,023,897和美国专利公开号US2019/160171描述了由可生物降解的三嵌段和二嵌段聚合物制成的药物制剂，其可用于递送多种活性物质。
需要长效伊维菌素制剂，其提供针对SARS-CoV-2病毒的持续保护并且更易于医疗保健专业人员制备和施用。可以皮下注射、可以在低注射体积中含有合适剂量的伊维菌素并且具有可注射粘度的长效制剂将满足这一需要。本文公开的方法满足这些需要和其他需要。
在本发明的方法中使用的可生物降解的药物递送组合物描述于美国专利号9,023,897中，该专利的全部内容通过引用并入本文。
本发明的可生物降解的三嵌段/二嵌段共聚物的结构也可以表示如下：
Av-Bw-Ax，指三嵌段共聚物聚(乳酸)v-聚(环氧乙烷)w-聚(乳酸)x，在本文中也被称为PaRb，其中“a”是以kDa为单位的PEG大小，“b”是摩尔比LA/EO(v+x/w)。
Cy-Az，指二嵌段mPEG-PLA共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，在本文中也被称为dPaRb，其中“a”是以kDa为单位的PEG大小，“b”是摩尔比LA/EO(z/y)。甲氧基或其他封端基团将封端PEG的两个羟基之一。聚(乳酸)链将仅从游离羟基延伸。
LA/EO比率指存在于可生物降解的药物递送组合物中的乳酸单元与环氧乙烷单元的摩尔比，其通过NMR实验测定。三嵌段共聚物的LA/EO摩尔比可以为0.5至22.3。另一方面，在本文所述的药物制剂中，三嵌段中的LA/EO摩尔比可以为0.5至6。在又一方面，三嵌段中的LA/EO比率可以为3至6。
二嵌段中的LA/EO比率可以为0.8至13。另一方面，在本文所述的药物制剂中，二嵌段中的LA/EO比率可以为2至6。在另一方面，二嵌段中的LA/EO比率可以为2至4。
聚合度或DP是在聚合反应中时间为t时平均聚合物链中的重复单元数。例如，PEG的聚合度为约45至170，或者可以为4至273，或3至45，而PLA的聚合度可以为约84至327，或者可以为24至682，或7至327。PEG的聚合度通过封端PEG的PEG分子量除以EO单元分子量(44Da)来计算。DP-PLA通过将DP-PEG乘以LA/EO比率来计算。
本发明的方法使用包含伊维菌素以及三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的可生物降解的药物组合物。
可生物降解的三嵌段共聚物具有下式：Av-Bw-Ax，式中，A是聚(乳酸)，B是聚(乙二醇)，v和x是聚(乳酸)的重复单元数，其范围为24至682，优选为40至50；w是聚(乙二醇)的聚合度(重复单元数)，其范围为4至273，优选为20至25；v＝x或v≠x。三嵌段共聚物可以与具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物组合：Cy-Az，式中，A是聚酯(即PLA)，C是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数量，其范围为7至371、或3至327，优选地，y为43至47，z为129至141。该组合的三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8、或2:1至6:1、或1:4至4:1。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为1:4至4:1。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为1:4至2:1。在一些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为2:1至4:1。
一些mPEG-OH被少量OH-PEG-OH污染。通过遵循本发明的方法并使用受污染的mPEG-OH，最终产物将是被少量PLA-PEG-PLA污染的mPEG-PLA，这包括在本发明内。
在一些方面，本发明涉及预防性治疗受试者的COVID-19的皮下施用方法。在特别优选的实施方式中，受试者是人。在一些实施方式中，受试者是处于SARS-CoV-19暴露高风险环境中的成年人。在一些实施方式中，受试者是超过70岁或免疫功能低下的易感人群。
本发明的方法包括向受试者皮下施用高浓度、低体积的伊维菌素制剂。在一些实施方式中，皮下施用是针对受试者的腹部。在其他实施方式中，皮下施用是针对受试者的上臂。
本发明的伊维菌素制剂的皮下施用可以导致固体或半固体植入物的原位形成。在这些实施方式中，固体或半固体制剂在施用给受试者后是可去除的(即，可以从受试者中移除)。具有本领域技能的医疗保健专业人员将能够确定优选的去除方式和时间。
在本发明方法的一些方面，施用频率为不超过每21天一次。在这些方面，施用导致预防性治疗COVID-19至少21天。在一些实施方式中，施用频率为不超过每30天一次。在这些方面，施用导致预防性治疗COVID-19至少30天。在其他实施方式中，施用频率为不超过每45天一次。在这些方面，施用导致预防性治疗COVID-19至少45天。在其他实施方式中，施用频率为不超过每60天一次。在这些方面，施用导致预防性治疗COVID-19至少60天。
根据本发明的方法，向受试者施用1.5mL以下的如本文所述的药物制剂。在一些实施方式中，向受试者施用1mL以下的药物制剂。在一些实施方式中，向受试者施用1mL的药物制剂。在其他实施方式中，向受试者施用0.9mL以下的药物制剂。在其他实施方式中，向受试者施用0.8mL以下的药物制剂。在其他实施方式中，向受试者施用0.7mL以下的药物制剂。在其他实施方式中，向受试者施用0.6mL以下的药物制剂。在其他实施方式中，向受试者施用0.5mL以下的药物制剂。在其他实施方式中，向受试者施用0.4mL以下的药物制剂。在其他实施方式中，向受试者施用0.3mL以下的药物制剂。在其他实施方式中，向受试者施用0.2mL以下的药物制剂。在其他实施方式中，向受试者施用0.1mL以下的药物制剂。在一些实施方式中，向受试者施用0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL或1mL的药物制剂。在一些实施方式中，药物制剂包含10至25％(w/w)的伊维菌素。
根据本发明的方法，所施用的药物制剂包含伊维菌素或其药学上可接受的盐或类似物。伊维菌素的类似物包括阿维菌素(avermectin)家族化合物中的任何16元大环内酯衍生物，包括例如阿维菌素A1、A2、B1和B2(Laing等，Trends in Parasitology，33(6):463-472(2017)；Campbell W.，Current Pharmaceutical Biotechnology 13(6):853-65(2011))。
伊维菌素的药学有效量可以依据如下而变化：例如，受试者的体重和年龄，以及SARS-CoV-2暴露风险，例如，潜在风险是单一事件还是持续风险。本发明的方法特别涉及含有伊维菌素的制剂，其中伊维菌素的浓度为至少10至30％(w/w)，优选为15至25％(w/w)，更优选为16至25％(w/w)。共聚物含量应当为7至20％(w/w)，优选为7.5至20％(w/w)，更优选为10至20％(w/w)，最优选为10至15％(w/w)。三嵌段与二嵌段的比率应当为1:4至4:1，优选为2:1。制剂的递送体积为1mL以下。虽然伊维菌素的量没有严格的上限，但制剂的粘度应当适合通过注射器针头注射，以便能够有效地预防性治疗COVID-19，而不会使受试者暴露在伊维菌素过量的风险中，并最大限度地减少伊维菌素的相关副作用。
聚酯链的长度由其聚酯与环氧乙烷的摩尔比定义，三嵌段共聚物为0.5至22.3、或0.5至6、或3至6(例如4)，二嵌段共聚物为0.8至13、或2至6、或2至4(例如3)。
封端的聚乙二醇的质量可以为164Da至2,000Da，或者可以为约2kDa。它的范围可以在低的100Da至300Da的范围内或在1kDa至2kDa的范围内。
在可生物降解的药物递送组合物中，聚乙二醇链的大小为200Da至12kDa，或者可以为约1kDa。
三嵌段共聚物以组合物总重量的2％至19％(优选2.0％至18.33％)的量存在。在另一方面，三嵌段共聚物以组合物总重量的2.0％至16.0％(w/w)的量存在。在另一方面，三嵌段共聚物以组合物总重量的2.0％至10.0％(w/w)的量存在。在又一方面，三嵌段共聚物以组合物总重量的约8％w/w的量存在。在又一方面，三嵌段共聚物以制剂总重量的约2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％或10.0％(w/w)的量存在。例如，三嵌段聚合物可以以制剂总重量的约7.10％、7.20％、7.30％、7.40％、7.50％、7.60％、7.70％、7.80％、7.90％、8.00％、8.10％、8.20％、8.30％、8.40％、8.50％、8.60％、8.70％、8.80％、8.90％或9.00％(w/w)的量存在。
二嵌段共聚物可以以组合物总重量的2.0％至16.0％w/w的量存在于可生物降解的药物组合物中。在另一方面，二嵌段共聚物以组合物总重量的2.0％至8.0％(w/w)的量存在。在又一方面，二嵌段共聚物以组合物总重量的约4.0％(w/w)的量存在。在又一方面，二嵌段共聚物以制剂总重量的2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％或8.0％(w/w)的量存在。在又一方面，二嵌段共聚物以制剂总重量的约3.00％、3.10％、3.20％、3.30％、3.40％、3.50％、3.60％、3.70％、3.80％、3.90％、4.00％、4.10％、4.20％、4.30％、4.40％、4.50％、4.60％、4.70％、4.80％、4.90％或5.00％(w/w)的量存在。
聚合物以组合物总重量的7％至28％(w/w)、7.5％至27.5％(w/w)、10.0％至20.0％(w/w)、或10％至15％(w/w)或11％至13％(w/w)的量存在于药物制剂中。在另一方面，聚合物以组合物总重量的10.0％至15.0％(w/w)的总重量存在于可生物降解的药物组合物中。在又一方面，聚合物以组合物总重量的约12.5％(w/w)存在于可生物降解的药物组合物中。在又一方面，聚合物以制剂总重量的约10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％或15.0％(w/w)存在于可生物降解的药物制剂中。在又一方面，聚合物以制剂总重量的约11.50％、11.60％、11.70％、11.80％、11.90％、12.00％、12.10％、12.20％、12.30％、12.40％、12.50％、12.60％、12.70％、12.80％、12.90％、13.00％、13.10％、13.20％、13.30％、13.40％或13.50％(w/w)的量存在。
在本发明的药物制剂中，可生物降解的三嵌段共聚物(b)与可生物降解的二嵌段共聚物(c)的比率为1:3至1:8、或2:1至6:1、或1:4至4:1。
在一个实施方式中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率选自1:2、1:4、2:1和4:1。
在一些实施方式中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为4:1。在其他实施方式中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:4。在其他实施方式中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为2:1。
在本公开的方法中使用的药物制剂还可以包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。可接受的载体可以是盐水、缓冲盐水等。佐剂可以在混合药物的同时配制。在这方面，可以使用的佐剂为明矾、磷酸铝、磷酸钙、MPLTM、CpG基序、修饰的毒素、皂苷、内源性刺激佐剂(例如细胞因子)、弗氏完全和不完全佐剂、ISCOM型佐剂、胞壁酰肽等。
在本发明的方法中使用的药物制剂还包含有机溶剂。在优选的实施方式中，有机溶剂是水溶性有机溶剂。可用于本文所述方法的有机溶剂选自：苯甲醇、苯甲酸苄酯、二乙二醇二甲醚(Diglyme)、二乙二醇单乙醚(DEGMEE)、二甲基异山梨醇(DMI)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、乙二醇单乙醚乙酸酯、甘油甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯(tripro)或三乙二醇二甲醚(triglyme)以及它们的混合物。优选的有机溶剂是水溶性有机溶剂DMSO。
有机溶剂以组合物总量的52％至80％(w/w)、或52.5％至80％(w/w)、或60％至75％(w/w)、或65％至70％(w/w)、或62％至72％(w/w)的量存在。在另一方面，用于制备可生物降解的药物递送组合物的有机溶剂以组合物总量的62％至72％(w/w)的量存在。在又一方面，用于制备可生物降解的药物递送组合物的溶剂以组合物总量的65％至70％(w/w)的量存在。
在一些实施方式中，有机溶剂是DMSO。DMSO中也可以包含甘油三酯(例如三乙酸甘油酯或三丙酸甘油酯)。可以用于本发明方法的药物制剂中的DMSO的量可以为52％至80％(w/w)、52.5％至80％(w/w)、优选60％至75％(w/w)，更优选62％至72％(w/w)。
在本发明的可生物降解的药物递送组合物(本文也称为药物制剂)中，伊维菌素的量在延长的时间段内逐渐释放。这种缓慢释放可以是连续的或不连续的、线性的或非线性的，可以因三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的组成而变化。
一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送伊维菌素至少21天。一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送伊维菌素21天、30天、45天、60天、90天、120天或180天。在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送伊维菌素约21至30天、或约28至31天。在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送伊维菌素至少30天。在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送伊维菌素约56至63天。在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送伊维菌素至少60天，在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送伊维菌素至少90天。
在本发明的方法中，施用导致从制剂中释放有效量的伊维菌素，以在延长的时间段内预防性治疗暴露于SARS-CoV-2病毒后的COVID-19发展。在一些实施方式中，施用预防性治疗暴露于SARS-CoV-2病毒后的COVID-19症状发展的持续时间为21天至90天。在一些实施方式中，施用有效预防性治疗暴露于SARS-CoV-2病毒后的COVID-19发展30天至90天。在其他实施方式中，施用有效预防性治疗暴露于SARS-CoV-2病毒后的COVID-19发展30天至60天。在一些实施方式中，施用有效预防性治疗暴露于SARS-CoV-2病毒后的COVID-19发展30天。在其他实施方式中，施用有效预防性治疗暴露于SARS-CoV-2病毒后的COVID-19发展45天。在其他实施方式中，施用有效预防性治疗暴露于SARS-CoV-2病毒后的COVID-19发展60天。在其他实施方式中，施用有效预防性治疗暴露于SARS-CoV-2病毒后的COVID-19发展90天。
在本发明方法的一些方面，伊维菌素从药物制剂中的释放使得在皮下施用的24小时、48小时或72小时内达到伊维菌素的治疗有效水平。由于在皮下施用的24小时、48小时或72小时内达到伊维菌素的治疗有效水平，因此不需要替代性的速释伊维菌素制剂(例如速释口服制剂或速释注射制剂)来确保受试者体内足够的伊维菌素水平。换言之，在本发明的方法中不需要伊维菌素的“荷载剂量(loading dose)”或补充口服剂量。因此，在一些实施方式中，该方法在没有荷载剂量或补充口服伊维菌素的情况下实施，尤其是当没有已知的SARS-CoV-2病毒暴露的情况下。或者，如果已知或怀疑有SARS-CoV-2病毒暴露，则可以与皮下施用缓释组合物联合给予即刻荷载口服剂量的伊维菌素。
使用本发明的方法，将在目标日期之前释放治疗有效量的伊维菌素。因此，对于“30天制剂”的量，施用后30天时将累积释放约80％的伊维菌素。如本文所用，术语“累积释放”指截至特定时间点释放的伊维菌素总量(按重量计)，以制剂中伊维菌素总量的百分比表示。累积释放可以通过例如本领域已知的和本文描述的体外释放(IVR)方法来测量。
在一些实施方式中，施用后24小时累积释放制剂中少于约50％的伊维菌素。在其他实施方式中，施用后24小时累积释放制剂中约20％至约45％的伊维菌素。
在一些实施方式中，施用后30天累积释放制剂中约80％的伊维菌素。
在本公开的方法中使用的药物制剂在室温下是可注射的液体，并且可以通过注射器注射而无需过度用力。该组合物也是原位形成的和可生物降解的，并且当注射到动物体内时变成固体或半固体植入物。
在本发明方法的一些方面，药物制剂从预填充注射器(PFS)施用。PFS是一种注射器，其中含有适量的药物制剂，已备好用于皮下施用(优选由医疗保健专业人员进行)。在本发明方法的一些实施方式中，药物制剂从单个预填充注射器施用。在其他实施方式中，药物制剂从多于一个预填充注射器(例如从2、3、4、5或6个以上预填充注射器)施用。
根据本公开，预填充注射器中的药物制剂的体积为1.5ml以下。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为1.0ml以下。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为0.1mL至0.9mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为0.1mL至0.8mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为0.1mL至0.5mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.1mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.2mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.3mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.4mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.5mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.6mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.7mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.8mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.9mL。在一些实施方式中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约1.0mL。
用于制备本发明方法中使用的药物制剂的方法公开于例如美国专利9,023,897中，该专利通过引用并入本文。
对于前述实施方式，预期本文所公开的每个实施方式都适用于每个其他公开的实施方式。例如，方法实施方式中列举的要素可以用在本文所述的药物组合物或制剂实施方式中，反之亦然。
以下实施例用于说明目的，并且意在为非限制性的。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改以产生基本上相同结果的各种特征。
实施例
实施例1
制剂制备
通常，伊维菌素制剂的制备详述如下：
·在10mL玻璃小瓶中称取所需量的DS(原料药)，
·使用配备16G 11/2"针头的5mL注射器或玻璃巴斯德吸管将DMSO添加到DS顶部，
·将混合物置于滚筒混合器上直到DS完全溶解。
DS完全溶解后：
·将三嵌段聚合物添加到小瓶中，
·将二嵌段聚合物添加到小瓶中，
·用氮气冲洗小瓶，
·将小瓶置于滚筒混合器上，让聚合物在室温(RT)下完全溶解在DMSO中过夜。
实施例2
IVR(体外释放)测试1
通常，将伊维菌素的剂量固定在120mg或45mg，根据制剂中IVM的浓度来调整贮库的质量和体积以达到所选剂量。
对具有125mg剂量贮库的IVR执行以下步骤：
·将100mL PBS1X+0.3％添加到250mL锥形瓶中，
·将19G 1"和25G 5/8"针头插入含有制剂的小瓶中(以释放压力)，
·将注射器添加至19G针头并填充需要量的药品，
·将注射器与针头断开，将活塞来回移动数次以除去气泡，
·将21G 5/8"针头连接至注射器，
·将制剂注入尺寸#000的明胶胶囊中，
·使用镊子将胶囊直接放入含有100mL缓冲液的锥形瓶中，
·将锥形瓶放入在轨道搅拌器上的37℃气候室中，将轨道搅拌器设置为93rpm。
在预定时间点(贮库形成后2小时、4小时、8小时、1天、2天、3天、6天、8天、10天、14天、17天和21天)，从锥形瓶中取出2.5mL释放的缓冲液并通过0.22μm纤维素过滤器过滤到HPLC玻璃小瓶和备用Eppendorf中。丢弃剩余的缓冲液并用100mL PBS 1X+0.3％补充。
使用表1中描述的方法通过超高效液相色谱(UPLC)分析样品。
表1：IVR培养基中IVM定量的UPLC方法
表2汇总了IVR测试中测试的组合物。
表2
/>
图1A至图1D中显示了IVR(体外释放)测试的释放曲线。
目标释放：
·7D<NLT 75％<14D
从体外释放曲线可以看出，通过改变制剂中P1R4/dP2R3共聚物的相对比率以及共聚物的总含量可以广泛地控制获得的IVR曲线。最少20％的(IVM+共聚物)形成释放时间超过3天的稳健贮库，最多40％的(IVM+共聚物)具有可接受的IVM释放曲线。
IVR(体外释放)测试2
对于本次体外释放测试，将伊维菌素原料药的剂量固定为150mg。根据制剂中IVM的浓度来调整贮库的质量和体积以达到所选剂量。
对具有150mg剂量贮库的IVR执行以下步骤：
·将100mL PBS1X+0.3％添加到250mL锥形瓶中，
·将19G 1"和25G 5/8"针头插入含有制剂的小瓶中(以释放压力)，
·将注射器添加至19G针头并填充需要量的药品，
·将注射器与针头断开，将活塞来回移动数次以除去气泡，
·将21G 5/8"针头连接至注射器，
·将制剂注入尺寸#000的明胶胶囊中，
·使用镊子将胶囊直接放入含有100mL缓冲液的锥形瓶中，
·将锥形瓶放入在轨道搅拌器上的37℃气候室中，将轨道搅拌器设置为93rpm。
在预定时间点(贮库形成后2小时、4小时、8小时、1天、2天、3天、6天、8天、10天、14天、17天、21天、24天和28天)，从锥形瓶中取出2.5mL释放的缓冲液并通过0.22μm纤维素过滤器过滤到HPLC玻璃小瓶和备用Eppendorf中。丢弃剩余的释放缓冲液并用100mL PBS1X+0.3％ Brij35补充。
使用表1中描述的方法通过超高效液相色谱(UPLC)分析样品。
表2a汇总了通过IVR分析测试的制剂组合物。
表3a
图1E至图1G显示了体外释放测试的释放曲线。
目标释放为：
·10D<NLT 75％<30D
从体外释放曲线可以看出，通过改变制剂中的IVM含量和共聚物总含量可以广泛地控制所获得的曲线。最少37.5％的(IVM+共聚物)形成控制前24小时内的释放的稳健贮库，最多47.5％的(IVM+共聚物)具有可接受的延长的IVM释放曲线。
实施例3
犬的药代动力学研究
基于体外研究获得的结果，选择制剂进行药代动力学(PK)研究。
选择6个测试项目用于在犬中进行PK 1研究：F01、F02、F06、F12、F13和F14。IVM目标剂量设定为4.2mg/kg，并根据测试制剂的API荷载和动物体重调整注射制剂的体积。使用带有23G 5/8"针头的1mL BBraun-F鲁尔锁注射器以恒定速率在犬的肩胛间区域皮下施用制剂。伊维菌素的实际剂量计算如下：
每组由4只动物组成。
使用与含有K2-EDTA抗凝剂的塑料注射器或真空采血管连接的一次性无菌针在注射前和注射后的不同时间点收集约1.2mL血液样本：-1天(D)、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、6h、10h、24h、2D、3D、4D、5D、7D、10D、14D、17D、19D、21D、25D和28D。对血液样本进行离心并保留来自每个时间点的血浆。使用适当的LC/MS-MS方法对每个血浆样品中的IVM含量进行定量。
表3详细说明了第一次PK研究期间体内测试的制剂的组成。
表4
图2显示了PK1制剂的释放曲线。
实施例4
犬的药代动力学研究
选择3个测试项目用于在犬中进行PK 2研究：F13、F33和F37。评估了两个IVM剂量：1.9mg/kg和3.8mg/kg。根据测试制剂的API荷载和动物体重调整注射制剂的体积。使用带有23G 5/8"针头的1mL Henke-Ject鲁尔锁注射器以恒定速率在犬的肩胛间区域皮下施用制剂。伊维菌素的实际剂量计算如下：
每组由4只动物组成。
使用与含有K2-EDTA抗凝剂的塑料注射器或真空采血管连接的一次性无菌针在注射前和注射后的不同时间点收集约1.2mL的血液样本：-4天(D)、1h、2h、4h、6h、10h、24h、2D、3D、4D、5D、6D、7D、8D、9D、10D、14D、17D、19D、21D、25D和28D。在35D、42D、49D和56D对一些动物收集额外的血液样本。对血液样本进行离心并保留来自每个时间点的血浆。使用适当的LC/MS-MS方法对每个血浆样品中的IVM含量进行定量。
表4详细说明了第二次PK研究期间体内测试的制剂的组成。
表5
图3A和3B分别显示了剂量为1.9mg/kg和3.8mg/kg的PK 2制剂的释放曲线。
实施例5
犬的药代动力学研究
选择6个测试项目用于在犬中进行PK 2研究：F33、F43、F49、F50、F51。IVM目标剂量设定为3.8mg/kg。根据测试制剂的API荷载和动物体重调整注射制剂的体积。使用带有23G5/8"针头的1mL Henke-鲁尔锁注射器以恒定速率在犬的肩胛间区域皮下施用制剂。
每组由5只雄性动物组成。
使用与含有K2-EDTA抗凝剂的塑料注射器或真空采血管连接的一次性无菌针在注射前和注射后的不同时间点收集约1.2mL血液样品：-1天(D)、1h、2h、4h、6h、10h、24h、2D、3D、4D、5D、7D、10D、14D、17D、19D、21D、25D、28D、35D、42D、49D、56D、63D、70D、77D、84D、91D、98D、105D、112D、119D。对血液样品进行离心并保留来自各时间点的血浆。使用适当的LC/MS-MS方法对每个血浆样品中的IVM含量进行定量。
表5详细说明了此PK研究期间体内测试的制剂的组成。
表5
图4显示了PK3制剂的释放曲线。
实施例6
伊维菌素预防SARS-CoV-2感染的效果的评估
用浓度为0.01、0.025、0.05、0.1、0.5、1或5μM的伊维菌素孵育Vero-E6细胞2、6、16或24小时。然后，用SARS-CoV-2以0.001、0.01或0.1的感染复数(MOI)感染细胞。在病毒存在下孵育2小时后，再次添加具有相同浓度伊维菌素的培养基。24、48或72小时后，通过qRT-PCR定量病毒负载(viral charge)。
为了避免假阳性，通过在相同条件下用相同浓度的伊维菌素培养未感染的细胞来评估细胞毒性，然后测定细胞活力。
对于任何测试浓度均未观察到细胞毒性。RT-qPCR结果表明，用浓度为5μM的伊维菌素预处理细胞时，病毒复制受到高度抑制。在感染后72小时观察到明显的预孵育时间依赖性：伊维菌素预的孵育时间越长，对病毒复制的抑制作用越高。
图5显示了使用5μM浓度可获得的典型结果。
实施例7
感染SARS-CoV2病毒的仓鼠的药代动力学/药效学(PK/PD)研究
在第X天(根据先前仓鼠的PK研究确定)，将待确定体重浓度的一种伊维菌素制剂皮下注射到仓鼠中(n＝5)。在第0天，通过气雾剂在每只仓鼠的鼻腔中施用一些待测定的SARS-CoV2病毒颗粒。在第0、2、4、7和14天采集血浆样本以及肺、肝、血浆、脾、气管和鼻甲。通过RT-PCR测定病毒负载。在提取的器官中进行组织病理学分析。评估免疫反应。在整个研究期间对症状进行跟踪。将结果与从未经处理的动物获得的结果进行比较。
现在将参考以下条款讨论本发明：
条款：
1.一种预防性治疗受试者的COVID-19的方法，所述受试者处于暴露于SARS-CoV-2病毒的高风险中或最近暴露于SARS-CoV-2但测试为病毒阴性，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的伊维菌素以抑制一种以上COVID-19症状的发展。
2.一种预防性治疗受试者的COVID-19的方法，所述受试者处于暴露于SARS-CoV-2病毒的高风险中或最近暴露于SARS-CoV-2但测试为病毒阴性，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的伊维菌素以抑制一种以上COVID-19症状的发展；其中，所述伊维菌素为缓释制剂。
3.根据条款2所述的方法，其中，将伊维菌素混入二嵌段/三嵌段(例如PEG-PLA/PLA-PEG-PLA)共聚物基质中。
4.一种预防性治疗受试者的COVID-19的方法，所述受试者处于暴露于SARS-CoV-2病毒的高风险中或最近暴露于SARS-CoV-2但测试为病毒阴性，所述方法包括以不超过每21天一次的频率向受试者皮下施用：
1.5mL以下、优选1mL以下的药物制剂，所述药物制剂包含：
a)伊维菌素或其药学上可接受的盐，浓度为制剂总重量的约10至30％(w/w)；
b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，
式中，v和x是范围为24至682的重复单元的数量，w是范围为4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；
c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，
式中，y和z是重复单元的数量，y是范围为3至45的重复单元的数量，z是范围为7至327的单元的数量；
其中，在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8、或2:1至6:1、或2:1，所述制剂不溶于水性环境。
5.根据条款4所述的方法，其中，所述制剂还包含有机溶剂，优选DMSO。
6.根据条款5所述的方法，其中，伊维菌素的浓度为制剂总重量的16至25％w/w。
7.根据条款5所述的方法，其中，所述可生物降解的三嵌段是P1R4，式中，w为约20至25，v和x各自独立地为约40至50；所述可生物降解的二嵌段为dP2R3，式中，y为约43至47，z为约129至141；P1R4与dP2R3的比率为1:4至4:1，优选2:1。
8.根据条款5所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物以制剂总重量的约2％至19％、优选约2％至18.33％、更优选约2％至16％w/w的量存在。
9.根据条款8所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物以制剂总重量的约2％至10％w/w的量存在，优选以制剂总重量的约8％w/w的量存在。
10.根据条款5所述的方法，其中，所述二嵌段共聚物以制剂总重量的约2％至16％w/w的量存在。
11.根据条款10所述的方法，其中，所述二嵌段共聚物以制剂总重量的约2％至8％w/w的量存在，优选以制剂总重量的约4％w/w的量存在。
12.根据条款4所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物和二嵌段共聚物以制剂总重量的约7％至约28％、优选约7.5％至约27.5％、更优选约10％至约20％w/w的总量存在。
13.根据条款12所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物和二嵌段共聚物以制剂总重量的约10％至15％w/w的总量存在，优选以制剂总重量的约12％w/w的总量存在。
14.根据条款5所述的方法，其中，DMSO以制剂总重量的约52％至约80％、优选约52.5％至约80％、更优选约62％至约72％w％/w％的量存在。
15.根据条款4所述的方法，其中，所述施用有效预防性治疗COVID-19持续21天至90天。
16.根据条款4所述的方法，其中，所述施用有效预防性治疗COVID-19持续30天至90天。
17.根据条款4所述的方法，其中，所述施用有效预防性治疗COVID-19持续30天至60天。
18.根据条款4所述的方法，其中，所述方法在没有荷载剂量或补充口服剂量的伊维菌素的情况下实施。
19.根据条款4所述的方法，其中，所述方法还包括在施用伊维菌素的二嵌段/三嵌段聚合物制剂之前、或紧接在施用伊维菌素的二嵌段/三嵌段聚合物制剂之前、或紧接在施用伊维菌素的二嵌段/三嵌段聚合物制剂之后，施用口服荷载剂量的伊维菌素。
20.根据条款4所述的方法，其中，所述方法实施至少6个月的时间段。
21.根据条款20所述的方法，其中，所述方法实施至少15个月的时间段。
22.根据条款5所述的方法，其中，所述制剂存在于单个预填充注射器(PFS)中。
23.根据条款22所述的方法，其中，所述预填充注射器中的体积为0.1mL至1.5mL，优选为0.1mL至1mL，更优选为0.1mL至0.8mL。
24.根据条款5所述的方法，其中，所述施用为通过皮下施用到腹部中。
25.根据条款5所述的方法，其中，所述施用为通过皮下施用到上臂中。
26.根据条款4所述的方法，其中，所述制剂在施用于受试者后是可去除的。
27.根据条款5所述的方法，其中，在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为2:1。
28.根据条款5所述的方法，其中，所述药物制剂包含16.25％至25％的伊维菌素、8.3％的P1R4和4.2％的dP2R3。

Claims (28)

1.一种预防性治疗受试者的COVID-19的方法，所述受试者处于暴露于SARS-CoV-2病毒的高风险中或最近暴露于SARS-CoV-2但测试为病毒阴性，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的伊维菌素以抑制一种以上COVID-19症状的发展。
2.一种预防性治疗受试者的COVID-19的方法，所述受试者处于暴露于SARS-CoV-2病毒的高风险中或最近暴露于SARS-CoV-2但测试为病毒阴性，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的伊维菌素以抑制一种以上COVID-19症状的发展；其中，所述伊维菌素为缓释制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，将伊维菌素混入二嵌段/三嵌段(例如PEG-PLA/PLA-PEG-PLA)共聚物基质中。
4.一种预防性治疗受试者的COVID-19的方法，所述受试者处于暴露于SARS-CoV-2病毒的高风险中或最近暴露于SARS-CoV-2但测试为病毒阴性，所述方法包括以不超过每21天一次的频率向受试者皮下施用
1.5mL以下、优选1mL以下的药物制剂，所述药物制剂包含：
a)伊维菌素或其药学上可接受的盐，浓度为制剂总重量的约10至30％w/w；
b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，
式中，v和x是范围为24至682的重复单元的数量，w是范围为4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；
c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，
式中，y和z是重复单元的数量，y是范围为3至45的重复单元的数量，z是范围为7至327的单元的数量；
其中，在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8、或2:1至6:1、或2:1，所述制剂不溶于水性环境。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述制剂还包含有机溶剂，优选DMSO。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，伊维菌素的浓度为制剂总重量的16至25％w/w。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中，所述可生物降解的三嵌段是P1R4，式中，w为约20至25，v和x各自独立地为约40至50；所述可生物降解的二嵌段为dP2R3，式中，y为约43至47，z为约129至141；P1R4与dP2R3的比率为1:4至4:1，优选2:1。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物以制剂总重量的约2％至19％、优选约2％至18.33％、更优选约2％至16％w/w的量存在。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物以制剂总重量的约2％至10％w/w的量存在，优选以制剂总重量的约8％w/w的量存在。
10.根据权利要求3至9中任一项所述的方法，其中，所述二嵌段共聚物以制剂总重量的约2％至16％w/w的量存在。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述二嵌段共聚物以制剂总重量的约2％至8％w/w的量存在，优选以制剂总重量的约4％w/w的量存在。
12.根据权利要求3至11中任一项所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物和二嵌段共聚物以制剂总重量的约7％至约28％、优选约7.5％至约27.5％、更优选约10％至约20％w/w的总量存在。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述三嵌段共聚物和二嵌段共聚物以制剂总重量的约10％至15％w/w的总量存在，优选以制剂总重量的约12％w/w的总量存在。
14.根据权利要求5至13中任一项所述的方法，其中，DMSO以制剂总重量的约52％至约80％、优选约52.5％至约80％、更优选约62％至约72％w％/w％的量存在。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述施用有效预防性治疗COVID-19持续21天至90天。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述施用有效预防性治疗COVID-19持续30天至90天。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述施用有效预防性治疗COVID-19持续30天至60天。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在没有荷载剂量或补充口服剂量的伊维菌素的情况下实施。
19.根据权利要求3至17中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括在施用伊维菌素的二嵌段/三嵌段聚合物制剂之前、或紧接在施用伊维菌素的二嵌段/三嵌段聚合物制剂之前、或紧接在施用伊维菌素的二嵌段/三嵌段聚合物制剂之后，施用口服荷载剂量的伊维菌素。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法实施至少6个月的时间段。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法实施至少15个月的时间段。
22.根据权利要求5至21中任一项所述的方法，其中，所述制剂存在于单个预填充注射器(PFS)中。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述预填充注射器中的体积为0.1mL至1.5mL，优选为0.1mL至1mL，更优选为0.1mL至0.8mL。
24.根据权利要求5至23中任一项所述的方法，其中，所述施用为通过皮下施用到腹部中。
25.根据权利要求5至24中任一项所述的方法，其中，所述施用为通过皮下施用到上臂中。
26.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中，所述制剂在施用于受试者后是可去除的。
27.根据权利要求5至26中任一项所述的方法，其中，在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为2:1。
28.根据权利要求5至27中任一项所述的方法，其中，所述药物制剂包含16.25％至25％的伊维菌素、8.3％的P1R4和4.2％的dP2R3。
CN202180093736.6A 2020-12-16 2021-12-16 用于预防性治疗SARS-CoV-2病毒（COVID-19）的方法和组合物 Pending CN116847827A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063126125P 2020-12-16 2020-12-16
US63/126,125 2020-12-16
PCT/EP2021/086316 WO2022129417A1 (en) 2020-12-16 2021-12-16 Methods and compositions for the prophylactic treatment of sars-cov-2 virus (covid-19)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116847827A true CN116847827A (zh) 2023-10-03

Family

ID=80112157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180093736.6A Pending CN116847827A (zh) 2020-12-16 2021-12-16 用于预防性治疗SARS-CoV-2病毒（COVID-19）的方法和组合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20240099964A1 (zh)
EP (1) EP4262749A1 (zh)
CN (1) CN116847827A (zh)
WO (1) WO2022129417A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210244705A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Centre For Digestive Diseases Therapeutic compositions, products of manufacture and methods for ameliorating or preventing coronavirus infection

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG191414A1 (en) 2010-12-29 2013-08-30 Medincell Biodegradable drug delivery compositions
CN104582733B (zh) 2012-06-27 2017-07-04 美蒂森 用于疏水性组合物的可生物降解的药物释放系统
US11612563B2 (en) * 2017-07-17 2023-03-28 Medincell Pharmaceutical composition
WO2021055467A1 (en) * 2019-09-16 2021-03-25 University Of Miami Orally administrable nano-medicine for viral diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP4262749A1 (en) 2023-10-25
US20240099964A1 (en) 2024-03-28
WO2022129417A1 (en) 2022-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11779585B2 (en) Method for treating coronavirus infections
JP2017039758A (ja) 生分解性薬物送達組成物
JP6356873B2 (ja) タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤
CN116847827A (zh) 用于预防性治疗SARS-CoV-2病毒（COVID-19）的方法和组合物
CN114573600B (zh) 四个具有激活潜伏hiv作用的二萜类成分的制备方法和应用
US20240156722A1 (en) Drug delivery formulations
TR201809354T4 (tr) 5 alfa androstan (alkil) 3 beta,5,6 beta triol enjeksiyonu ve Bunun hazırlanmasına yönelik yöntem.
US9259420B2 (en) Tetrandrine pharmaceutical formulations
TR202006655A2 (tr) Yüksek çözünürlüğe ve bi̇yoyararlanima sahi̇p olan ni̇klozami̇d bi̇leşi̇mleri̇
EP4349335A1 (en) Use of 5-nitro-8-hydroxyquinoline
Yan First-in-Woman safety, tolerability, and pharmacokinetics of orally administered GS-441524: A broad-spectrum antiviral treatment for COVID-19
US20220118003A1 (en) Pharmaceutical composition
US20230137986A1 (en) Succinylcholine Chloride Prefilled Syringe
AU2022386352A1 (en) Preserved formulations
CN113521083A (zh) 瑞德西韦在制备抗牛流行热病毒药物中的应用
KR20230158088A (ko) 리스페리돈 및 생분해성 중합체를 포함하는 지속성의 주사용 제제
WO2019186342A1 (en) Ionic liquid salts of 4-(((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-chlorobenzyl)(2-(dimethylamino)ethyl)amino)-1-hydroxyethyl)-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl)oxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid
CN113855627A (zh) 一种盐酸千金藤素注射液

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination