KR20230158088A - 리스페리돈 및 생분해성 중합체를 포함하는 지속성의 주사용 제제 - Google Patents
리스페리돈 및 생분해성 중합체를 포함하는 지속성의 주사용 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 정신 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 리스페리돈, 삼블록 공중합체, 및 이블록 공중합체를 포함하는 주사용 제제를 이를 필요로하는 대상체에 28일마다 1회 이하의 빈도로 투여하는 것을 포함하며, 리스페리돈의 농도는 250-400 mg/mL이고, 주사량은 1 mL 이하이다.
Description
관련출원
본 출원은 2021년 3월 17일 출원된 미국 가출원 No. 63/162,272, 2021년 6월 9일 출원된 미국 가출원 No. 63/208,860, 2021년 10월 21일 출원된 미국 가출원 No. 63/270,174 및 2021년 3월 17일 출원된 국제 출원 No. PCT/IB2021/052248의 혜택을 주장하며, 그 전체가 여기에 참조로서 통합된다.
기술분야
본 발명은 삼블록 공중합체 및 이블록 공중합체를 포함하는 고 농도, 적은 부피의 리스페리돈 약제 조성물을 사용하여 리스페리돈에 반응하는 정신 질환 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
정신분열병은 복잡한 병인을 지닌, 쇠약하게 하는 정신병적 장애이다. 이는 양성 증상(예를 들어, 망상, 환각, 및 심하게 와해되거나 긴장증적인 행동) 및 음성 증상(예를 들어, 정서적 둔마, 무언어증, 및 무욕증)을 특징으로 한다. 실행 기능 및 주의력 장애, 단기 및 장기 기억 장애를 포함한 인지 결핍(cognitive deficit)이 흔하다.
리스페리돈은 비정형 항정신병제로서, 세로토닌성(5-HT2A 수용체) 및 도파민성(D2, D3 및 D4 수용체) 길항제이다. 이 물질은 또한 알파-1-아드레날린성 수용체에, 히스타민성 H1 수용체에 그리고, 어느 정도는 알파-2-아드레날린성 수용체에 결합한다. 이는 콜린성 수용체에 대한 친화력은 없다. 리스페리돈은 1994년부터 성인 및 13 내지 17세의 청소년에서 정신분열병 치료용으로 FDA의 승인을 받았으며, Risperdal®이라는 명칭으로 시판되었다. 현재 경구 및 주사용 버전으로 입수가능한 리스페리돈은 치매, 불안, 양극성 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 및 조증 또는 정신병 에피소드 치료를 포함한 다수의 기타 적응증에 대해 승인되어 있다.
리스페리돈은 안전성 프로파일 및 중장기 치료 권고로 인해 정신분열병의 1차 치료에 사용된다. 항정신병 약물 치료를 조기에 중단하는 것은 일반적인 현상이다. 약물 치료를 명시적으로 중단하지 않은 환자들 사이에서도, 장기 경구 약물 요법을 준수하지 않는 것은 정신분열병 및 관련 장애의 치료에서 가장 중요한 치료 문제 중 하나이다. 결과적으로, 이들 환자 중 다수는 항정신병 약물 치료의 완전한 이점을 경험하지 못하고, 종종 정신과적 응급 상황에서 재입원이 필요한 재발 또는 악화를 자주 겪는다(Rainer MK, 2008. Risperidone long-acting injection: a review of its long term safety and efficacy. Neuropsychiatr Dis Treat 4(5):919-27). 따라서, 지속성의 주사용(LAI) 항정신병제의 사용은 예후를 개선하고, 의료 전문가(HCP)에 의한 수용도, 및 정신분열병 환자에서의 수용도와 순응도를 높인다.
LAI 항정신병 제품은 FDA의 승인을 받았다. Risperdal Consta®는 격주로 근육 내(IM) 투여되는 주사용 리스페리돈 제품이다. Risperdal Consta®는 2 mL의 희석제가 담긴 주사기를 사용하여 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg, 및 50 mg 리스페리돈/바이알 용량으로 제공된 미립자 제제이다. 이 제품은 치료 시작 시 여러 재구성 단계 및 경구 보충을 필요로 한다. 근육 내 주사는 전형적으로 특히 대상 인구에게 고통스러우며 불안을 유발한다.
매월 피하 투여되는 리스페리돈 주사용 제품인 Perseris®는 PLGA 중합체 주사기(액체 주사기) 및 리스페리돈 주사기(분말 주사기)의 두 가지 주사기로 제공되며, 이는 투여 전 상당한 혼합 및 재현탁이 필요하다. Perseris®는, 각각 3 mg/일 및 4 mg/일에 필적하는 90 mg(0.6 mL) 및 120 mg(0.8 mL)의 두 가지 용량 강도로 제공된다.
미국 특허 9,023,897 및 미국 특허 공개 US2019/160171에는 다양한 활성제의 전달에 유용한 생분해성 삼블록 및 이블록 공중합체를 갖는 약제 제제가 설명되어 있다.
리스페리돈을 사용하여 정신과 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 과제는 예를 들어, 주사용 점도를 가지며 적은 주사량으로 고 용량의 활성제를 갖는 지속성 제제를 피하 주사하는 능력을 포함한다. 또 다른 과제는 활성제의 초기 폭발이 없거나 적은 지속성의, 피하 주사용 제제를 개발하는 것이다.
환자의 예후를 개선하고, 환자 삶의 질을 개선하고, 환자와 HCP 수용도, 및 환자 순응도를 향상시키며, 투여 시 환자의 불안을 완화하고, 재발을 지연시키며, 용량 강도, 투여 요법, 및 투여 용이성을 선택하는 데 있어서 환자 및 HCP에게 유연성을 제공할 가능성을 갖는 지속성의 리스페리돈 제제가 필요하다. 추가로, 정신분열병 환자가 안정성을 유지하고 안정화 후(post-stabilization)를 개선할 가능성을 개선하는 제제는 환자 및 건강 관리 시스템에 상당한 이점이 될 것이다. 본원에 개시된 조성물 및 방법은 그러한 필요 및 기타 필요를 충족한다.
환자 결과를 개선하고 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 1개월에 1회 또는 2개월마다 1회의 투여 동안 대상체에게 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다:
또한, 2개월마다 1회(Q2M)의 용량을 제시하는 것은, 정신분열병의 치료에서 약물요법 성공에 대한 가장 큰 장애물 중 하나인 개선된 편의성 및 순응도에 대한 충족되지 않은 의학적 필요를 구체적으로 해결하기 위한 것이다. 상기 치료는 안정성을 유지하는, 예를 들어, 최대 6개월의 안정성 유지, 최대 9개월의 안정성 유지, 최대 12개월의 안정성 유지, 최대 15개월 이상 안정성을 유지하는 환자의 비율을 더욱 증가시켰다. 예기치 않게, 환자는 PANSS(즉, 점수에서의 감소)로 평가한 바와 같이, 안정화 후, 예를 들어, 최대 6개월 동안의 안정화 후, 최대 9개월 동안의 안정화 후, 최대 12개월 동안의 안정화 후, 최대 15개월 동안 및 그보다 긴 기간 동안의 안정화 후가 계속해서 개선된다.
본원에 개시된 방법은, 치료 용량에 도달하기 위해 보충 또는 부하 용량의 리스페리돈 요법(예를 들어, 경구 또는 비경구)이 필요하지 않게 해준다. 본 발명의 측면은, 대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서, 상기 방법이
i. 일일 경구 리스페리돈 요법의 최종 투여를 경구적으로 투여하고, 그 후에는 더 이상 경구 리스페리돈 요법을 투여하지 않는 단계; 및
ii. (a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 다음 날 대상체에게 피하 투여하여, 대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은, 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 지속성의 주사용 항정신병제에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서, 상기 방법이
i. 지속성의 주사용 항정신병제의 최종 용량을 투여하는 단계; 및
ii. 다음 투여 시, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계로서,
여기서 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가
a. 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b. 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
c. 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 단계를 포함하며;
여기서 상기 방법이 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 대상체는 원래의 투여 요법에서 다음의 예정된 투여일에 새로운 투여 요법의 제1 용량을 투여함으로써, 1개월에 1회 및 2개월마다 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 용량 사이에서 전환할 수 있다. 용량 투여 일정은 변경사항을 반영하도록 수정될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 주사제에서 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서, 상기 방법이
i. 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 용량을 피하 투여하는 단계; 및
ii. 1개월 후, 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계를 포함하며;
여기서 상기 1개월에 1회 및 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 각각이
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
여기서 상기 방법이 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은, 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서, 상기 방법이
i. 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 용량을 피하 투여하는 단계; 및
ii. 2개월 후, 1개월에 1회의 지속성의 주사제 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계를 포함하며;
여기서 상기 1개월에 1회 및 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
여기서 상기 방법이 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에게 지속성의 주사용 리스페리돈-중합체 제제를 피하 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 투여는 2개월마다 1회이며, 여기서 투여로 인해 동일한 투여 기간에 걸쳐 투여된 경구 리스페리돈(2 mg/일 내지 5 mg/일)의 TAM의 평균 노출(AUC0-tau)과 동일한 AUC0-tau가 얻어지는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 지속성의 주사용 리스페리돈-중합체 제제를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 리스페리돈 제제가 리스페리돈 및 중합체를 포함하며 상기 투여가 대상체의 상완 및/또는 복부로부터 선택되는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은, 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 1개월에 1회 또는 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 투여된 대상체에서 리스페리돈 용량을 초기 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 후속 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서,
상기 방법이
i. 초기 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 투여를 피하 투여하는 단계; 및
ii. 다음 투여 시, 후속 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 상기 초기 용량 및 후속 용량이
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하는 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 상이한 용량이고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
여기서 상기 방법이 환자에게 임의의 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는 방법을 제공한다.
더욱 추가의 측면은, 지속성의 주사용 리스페리돈 요법을 받고 있는 대상체에게 리스페리돈을 투여하는 방법으로서, 여기서 상기 대상체는 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 용량을 놓쳤고(missed), 상기 방법이 1개월에 1회 또는 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하며;
여기서 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
여기서 상기 방법이 대상체에게 임의의 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는 방법이다.
본 발명의 추가 측면은, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하기 위한 사전충전형 주사기(PFS)로서, 상기 사전충전형 주사기가
지속성의 주사용 리스페리돈 제제; 및
21 이상의 게이지 수 및/또는 5/8인치 이하의 길이를 갖는 바늘을 포함하고, 여기서 상기 제제가
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
(c) 화학식: 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 사전충전형 주사기를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은,
위에서 정의된 바와 같은 사전충전형 주사기;
21 이상의 게이지 수 및/또는 5/8 인치 이하의 길이를 갖는 바늘; 및
선택적으로 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은, 지속성의 주사용 리스페리돈-중합체 제제를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 투여는 2개월마다 1회이며, 여기서 투여로 인해 동일한 투여 기간에 걸쳐 투여된 경구 리스페리돈(2 mg/일 내지 5 mg/일)의 TAM의 평균 노출(AUC0-tau)과 동일한 AUC0-tau이 얻어지는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은, 지속성의 주사용 리스페리돈-중합체 제제를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 리스페리돈 제제가 리스페리돈 및 중합체를 포함하고 상기 투여가 대상체의 상완 및/또는 복부로부터 선택되는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은, 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위이며, z는 7 내지 327 범위의 반복 단위 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 지속성의 주사용 리스페리돈 제제 1 mL 이하를 28일마다 1회 이하의 빈도로 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하며,
여기서 상기 리스페리돈 제제가 적어도 28일 동안 치료 유효량의 리스페리돈을 제공하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 제제는 1개월에 1회(Q1M)로 대상체에게 피하 투여되며, 여기서 상기 제제는 적어도 1개월 동안 치료 유효량의 리스페리돈을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 제제는 2개월마다 1회(Q2M)로 대상체에게 피하 투여되며, 여기서 상기 제제는 적어도 2개월 동안 치료 유효량의 리스페리돈을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 제제는 Q1M과 Q2M 사이의 중간 기간, 예를 들어, 6주마다 1회(Q6W)로 대상체에게 피하 투여되며, 여기서 상기 제제는 약 6주 동안 치료 유효량의 리스페리돈을 제공한다.
특히, 본원에 개시된 주사용 제제의 활성 성분은 250 mg/mL 이상의 농도, 예를 들어, 약 250 mg/mL 내지 400 mg/mL, 또는 약 300 mg/mL 내지 약 400 mg의 농도로 존재하는 리스페리돈, 또는 250 mg/mL 내지 400 mg/mL의 리스페리돈에 상당하는 양의 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 리스페리돈은 360 mg/mL의 농도로 존재하거나, 약 360 mg/mL의 리스페리돈에 상당하는 양의 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 주사용 제제의 경우, 활성 성분은 21-90일(약 3주 내지 약 3개월) 또는 30-90일(약 1개월 내지 약 3개월)의 방출 기간을 갖는다. 일부 측면에서, 방출 기간은 약 28-31일(약 4주 내지 약 1개월)이다. 일부 측면에서, 방출 기간은 약 56-62일(약 8주 내지 약 2개월 내지 약 9주)이다. 일부 측면에서, 방출 기간은 약 84-94일(약 12주 내지 약 13주 또는 약 12주 내지 약 3개월)이다.
일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 투여는 2-5 mg(2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg)의 일일 경구 투여에 필적하는 총 활성 모이어티(TAM) 혈장 수준을 제공한다.
일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 28일마다 1회 이하의 빈도로 대상체에게 투여된다. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 1개월에 1회 투여되는 일부 실시양태에서, 상기 제제는 약 50 mg 내지 약 125 mg 리스페리돈, 예를 들어, 50, 75, 100 또는 125 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 1개월에 1회 용량은 50 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 1개월에 1회 용량은 75 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 1개월에 1회 용량은 100 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 1개월에 1회 용량은 125 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 최대 125 mg의 Q1M 용량에 대한 리스페리돈 제제의 부피는 0.5 mL 이하, 구체적으로 약 0.1 mL 내지 약 0.5 mL 또는 약 0.14 mL 내지 약 0.35 mL이다. 일부 실시양태에서, 50 mg 용량에 대한 리스페리돈 제제의 부피는 약 0.1 mL이고, 75 mg 용량에 대해서는 약 0.2 mL이고, 100 mg 용량에 대해서는 약 0.3 mL이고, 125 mg 용량에 대해서는 약 0.4 mL이다. 일부 실시양태에서, 50 mg 용량에 대한 리스페리돈 제제의 부피는 약 0.14 mL이고, 75 mg 용량에 대해서는 약 0.21 mL이고, 100 mg 용량에 대해서는 약 0.28 mL이고, 125 mg 용량에 대해서는 약 0.35 mL이다.
지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 2개월마다 1회 투여되는 일부 실시양태에서, 상기 제제는 약 100 mg 내지 약 250 mg의 리스페리돈, 예를 들어, 100, 150, 200 또는 250 mg 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 2개월마다 1회 용량은 100 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 2개월마다 1회 용량은 150 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 2개월마다 1회 용량은 200 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 2개월마다 1회 용량은 250 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 최대 250 mg의 Q2M 용량에 대한 리스페리돈 제제의 부피는 1.0 mL 이하, 구체적으로 약 0.2 mL 내지 약 1.0 mL, 또는 약 0.2 mL 내지 최대 약 0.7 mL이다. 일부 실시양태에서, 100 mg 용량에 대한 리스페리돈 제제의 부피는 약 0.3 mL이고, 150 mg 용량에 대해서는 약 0.4 mL이고, 200 mg 용량에 대해서는 약 0.6 mL이고, 250 mg 용량에 대해서는 0.7 mL이다. 일부 실시양태에서, 100 mg 용량에 대한 리스페리돈 제제의 부피는 약 0.28 mL이고, 150 mg 용량에 대해서는 약 0.42 mL이고, 200 mg 용량에 대해서는 약 0.56 mL이고, 250 mg 용량에 대해서는 0.70 mL이다.
지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 6주마다 1회(Q6W) 투여되는 일부 실시양태에서, 각 용량은 약 75 mg 내지 약 200 mg의 리스페리돈을 포함한다.
다른 측면 및 실시양태는 아래에 설명되어 있거나, 바람직한 실시양태에 대한 하기 설명으로부터 쉽게 떠오를 것이다.
도 1: 일차 효능 종점, 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선으로 표시된 임박한 재발까지의 시간(ITT 분석 세트) 결과. 리스페리돈 제제는 전체 연구 기간 동안 위약(실선)과 비교하여 Q1M(짧은 점선) 및 Q2M(긴 점선)에 대한 재발 위험을 각각 80.0% 및 62.5% 감소시켰다.
도 2: 안정화 후 총 PANSS 점수에서의 감소. 위약(원이 있는 실선)과 비교한, Q1M(삼각형이 있는 짧은 점선) 및 Q2M(사각형이 있는 긴 점선).
도 3a 및 3b: 피하(sc) 투여된 PERSERIS®의 흡수 프로파일과 비교한, 본원에 개시된 피하(sc) 투여된 리스페리돈 제제의 흡수 프로파일. 본원에 설명된 리스페리돈 제제를 단회 피하 주사한 후, 리스페리돈 및 이것의 대사물질인 9-OH 리스페리돈의 단일 흡수 피크가 관찰되었다(3a. Q1M 상부 패널(50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg) 및 Q2M 하부 패널(100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg)). PERSERIS®는 단회 피하 주사 후 혈장 내 리스페리돈에 대해 두 가지 흡수 피크를 보인다. 리스페리돈의 제1 피크는 4 내지 6시간의 Tmax에서 발생하며, 이는 데포(depot) 형성 과정 동안 약물의 초기 방출로 인한 것이다. 리스페리돈의 제2 피크는 투여 후 10 내지 14일에 관찰되며, 이는 피하 데포에서 리스페리돈이 천천히 방출되는 것과 관련이 있다. 리스페리돈의 상기 제1 및 제2 피크는 유사한 크기이다. 9-하이드록시 리스페리돈 및 총 활성 모이어티 둘 다의 경우, 제1 피크의 Tmax 중앙값은 4 내지 48시간의 범위이고, 제2 피크는 7 내지 11일의 범위이다.(3b)(Ivaturi et al, Exposure-response analysis after subcutaneous administration of RBP-7000, a once-a-month long-acting Atrigel formulation of risperidone. Br J Clin Pharmacol. 2017 Jul; 83(7): 1476-1498; PERSERIS PI 07/2018. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210655s000lbl.pdf)
도 2: 안정화 후 총 PANSS 점수에서의 감소. 위약(원이 있는 실선)과 비교한, Q1M(삼각형이 있는 짧은 점선) 및 Q2M(사각형이 있는 긴 점선).
도 3a 및 3b: 피하(sc) 투여된 PERSERIS®의 흡수 프로파일과 비교한, 본원에 개시된 피하(sc) 투여된 리스페리돈 제제의 흡수 프로파일. 본원에 설명된 리스페리돈 제제를 단회 피하 주사한 후, 리스페리돈 및 이것의 대사물질인 9-OH 리스페리돈의 단일 흡수 피크가 관찰되었다(3a. Q1M 상부 패널(50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg) 및 Q2M 하부 패널(100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg)). PERSERIS®는 단회 피하 주사 후 혈장 내 리스페리돈에 대해 두 가지 흡수 피크를 보인다. 리스페리돈의 제1 피크는 4 내지 6시간의 Tmax에서 발생하며, 이는 데포(depot) 형성 과정 동안 약물의 초기 방출로 인한 것이다. 리스페리돈의 제2 피크는 투여 후 10 내지 14일에 관찰되며, 이는 피하 데포에서 리스페리돈이 천천히 방출되는 것과 관련이 있다. 리스페리돈의 상기 제1 및 제2 피크는 유사한 크기이다. 9-하이드록시 리스페리돈 및 총 활성 모이어티 둘 다의 경우, 제1 피크의 Tmax 중앙값은 4 내지 48시간의 범위이고, 제2 피크는 7 내지 11일의 범위이다.(3b)(Ivaturi et al, Exposure-response analysis after subcutaneous administration of RBP-7000, a once-a-month long-acting Atrigel formulation of risperidone. Br J Clin Pharmacol. 2017 Jul; 83(7): 1476-1498; PERSERIS PI 07/2018. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210655s000lbl.pdf)
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생분해성"은 삼블록 및 이블록 공중합체가 일정 기간 후에 생체 내에서 침식되거나 분해되어 더 작은 무독성 성분을 형성할 것임을 의미한다.
용어 "비경구 투여"는, 근육 내, 복강 내, 복부 내, 피하, 정맥 내 및 동맥 내를 포함한다. 이는 또한 피 내, 해면체 내, 유리체 내, 뇌 내, 척수강 내, 경막 외 및 골내 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제제는 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 리스페리돈 제제는 의료 전문가에 의해 복부 또는 상완 피하 주사로 투여된다.
용어 "약"은, 두 종점의 절대값에 의해 정의된 범위를 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, "약 300에서 약 400까지"라는 표현은 300 및 400의 값도 개시한다. 단일 숫자를 수식하는 데 사용되는 경우에, 용어 "약"은 표시된 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭할 수 있으며, 표시된 숫자를 포함한다. 예를 들어, "약 15%"는 13.5% 내지 16.5%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미한다.
용어 "대상체"는 동물계의 모든 구성원을 포괄하며, 인간이 선호된다.
본 발명에 따른 활성 성분, 즉 활성 약제 성분인 API(active pharmaceutical ingredient)는 리스페리돈 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 사용된 바와 같이, "정신 질환 또는 장애"는 병인과 상관없이 정신 질환을 지칭한다. 리스페리돈에 반응하는 것으로 알려진 특정 정신 질환 및 장애는 예를 들어, 정신분열병, 정신분열정동 장애, 정신분열형 장애, 양극성 장애, 예를 들어, 1형 양극성 장애, 및 자폐증 관련 과민성(IAA), 예를 들어, 성인 또는 아동에서는 자폐 스펙트럼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "리스페리돈 제제", "지속성의 주사용 리스페리돈 제제(들)", "서방형 주사용 현탁액", "약제 조성물(들)", "약제 제제(들)", "생분해성 약물 제제(들)” 및 "생분해성 약물 전달 조성물(들)"은, 1개월 또는 2개월의 기간에 걸쳐 이를 필요로 하는 환자에게 혈장 내 치료 농도의 리스페리돈을 제공하는 본원에 설명된 리스페리돈 제제를 지칭하며, 이것들은 상호교환적으로 사용될 수 있다. "지속성의 주사용 리스페리돈 요법"은, 본원에 개시된 리스페리돈 제제를 사용하여 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "지속성의 주사용 항정신병제"는 비경구 투여(예를 들어, 근육 내, 피하)용으로 (규제 기관, 예를 들어, FDA 및/또는 EMA에 의해) 승인되는 항정신병 약물 물질을 포함하는 지속성의 주사용 제품을 지칭한다. 비제한적인 예는 PERSERIS®, Risperdal® Consta®, Abilify Maintena®를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "28일마다 1회 이하의 빈도로 투여된"은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 28일 이상마다 1회, 및 최대 2개월마다 1회 투여하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "1개월에 1회" 또는 "q1m" 또는 "Q1M" 또는 "1개월마다 1회"는 한 달에 한 번을 의미하며, 이것들은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "1개월에 1회", 또는 "q1m" 또는 "Q1M" 또는 "1개월마다 1회"는 4주마다 1회(Q4W), 28-31일마다 1회, 예를 들어, 28일마다 1회, 29일마다 1회, 30일마다 1회, 또는 31일마다 1회를 의미한다. "1개월에 1회", "q1m", "Q1M" 또는 "1개월마다 1회" 투여는, 그 달의 어느 날, 예를 들어, 1일, 2일, 3일 등에 행해질 수 있다. 그런 다음, "1개월에 1회", "q1m", "Q1M" 또는 "1개월마다 1회" 제제의 후속 투여는 1개월 후에, 예를 들어, 28일 또는 28-31일 후에 행해진다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "격월 1회" 또는 "q2m" 또는 "Q2M" 또는 "2개월마다 1회"는 2개월마다 1회를 의미하며, 이것들은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "격월 1회" 또는 "q2m" 또는 "Q2M" 또는 "2개월마다 1회"는 8주마다 1회(Q8W), 또는 56-62일마다 1회, 예를 들어, 56일마다 1회, 57일마다 1회, 58일마다 1회, 59일마다 1회, 60일마다 1회, 61일마다 1회, 또는 62일마다 1회를 의미한다. "격월 1회" 또는 "q2m" 또는 "Q2M" 또는 "2개월마다 1회" 투여는, 그 달의 어느 날, 예를 들어, 1일, 2일, 3일 등에 행해질 수 있다. 그런 다음, "격월 1회" 또는 "q2m" 또는 "Q2M" 또는 "2개월마다 1회" 제제의 후속 투여는 2개월 후에, 예를 들어, 56일 또는 56-62일 후에 행해진다.
"6주마다 1회" 또는 "Q6W" 투여는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 42일마다 1회, 또는 약 42일마다 약 1회, 예를 들어, 41일마다 1회, 42일마다 1회, 또는 43일마다 1회를 의미할 수 있다. "6주마다 1회" 또는 "Q6W" 투여는, 그 달의 어느 날, 예를 들어, 1일, 2일, 3일 등에 행해진다. 그런 다음, "6주마다 1회" 또는 "Q6W" 제제의 후속 투여는 6주 후에, 예를 들어, 42일 또는 약 42일 후에 행해진다.
본원에 개시된 방법의 한 측면에서, 투여 요법은 유지될 수 있거나(예를 들어, Q1M에 이어 Q1M), 투여에서 투여로 전환될 수 있다(예를 들어, Q1M에서 Q2M으로 또는 Q2M에서 Q1M으로).
용어 "이식물"은, 약물 전달 조성물이 주사 가능하고 제자리에서 형성되고 있고 생분해성이며 제자리에서 고체(또는 반고체) 이식물로 변함을 의미한다. 따라서, 본원에 개시되는 제제는 과도한 힘 없이 본원에 언급된 바와 같이(즉, 피하로) 주사기를 통해 쉽게 주사될 수 있는 유동성 액체이다.
본원에 사용된 바와 같이, "반복 단위"는 중합체의 기본 반복 단위이다. 예를 들어, 락트산(LA)은 폴리(락트산)에서의 반복 단위이고 에틸렌 옥사이드(EO)는 폴리(에틸렌 글리콜)에서의 반복 단위이다.
"말단 캡핑된 폴리에틸렌 글리콜"(cPEG)은, 하나의 말단 하이드록실 기가 반응하는 PEG를 의미하며, 알콕시 캡핑된 PEG, 우레탄 캡핑된 PEG, 에스테르 캡핑된 PEG 및 유사 화합물을 포함한다. 캡핑 기는, 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤 등과 같은 고리형 에스테르 또는 기타 에스테르 및 이의 혼합물과 반응하기 쉬운 화학적 기능을 포함하지 않는 화학 기이다. 말단 캡핑된 PEG 중합체와 락티드의 반응으로 이블록 cPEG-PLA 공중합체가 생성된다. 예를 들어, mPEG-PLA는 메톡시 캡핑된 PEG-폴리락티드 이블록 공중합체를 지칭한다.
약어 "PEG"는, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드) 또는 폴리(옥시에틸렌)을 지칭하며, 상기 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. PEG 중합체는 에틸렌 옥사이드(EO)로도 알려진 에틸렌 글리콜의 반복체를 포함한다.
약어 "PLA"는 폴리락티드, 폴리락트산 또는 폴리(락트산)을 지칭하며, 상기 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. PLA 중합체는 락트산(LA)의 반복체를 포함한다.
약어 "T" 또는 "TB"는 삼블록 공중합체(들)를 지칭하는 한편, 약어 "D" 또는 "DB"는 이블록 공중합체(들)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이블록"은 예를 들어, 말단 캡핑된 PEG-폴리에스테르 공중합체, 바람직하게는 말단 캡핑된 PEG-폴리(락트산) 공중합체를 지칭한다. "mPEG"는 메톡시-폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다. 이블록 공중합체에서의 PEG는 메톡시 기 이외의 알려진 캡핑 실체(entity)로 캡핑될 수 있다. 말단 캡핑된 폴리에틸렌 글리콜의 예는 알콕시 캡핑된 PEG, 예컨대 메톡시PEG 또는 에톡시PEG, 우레탄 캡핑된 PEG, 에스테르 캡핑된 PEG, 아민 캡핑된 PEG 및 아미드 캡핑된 PEG를 포함한다.
말단 캡핑된 PEG의 이 목록은 완전한 것이 아니며, 당업자는 목록에 포함되지 않은 추가의 말단 캡핑된 PEG를 인식할 것이다.
용어 "삼블록"은 예를 들어, 폴리에스테르-PEG-폴리에스테르 공중합체, 바람직하게는 폴리(락트산)-PEG-폴리(락트산) 공중합체를 지칭한다.
리스페리돈 제제의 일부 실시양태에서, 이블록 공중합체는 메톡시 캡핑된 PEG 및 폴리(D,L-락트산)을 포함하며 "mPEG-PDL" 또는 "mPEG-PDLLA"로 지칭될 수 있고, 삼블록 공중합체는 폴리(D,L-락트산)-PEG-폴리(D,L-락트산)을 포함하며 "PDL-PEG-PDL" 또는 "PDLLA-PEG-PDLLA"로 지칭될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용된 생분해성 약물 전달 조성물은 미국 특허 9,023,897에 설명되어 있으며, 이 전체는 본원에 참고로 편입된다.
본 발명의 생분해성 삼블록/이블록 공중합체의 구조는 또한 하기와 같이 표시될 수 있다:
삼블록 공중합체 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 옥사이드)w-폴리(락트산)x을 지칭하는 Av-Bw-Ax로서, 이는 또한 본원에서 PaRb로 확인되며, 여기서 "a"는 PEG 크기(kDa)이고 "b"는 몰 비 LA/EO(v+x/w)이다.
이블록 mPEG-PLA 공중합체: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z을 지칭하는 Cy-Az로서, 이는 또한 본원에서 dPaRb로 확인되며, 여기서 "a"는 PEG 크기(kDa)이고 "b"는 몰 비 LA/EO(z/y)이다. 메톡시 기, 또는 다른 캡핑 기는 PEG의 두 하이드록실 기 중 하나를 캡핑할 것이다. 폴리(락트산) 사슬은 유리 하이드록실 기로부터만 연장될 것이다.
문자 v, w, x, y 및 z는 반복 단위 수를 나타낸다. 이블록 조성물에서 y 및 z의 반복 단위 수(중합도(DP))는 다양할 수 있다. 따라서, y는 예를 들어, 3 내지 50, 7 내지 43 또는 3 내지 45의 범위일 수 있고, z는 32 내지 123 또는 7 내지 327의 범위일 수 있다. 예를 들어, y는 25일 수 있고 z는 123일 수 있으며, y는 34.5일 수 있고 z는 123일 수 있거나, y는 45일 수 있고 z는 32일 수 있다. PEG에 대한 중합도(DP-PEG)는 캡핑된 PEG의 PEG 분자량을 EO 단위 분자량(44 Da)으로 나누어 계산된다. PLA의 중합도(DP-PLA)는 DP-PEG에 LA/EO 비를 곱하여 계산된다.
LA/EO 비는 생분해성 약물 전달 조성물에 존재하는 각 블록 공중합체에 존재하는 에틸렌 옥사이드 단위에 대한 락트산 단위의 몰 비를 지칭한다. 이는 NMR에 의해 실험적으로 결정된다. 삼블록 공중합체의 LA/EO 몰 비는 0.5 내지 8의 범위일 수 있다. 삼블록 공중합체의 LA/EO 몰 비는 0.5 내지 3.5의 범위일 수 있다. 또 다른 측면에서, 삼블록에서 LA/EO 몰 비는 본원에 설명된 약제 제제에서 0.5 내지 2.5의 범위일 수 있다. 더욱 또 다른 측면에서, 삼블록에서 LA/EO 비는 0.5 내지 22.3의 범위일 수 있다.
이블록에서 LA/EO 비는 2 내지 6의 범위일 수 있다. 또 다른 측면에서, 이블록에서 LA/EO 비는 본원에 설명된 약제 제제에서 3 내지 5의 범위일 수 있다. 또 다른 측면에서, 이블록에서 LA/EO 비는 0.8 내지 13의 범위일 수 있다.
중합도 또는 DP는 중합 반응에서 시간 t에서 평균 중합체 사슬 내 반복 단위의 수이다. 예를 들어, PEG에 대한 중합도는 약 45 내지 170이거나, 이는 4 내지 273 또는 3 내지 50일 수 있는 한편, PLA의 경우 이는 약 84 내지 327의 범위일 수 있거나, 이는 24 내지 682 또는 7 내지 327일 수 있다.
본원에 개시된 방법은 삼블록 공중합체 및 이블록 공중합체를 포함하는 생분해성 약물 조성물을 사용한다. 상기 생분해성 삼블록 공중합체는 화학식: Av-Bw-Ax을 가지며, 여기서 A는 폴리(락트산)이고 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이며, v 및 x는 폴리(락트산)의 반복 단위의 수이고 24 내지 682의 범위이며; w는 폴리(에틸렌 글리콜)에 대한 중합도(반복 단위의 수)이고 4 내지 273의 범위이며, v=x 또는 v≠x이다. DP-PEG에 대한 중합도는 PEG 분자량을 EO 단위 분자량(44 Da)으로 나누어 계산된다. v+x는 PLA에 대한 중합도(반복 단위의 수)와 같다. DP-PLA는 DP-PEG에 LA/EO 비를 곱하여 계산된다.
삼블록 공중합체에서 PEG의 크기는 194 Da에서 12,000 Da까지의 범위일 수 있다. 삼블록 공중합체는 화학식: Cy-Az을 갖는 생분해성 이블록 공중합체와 조합될 수 있고, 여기서 A는 폴리에스테르(즉, PLA)이고, C는 말단 캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이며, y 및 z는 7 내지 371 또는 3 내지 327 범위의 반복 단위의 수이다. 이 조합은 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19 범위의 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비를 갖는다. 일부 측면에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 1:5이다. 일부 측면에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 1:4.5이다. 일부 측면에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 1:4이다. 일부 측면에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 1:3.5이다. 일부 측면에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 1:3이다. 일부 측면에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 1:2.5이다. 일부 측면에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 1:2이다. 일부 측면에서, 삼블록 공중합체 대 이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 1:1.5이다. 일부 측면에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 1:1이다. 일부 실시양태에서, 삼블록 공중합체: 이블록 공중합체의 비는 3:2, 3:1, 2:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5 또는 1:5이다. 일부 실시양태에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 약 1:1.5이다.
본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트의 다양한 실시양태에서, 삼블록 공중합체는 화학식 Av-Bw-Ax를 가지며, 여기서 v 및 x의 각각은 독립적으로 약 24 내지 682, 또는 약 25 내지 420, 또는 약 25 내지 400, 또는 약 30 내지 200, 35 내지 120, 또는 약 40 내지 100 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273, 또는 약 4 내지 115, 또는 약 20 내지 75 범위의 반복 단위의 수이며; 이블록 공중합체는 화학식 Cy-Az를 가지며, 여기서 y는 3 내지 50, 또는 약 8 내지 50이고, z는 7 내지 327, 또는 약 25 내지 300, 또는 약 50 내지 200이다. 따라서, 본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트의 특정 실시양태에서, 삼블록 공중합체는 화학식 Av-Bw-Ax를 가지며, 여기서 v 및 x의 각각은 독립적으로 약 40 내지 100 범위의 반복 단위의 수이고, w는 약 20 내지 75 범위의 반복 단위의 수이며; 이블록 공중합체는 화학식 Cy-Az를 가지며, 여기서 y는 약 8 내지 50이고 z는 약 50 내지 200이다.
일부 실시양태에서, 정신 질환 또는 장애는 정신분열병, 정신분열정동 장애, 자폐증과 관련된 과민성, 또는 양극성 장애이다. 다른 실시양태에서, 정신 질환 또는 장애는 정신분열병 또는 양극성 장애이다. 일부 실시양태에서, 정신 질환 또는 장애는 정신분열병이다. 일부 실시양태에서, 정신 질환 또는 장애는 정신분열정동 장애이다. 더욱 다른 실시양태에서, 정신 질환 또는 장애는 양극성 장애, 예를 들어, 1형 양극성 장애이다. 일부 실시양태에서, 정신 질환 또는 장애는 자폐증 관련 과민성(IAA)으로도 알려진 자폐 스펙트럼에 대한 아동 또는 청소년 및/또는 성인에서의 과민성이다.
일부 측면에서, 정신질환은 치매이다. 일부 측면에서, 정신 질환은 양극성 장애이다. 일부 측면에서 정신 질환은 우울증이다. 일부 측면에서, 정신 질환은 조증 장애이다. 일부 측면에서, 정신 질환은 정신병적 에피소드이다.
본원에 사용된 바와 같이 "치료 방법"은 정신 질환 또는 장애의 증상을 경감시키는 것을 지칭한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 정신 질환 또는 장애는 정신분열병이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 약제 제제를 투여받지 않은 대상체, 예를 들어, 위약을 투여받은 대상체와 비교한, 재발까지의 시간에서의 지연을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정된 바와 같이 감소된 임박한 재발률을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 관찰된 임박한 재발률의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 PANSS에 의해 평가된 바와 같이 안정화 후를 개선하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 재발 위험의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 안정성을 유지하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 예를 들어, SQLS 점수에 의해 측정된 바와 같이 삶의 질을 개선하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 정신분열병 치료 방법은 적어도 연속 4주 동안 하기 기준 모두를 충족시키는 것을 포함하여 안정성을 유지하는 것을 포함한다: 외래환자 상태; PANSS 총 점수 ≤80; 하기 각 항목: 개념 해체, 의심, 환각 행동, 및 비정상적 사고 내용에서 ≤4의 점수로 측정된 바와 같이, PANSS에서 특정 정신병적 증상이 최소로 존재함; 전반적 임상 인상 중증도(Clinical Global Impression of Severity: CGI-S) 점수 ≤4 (중등도 질병); 및 1 부분에서는 ≤2 (경미한 자살 충동)의 그리고 2 부분에서는 ≤5 (최소한으로 악화됨)의, 자살의 전반적 임상 인상 중증도(CGI-SS) 점수. 백분율은, 종점에서 안정성을 유지했던 환자 수를, 주어진 치료 군에서의 환자 수로 나누어 계산될 것이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 관해 달성(Achieving Remission)을 포함한다. 모든 관해 기준은 PANSS 항목에서 파생될 수 있다.
일부 측면에서, 개시된 방법은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 재발 위험을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 재발 위험은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 적어도 50% 감소된다.
지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 1개월에 1회로 투여되는 일부 실시양태에서, 재발 위험은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 60-80% 감소된다. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 1개월에 1회 투여되는 일부 실시양태에서, 재발 위험은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 80% 감소된다.
지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 2개월마다 1회 투여되는 일부 실시양태에서, 재발 위험은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 50-65% 감소된다. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 2개월마다 1회 투여되는 일부 실시양태에서, 재발 위험은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 62.5% 감소된다.
다른 측면에서, 개시된 방법은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 재발률이 더 낮아지게 한다.
더욱 다른 측면에서, 개시된 방법은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 재발까지의 시간을 연장한다. 일부 실시양태에서, 재발까지의 시간은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 적어도 2배 연장된다.
지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 1개월에 1회 투여되는 일부 실시양태에서, 재발까지의 시간은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 적어도 2.5배 내지 5배 연장된다. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 1개월에 1회 투여되는 일부 실시양태에서, 재발까지의 시간은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 5배 연장된다.
지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 2개월마다 1회 투여되는 일부 실시양태에서, 재발까지의 시간은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 적어도 2.5배 내지 5배 연장된다. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 2개월마다 1회 투여되는 일부 실시양태에서, 재발까지의 시간은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 2.7배 연장된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 피하 투여에 의해 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상, 또는 18세 내지 65세의 인간 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 13세 내지 17세의 인간 청소년이다.
본원에 개시된 방법은, 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 정신 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 고 농도, 적은 부피의 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 피하 투여는 대상체의 상완 또는 대상체의 복부로 행해진다. 일부 실시양태에서, 상기 피하 투여는 대상체의 복부로 행해진다. 다른 실시양태에서, 상기 피하 투여는 대상체의 상완, 특히 상완의 뒤쪽에 행해진다. 투여 부위(복부 또는 상완)는 전환, 즉, 본 개시내용의 임의의 방법의 효능 또는 안전성에 영향을 주지 않고 투여 간에 상호교환될 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 상완에 피하 투여한 후, 다음 투여 시, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 복부에 피하 투여한다. 일부 측면에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 복부에 피하 투여한 후, 다음 투여 시, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 상완에 피하 투여한다. 여기서 사용된 바와 같이, 어구 "다음 투여 시"는 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 투여되는 다음 투여 사건을 지칭한다.
본 발명의 리스페리돈 제제를 피하 투여하면 전형적으로 고체 또는 반고체 이식물이 제자리에서 형성된다. 이들 실시양태에서, 상기 고체 또는 반고체 제제는 대상체에 투여된 후 절제될 수 있다(즉, 대상체로부터 제거될 수 있다). 해당 분야에서 기술을 갖춘 의료 전문가(HCP)는 절제 여부, 및 선호하는 절제 방법과 시간을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법의 일부 측면에서, 투여는 21일마다 1회 이하의 빈도로 행해진다. 이들 측면에서, 투여는 적어도 21일 동안 정신 질환 또는 장애를 치료하게 된다. 일부 실시양태에서, 투여는 28일마다 1회 이하의 빈도로 행해진다. 이들 측면에서, 투여는 적어도 28일 동안 정신 질환 또는 장애를 치료하게 된다. 일부 실시양태에서, 투여는 30일마다 1회 이하의 빈도로 행해진다. 이들 측면에서, 투여는 적어도 30일 동안 정신 질환 또는 장애를 치료하게 된다. 다른 실시양태에서, 투여는 42일마다 1회 이하의 빈도로 행해진다. 이들 측면에서, 투여는 적어도 42일 동안 정신 질환 또는 장애를 치료하게 된다. 다른 실시양태에서, 투여는 56일마다 1회 이하의 빈도로 행해진다. 이들 측면에서, 투여는 적어도 56일 동안 정신 질환 또는 장애를 치료하게 된다. 다른 실시양태에서, 투여는 60일마다 1회 이하의 빈도로 행해진다. 이들 측면에서, 투여는 적어도 60일 동안 정신 질환 또는 장애를 치료하게 된다.
본 발명의 방법에 따르면, 대상체에게 본원에 설명된 바와 같은 약제 제제 1 mL 이하가 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 1 mL의 약제 제제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 0.9 mL 이하의 약제 제제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 0.8 mL 이하의 약제 제제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 0.7 mL 이하의 약제 제제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 0.6 mL 이하의 약제 제제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 0.5 mL 이하의 약제 제제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 0.4 mL 이하의 약제 제제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 0.3 mL 이하의 약제 제제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 0.2 mL 이하의 약제 제제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에게 0.1 mL 이하의 약제 제제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1 mL의 약제 제제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.2, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.3, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.4, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.5, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.6, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.69, 0.7, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.8, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.88, 0.89, 0.9, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99 또는 1 ml의 약제 제제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 약제 제제는 250 mg/mL 내지 400 mg/mL의 리스페리돈, 또는 250 mg/mL 내지 400 mg/mL 리스페리돈과 등가인 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제 제제는 300 mg/mL 내지 400 mg/mL 또는 300 mg/mL, 310 mg/mL, 320 mg/mL, 330 mg/mL, 340 mg/mL, 350 mg/mL, 360 mg/mL, 370 mg/mL, 380 mg/mL, 390 mg/mL 또는 400 mg/mL의 리스페리돈 또는 300 mg/mL, 310 mg/mL, 320 mg/mL, 330 mg/mL, 340 mg/mL, 350 mg/mL, 360 mg/mL, 370 mg/mL, 380 mg/mL, 390 mg/mL 또는 400 mg/mL 리스페리돈과 등가인 이의 염을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은, 적어도 28일 및 최대 2개월의 기간 동안 대상체에게 치료 유효량의 리스페리돈을 투여하는 방법으로서,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 지속성의 주사용 리스페리돈 제제 1 mL 이하를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하고,
여기서 상기 투여 빈도가 28일 및 최대 2개월에 적어도 1회이며; 여기서 상기 투여로 인해 상기 기간 동안 리스페리돈이 전신 투여되는 방법에 관한 것이다.
이러한 방법의 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 28일마다 1회 이하이거나, 1개월에 1회 또는 2개월마다 1회이다. 이러한 방법의 일부 실시양태에서, 기간은 1개월이다. 다른 실시양태에서, 기간은 2개월이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 사용하여 리스페리돈을 경험하지 않은 (naive) 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이
a) 일일 경구 리스페리돈을 사용하여 환자 내약성을 확립하는 단계;
b) 경구 요법의 마지막 투여 다음 날, 상기 환자에게 1개월에 1회 또는 2개월마다 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하여, 리스페리돈을 경험하지 않은 환자를 치료하는 단계를 포함하며,
c) 여기서 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가
i) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
ii) 화학식: 폴리(락트산)v-폴리(에틸렌 글리콜)w,-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
iii) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 반복 단위 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 방법이 본원에 제공된다.
리스페리돈을 경험하지 않은 환자는 이전에 리스페리돈을 투여받은 적이 없는 환자이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은, 대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법, 예를 들어, 일일 경구 리스페리돈에서, 경구 요법의 마지막 투여 다음 날 1개월에 1회의 주사 또는 2개월마다 1회의 주사로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은
i. 일일 경구 리스페리돈 요법의 최종 투여를 경구적으로 투여하고, 그 후에는 더 이상 경구 리스페리돈 요법을 투여하지 않는 단계; 및
ii. (a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이고, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 다음 날 대상체에게 피하 투여하여, 대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 일일 경구 리스페리돈 요법은 대상체에게 1일 1회로 경구 투여되는 리스페리돈(예를 들어, 리스페리돈 활성 성분을 포함하는 약제 조성물)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 일일 경구 리스페리돈 요법은 2 mg/일 내지 6 mg/일, 또는 2 mg/일 내지 5 mg/일, 또는 2 mg/일, 3 mg/일, 4 mg/일, 5 mg/일 또는 6 mg/일이다.
대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 1개월에 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 약 50 mg 내지 약 125 mg의 리스페리돈을 포함한다.
대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법의 다른 실시양태에서, 상기 방법은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 2개월마다 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 약 100 mg 내지 약 250 mg의 리스페리돈을 포함한다.
예를 들어, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 하기와 같이 시작될 수 있다: 2 mg/일 경구 용량의 리스페리돈으로 치료된 환자는 1개월에 1회 50 mg 또는 2개월마다 1회 100 mg 용량의, 본원에 개시된 LAI 리스페리돈 제제로 전환될 수 있고, 3 mg/일 경구 용량의 리스페리돈으로 치료된 환자는 1개월에 1회 75 mg 또는 2개월마다 1회 150 mg 용량의, 본원에 개시된 LAI 리스페리돈 제제로 전환될 수 있고, 4 mg/일 경구 용량의 리스페리돈으로 치료된 환자는 1개월에 1회 100 mg 또는 2개월마다 1회 200 mg 용량의, 본원에 개시된 LAI 리스페리돈 제제로 전환될 수 있고, 5 mg/일 경구 용량의 리스페리돈으로 치료된 환자는 1개월에 1회 125 mg 또는 2개월마다 1회 250 mg 용량의, 본원에 개시된 LAI 리스페리돈 제제로 전환될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은, 대상체를 비경구, 즉 근육 내 또는 피하의 지속성의 주사용 항정신병 제품에서 본원에 개시된 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법에 관한 것이다. 유리하게도, 이러한 전환은 리스페리돈 보충 요법, 즉 경구 또는 비경구 요법을 필요로 하지 않고 달성될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법은, 부하 용량의 리스페리돈을 필요로 하지 않고 대상체를 본원에 개시된 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환할 수 있다. 일부 실시양태에서, 부하 용량의 경구 또는 비경구 리스페리돈을 필요로 하지 않고 환자를 근육 내 또는 피하의 지속성의 주사용 항정신병제에서 본원에 개시된 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은, 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 지속성의 주사용 항정신병제에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은
i. 지속성의 주사용 항정신병제의 최종 용량을 투여하는 단계; 및
ii. 다음 투여 시, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가
a. 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b. 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
c. 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
여기서 상기 방법은 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행된다.
이러한 맥락에서 사용된 바와 같이, 어구 "다음 투여 시"는, 지속성의 주사용 항정신병제가 중단되지 않고 있었다면, 지속성의 주사용 항정신병제의 다음 용량이 투여될 투여 사건을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 지속성의 주사용 항정신병제는 근육 내 지속성의 주사용 제품(예를 들어, Risperdal® Consta®, Abilify Maintena®)이다. 일부 실시양태에서, 상기 지속성의 주사용 항정신병제는 피하 지속성의 주사용 제품(예를 들어, PERSERIS®)이다. 일부 실시양태에서, 상기 지속성의 주사용 항정신병제는 승인된 항정신병제, 예를 들어, 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈(팔리페리돈) 또는 아리피프라졸을 포함한다. 지속성의 주사용 항정신병제가 리스페리돈, 이의 염 또는 이의 대사물이 아닌 일부 실시양태에서, 대상체를 리스페리돈 내약성에 대해 평가하였다.
일부 측면에서, 본 개시내용은, 경구 또는 비경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은
i. 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 용량을 피하 투여하는 단계; 및
ii. 1개월(즉, 28 내지 31일) 후, 2개월마다 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계를 포함하며;
여기서 상기 1개월에 1회 및 2개월마다 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 각각은
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
여기서 상기 방법은 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행된다.
다른 측면에서, 본 개시내용은, 경구 또는 비경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은
i. 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 용량을 피하 투여하는 단계 및
ii. 2개월 후, 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계를 포함하며;
여기서 상기 1개월에 1회 및 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
여기서 상기 방법은 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행된다.
위에 개시된 방법의 경우, 투여 일정은 필요에 따라 그에 맞게 조정되어야 한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은, 예를 들어, 부하 용량의 경구 또는 비경구 리스페리돈과 같은 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고, 투여된 리스페리돈 용량을, 대상체에게 투여된 1개월에 1회 또는 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량에서 후속 용량으로 변경하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고, 대상체에게 투여된 리스페리돈 용량을 초기 용량에서 후속 용량으로 전환하는 방법으로서, 상기 방법이
i. 초기 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 투여를 피하 투여하는 단계; 및
ii. 다음 투여 시, 후속 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량 및 후속 용량이
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하는 리스페리돈 제제의 상이한 용량이며;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이고;
여기서 상기 방법이 환자에게 임의의 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 1개월에 1회의 제제를 활용하는 경우, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량보다 더 높은 용량의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 약 125 mg의 리스페리돈을 포함하고, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 약 50 mg, 75 mg 또는 약 100 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 약 100 mg의 리스페리돈을 포함하고, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 약 50 mg 또는 75 mg의 리스페리돈을 포함한다. 또 다른 예에서, 2개월마다 1회의 제제를 활용하는 경우, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 약 250 mg의 리스페리돈을 포함하고, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 약 100 mg, 150 mg 또는 약 200 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 약 200 mg의 리스페리돈을 포함하고, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 약 100 mg 또는 150 mg의 리스페리돈을 포함한다.
다른 실시양태에서 1개월에 1회의 제제를 활용하는 경우, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량보다 낮은 용량의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 약 50 mg의 리스페리돈을 포함하고, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 약 75 mg, 100 mg 또는 125 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 약 75 mg의 리스페리돈을 포함하고, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 약 100 mg 또는 125 mg의 리스페리돈을 포함한다. 또 다른 예에서, 2개월마다 1회의 제제를 활용하는 경우, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 약 100 mg의 리스페리돈을 포함하고, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 약 150 mg, 200 mg 또는 약 250 mg의 리스페리돈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 약 150 mg의 리스페리돈을 포함하고, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 약 200 mg 또는 250 mg의 리스페리돈을 포함한다.
초기 용량의 투여 요법에 따라, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량의 투여 후 1개월(즉, 28-31일)에 투여된다. 다른 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량을 투여한 후 2개월(즉, 56-62일)에 투여된다. 선택적으로, 투여 요법은 동시에 변경될 수도 있다(격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 또는 그 반대로).
일부 측면에서, 본 개시내용은, 지속성의 주사용 리스페리돈 요법을 받고 있는 대상체에게 리스페리돈을 투여하는 방법으로서, 여기서 상기 대상체가 지속성의 주사용 리스페리돈 요법의 용량을 놓쳤던 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용량 놓침"은 특정의 지속성의 주사용 리스페리돈 요법에 대해 권장된 기간 내에 대상체가 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 용량을 투여받지 않았음을 의미한다. 예를 들어, 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 요법을 투여받고 있는 대상체는, 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 마지막 투여 이후 1개월이 넘게 경과하면 용량 놓침이 나타날 것이다. 2개월마다 1회의 요법 중에 있는, 즉 2개월마다 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 투여받고 있는 대상체의 경우, 2개월마다 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 마지막 투여 이후 2개월이 넘게 경과하면 용량 놓침이 나타날 것이다.
일부 실시양태에서, 이러한 방법은 1개월에 1회 또는 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 용량을 피하 투여하는 것을 포함하며;
여기서 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비는 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며,
여기서 상기 방법은 대상체에게 임의의 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행된다.
본 개시내용의 방법에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 투여는 대상체에게 예를 들어, 부하 용량의 경구 리스페리돈과 같은 임의의 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 재개될 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 투여된 약제 제제는 리스페리돈, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 약제 제제는 리스페리돈을 리스페리돈 기제(base)로 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 약제 제제는 리스페리돈을 리스페리돈의 약제학적으로 허용되는 염으로 포함한다. 더욱 다른 실시양태에서, 상기 약제 제제는 리스페리돈을 리스페리돈 염기와 리스페리돈의 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물로 포함한다.
리스페리돈의 약제학적 유효량은 대상체의 의학적 병태(medical condition)의 정도 및 리스페리돈 전달에 필요한 시간에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 방법은 특히, 1 mL 이하의 전달 부피에서, 리스페리돈과 등가인, 적어도 250 mg/mL 농도의 리스페리돈(또는 이의 염)을 갖는 제제에 관한 것이다. 리스페리돈(또는 이의 염)의 양에 대한 임계 상한은 없지만, 상기 제제는 대상체를 리스페리돈 과다용량 위험에 노출시키지 않고 정신 질환 또는 장애를 효과적으로 치료할 수 있도록 주사기 바늘을 통해 주사하기에 적합한 점도이어야 한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 사전충전형 주사기로부터 리스페리돈 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 사전충전형 주사기는 단일 용량 사전충전형 주사기이다. 단일 용량 사전충전형 주사기는 25 mg 내지 약 500 mg의 리스페리돈 또는 등가의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약 50 mg 내지 약 250 mg의 리스페리돈 또는 등가의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제제를 투여하는 데 사용되는 바늘은 21 게이지 이상이다. 일부 실시양태에서, 상기 제제를 투여하는 데 사용되는 바늘은 21 내지 23 게이지, 또는 21 게이지, 또는 23 게이지이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제제를 투여하는 데 사용되는 바늘의 길이는 5/8인치 이하이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제제를 투여하는 데 사용되는 바늘은 12 mm 내지 20 mm의 길이이거나, 약 12.7 mm(1/2인치), 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm(5/8인치), 17 mm, 18 mm, 19 mm, 또는 20 mm이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제제를 투여하는 데 사용되는 바늘은 21 게이지 및 16 mm(5/8인치) 길이이다.
따라서, 본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 21 이상의 게이지 수 및/또는 5/8 인치 이하의 길이를 갖는 바늘이 장착된 사전충전형 주사기로부터 투여된다. 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 예를 들어, 21 게이지, 22 게이지, 23 게이지 등과 같은 21 이상의 게이지 수를 갖는 바늘이 장착된 사전충전형 주사기로부터 투여된다. 다른 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 5/8인치(즉, 16 mm) 이하, 예컨대 16 mm, 15 mm, 14 mm, 13 mm, 12 mm 등의 길이를 갖는 바늘이 장착된 사전충전형 주사기로부터 투여된다. 본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 21 이상의 게이지 수 및 5/8인치 이하의 길이를 갖는 안전 바늘이 장착된 사전충전형 주사기로부터 투여된다.
"리스페리돈의 치료 유효량"은, 하기 식에 따라 분자량으로 보정된, 리스페리돈과 9-OH-리스페리돈 혈장 농도의 합인 총 활성 모이어티(TAM)의 양이며:
[활성 모이어티](ng/mL)=[리스페리돈](ng/mL)+[9-OH-리스페리돈](ng/mL)410/426)),
이는 병에 걸린 대상체에서 정신 질환 또는 장애의 증상 중 적어도 일부를 완화시키는 데 효과적이다. 리스페리돈의 치료 유효량은 예를 들어, 투여 후 약 6시간 이내에 >10 ng/mL의 혈장 수준일 수 있다(Eerdekens, et al., Pharmacodynamics and tolerability of long-acting risperidone in schizophrenia. Schizophr Res 70(1):91.2004).
본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에 사용된 리스페리돈, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 리스페리돈과 등가의 적어도 250 mg/mL, 바람직하게는 리스페리돈과 등가의 적어도 300 mg/mL이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에 사용된 리스페리돈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 리스페리돈과 등가의 250-300 mg/mL이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에 사용된 리스페리돈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 리스페리돈과 등가의 300-400 mg/mL이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에 사용된 리스페리돈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 리스페리돈과 등가의 300-350 mg/mL이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에 사용된 리스페리돈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도는 리스페리돈과 등가의 350-400 mg/mL이다. 상기 제제 내 리스페리돈, 또는 등가량의 리스페리돈 염의 농도는 약 250 mg/mL 내지 400 mg/mL, 260 mg/mL 내지 400 mg/mL, 270 mg/mL 내지 400 mg/mL, 280 mg/mL 내지 400 mg/mL, 290 mg/mL 내지 400 mg/mL, 300 mg/mL 내지 400 mg/mL, 310 mg/mL 내지 440 mg/mL, 315 mg/mL 내지 440 mg/mL, 320 mg/mL 내지 400 mg/mL, 330 mg/mL 내지 400 mg/mL, 340 mg/mL 내지 400 mg/mL, 350 mg/mL 내지 400 mg/mL, 360 mg/mL 내지 400 mg/mL, 370 mg/mL 내지 400 mg/mL, 380 mg/mL 내지 400 mg/mL, 390 mg/mL 내지 400 mg/mL, 260 mg/mL 내지 340 mg/mL, 270 mg/mL 내지 340 mg/mL, 280 mg/mL 내지 340 mg/mL의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 제제는 이 제제의 총 중량 백분율의 약 25% 내지 약 35% 리스페리돈 또는 약 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34% 또는 35%, 또는 등가량의 리스페리돈 염을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 제제 내 리스페리돈 또는 등가량의 리스페리돈 염의 농도는 (mg/mL 단위의) 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399 또는 400이다.
일부 측면에서, 상기 제제 내 리스페리돈, 또는 등가량의 리스페리돈 염의 농도는 400 mg/mL 초과, 예를 들어, (mg/mL 단위의), 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 또는 500이다.
폴리에스테르 사슬의 길이는 이것의 폴리에스테르 대 에틸렌 옥사이드 몰 비로 정의되며, 이는 삼블록 공중합체의 경우에는 0.5 내지 8 또는 0.5 내지 3.5 또는 0.5 내지 2.5 또는 0.5 내지 22.3이고, 이블록 공중합체의 경우에는 3 내지 5 또는 2 내지 6 또는 0.8 내지 13이다. 따라서, 예를 들어, 폴리락트산이 사용되는 경우, 사슬 길이는 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비로 정의된다. 일부 실시양태에서, 폴리에스테르 사슬은 삼블록에서는 이것의 폴리에스테르:에틸렌 옥사이드 몰 비로 정의되며, 이는 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9 또는 10이다.
일부 실시양태에서, 폴리에스테르 사슬은 이블록에서는 이것의 폴리에스테르:에틸렌 옥사이드 몰 비로 정의되며, 이는 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9 또는 10이다.
이블록 공중합체에서 말단 캡핑된 폴리에틸렌 글리콜의 질량은 164 Da 내지 2,000 Da 또는 100 Da 내지 2 kDa 또는 100 Da 내지 약 2,200 Da의 범위일 수 있다. 이는 더 낮은 100 내지 300 Da 범위 또는 1 kDa 내지 2 kDa 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 말단 캡핑된 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 크기는 (Da) 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100 또는 2200 범위이다.
삼블록 공중합체에서 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 크기는 생분해성 약물 전달 조성물에서 200 Da 내지 12 kDa 범위이거나, 이는 400 Da 내지 12 kDa 또는 194 Da 내지 12 kDa 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 크기는 (Da) 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 26900, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900 또는 5000 범위이다.
삼블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 3.0% 내지 45%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 삼블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 6% 내지 10%(w/w%)의 양으로 존재한다. 더욱 또 다른 측면에서, 삼블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 20% 내지 40%(w/w%)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 삼블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 3% 내지 20%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 삼블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 5% 내지 17%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 삼블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 7% 내지 12%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 삼블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 5% 내지 15%(w/w%)의 양으로 존재한다. 더욱 또 다른 측면에서, 삼블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 약 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 20%(w/w%)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 삼블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 약 10%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 삼블록 공중합체는 폴리(D,L-락티드)-코-폴리(에틸렌 글리콜)-코-폴리(D,L-락티드)이다.
이블록 공중합체는, 리스페리돈 제제(생분해성 약물 조성물)에, 상기 조성물 총 중량의 8% 내지 50%(w/w%)의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 측면에서, 이블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 10% 내지 20%(w/w%)의 양으로 존재한다. 더욱 또 다른 측면에서, 이블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 20% 내지 40%(w/w%)의 양으로 존재한다. 일부 측면에서, 이블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 6% 내지 30%(w/w%)의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 측면에서, 이블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 8% 내지 30%(w/w%)의 양으로 존재한다. 본 발명의 방법의 일부 측면에서, 이블록 공중합체는 상기 제제 총 중량의 약 8% 내지 25%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 이블록 공중합체는 상기 제제 총 중량의 10% 내지 25%(w/w%)의 양으로 존재한다. 본 발명의 방법의 일부 측면에서, 이블록 공중합체는 상기 제제 총 중량의 약 10% 내지 20%(w/w%)의 양으로 존재한다. 더욱 또 다른 측면에서, 이블록 공중합체는 상기 제제 총 중량의 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 20%, 20.5%, 21%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24%, 24.5%, 25%, 25.5%, 26%, 26.5%, 27%, 27.5%, 28%, 28.5%, 29%, 29.5%, 30%(w/w%)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이블록 공중합체는, 리스페리돈 제제에, 상기 제제 총 중량의 약 15%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이블록 공중합체는 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-코-폴리(D,L-락티드)이다.
상기 공중합체는 상기 조성물 총 중량의 20% 내지 50%(w/w%)의 양으로 리스페리돈 약제 제제에 존재한다. 또 다른 측면에서, 생분해성 약물 조성물에 존재하는 공중합체의 총 중량은 상기 조성물 총 중량의 30% 내지 50%(w/w%)이다. 더욱 또 다른 측면에서, 상기 공중합체는, 생분해성 약물 조성물에, 상기 조성물 총 중량의 40% 내지 50%(w/w%)로 존재한다.
바람직한 측면에서, 삼블록 공중합체 및 이블록 공중합체의 총량, 즉 폴리(D,L-락티드)-코-폴리(에틸렌 글리콜)-코-폴리(D,L-락티드) 및 메톡시-폴리(에틸렌)글리콜)-코-폴리(D,L-락티드)는 용매, 즉 DMSO에 용해되고, 리스페리돈 제제(생분해성 약물 조성물 또는 약제 제제)에 상기 제제 총 중량의 20% 내지 45%(w/w%)의 양으로 존재한다. 다른 바람직한 측면에서, 본원에 사용된 리스페리돈 제제에 존재하는 삼블록 공중합체 및 이블록 공중합체의 총량은 20% 내지 30%(w/w%)이다. 본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 삼블록 및 이블록 공중합체는 상기 제제 총 중량의 약 25% 내지 약 45%(w/w%)의 총량으로 존재한다. 더욱 또 다른 측면에서, 상기 공중합체는, 생분해성 약물 제제에, 상기 제제 총 중량의 약 20%, 20.5%, 21%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24%, 24.5%, 25%, 25.5%, 26%, 26.5%, 27%, 27.5%, 28%, 28.5%, 29%, 29.5%, 30%, 30.5%, 31%, 31.5%, 32%, 32.5%, 33%, 33.5%, 34%, 34.5%, 35%, 35.5%, 36%, 36.5%, 37%, 37.5%, 38%, 38.5%, 39%, 39.5%, 40%, 40.5%, 41%, 41.5%, 42%, 42.5%, 43%, 43.5%, 44%, 44.5% 또는 45%(w/w%)로 존재한다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 상기 공중합체, 즉 폴리(D,L-락티드)-코-폴리(에틸렌 글리콜)-코-폴리(D,L-락티드) 및 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-코-폴리(D,L-락티드)는, 생분해성 약물 제제에, 상기 제제 총 중량의 약 25%(w/w%)로 존재한다.
리스페리돈 제제 내 생분해성 삼블록 공중합체(b) 및 생분해성 이블록 공중합체(c)의 비는 본 발명의 약제 제제에서 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이다.
한 실시양태에서, 리스페리돈 제제 내 생분해성 삼블록 공중합체 및 생분해성 이블록 공중합체의 비는 3:2, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 및 1:8 또는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 및 1:19로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 리스페리돈 제제 내 생분해성 삼블록 공중합체 및 생분해성 이블록 공중합체의 비는 약 1:1.5이다.
일부 실시양태에서, 생분해성 삼블록 공중합체 및 생분해성 이블록 공중합체의 비는 3:2이다. 다른 실시양태에서, 생분해성 삼블록 공중합체 및 생분해성 이블록 공중합체의 비는 1:4이다. 더욱 다른 실시양태에서, 생분해성 삼블록 공중합체 및 생분해성 이블록 공중합체의 비는 2:3이다.
본 개시내용의 방법에 사용된 약제 제제는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(vehicle)을 추가로 포함할 수 있다. 허용되는 담체는 식염수, 완충 식염수 등일 수 있다. 보조제는 약물 혼합 시 동시에 제제화될 수 있다. 이와 관련하여 사용될 수 있는 보조제는 명반, 인산알루미늄, 인산칼슘, MPL™, CpG 모티프, 변형 독소, 사포닌, 내인성 자극 보조제, 예컨대 사이토카인, 프로인트(Freunds) 완전 및 불완전 보조제, ISCOM 유형 보조제, 무라밀 펩티드 등이다.
본 발명의 방법에 사용된 약제 제제는 유기 용매를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 유기 용매는 수용성 유기 용매이다. 본원에 설명된 방법에 사용될 수 있는 유기 용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGMEE), 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 락테이트, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 아세테이트, 글리세롤 포르말, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 테트라글리콜, 트리아세틴, 트리부티린, 트리프로피오닌(트리프로), 또는 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(트리글라임) 및 이의 혼합물의 군으로부터 선택된다. 바람직한 유기 용매는 수용성 유기 용매 DMSO이다.
유기 용매는 총 조성물의 40% 내지 74%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 생분해성 약물 전달 조성물의 제조에 사용된 유기 용매는 총 조성물의 50% 내지 60%(w/w%)의 양으로 존재한다. 더욱 또 다른 측면에서, 생분해성 약물 전달 조성물의 제조에 사용된 용매는 총 조성물의 60% 내지 70%(w/w%)의 양으로 존재한다. 유기 용매는 총 제제의 15% 내지 45% 또는 40% 내지 74%(w/w%)의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 측면에서, 약제 제제의 제조에 사용된 유기 용매는 총 제제 중량의 40% 내지 50%(w/w%)의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 유기 용매는 DMSO이다. 트리글리세리드, 예컨대 트리아세틴 또는 트리프로피오닌도 DMSO와 함께 포함될 수 있다. 본원에 개시된 약제 제제 및 방법에 사용될 수 있는 DMSO의 양은 35% 내지 55%(w/w%), 바람직하게는 35% 내지 45%(w/w%)일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유기 용매는 디메틸 설폭사이드(DMSO)이고, 총 제제 중량의 약 45%(w/w%)의 양으로 존재한다. 한 측면에서, 용매, 즉 DMSO는 트리글리세리드, 예를 들어, 트리아세틴, 트리프로피오닌 또는 이의 혼합물을 총 제제 중량의 10% 내지 15%(w/w%)의 양으로 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의, 본원에서 특히 약제 제제로도 언급된 생분해성 약물 전달 조성물에서, 리스페리돈의 양은 연장된 기간에 걸쳐 점진적으로 방출된다. 이 느린 방출은 연속적 또는 불연속적, 선형 또는 비선형일 수 있고, 삼블록 공중합체 및 이블록 공중합체의 조성으로 인해 달라질 수 있다. 따라서, 폴리에틸렌 글리콜 함량과 비교하여 삼블록 및 이블록 공중합체의 락트산 함량 뿐만 아니라, 생분해성 약물 조성물에 존재하는 삼블록 및 이블록 공중합체의 양이 많을수록, 활성 성분 또는 약물의 방출은 더 길어진다. 즉, LA/EO 몰 비가 높을수록 그리고 삼블록 및 이블록 공중합체의 중량 백분율이 높을수록, 활성 성분이 약물 조성물로부터 방출되는 데 더 오랜 시간이 걸릴 것이다. 부피도 방출에 영향을 미칠 수 있으며, 이때 활성 성분은 더 작은 부피로부터보다는 더 큰 부피로부터 더 장기간에 걸쳐 방출된다. 아래의 실시예 2에서의 데이터를 참고한다.
한 측면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 리스페리돈, 즉 치료 수준을 대상체에게 적어도 21일 동안, 및 특정 실시양태에서는 적어도 28일 동안 또는 적어도 56일 동안 전달, 즉 방출한다. 한 측면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 21일 내지 약 90일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 또 다른 측면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 약 21일 내지 30일 동안 또는 약 28일 내지 31일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 또 다른 측면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 적어도 28일, 29일 또는 30일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 또 다른 측면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 약 56일 내지 63일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 또 다른 측면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 적어도 56, 57, 58, 59 또는 60일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 한 측면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 적어도 90일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다.
본원에 개시된 방법에서, 투여로 인해 상기 제제로부터 유효량의 리스페리돈이 방출되어, 연장된 기간 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 실시양태에서, 투여는 21일 내지 90일의 기간 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 투여는 28일 내지 90일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적이다. 다른 실시양태에서, 투여는 28일 또는 31일 내지 56일 또는 62일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 투여는 28일 동안 또는 31일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적이다. 다른 실시양태에서, 투여는 42일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적이다. 다른 실시양태에서, 투여는 56일 동안 또는 62일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적이다. 다른 실시양태에서, 투여는 84일 동안 또는 90일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적이다. 투여는 예를 들어, 28일 또는 56일의 각 기간 이후에 반복될 수 있다.
본 발명의 방법의 가장 바람직한 측면에서, 약제 제제로부터 리스페리돈의 방출은, 리스페리돈의 치료 유효 수준이 피하 투여 후 24시간 이내에 달성되게 하는 것이다. 리스페리돈의 치료 유효 수준이 피하 투여 후 24시간 이내에 달성되는 경우, 대상체에서 적절한 리스페리돈 수준을 보장하기 위해 대안적인 속방형(immediate release) 리스페리돈 제제(예를 들어, 속방형 경구 제제 또는 속방형 주사용 제제)가 필요하지 않다. 즉, "부하 용량" 또는 경구 보충 용량의 리스페리돈 또는 비경구 보충 용량의 리스페리돈이 본 발명의 방법에는 필요하지 않다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 방법은 부하 용량 또는 경구 보충 리스페리돈 또는 비경구 보충 리스페리돈 또는 기타 항정신병 약물 없이 이행된다. 이러한 한 실시양태는, 용량을 놓친 후의 대상체에게 본원에 개시된 약제 제제를 투여하는 것이다. 부하 용량이 필요하지 않기 때문에, 용량(즉, 개인의 요법에 따라 Q1M 또는 Q2M 용량)을 놓쳤던 환자는 용량을 놓쳤던 사건 이후 가능한 한 빨리 약제 제제를 투여받을 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하면, 치료 유효량의 리스페리돈이 목표 날짜까지 방출되었을 것이다. 따라서, "1개월에 1회 제제"의 양을 사용하는 경우, 약 50w%, 또는 약 50w% 내지 약 80w%, 예를 들어, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80w%의 리스페리돈(또는 이의 염)은 투여 후 28일 또는 29, 30 또는 31일까지, 바람직하게는 거의 선형 방출 프로파일로 누적 방출되었을 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "누적 방출"은, 제제 내 리스페리돈의 총량에 대한 백분율로 나타낸, 특정 시점까지 방출된 리스페리돈의 총량(중량 기준)을 지칭한다. 누적 방출은 예를 들어, 당업계에 알려지고 본원에 설명된 시험관 내 방출(IVR) 방법에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 예를 들어, "2개월마다 1회 제제"의 양의 경우에, 약 75w%, 또는 약 75w% 내지 약 98w%, 예를 들어, 75, 70, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 또는 약 98w%의 리스페리돈(또는 이의 염)은 투여 후 56일 또는 57, 58, 59, 60, 61 또는 62일까지, 바람직하게는 거의 선형 방출 프로파일로 누적 방출되었을 것이다. 따라서, 원하는 시간, 즉 적어도 28일 및 최대 2개월에 걸쳐 서방형의 리스페리돈이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 제제 내 리스페리돈의 약 15 w% 미만이 투여 후 24시간에 누적 방출된다. 다른 실시양태에서, 제제 내 리스페리돈의 약 7w% 내지 약 15w%, 예를 들어, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15w%가 투여 후 24시간에 누적 방출된다.
일부 실시양태에서, 제제 내 리스페리돈(또는 이의 염)의 약 50w% 내지 약 80w%, 예를 들어, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80w%가 투여 후 28일 또는 28-31일에 누적 방출된다. 일부 실시양태에서, 제제 내 리스페리돈(또는 이의 염)의 약 50w% 내지 약 80w%, 예를 들어, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80w%가 투여 후 28일에 누적 방출된다.
일부 실시양태에서, 제제 내 리스페리돈(또는 이의 염)의 약 70w% 내지 약 98w%, 예를 들어, 75, 70, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 또는 약 98w%가 투여 후 56일에 또는 56-62일에 누적 방출된다. 일부 실시양태에서, 제제 내 리스페리돈(또는 이의 염)의 약 70w% 내지 약 98w%, 예를 들어, 75, 70, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 또는 약 98w%가 투여 후 56일에 누적 방출된다.
본 개시내용의 방법에 사용된 약제 제제는 실온에서 주사가능한 액체이며, 과도한 힘 없이 주사기를 통해 주사될 수 있다. 상기 조성물은 또한 제자리에서 형성되고 있고 생분해성이며, 동물에게 주사하는 경우 고체 또는 반고체 이식물로 변하고, 이는 시간이 지남에 따라 리스페리돈을 방출할 수 있다.
본 발명의 방법의 일부 측면에서, 상기 약제 제제는 사전충전형 주사기(PFS)로부터 투여된다. PFS는, 적절한 양의 약제 제제를 함유하며 바람직하게는 의료 전문가에 의해 피하 투여될 준비가 되어 있는 주사기이다. 본원에 개시된 즉시 사용 가능한 PFS는, 힘들거나 시간 소모적인 투여 전 재구성이 필요하지 않다는 점에서 피하 투여된 LAI 분야에서 상당한 발전을 제공한다. 본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 약제 제제는 단일의 사전충전형 주사기로부터 투여된다. 다른 실시양태에서, 약제 제제는 1개 초과의 사전충전형 주사기, 예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상의 사전충전형 주사기로부터 투여된다.
본 개시내용에 따르면, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 1 mL 이하이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 0.1 mL 내지 0.9 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 0.1 mL 내지 0.8 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 리스페리돈 제제의 전달된 용량의 부피는 0.14 mL 내지 0.7 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 0.1 mL 내지 0.5 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 0.1 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 0.2 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 0.3 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 0.4 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 0.5 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 0.6 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 0.7 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 0.8 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 0.9 mL이다. 일부 실시양태에서, 사전충전형 주사기 내 약제 제제의 부피는 약 1.0 mL이다. PFS 내 부피는 전달된 용량, 즉 대상체에게 투여된 부피를 지칭하며, 바늘에 연결된 주사기의 불용(dead) 부피를 커버하기 위해 PFS에 여분의 부피가 필요할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.14 mL의 부피에서 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.28 mL의 부피에서 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.35 mL의 부피에서 125 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.42 mL의 부피에서 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.56 mL의 부피에서 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.7 mL의 부피에서 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.84 mL의 부피에서 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.1 mL의 부피에서 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.2 mL의 부피에서 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.3 mL의 부피에서 125 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.4 mL의 부피에서 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.6 mL의 부피에서 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 약제 제제 내 리스페리돈의 양은 약 0.7 mL의 부피에서 250 mg이다. 이들 용량은 2 mg/일(1개월에 1회 50 mg 또는 2개월마다 1회 100 mg), 3 mg/일(1개월에 1회 75 mg 또는 2개월마다 1회 150 mg), 4 mg/일(1개월에 1회 100 mg 또는 2개월마다 1회 200 mg) 및 5 mg/일(1개월에 1회 125 mg 또는 2개월마다 1회 250 mg)의 경구 리스페리돈에 필적하는 리스페리돈의 치료 수준을 제공한다.
본원에 개시된 방법 및 조성물, PFS 및 키트의 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 30% 리스페리돈, 45%(w/w) DMSO, 10%(w/w) 삼블록 공중합체, 15%(w/w) 이블록 공중합체, 25%(w/w) 총 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 삼블록 공중합체:이블록 공중합체의 비는 3:2 내지 2:3일 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 조성물, PFS 및 키트의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 리스페리돈 제제는 서방형(extended-release) 주사용 현탁액이다.
본원에 개시된 방법 및 조성물, PFS 및 키트의 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 상기 제제의 총 중량 백분율의 25%(w/w)의 삼블록 공중합체 및 이블록 공중합체를 포함하는 것들이다.
본원에 개시된 방법 및 조성물, PFS 및 키트의 일부 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 상기 제제의 총 중량 백분율의 45% DMSO를 포함하는 것들이다.
본원에 개시된 방법 및 조성물, PFS 및 키트의 다른 실시양태에서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 상기 제제의 총 중량 백분율의 약 30%의 리스페리돈 또는 등가의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것들이다.
많은 정신 장애는 증상을 조절하고 재발을 방지하기 위해 지속적인 치료가 필요한 만성적인 병태이다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 연장된 기간에 걸쳐 이행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 이행된다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 12개월의 기간에 걸쳐 이행된다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 15개월의 기간에 걸쳐 이행된다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 24개월의 기간에 걸쳐 이행된다.
중증 신장 또는 간 장애가 있는 환자에서, 상기 방법은 본원에 개시된 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 사용한 치료를 시작하기 전에 경구 리스페리돈을 1일 1회 적어도 2 mg으로 적정함(titrating)으로써 이행될 수 있다. 내약성이 있는 경우, 상기 환자는 1개월에 1회 50 mg 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환될 수 있다.
지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하기 위한 사전충전형 주사기로서, 상기 사전충전형 주사기가
i. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로서, 여기서 상기 제제가
a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 50 범위의 반복 단위 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 지속성의 주사용 리스페리돈 제제, 및
ii. 21 이상의 게이지 수 및/또는 5/8 인치 이하의 길이를 갖는 바늘을 포함하는 사전충전형 주사기가 추가로 제공된다.
키트로서,
i. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 포함하는 사전충전형 주사기로서, 여기서 상기 제제가
a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 사전충전형 주사기;
ii. 21 이상의 게이지 수 및/또는 5/8 인치 이하의 길이를 갖는 바늘; 및
iii. 사용 설명서를 포함하는 키트가 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 키트는 즉 단일 용량의 사전 충전형 주사기 및 21게이지, 5/8인치 바늘을 포함하는 일회용 키트이다. 일부 실시양에서, 상기 키트는 블리스터 트레이(blister tray)일 수 있는 트레이에 제공된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 주변 광을 포함한 빛으로부터 사전충전형 주사기를 물리적으로 보호하기 위한 수단이 추가로 제공된다. 비제한적인 실시양태에서, 상기 수단은 판지상자(carton), 상자(box), 백 또는 알루미늄 호일 랩이다. 일부 실시양태에서, 상기 수단은 판지상자이다. 일부 실시양태에서, 상기 바늘은 안전 바늘이다. 상기 안전 바늘은 안전 쉴드(shield) 및/또는 바늘 덮개(sheath)를 포함할 수 있고, 별도의 멸균 파우치에 포장될 수 있다. PFS는 약물 중합체 현탁액의 투여에 적합한 임의의 주사기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사기는 유리 주사기 또는 중합체 주사기이다. 일부 실시양태에서, 주사기는 백색 내지 회백색(off-white)의 불투명한 현탁액을 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 사전충전형 주사기는 피하 사용을 위한 멸균된 백색 내지 회백색의 불투명한 점성 현탁액 및 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg의 리스페리돈을 함유한다. 일부 실시양태에서, PFS는 바늘 허브를 덮는 칼라(collar)가 있는 캡을 포함하는 유리 주사기이다. 주사기는 용량 및 만료 일을 포함하는 주사기 배럴 라벨을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 리스페리돈 용액은 점성이 있고, 사용 설명서는 주사기를 칼라에 또는 그 근처에 유지하고 주사기를 힘차게, 예를 들어, 아래쪽으로 휘젓는 동작으로, 약 3회 튕겨서 임의의 (공기) 거품을 주사기에서 주사기의 캡 부분으로 이동시키는 단계를 포함한다. 이러한 거품은 부분적으로 불투명해 보일 수 있다. 거품이 캡에 있을 때, 캡을 구부려서 떼어냄으로써 수직으로 유지된 주사기로부터 캡이 제거될 수 있다. 바늘은 칼라 내부의 바늘 허브에 부착될 수 있다. 바이알 내 리스페리돈 제제 및 투여용 주사기를 포함하는 키트가 추가로 제공된다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 본 발명의 사전충전형 주사기 내 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 실온(20 내지 25℃)에서 최대 30일 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 상기 제제는 실온에서 적어도 90일 동안 안정하다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 사전충전형 주사기 내 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 25℃/60%RH에서 최대 6개월 동안 안정하다. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 개봉하지 않는 한 90일 이내에 냉장 보관(2 내지 8℃)으로 반환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 사전충전형 주사기 내 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 안정하며, 2 내지 8℃에서 적어도 12개월, 적어도 24개월, 적어도 30개월 또는 적어도 36개월 동안 보관될 수 있다. 일부 실시양태에서, 리스페리돈 제제는 냉장 온도(2 내지 8℃)에서는 고체이며, 실온(20 내지 25℃)에서는 액체이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 사전충전형 주사기 내 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 -20℃에서 2일에 이어, 25℃/60%RH에서 2일의 3주기 후에 안정하다. 다른 양태에서, 본 발명의 사전충전형 주사기 내 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 -20℃에서 2주에 이어 2 내지 8℃에서 2주 후에 안정하다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 사전충전형 주사기 내 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 20 내지 25℃에서 적어도 30일에 이어, 2 내지 8℃에서 최대 36개월 및 20 내지 25℃에서 최대 30일 후에 안정하다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 화학식: 폴리(락트산)v-폴리(에틸렌 글리콜)w,-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 반복 단위 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인 지속성의 주사용 리스페리돈 제제 1 ml 이하를 28일마다 1회 이하의 빈도로 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하며,
여기서 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 투여 전 최대 90일 동안 실온(20℃ 내지 25℃)에서 개봉되지 않은 채로 보관되거나, 투여 전 최대 36개월 동안 개봉되지 않은 채로 보관되고 (2℃ 내지 8℃)에서 냉장보관되는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 투여 전 적어도 30분 동안 실온이 되도록 허용된다.
본 발명의 방법에 사용된 약제 제제를 제조하는 방법은 예를 들어, 본원에 참고로 편입된 US 9,023,897에 개시되어 있다.
일부 mPEG-OH는 소량의 OH-PEG-OH를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 방법을 따름으로써, 최종 생성물은 소량의 PLA-PEG-PLA을 포함하는 mPEG-PLA일 수 있다.
전술한 실시양태의 경우, 본원에 개시된 각각의 실시양태는 다른 개시된 실시양태의 각각에 적용 가능한 것으로 고려된다. 예를 들어, 방법 실시양태에 열거된 요소는 본원에 설명된 사전충전형 주사기 또는 키트 실시양태에 사용될 수 있으며, 그 반대도 마찬가지이다.
전체적으로 인용된 간행물의 개시내용은, 본원에 설명된 발명 당시의 최신 기술을 더욱 완전히 설명하기 위해 이것들 전체가 이 출원에 참고로 편입된다.
하기 실시예는 설명을 위한 것이며, 비제한적인 것으로 의도된다. 당업자는, 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경되거나 수정될 수 있는 다양한 특징을 쉽게 인식할 것이다.
실시예
실시예 1
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시험관 내 방출(IVR) 모델
시험관 내 모델 설정은 USP II dissolutest 기법에 기반하며, 여기서 약물 제제의 시험관 내 방출은 일정하게 휘저으면서 +37℃에서 유지된 수성 완충액을 함유하는 튜브에서 추적된다. 대략 100 또는 170 mg의 제제를, 50 mL의 Krebs·Ringer-Tris 완충액(KRT, pH 7.4)이 사전충전된 Falcon® 튜브 내부에 23G 바늘이 장착된 0.5 mL 주사기를 사용하여 주입하였고, 일정한 궤도 휘저음 속도(180 rpm) 하에 +37℃에서 즉시 인큐베이션하였다. 물에서 공중합체의 불용성으로 인해 완충액과 접촉하는 즉시 데포가 자유롭게 형성되었고, 이는 생체 내 피하 조직에서 이식물 형성을 모방하도록 의도된다.
각 제제에 대한 시험관 내 방출을 이중으로 수행하였다. 사전 결정된 시점에서, 방출 완충액을 샘플링하고 새로 교체하였다. 완충액 교체 중에 데포 조각(존재하는 경우)이 손실되지 않도록 특별히 주의하였다. IVR이 중단되었을 때, 남아 있는 데포 내 활성제의 양을 HPLC로 측정하여 질량 균형을 평가하고, 데포에 남아 있는 활성제의 양이 누적 방출과 상관관계가 있는 지를 확인하였다. 간단하게, 남아있는 데포를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 용액을 완전히 용해될 때까지 볼텍스 믹서(vortex mixer)를 사용하여 혼합한 후, 10 mL의 초순수를 첨가하였다. HPLC 분석 전에 혼합물을 다시 한 번 흔들었다.
원액, 표준 및 품질 관리 샘플의 제조
리스페리돈의 200 μg/mL 용액을 얻기 위해 리스페리돈을 아세토니트릴/H2O 혼합물(50/50 v/v)에 용해시켜서 원액을 제조하였다. 이 "모액"을 +2-8℃에서 보관하였고, 이는 최소 5개월에 걸쳐 안정성을 보였다. 이 모액에서 시작하여, 위와 동일한 샘플 용매 혼합물에서 희석함으로써 교정 표준(calibration standard)을 제조하였다. 6회 희석을 수행하여 1, 5, 10, 25, 50, 100 및 200 μg/mL의 교정 표준을 얻었다.
표준 10 μg/mL를 추가로 희석하여, 0.10, 0.25, 0.50 및 0.75 μg/mL를 함유하는 추가 작업 용액을 마찬가지로 제조하였다. 이들 추가로 희석된 샘플을 특히 크로마토그래피 방법의 검출 한계(LOD) 및 정량 한계(LOQ)를 조사하는 데 사용하였다.
일련의 세 가지 정확도 표준(10, 100 및 200 μg/mL)도 위에서 설명한 것과 동일한 샘플 용매를 사용하여 출발 모액(200 μg/mL)을 희석하여 독립적으로 제조하였다. 이들 표준을 개발된 방법의 정확성 수준을 평가하는 데 사용하였다.
기기 및 크로마토그래피 조건
(리스페리돈의 최대 흡수 파장에 해당하는) 280 nm에서 설정된 Waters 2487 이중 파장 UV 검출기가 장착된 Waters 269S Separation Module의 HPLC 장비를 사용하였다. 분리 컬럼(150 mm x 4.6 mm)에는 5 μm 입자 크기의 Kinetex C18이 채워져 있었다. 하기 표 1에는 이 연구에 사용된 이동 상 구배가 요약되어 있다. 1 mL/min의 유속을 사용하였고, 컬럼 온도는 +30℃로 설정하였다. 샘플의 주입량은 10 μL였다.
위 조건에 따르면, 리스페리돈의 머무름 시간은 5.5분이다. 표준(1, 5, 10, 25, 50, 100 및 200 μg/mL)의 분석 전반에 걸쳐 선형성을 평가하였다. 각 표준 피크 면적을 기반으로 보정을 설정하였다. 가장 적합한 곡선은 선형 회귀 분석을 사용하여 결정하였고, R2 > 0.9999를 얻었다. 정확도는 세 가지 정확도 표준, 즉 10, 100 및 200 μg/mL의 평균 검정된 농도 사이에서의 상대 표준 편차(RSD)를 계산하여 결정하였다. RSD는 모든 정확도 표준에 대해 <0.1%였고, 회수율은 목표 농도의 99.7 내지 101.9% 범위였다. LOD는 (평균 기준선 노이즈의 3배에 해당하는) 0.1 μg/mL인 것으로 계산되었다. LOQ는 목표 약물 농도의 90% 회복을 허용하였던 최저 농도로 평가되었다. LOQ는 0.5 μg/mL인 것으로 밝혀졌다.
표준화된 작업 절차에 따라 주사성(injectability)을 측정하였다. 상기 방법은 Cilurzo 등의 이전 연구에서 영감을 얻었다. 주사성 측정에 사용된 장치는 Nexygen Plus 소프트웨어와 연결된 Friction Tester FTPlus(Lloyd Instruments)였다. 간단하게, 23G 또는 25G 바늘이 장착된 1 mL CODAN 주사기를 사용하여 크로스헤드 속도를 1.1 mL/min으로 고정하여 주사성 시험을 수행하였다. 주사기에는 적어도 0.5 mL의 시험할 제제가 사전 충전되어 있었다. 그런 다음, 동적 활공력(DGF)(즉, 제제를 주사기 밖으로 배출하기 위해 플런저의 움직임을 유지하는 데 필요한 뉴턴(N) 단위의 평균 힘)을 각 연구에서 측정하였다. Cilurzo 등은 "이 매개변수는 환자에게 수동으로 주사기를 전달하는 경우를 대표한다"고 설명하였다. (Cilurzo, F, et al., Injectability Evaluation: An Open Issue. AAPS PharmSciTech. 2011 2: 604-609).
실시예 2
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리스페리돈 제제
지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 ≤1 mL의 주사량에 대해 적어도 250 mg/mL, 예를 들어, 적어도 300 mg/mL 및 최대 약 400 mg/mL의 리스페리돈 양을 포함한다.
리스페리돈 입자의 제조
리스페리돈 입자는 초미분화, 미분화 또는 밀링 소싱(milled sourcing)을 사용하여 제조할 수 있다. 제제 내 리스페리돈 입자의 입자 크기 분포(PSD)는 하기와 같을 수 있다:
D10 20 μm 이하(NMT);
D50 40 μm NMT;
D90 70 μm NMT.
D50은 입자의 중앙 직경을 지칭하며, 예를 들어, 입자의 50%는 40 um 초과의 직경을 가지며, 입자의 50%는 40 um 이하의 직경을 갖는다. 미립자의 입자 크기 분포는 수성 분산액의 동적 또는 정적 광산란과 같은 통상적인 방법에 의해 결정된다.
주사량에 의한 용량 조절
주사량에서의 2배 증가는, 125 mg과 250 mg 데포 사이에서의 75% 누적 방출의 이동으로 입증된 바와 같이, 방출 동역학에서 비-비례적(non-proportional) 증가를 초래하였다. 250 mg의 데포는 125 mg의 데포보다 더 오랜 기간에 걸쳐 이것의 리스페리돈 카고(cargo)를 방출할 것이다.
예시적인 제제가 표 2에 표시되어 있다. 주어진 백분율은 총 제제 조성물로부터의 중량 백분율이다.
표 2에 표시된 제제의 누적 방출은 표 3 및 4에 제공되어 있다. "평균"은 총 방출의 %를 지칭한다.
실시예 3:
생체 내 절제 연구
피하(sc) 공간으로부터 상기 조성물을 절제할 가능성을 시험하였다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 의료 전문가(HCP)는 부작용이 발생할 경우 투여 후 이식물 절제를 고려할 수 있다.
조성물을 래트, 개, 미니돼지 및 돼지의 견갑골 사이 및 옆구리 부위에 피하 주사하였다.
한 연구에서, 미니돼지에서, 임상적으로 관련된 영상 기법인 초음파 및 MRI에 의해, 리스페리돈의 지속 방출을 위해 피하 주사된 이식물의 위치를 확인하여 절제하는 것의 실행가능성. 두 마리의 수스 스크로파 유카탄(Sus scrofa Yucatan) 미니돼지에게, 각각 140 μL 및 420 μL 부피에 해당하는 50 mg 및 150 mg의 리스페리돈 제제를 이 동물의 옆구리에 피하 주사하였다. 또한, 동물 당 총 5개의 이식물(리스페리돈 2개, 비히클 3개)에 대해 70 내지 840 μL의 부피 범위를 갖는 3개의 비히클 제제(비API 대조 제제)를 동물에게 피하 주사하였다.
MRI(Magnetom Sonata Syngo 1.5 T; Siemens), 초음파(15, 30 및 50 MHz 주파수용 FujiFilm Vevo MD 장치), 및 Siemens Acuson SC2000 어패럴(apparel)(9 MHz 주파수용) 영상 기법을 사용하여 주사 후 4시간에, 그리고 1, 3, 6, 14, 20, 27 및 35일에 이식물의 위치를 확인하였다. 주입 후 14일에 이식물의 절제를 수행하였고, 완전한 제거를 검증하기 위해 이전 및 이후 최대 72시간에 PK 샘플을 수집하였다.
MRI는 연구 전반에 걸쳐 이식물의 깊이 및 크기에 대한 유용한 시각적 지원이었다. 투여 후 4시간에는 초음파로 영상화하는 것이 어려웠고, 70 내지 140 μL 부피를 갖는 이식물의 위치를 확인하는 것은 어려웠다. 1일에서 6일까지는, 데포의 에코발생성은 가변적이었지만, 더 낮은 주파수(9 및 15 MHz)를 사용하여 볼 수 있었다. 14일에서 35일까지는, 9 MHz 및 15 MHz 프로브 둘 다를 사용한 초음파 영상이 선명하였어서, 적게 주입된 부피의 위치를 확인하는 데 도움이 되었다. 더 높은 주파수(30 및 50 MHz) 프로브는 이식물의 위치를 확인하는 데 도움이 되지 않았다. 리스페리돈 이식물을, 주사 부위의 위치에서 영상화 및 촉진 후에, 주사 후 14일에 외과적으로 절제하였다. 이식물의 흔적은 영상화될 수 없었고, 리스페리돈의 혈장 수준은 절제 후 즉시 하락되었다. 절제 부위는 수술 후 몇 일 이내에 치유되었고, 절제 후 최대 2주 동안 모니터링한 동물의 회복은 양호하였다. 전반적으로, 9 MHz 및 15 MHz 프로브를 사용한 초음파, MRI와 같은 임상적으로 관련된 영상 기법에 의해 피하 이식물의 위치를 확인하는 것은 실행 가능한 것으로 입증되었다. 절제는 성공적이고 완전하여, 필요한 경우 전신 순환으로부터 리스페리돈을 제거할 수 있었다.
하기 실시예 4-8은 리스페리돈 제제를 평가하는 인간 임상 연구의 세부사항을 제공한다. 모든 대상체에게 멸균 1 mL 주사기 및 21G x 5/8인치(16 mm) 멸균 스테인리스강 안전 바늘을 사용하여 상기 제제를 투여하였다. PFS를 1상 BA 및 3상 안전성 연구에 사용하였다. PFS 내 리스페리돈 제제는, 디메틸설폭사이드(DMSO) 중의 2개의 공중합체(삼블록 공중합체 및 이블록 공중합체)의 용액에 30%(w/w) 리스페리돈의 즉시 사용 가능한 백색 내지 회백색의 불투명한 주사용 현탁액이다. 일부 실시양태에서, 상기 공중합체 혼합물을 DMSO에 용해시킨다.
실시예 4
1상 파일럿 약동학 연구
피하 주사를 위한 본원에 개시된 리스페리돈 서방형(prolonged-release) 현탁액(리스페리돈 제제)의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하고(1 부분), 리스페리돈, 이것의 대사물 9-하이드록시-리스페리돈(9-OH-리스페리돈, 팔리페리돈) 뿐만 아니라 총 활성 모이어티(TAM)의 약동학(PK)에 대한 주사 부위 및 투여 부위의 조작의 영향을 평가하기 위해(2 부분) 2개 부분의 임상 연구를 수행하였다.
이 연구는 59명의 건강한 자원자를 대상으로 수행되었고, 53명에게는 리스페리돈 제제를 투여하였고, 6명에게는 비히클(리스페리돈이 없는 제제 비히클)의 주사를 투여하였다.
이 연구의 1 부분은 개방-표지(open-label), 비-무작위 배정, 용량 상승 연구(5개 코호트)였으며, 이 연구의 2 부분은 개방-표지, 비-무작위 배정, 용량 상승 연구(2개 코호트)였다.
본 연구는, 리스페리돈 제제가 안전하였고 주사 부위(상완/복부)가 상호교환적임을 보여주었다.
실시예 5
1상 SAD/MAD 연구
정신분열병 또는 정신분열정동 장애 환자에서, 피하 사용을 위한 본원에 개시된 리스페리돈 서방형(extended-release) 주사용 현탁액의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해 순차적, 단일 증가 용량 및 다중 증가 용량 연구를 수행하였다.
연구 집단은 정신분열병 환자 99명이었고, 그 중 18-55세의 환자 88명이 연구의 안전성 구성요소에 포함되었다. 연구 설계는, 총 8개 코호트에 대한, 개방-표지, 단일 상승 용량(SAD) 연구(6개 코호트) 및 다중 상승 용량(MAD) 연구(2개 코호트)였다.
실시예 4 및 5의 연구는 함께 하기 몇 가지 사항을 입증하였다:
· 본원에 개시된 제제의 안전성 프로파일은 알려진 리스페리돈 제제와 일치하였고;
· 마찰(rubbing)은 리스페리돈 제제 특성 중 어느 것에도 영향을 미치지 않았고;
· 본원에 개시된 제제와 관련된 심각한 부작용은 없었고;
· 치료 방법은 유리한 위험/이익 프로파일을 입증하였고;
· 주사 부위를 변경하는 동안 약동학 매개변수에서 유의미한 변화는 관찰되지 않았고;
· 용량 및 목표 기간: 1개월(1개월에 1회; Q1M) 제품 및 2개월(2개월마다 1회; Q2M) 제품의 검증.
실시예 4 및 5에서의 연구 결과는, 본원에 개시된 제제가 다양한 용량에서 1개월 및 2개월 방출 프로파일을 가지며, 처음 24시간 동안 치료 수준에 도달하고 투여 간격 전체에 걸쳐 치료 범위에서 유지됨으로써, 치료 시작 후 경구 보충이 필요하지 않으며 그 후 각각 1 내지 2개월에 걸쳐 천천히 감소되는 임상적으로 관련된 리스페리돈 혈장 농도의 신속한 확립을 제공함을 보여주었다. 용량은, 투여 기간 전체에 걸쳐 적절한 노출을 보장하기 위해, 정상 상태에서 24시간의 투여 간격에 걸쳐 경구 리스페리돈을 사용하여 얻은 혈장 농도와의, 혈장 농도의 비교 가능성(comparability)을 기반으로 선택하였다. 팔 및 복부 투여에 대하여 필적하는 노출이 검출되었다.
또한, 3상 효능 연구에서 투여 근거(용량 및 요법)를 뒷받침하기 위한 모델 기반 분석은, 투여 간격 전체에 걸쳐 50 mg 내지 250 mg Q1M 및 Q2M 투여 후 리스페리돈 제제의 TAM 노출 중앙값(the median TAM exposure)이 일일 경구 리스페리돈 2 mg 내지 5 mg의 일일 용량의 범위 내에 있었음을 시사하였다.
주사 부위에서의 국소 내성을 포함한 안전성을, 실시예 4 및 5의 두 가지 임상 시험에서 연구하였다. 총 147명의 개인에 대한 2회 시험으로부터의 결과는, 주사 부위에서의 우수한 국소 내약성과 함께, 리스페리돈의 알려진 안전성 프로파일과 일치하는 안전성 프로파일을 보여 주었다. 실시예 5 연구의 코호트 8로부터 두 가지의 심각한 부작용이 보고되었고, 둘 다의 사건은 리스페리돈 제제와 관련이 없는 것으로 조사자와 후원자 둘 다에 의해 평가되었다. 이 연구에서 리스페리돈 제제를 투여받은 환자에서는 다른 심각한 부작용이 없었다. 실시예 5에 설명된 연구에 대한 안전성 분석이 표 5에 표시되어 있다.
두 주사 부위, 즉 복부, 상완 뒤쪽의 상호교환성은 실시예 4 및 5에 설명된 두 가지 임상 시험에서 입증하였다. 실시예 4에서, 주사 부위의 상호교환성은 치료 용량 미만(코호트 F 및 D에서 25 mg)을 사용하여 조사하였다. 주사 부위 간 TAM 노출에서는 유의미한 차이가 없었고, 이때 C최대 및 AUC0-t에서의 변화는 ≤10%였다. 실시예 5에 설명된 연구에서, (코호트 5(복부) 및 8(상완)에서 225 mg) 단일 용량 주사에 대한 가장 관련성이 높은 노출 매개변수는 필적하는 값이 얻어졌던 AUC0-t 및 AUC0-∞였다. 표 6에는 피하 주사 부위별로 두 연구에서 얻은 TAM PK 매개변수의 비교가 제공되어 있다.
실시예 6:
1상 상대적 생체 이용률(BA) 연구
연구: 이 1상 연구의 목적은, 정신분열병 또는 정신분열정동 장애 환자에서, PFS 내 피하 투여용 리스페리돈 제제의 상대적 생체이용률을 바이알과 비교하여 평가하는 것이었다.
연구 설계: 바이알 및 1 mL 플라스틱 주사기, 멸균 21 게이지, 16 mm 바늘로부터의 100 mg과, 일회용 1 mL, 루어 잠김(luer locked), 유리, 투명 PFS 및 멸균 21 게이지, 16 mm 바늘로부터의 100 mg을 비교하는, 개방-표지, 병렬 설계, 단일 용량 연구.
100 mg의 용량은, 임상 실습을 위한 용량의 대표적인 것으로 간주되었다. 비구획 약동학 분석은, 100 mg의 단일 용량이 1개월의 기간에 걸쳐 일일 4 mg 경구 리스페리돈의 단일 용량에 필적하는 노출을 제공함을 입증하였다. 구체적으로, 100 mg 리스페리돈 제제 Q1M 투여 및 리스페리돈 4 mg의 일일 경구 용량 후에 유사한 노출이 입증되었다. 위 내용에 기반하여 그리고 대부분의 정신분열병 환자에 대한 치료 용량이 4 mg이므로(Stroup and Marder 2017), 4 mg 경구 리스페리돈 용량에 해당하는 100 mg Q1M 용량이 이 약동학 연구를 효율적으로 수행하는 가장 적절한 용량으로 간주되었다.
백이십(120)명의 환자를 BA 연구(10148)에 무작위 배정하였다. 등록하자 마자, 환자에게 경구 리스페리돈 4 mg을 매일(qd) 7일 동안 투여하였고, 적어도 7일의 휴약 기간이 이어졌다. 그 후, 환자를 하기 군 중 하나로 무작위 배정하였다:
1군: 바이알로부터 피하 투여된, 단일 용량의 리스페리돈 제제 100 mg(n=60)
2군: PFS로부터 피하 투여된, 단일 용량의 리스페리돈 제제 100 mg(n=60)
결과
바이알 및 PFS에 존재하는 리스페리돈 제제로 치료한 후 TAM의 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 질적으로 비슷하였다. 피하 투여 후, 각 치료 군이 투여 후 24시간 이내에 치료 수준(≥10 ng/mL; Eerdekens et al 2004)에 도달하면서 TAM 혈장 농도가 즉시 증가하였다. 투여 후 24시간에 관찰된 농도 값[C24h]은 (기하 평균) 12.1 ng/mL(바이알) 및 13.4 ng/mL(PFS)이다. 2가지 제시 사이의 비교를 위해 사용된 1차 PK 매개변수는 AUC0-84d(시간 0에서 84일의 투여 간격이 끝날 때까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적)였다.
임시 분석에서, PFS 치료 군으로 무작위 배정된 환자의 명백한 소인에 의해 입증된 바와 같이, 바이알 치료 군으로 무작위 배정된 환자의 TAM 노출과 비교하여 경구 리스페리돈 투여 시 더 높은 TAM 노출에 대한 내재적 이질성이 확인되었기 때문에, 경구 노출에 대한 공변량(AUC0-tau, ss)이 둘 다의 데이터세트의 1차 종점에 대한 공분산의 분석(ANCOVA)에 포함되었다. 1차 및 임시 데이터세트에서 경구 리스페리돈 노출 표준화 시, 생체 이용률은 바이알과 PFS에 존재하는 리스페리돈 제제 사이에서 유사하였다. 공변량으로 경구 리스페리돈 AUC0-tau,ss를 사용하는, 바이알과 비교한 PFS의 노출(AUC0-84)은 24,295 ng*h/mL(PFS) 및 22,411 ng*h/mL(바이알)였다.
더욱이, PFS에서 나타난 안전성 및 내약성은, 통증 강도, 국소 반응(가려움증, 결절, 발진 및 부기), AE 발생률, 심전도 매개변수에서 기준선으로부터의 변화, (프로락틴을 포함한) 선택된 임상 실험실 값, 활력 징후, 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도(Columbia-Suicide Severity Rating Scale: C SSRS), 및 양성 및 음성 증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale: PANSS)(정신분열병 환자에서 PFS의 안전성 및 내약성이 바이알의 안전성 및 내약성에 필적함을 나타냄)에 대하여 바이알에서 나타난 안전성 및 내약성에 필적하였다.
1차 분석 결과, 기준선 조정 결과, 및 안전성 결과를 포함한 데이터는, 둘 다의 존재가 필적하는 노출을 제공하며 유사한 임상 프로파일이 얻어지게 함을 보여준다.
실시예 7
: 리스페리돈 제제를 사용한 3상 중추적 효능 임상 연구(30072)
연구: 본 연구의 목적은, 정신분열병이 있는 성인 및 청소년 환자를 치료하는 동안 피하 투여된 본원에 설명된 리스페리돈 제제의 다양한 용량 요법의 효능, 안전성, 및 내약성을 위약과 비교하여 평가하는 것이었다.
연구 설계: 치료 용량에서, 본 개시내용의, 1개월에 1회(Q1M) 및 격월 1회(2개월마다 1회, Q2M)의 리스페리돈 제제(50 mg 내지 250 mg)를 피하 위약(1개월 1회, Q1M)과 1:1:1 비로 비교하는 이중 맹검, 무작위 배정, 재발 예방 연구.
연구 모집단: 정신분열병을 진단받은 13 내지 65세의 남성 및 여성 환자는 임상적으로 안정되었고, 리스페리돈 치료에 적합하였다. 총 1,267명의 환자를 선별하였고, 863명이 등록하였으며, 16 내지 65세(상한 및 하한 포함)의 환자 544명을 무작위 배정하였고(eITT 모집단); 해당 군 중 363명의 환자를 무작위 배정으로 Q1M(183) 또는 Q2M(180) 투여 요법을 받도록 무작위 배정하였고(나머지 환자는 위약을 투여받았음), 363명 환자 모두를 약동학에 대해 평가할 수 있었다.
연구 약물: 본원에 개시된 바와 같은 제제 내 360 mg/mL 리스페리돈. 연구 약물은, 일정량의 리스페리돈 제제가 포함된 유리 바이알에 들어 있었다. 1개월에 1회(Q4W), 1개월 1회 또는 28-31일마다 1회(Q1M) 또는 2개월마다 1회(Q8W, 56-62일마다)(Q2M) 피하(sc) 투여 시 리스페리돈 노출에 대해 연구 약물을 시험하였다. 참여자들은 연구 장소(study site)에 따라 상완 또는 복부에 피하 주사를 투여받았다.
위약 부문: 참여자들은 기준선에서 그리고 그 후 4주마다(Q4W) 리스페리돈 제제와 대등한(matched) 위약(중합체 비히클)의 피하 주사를 투여받았다. 참여자들은 재발 사건을 경험했을 때까지 치료를 계속했다; 연구 중단 또는 탈퇴 기준 중 하나 이상을 충족했다; 또는 연구가 종료될 때까지 이중 맹검 단계 동안 재발 없는 상태를 유지했다.
Q1M 부문: 참여자들은 기준선에서 그리고 그 후 Q4W에 리스페리돈 제제를 피하 주사로 투여받았다. 성인 참여자에게 투여된 최대 용량은 5 mg/일의 경구 리스페리돈 용량에 필적하였고, 청소년(13-17세)에게 투여된 최대 용량은 4 mg/일의 경구 리스페리돈 용량에 필적하였다. 참여자들은 재발 사건을 경험했을 때까지 치료를 계속했다; 연구 중단 또는 탈퇴 기준 중 하나 이상을 충족했다; 또는 연구가 종료될 때까지 이중 맹검 단계 동안 재발 없는 상태를 유지했다.
Q2M 부문: 참여자들은 기준선에서 그리고 그 후 8주마다(Q8W) 리스페리돈 제제를 피하 주사로 투여받았고, 기준선 후 4주 및 그 후 Q8W에 위약을 피하 주사로 투여받았다. 둘 다 부문에서의 최대 용량은 동일한 일일 경구 용량과 같았다. 참여자들은 재발 사건을 경험했을 때까지 치료를 계속했다; 연구 중단 또는 탈퇴 기준 중 하나 이상을 충족했다; 또는 연구가 종료될 때까지 이중 맹검 단계 동안 재발 없는 상태를 유지했다.
표 7에는 리스페리돈의 경구 용량과 비교하여 리스페리돈 제제(서방형 주사용 현탁액)의 투여량 선택이 표시되어 있다. 표 8에는 용량 조성이 표시되어 있다.
[표 7] 투여량 선택 가이드
[표 8] 리스페리돈 제제의 조성
1차 및 2차 결과 측정:
1차 결과 측정:
1. 임박한 재발까지의 시간[기간: 15개월]
환자가 임박한 재발 기준 중 ≥1을 충족하는 가장 빠른 날짜로 계산된다.
90건의 재발 사건에서 최종 분석.
2차 결과 측정:
1. 임박한 재발까지의 시간[기간: 15개월] 전체 모집단(성인 및 청소년)에서 1차 목표 하에 정의된다.
2. 정신분열병을 갖는 청소년 환자에서 임박한 재발까지의 시간. 3. 임박한 재발률[기간: 24주] 이 비율은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정될 것이다.
4. 관찰된 임박한 재발률[기간: 15개월] 종점까지 재발한 환자 수를 각 치료 군에서의 환자 수로 나누어 계산된다.
5. 안정성을 유지한 환자 백분율[기간: 15개월] 안정성은 적어도 연속 4주 동안 하기 기준 모두를 충족하는 것으로 정의된다: 외래환자 상태; PANSS 총 점수 ≤80; 하기 각 항목: 개념 해체, 의심, 환각 행동, 및 비정상적 사고 내용에서 ≤4의 점수로 측정된 바와 같이, PANSS에서 특정 정신병적 증상이 최소로 존재함; 전반적 임상 인상 중증도(CGI-S) 점수 ≤4 (중등도 질병); 및 1 부분에서는 ≤2 (경미한 자살 충동)의 그리고 2 부분에서는 ≤5 (최소한으로 악화됨)의, 자살의 전반적 임상 인상 중증도(CGI-SS) 점수. 백분율은, 종점에서 안정성을 유지한 환자 수를, 주어진 치료 군에서의 환자 수로 나누어서 계산될 것이다.
6. 관해를 달성한 환자의 백분율[기간: 15개월] 양성 증상, 음성 증상, 및 전반적인 증상 관해를 검사할 것이고, 이는 중증도 및 기간 기준을 포함하여 Andreasen 등(Remission in Schizophrenia: Proposed Criteria and Rationale for Consensus, Am J Psychiatry, 162(3): 441. 2005)에 의해 정의된다. 모든 관해 기준은 PANSS 항목에서 파생될 수 있다.
7. 부작용이 발생한 참여자의 백분율[기간: 15개월]
재발은 하기 항목 중 하나 이상으로 정의된다:
* ≥ 5의 전반적 임상 인상 개선(CGI-I); 및
* 무작위 배정 이후 하기 PANSS 항목: 개념 해체, 환각 행동, 의심, 및 비정상적 사고 내용 중 어느 하나의 > 4의 점수까지의 증가, 및 그 특정 항목에서 ≥2의 절대적 증가 또는
* 무작위 배정 이후 하기 4개의 PANSS 항목: 개념 해체, 환각 행동, 의심, 및 비정상적 사고 중 어느 하나에서 > 4의 점수까지의 증가, 및 4개의 PANSS 항목의 합산 점수에서 ≥ 4의 절대적 증가;
* 정신병 증상의 악화로 인한 입원;
* 1 부분에서 4 또는 5 및/또는 2 부분에서 6 또는 7의, 자살의 전반적 임상 중증도(CGI-SS);
* 임상적으로 심각한 자해, 다른 사람의 부상, 또는 재산 손실을 초래하는 폭력적 행동.
결과
연구 30072는 경구 전환 및 안정화 단계(단계 1) 후 정신분열병 치료제로서 피하(sc) Q1M 및 Q2M 투여된 리스페리돈 제제의 치료 용량과 위약 sc Q1M을 비교한 이중 맹검, 무작위 배정된 연구였다. 이 연구는 리스페리돈 제제 Q1M 및 Q2M 투여 요법에 대한 광범위하고 관련성이 높은 안전성 및 효능 정보를 제공하기 위한 것이었다. 연구 과정 동안 수집된 PK 데이터를 모집단 PK(PopPK) 모델링에서 추가로 분석하였다(아래 실시예 9). 최종 분석은 90건의 재발 사건에서 이루어졌다.
연구의 무작위 배정 부분(단계 2) 동안, 환자는 재발 사건을 경험하였거나 연구 탈퇴 기준 중 하나 이상을 충족했을 때까지 할당된 치료를 받았다. 단계 2 동안의 평균(중앙값) 노출 기간은 위약 군 환자의 경우 30.9주(24.3주), 리스페리돈 제제 Q1M군 환자의 경우 41.9주(40.0주), 그리고 리스페리돈 제제 Q2M 군 환자의 경우 42.1주(38.1주)였다. 적어도 6개월 동안 위약을 투여받은 환자는 26명(15%), 리스페리돈 제제 Q1M을 투여받은 환자는 29명(16%), 그리고 리스페리돈 제제 Q2M을 투여받은 환자는 25명(14%)였다. 적어도 12개월 동안 위약을 투여받은 환자는 36명(20%), 리스페리돈 제제 Q1M을 투여받은 환자는 64명(35%), 그리고 리스페리돈 제제 Q2M을 투여받은 환자는 65명(36%)였다.
환자 모집단의 특성은 치료 군 전체에서 균형을 이루었다. 90명의 환자가 재발로 인해 연구를 만료했으며, 250명의 환자는 연구 만료 시 재발이 없었다. 성별, 연령, 및 인종에 따른 하위 군 분석은, 치료에 대한 차별적 반응의 어떠한 명확한 증거를 시사하지 않았다. 모든 데이터를 SAS® 버전 9.4를 사용하여 처리하고 요약하였다. 1차 및 일부 중요한 2차 종점에 대해 사건까지의 시간 방법론(time to events methodologies)을 사용하였다. 다른 연속 종점의 경우, 혼합 모델 반복 측정(MMRM)에 대한 통계적 추론을 위한 최소 제곱(LS) 평균 및 SAS 유형 III 제곱 합을 사용하였다. 범주형 종점의 경우, 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel: CMH) 검정을 사용하였다. 모든 통계적 검정은 0.05 유의 수준에서 양측으로(2 tailed) 이루어졌다.
결과의 요약
1개월에 1회(Q1M) 또는 2개월마다 1회(Q2M) 투여된 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 위약과 비교하여 통계적으로 유의미한 치료 이점을 입증하였다.
· 리스페리돈 제제를 사용한 치료는, 전체 요법에 대하여 그리고 Q1M 및 Q2M 요법에 대하여 위약과 비교하여 임박한 재발까지의 시간/임박한 재발까지의 지연 시간을 통계적으로 유의미하게 연장시켰다. 위약과 비교하여, 리스페리돈 제제는 임박한 재발까지의 시간을 전체적으로 3.5배, Q1M 투여의 경우에는 5배 그리고 Q2M 투여의 경우에는 2.7배로 유의미하게 연장시켰다.
· 리스페리돈 제제는 전체 연구 기간 동안 위약과 비교하여 재발 위험을 Q1M의 경우에는 80.0%, Q2M 투여의 경우에는 62.5%로 유의미하게 감소시켰다.
· 24주에 재발이 임박한 환자의 비율은 위약(28%; 각각 P<0.0001, P<0.0001, P=0.0001)에 비해 리스페리돈 제제로 치료한 군에서 유의미하게 더 낮았다(전체: 9%, Q1M: 7%, Q2M: 11%).
· 안정성을 유지하는 환자의 비율은 유의미하게 더 높았다(위약의 61%와 비교하여 전체: 83%, Q1M: 87%, Q2M: 80%; 각각 P<0.0001, P<0.0001, P=0.0001).
108주에 (치료 의도[ITT] 분석 세트에서) 재발이 임박한 참여자 수에 대한 1차 종점이 표 9에 제공되어 있다. 데이터는 재발하는 참여자의 분포(재발이 임박한 참여자 수)로 제시된다. ITT 분석 세트: 치료를 받았는 지 여부에 관계없이, 이중 맹검 유지 치료에 무작위 배정된 성인 참여자.
위약과 비교한 리스페리돈 제제 Q1M 및 Q2M 투여 요법의 통합 분석에서 주요 2차 종점에 의해 임상적 중요성을 추가로 입증하였다.
108주에 (청소년 대상체를 포함한 확장 ITT[eITT] 분석 세트에서) 재발이 임박한 참여자의 수가 표 10에 제공되어 있다. 데이터는 재발되는 참여자(성인 및 청소년)의 분포(재발이 임박한 참여자 수)로 제시된다. eITT 분석 세트에는 치료를 받았는 지 여부에 관계없이, 이중 맹검 유지 치료에 무작위 배정된 참여자가 포함되었다.
카플란-마이어 제품 추정치를 사용하여 24주에 임박한 재발률을 추정하였다. ITT 분석 세트에는 치료를 받았는 지 여부에 관계없이, 이중 맹검 유지 치료에 무작위 배정된 성인 참여자가 포함되었다. 아래의 도 1 및 표 11에 제공된 바와 같이, 24주에 임박한 재발률은 위약(28%)과 비교하여 리스페리돈 제제로 치료한 환자(전체 9%[Q1M의 경우 7% 그리고 Q2M의 경우 11%])에서 통계적으로 유의미하게 더 낮았다:
또한, 종점에서 안정성을 유지했던 환자의 백분율은 위약 치료(61%)와 비교하여 리스페리돈 제제로 치료한 환자(전체 83%[Q1M의 경우 87% 그리고 Q2M의 경우 80%])에서 통계적으로 유의미하게 더 높았다. 안정성은 적어도 연속 4주 동안 하기 기준 모두를 충족시키는 것으로 정의된다: 외래환자 상태; PANSS 총 점수 ≤80; 하기 각 항목: 개념 해체, 의심, 환각 행동, 및 비정상적 사고 내용에서 ≤4의 점수로 측정된 바와 같이, PANSS에서 특정 정신병적 증상이 최소로 존재함; 전반적 임상 인상 중증도(CGI-S) 점수 ≤4 (중등도 질병); 및 1 부분에서는 ≤2(경미한 자살 충동)의 그리고 2 부분에서는 ≤5(최소한으로 악화됨)의, CGI-SS 점수. 마지막 유효 참여자 평가를 종점으로 사용하였다. 표 12에는 각 치료 시 안정된 환자의 수가 표시되어 있다.
종점(최대 108주)에서 관해를 달성한 환자의 수는 표 13에 표시되어 있다. 이 연구에서 관해를 정의하는 데 사용된 엄격한 기준(즉, 연구 동안 재발 없음 및 종점 전 적어도 6개월 동안 하기 8가지의 특정 PANSS 항목: P1[망상], G9[비정상적 사고 내용], P3[환각 행동], P2[개념 해체], G5[틀 박힘/자세 취함(posturing)], N1[둔화된 감정], N4[사회적 위축], 및 N6[자발성 부족]의 각각에서 ≤3의 점수를 유지해야 함)과 조합된, 본 연구에서 환자에 대한 상대적으로 긴 평균 질환 기간(>18년)을 고려하면, 통계적 유의미성은 도달되지 않았고 이 결과는 예상치 못한 것이 아니었다.
정신병리학적 증상 중증도 변화를, 위약과 비교하여 리스페리돈 제제로 치료한 대상체에서
· 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS),
· 전반적 임상 인상 중증도(CGI-S), 및
· 전반적 임상 인상 개선(CGI-I)을 사용하여 평가하였다.
CGI-S에서의 변화는 치료 종료 시 통계적 유의미성에 도달하지 못했다. 그러나, PANSS 점수는 리스페리돈 제제로 치료한 대상체의 경우 치료 종료(EoT)까지 감소했지만, 위약의 경우에는 증가하였다. (최소 제곱 평균(LSM) 변화(표준 오차, SE): Q1M, -3.46(0.69); Q2M, -4.88(0.73); 위약, 1.11(0.86); 위약과 비교하여 둘 다에 대해 P<0.0001). CGI-I로 평가한 경우, 12주/무작위 배정(연구 기준선)에서부터, 위약과 비교하여 리스페리돈 제제를 사용하여 치료를 종료할 때까지 더 큰 증상 개선이 관찰되었다(LSM(SE): Q1M, 3.30(0.08); Q2M, 3.15(0.08); 위약, 3.85(0.10); 위약과 비교하여 둘 다에 대해 P<0.0001).
연구 전반에 걸쳐 평가된 환자 중심 결과는
· 복약 순응도 및 치료 결과와의 상관관계를 입증하는, 약물 태도 목록 10개 항목 버전(DAI-10),
· 정신분열병 삶의 질 척도(SQLS), EuroQol
· 5단계 유럽 삶의 질 5단계 EQ-5D(EQ-5D-5L) 시각적 아날로그 척도(VAS) 및 설명 항목,
· 개인 및 사회적 성과 척도(PSP)였다.
경구 안정화 단계 동안의 상당한 개선 후:
SQLS 및 EQ-5D-5L VAS 점수는 모든 리스페리돈 제제 치료 군에 대해서는 무작위 배정에서부터 치료 종료(EOT, 108주)까지 지속적으로 유의미하게 개선된 반면, 위약 군에서는 상기 점수가 유사하게 유지되었다. 삶의 질(QoL)에서의 개선은 SQLS 점수에서는 감소 그리고 EQ-5D-5L 점수에서는 증가로 표시된다.
SQLS 총 점수에서 기준선으로부터의 변화의 주요 2차 효능 변수는, ET에서(LS 평균[SE]: 위약을 사용한 경우의 3.20[1.58]과 비교하여, 각각 -3.99[1.74] 및 -1.58[1.78]) 그리고 EoT에서(LS 평균 [SE]: 위약을 사용한 경우의 1.14[1.32]와 비교하여, 각각 -5.40[1.12] 및 -4.54[1.16]) 연구 약물(Q1M 및 Q2M)을 지지하면서 위약과 약간의 차이를 보였다. EQ-5D-5L 점수에서 기준선으로부터의 변화의 탐색적 효능 변수는, ET에서(LS 평균 [SE]: 위약을 사용한 경우의 -4.74[1.76]와 비교하여 -0.99[1.41]) 그리고 EoT에서(LS 평균 [SE]: 위약을 사용한 경우의 -2.46[1.32]과 비교하여 2.28[0.83]) 연구 약물(통합된 Q1M 및 Q2M)을 지지하면서 위약과 차이를 보였다.
PSP 총 점수가 높을수록 더 나은 개인 및 사회적 기능을 나타낸다. 평균 PSP 점수는 임의의 치료 군에서 무작위 배정에서부터 계속해서 유의미하게 개선되지 않았다. 하지만, PSP 총 점수에서 기준선으로부터의 변화의 탐색적 효능 변수는, ET에서(LS 평균 [SE]: 위약 군의 경우 -5.29[0.97]와 비교하여 통합된 Q1M 및 Q2M 군의 경우 -2.65[0.82]) 그리고 EoT에서(LS 평균 [SE]: 위약 군의 경우 0.11[0.84]과 비교하여, 통합된 Q1M 및 Q2M 군의 경우 1.56[0.52]) 조사자가 평가한 개인 및 사회적 기능에서 위약과 비교하여 연구 약물(통합된 Q1M 및 Q2M)을 지지하는 차이를 보여주었다.
상기 효능 시험으로부터의 데이터는, DAI-10 척도로 측정된 바와 같이 복약 순응도 및 치료 결과와의 높은 상관관계를 보여주었다. 평균 DAI-10 점수는 리스페리돈 제제로 치료한 전체 및 Q1M 치료 군에서 무작위 배정으로부터 유의미하게(P<0.01) 개선되었다. 양(positive)의 총 점수는 정신과 약물에 대한 긍정적인 태도를 나타내고 따라서 순응적인 반응에 해당하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. DAI-10 총 점수에서 기준선으로부터의 변화의 주요 2차 효능 변수는, ET에서(LS 평균[SE]: 위약을 사용한 경우의 -0.55[0.38]와 비교하여, 각각 0.25[0.42] 및 -0.40[0.41]) 그리고 EoT에서(LS 평균 [SE]: 위약을 사용한 경우의 -0.59[0.31]와 비교하여, 각각 0.57[0.28] 및 0.10[0.29]) 연구 약물(Q1M 및 Q2M)을 지지하면서 이것들의 약물에 대한 환자의 태도에서 위약과 약간의 차이를 보였다.
경구 안정화 단계 동안의 약간의 개선 이후, EQ-5D-5L 설명 항목 점수는 무작위 배정과 EOT 사이에서 이동성(전체 및 Q1M 군만), 통증/불편함, 및 불안/우울증(모든 리스페리돈 제제로 치료한 군)에 대해 유의미하게(P<0.05) 개선되었다.
리스페리돈 제제를 투여받은 환자들은 지속적인 치료를 통해 약물에 대한 태도(DAI-10 총점) 및 조사자 평가된 정신병리(PANSS 총 점수)에 대하여 위약과 비교하여 지속적인 개선을 보였다.
PANSS 총 점수를 시간이 지남에 따라 평가하였다. 예기치 않게, PANSS 점수에서의 안정화 후 감소가 시간이 지남에 따라, 적어도 64주까지 관찰되었다(도 2). 연구 참여자들이 등록 당시 임상적으로 안정적이었고 오랜 병력(평균 10년)을 가지고 있었다는 점을 고려하면, 이것은 놀라운 일이었다. 안정성을 유지하고/하거나 안정화 후 개선을 보이는 환자의 비율은 리스페리돈 제제 치료 군에서 현격하였다.
결론
본 연구는 위약과 비교하여 지속성의 주사용 리스페리돈 제제 Q1M에 대한 1차 효능 종점을 충족하였다(p<0.0001).
본 연구는 위약과 비교하여 리스페리돈 제제 Q2M의 1차 효능 종점을 충족하였다(p<0.0001).
리스페리돈 제제는 전체 연구 기간 동안 위약과 비교하여 Q1M 및 Q2M에 대해서는 재발 위험을 각각 80.0% 및 62.5% 감소시켰다.
리스페리돈 제제는 Q1M 및 Q2M에서 위약과 비교하여 재발까지의 시간을 각각 5배 및 2.7배 연장시켰다. 재발이 임박한 환자의 비율은 위약 군(53명[29%])과 비교하여 치료 군(Q1M 군에서는 13명(7%), 그리고 Q2M 군에서는 23명(13%))에서 더 낮았다.
리스페리돈 제제를 투여받고 있는 환자는 시간이 지남에 따라 PANSS 점수에서 안정화 후 유익하고 지속적인 감소를 나타냈다.
민감도 분석은, 조기 종료에 대해 극단적으로 보수적인 가정(assumption)을 사용하여도 통계적 유의미성이 유지되었음을 보여주었다.
안전성 프로파일은 예상치 못한 발견 없이 양호했다.
두 주사 부위, 즉, 상완 및 복부의 안전성, PK 매개변수 및 효능은 유사하며, 이는 리스페리돈 제제를 상호교환적으로 투여하는 데 사용될 수 있다.
투여 기간에 걸친 평균 노출 값(C평균,ss)은 상응하는 용량으로 1개월에 1회 및 2개월마다 1회 투여된 리스페리돈 제제에 대하여 비슷했다. 1개월에 1회(50 mg 내지 125 mg) 및 2개월마다 1회(100 mg 내지 250 mg) 둘 다를 투여한 후의 TAM의 평균 노출(AUC0-tau)은, 동일한 투여 기간에 걸쳐 투여된 일일 경구용 리스페리돈(2 mg 내지 5 mg/일)의 AUC0-tau에 상응하였다.
이 연구의 효능 및 안전성 결과는, 정신분열병 환자의 치료를 위한 리스페리돈 제제 Q1M 및 Q2M 제품의 이점을 뒷받침한다. 리스페리돈 제제를 사용한 치료는 위약과 비교하여 재발까지의 임박한 시간을 현격히 감소시키고 재발 위험을 현격히 감소시켰으며, 연구 기간 내내 재발 위험에서의 감소가 지속되었다. 위약과 비교하여, 리스페리돈 제제는 Q1M 투여의 경우에는 재발까지의 시간을 5배, 그리고 Q2M 투여의 경우에는 2.7배 연장시켰다.
경구로 또는 지속성의 비경구 제제로 투여된 활성 성분인 리스페리돈의 안전성 프로파일은 잘 특성화되어 있었다. 연구 데이터는, 1개월에 1회(Q1M) 및 2개월마다 1회(Q2M)로 피하 투여된 리스페리돈 제제가 일반적인 부작용을 포함한, 다른 리스페리돈 제제 및 환자 모집단과 일치하는 안전성 프로파일을 나타냈음을 입증하였다.
(2-5 mg/일의 경구 치료에 필적하는) 여러 가지 투여 옵션이 있는 Q1M 및 Q2M 투여 요법 둘 다의 이용가능성(availability)은, 재발을 지연하고 재발까지의 시간을 감소시키며 PANSS 총 점수에서의 감소를 유지함으로써 환자 결과를 개선할 가능성을 갖는다. 이들 특징은 또한 환자가 필요한 치료 용량을 유지하여 질환 결과를 개선하는 데 중요한 순응도 및 수용도를 개선할 수 있다. 이들 용량 선택은 더 긴 투여 간격, 및 임상의가 임상적 필요 및 적합성에 기반하여 용량(경구 2-5 mg/일에 필적하는 50 mg-250 mg) 및 투여 간격을 1개월에 1회와 2개월마다 1회의 요법 사이에서 변경하는 더 큰 유연성을 제공한다.
당업자는 특정 대상체에 대해 적절한 용량 및 투여 요법을 결정할 수 있다.
실시예 8:
리스페리돈 제제를 사용한 3상 안전성 임상 시험
연구: 본 연구의 주요 목적은 리스페리돈 제제의 장기적인 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 모든 대상체를 5/8 인치(16 mm) 길이, 21 게이지 멸균 안전 바늘을 갖는 1 ml 유리 주사기인 사전충전형 주사기(PFS) 내 리스페리돈 제제로 치료하였다. 1차 안전성 및 내약성 종점은, 심각한 부작용(SAE)을 포함한 모든 부작용(AE)의 빈도였다. 신규 환자의 경우, 환자의 총 연구 참여 기간은 (최대 4주의 선별 기간, 12주의 경구 전환/안정화 단계[단계 1], 56주의 이중 맹검 단계[단계 2], 및 추적(follow-up) 기간[8주]을 포함한) 최대 80주였다. (효능 연구 30072, 실시예 7로부터) 롤오버(roll-over)되는 환자의 경우, 환자의 총 연구 참여 기간은 (단계 2에서 최대 56주 및 추적 기간[8주]을 포함한) 최대 64주로 계획되었다. 단계 2를 시작했거나 재발하거나 탈퇴 기준 중 하나 이상을 충족하는 환자는, 마지막 주사 후 4주 이내에 가능한 한 빨리 조기 종료 방문(the Early Termination visit)에 초대되었다. 56주의 단계 2가 완료되기 전에 연구로부터 탈퇴된 환자는, 추적 방문 시 수행된 추적 절차 및 평가를 따랐다. 추적 기간 동안, 조사자의 판단에 따라 환자를 치료하였다.
연구 설계:
할당: 무작위 배정
개입 모델: 병렬 할당
마스킹: 4중(참여자, 의료 제공자, 조사자, 결과 평가자)
주요 목적: 치료
연구 종점
1차 결과 측정: 1. SAE를 포함한 AE의 수[기간: 56주]
기타 결과 측정: 1. AE로 인해 탈퇴한 참여자 수[기간: 56주]
연령: 13세 내지 65세(청소년(13-17세), 성인(18-65세))
포함 기준:
중추적 효능 연구 30072로부터 롤오버되는 환자:
1. 환자는 재발 사건을 경험하지 않고 중요한 프로토콜 이탈없이 연구 30072에 참여해야 했었다.
2. 환자가 연구 30072에서 항우울제 또는 기분 안정제를 복용 중인 경우, 이들 약물을 사용한 치료 시작 또는 용량 변경은 허용되지 않을 것이다.
3. 환자는 조사자의 판단에서 항정신병 약물을 사용한 오랜(chronic) 치료가 필요하다.
(연구 30072로부터 롤오버되지 않은) 신규 환자:
1. 환자는 정신분열병으로 진단되었다.
2. 환자는 조사자 판단(및 해당되는 경우 가족, 간병인, 또는 의료 전문가와의 논의)에 기반하여 작년에 (클로자핀 이외의) 항정신병 치료에 반응을 보였다.
3. 환자는 조사자의 판단에서 항정신병 약물을 사용한 오랜 치료가 필요하다.
제외 기준:
연구 30072로부터 롤오버되는 환자:
1. 환자는 조사자의 판단에서 임상적으로 유의미하다고 간주되는 기준선 12-리드(lead) ECG에서 소견을 갖는다.
2. 중추적 효능 연구 동안 (조사자 또는 후원자의 의견에서) 연구 절차에 대한 순응도가 불량하다. 사례별로 논의될 것이다.
(연구 30072로부터 롤오버되지 않은) 신규 환자 및 롤오버되는 환자:
1. 환자는 현재 클로자핀을 복용 중이거나, 지난 12개월 내에 전기경련 치료를 받았다.
2. 환자는 간질이나 발작, 신경이완제 악성 증후군, 지발성 운동장애, 또는 환자를 과도한 위험에 노출시킬 기타 의학적 상태의 병력을 갖는다.
3. 환자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-1, HIV-2, B형 간염 표면 항원, 및/또는 C형 간염에 대한 혈청 검사에서 양성이다.
4. 환자는 리스페리돈, 또는 리스페리돈 제제의 부형제 중 어느 것, 또는 안정화 단계에 사용된 리스페리돈 경구 제제에 대해 현재 또는 알려진 과민증 병력이 있다.
5. 환자는 알코올 및 벤조디아제핀은 포함하지만 니코틴 및 카페인은 배제하는 물질 사용 장애가 있다.
6. 환자는 임신 또는 수유 중인 여성이다.
7. 환자는 선별 전 3개월 이내에 리스페리돈 제제 이외의 조사 약물을 사용했거나, 선별 전 30일 이내에 비약물 임상시험에 참여하였다.
8. 취약한 환자(예를 들어, 구금된 사람들).
실시예 9:
집단 약동학(PopPK) 모델링
위에 개시된 5개의 임상 연구는 피하 투여 후 리스페리돈 제제의 약동학(PK) 및 노출-반응(ER) 관계의 특성화에 기여하였다.
위에 개시된 1상 연구와 및 3상 효능 및 안전성 연구로부터의 데이터: 모 분자(리스페리돈), 및 이것의 주요 활성 대사물 (9-하이드록시 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈)의 PopPK, 및 총 활성 모이어티(TAM)를 사용하여 PopPK 검증 모델을 생성하였다. "리스페리돈의 TAM"은, 하기 식에 따라 분자량으로 보정된 리스페리돈 및 9-OH-리스페리돈 혈장 농도의 합으로 계산되었다:
[활성 모이어티](ng/mL)=[리스페리돈](ng/mL)+[9-OH-리스페리돈](ng/mL)410/426).
광범위한 PK 샘플링이 포함된 1상 연구 및 PK 측정을 위한 혈장 샘플이 포함된 3상 연구를 둘 다의 연구에서 경구 리스페리돈 안정화 및 치료 기간 동안의 각각의 병원 방문(in-clinic visit)에서 수집하였다.
PopPK 모델 개발을 위해 따랐던 일반적인 절차가 아래에 개략되어 있다:
1. 탐색적 데이터 분석
2. 기본 구조 모델 개발
3. 공변량 효과의 평가
4. 모델 개선(refinement)
5. 모델 평가
초기 PK 모델은 2개의 1상 연구(실시예 4 및 5)로부터의 데이터에 기반하여 개발하였다. 상기 모델은 리스페리돈의 복합 방출 및 흡수를 적절하게 포착할 수 있었다. 이를 정신분열병 또는 정신분열정동 장애 환자에서 1상 SAD/MAD 연구(실시예 5) 동안의 연구 내 용량 증량(in-study dose escalation) 결정을 뒷받침하고 후속 연구(실시예 6, 7 및 8)의 설계를 뒷받침하는 데 사용하였다.
두 번째 PK 모델은 순차적 모체-대사물 모델이었다: 첫 번째, 모델은 모든 임상 연구(실시예 4 내지 8)로부터의 데이터에 기반하여 리스페리돈(모체) PK를 설명하기 위해 개발하였다. 이것은 1차 및 운송 구획 흡수 경로 및 1차 제거 경로를 갖는 1 구획 모델이었다.
그런 다음, 9-OH-리스페리돈(대사물) PK를 설명하기 위해 순차 모델을 개발하였다. 9-OH-리스페리돈의 PK는 리스페리돈 구획으로부터의 1차 입력, 및 1차 제거를 갖는 1 구획 모델로 설명되었다. 모체 모델로부터 예측된 리스페리돈 농도를 대사물 중앙 구획으로의 입력값으로 사용하였다. 통계적으로 유의미하고 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주된 공변량은 확인되지 않았다.
마지막으로, 모델 추정된 모체 및 대사물 수준을 TAM 노출을 계산하는 데 사용하였고, 상기 TAM 노출은 PK 평가 및 시뮬레이션을 위해서 뿐만 아니라, 안전성 및 효능의 노출-반응 평가를 위해 사용되었다.
최종 모델을 사용하여 수행된 PopPK 시뮬레이션은, 다양한 투여 요법에서 리스페리돈 제제로 치료하는 동안 TAM 노출이 시간이 지남에 따라 대체적으로 지속되었고 확립된 경구 리스페리돈 요법과 비교됨을 시사한다.
PopPK 시뮬레이션은, 선택된 용량 및 투여 요법이 투여 간격(적어도 28일 및 최대 2개월) 전체에 걸쳐 상응하는 일일 경구 용량(2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg)의 TAM 노출에 필적하는 적절한 TAM 노출을 제공함을 입증하였다.
리스페리돈 제제는, 빠른 초기 흡수 단계, 및 더욱 느린 2차 흡수 단계를 갖는 이중 흡수를 나타냈다. 단일 용량을 sc 투여한 후, TAM에 대한 T최대 중앙값은 다중 용량 투여에 대해 8-14일 및 9-15일의 범위였다. 치료 혈장 리스페리돈 농도는 용량에 따라 sc 주사 후 6 내지 24시간 이내에 빠르게 도달되었다. 따라서, 부하 용량도 또는 경구 리스페리돈 보충도 필요하지 않다. 유사하게, 리스페리돈(모체)의 PopPK는 또한 전신 순환에서 리스페리돈의 빠른 초기 출현, 및 데포로부터 리스페리돈의 느린 방출에 의해 결정된 혈장 내 지속적인 농도를 설명하기 위해 2개의 흡수 속도 과정(1개는 빠르고 1개는 느림)으로 가장 잘 설명되었다.
정상 상태에서 AUC에 대한 중앙 축적 비는 Q1M 및 Q2M 요법에 대해 각각 대략 2.0 및 1.5였고; 정상 상태에서 C최대에 대한 중앙 축적 비는 Q1M 및 Q2M에 대해 각각 대략 1.9 및 1.4였고; 정상 상태에서 C최소(trough)에 대한 중앙 축적 비는 Q1M 및 Q2M에 대해 각각 대략 2.4 및 1.5였다.
모든 용량의 경우, 리스페리돈 및 9-OH-리스페리돈의 정상 상태 혈장 수준은 Q1M 및 Q2M 용량 요법 둘 다에 대해 시작 후 2개월 이내에 도달하였다. 1개월에 1회의 투여 후 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈, 및 TAM의 정상 상태 혈장 노출 값은 단일 용량 노출보다 대략 2 내지 2.5배 더 높았던 한편, 2개월마다 1회 투여한 리스페리돈 제제에 대한 값은 각각의 단일 용량 노출보다 약 1.5배 더 높았다. 투여 후, 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈, 및 TAM(AUC0-tau 및 C최대)의 혈장 수준은 용량 비례적인 방식으로 증가하였다.
복부 또는 상완에 투여된 리스페리돈 제제는 모든 용량에 대해 유사한 약동학적 프로파일을 나타내어, 어느 하나의 주사 부위가 상호교환적으로 사용될 수 있게 하였다. 3상 연구에서는, 리스페리돈 제제를 피하 주사에 의해 대부분의 환자의 복부에 투여하였다. 센터의 대략 20%가 제제를 환자의 상완 뒤쪽으로 주사하였다. 연구 30072에서는, 환자의 32%가 상완에 리스페리돈 제제를 투여받았고, 연구 30078에서는 환자의 11%가 상완에 리스페리돈 제제를 투여받았다. 2개 주사 부위의 비교 가능성을 또한, 1상 및 3상 임상 연구로부터의 통합된 약동학 데이터를 포함한 최종 PopPK 모델에서 평가하였다. 상기 데이터세트에는 복부 및 팔에 각각 투여된 2251 및 1035 주사로부터의 주사 데이터가 포함되었다. 시뮬레이션은 다양한 주사 부위에 투여한 후 유사한 노출을 보여주었다. 둘 다의 주사 부위의 각 노출 지표의 90% 예측 구간 및 전체 노출(AUC,ss; 및 C최대,ss)이 중복되었다.
PopPK 모델에 기반한 공변량 분석은, 청소년 모집단(13-17세)에서, 연령 및 체중이, 성인에 필적할 것으로 예상되는 리스페리돈 제제의 노출에 영향을 미치지 않음을 시사하였다.
리스페리돈 및 9-OH-리스페리돈의 제거율(CL)에 대한 최종 PopPK 모델 추정치는 각각 14.3 L/h 및 5.78 L/h였다. 최종 PopPK 모델은, 불량한 CYP2D6 대사자(metabolizer) 상태가 상대적으로 더 낮은 리스페리돈 제거율과 관련되고 9-OH-리스페리돈에 대한 대사물 제거율(CLMO)은 불량한 CYP2D6 대사자에서 전형적으로 더 높음을 결정하였다. 이들 발견은 리스페리돈의 CYP2D6 매개 9-하이드록실화 메커니즘과 일치한다. 불량한 CYP2D6 대사자에서, 리스페리돈 제거율은 정상적인 CYP2D6 대사를 갖는 환자에서보다 낮고, 리스페리돈이 9-OH-리스페리돈으로 대사되는 분율(fraction)이 낮아서 더 높은 겉보기 CLMO이 얻어진다. 리스페리돈의 전반적인 약리학적 활성은 TAM에 의해 결정되므로, 리스페리돈의 CL 및 9-OH-리스페리돈의 CLMO에 대한 위 인구통계학적 요인의 효과는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았고, 따라서 CYP2D6 대사자 상태는 용량 조절을 필요로 하지 않는다.
노출-반응(E-R) 분석
리스페리돈 제제 노출(TAM)과 효능 및 안전성의 측정 사이의 관계를 설명하는 E-R 모델을 개발하기 위해 정신분열병 환자에서의 3상 연구(실시예 7 및 8)로부터의 데이터를 통합하였다. E-R 분석에서 평가되었던 종점은 하기와 같다:
ㆍ 효능 종점: (CGI-I, PANSS, 및 CGI-SS 점수, 정신병적 증상의 악화로 인한 입원, 또는 폭력적인 행동으로 정의되는) 재발까지의 시간. 임박한 재발에 대한 기준은 위, 실시예 7에 개시되어 있다.
ㆍ 특정 부작용(AE)의 발생
노출-효능 분석에 사용되었던 노출 매개변수는 최종 PopPK 데이터세트로부터 가져왔고, 하기를 포함하였다: C평균,ss, C최대,ss 및 C최소,ss.
TV 46000의 모든 용량 및 투여 요법에 대해 조합된 노출 매개변수(C평균,ss, C최대,ss 및 C최소,ss)를, 매개변수의 분포에 기반한 빈(bin) 계산을 사용하여, 카플란 마이어 플롯에서 더 나은 시각화를 허용하기 위해 4개의 동일한 크기의 분위수(quantile)로 나누었다.
분위수는 아래에서와 같이 정의되었다:
ㆍ Q1 = 최소 25번째 백분위수, N = 107
ㆍ Q2 = 25번째 백분위수 50번째 백분위수, N = 106
ㆍ Q3 = 50번째 백분위수 75번째 백분위수, N = 106
ㆍ Q4 = 최대 75번째 백분위수), N = 106
카플란-마이어 평가에 의해, 임박한 재발의, 사건까지의 시간 분석(time-to-event analysis)을 탐구하였다. 임박한 재발의 카플란-마이어 곡선을 투여 빈도, 코호트 및 TAM 노출에 기반하여 그룹별로 계층화하였다. 카플란-마이어 평가를 전신 AE에 대해서도 수행하였고, TAM 노출에 의해 계층화하였다. AE에 대해 로지스틱 회귀를 수행하였다.
결과:
노출 지표를 이 지표의 분포에 기반하여 동일한 크기의 4개의 분위수로 나누었다. 표 14에는 정상 상태(ss)에서 C평균, C최대 및 C최소에 대해 예측된 TAM PK 값이 제공되어 있다.
임박한 재발에 대한 노출-반응 분석은 경향을 나타내지 않았으며, 이는 3상 연구에서의 모든 용량 및 노출 군을 가로질러, Q1M 및 Q2M 요법에 대해 유사한 치료 이점을 시사한다. 낮은 TAM C최소,ss 농도는 임박한 재발 위험 증가와 관련이 없었다.
안전성 분석: TAM 수준과 추체외로 증상(EPS) 부작용(AE)의 발생 사이에서 노출-반응 상관관계가 발견되었고, 이를 로지스틱 회귀 및 카플란-마이어 플롯을 사용하여 추가로 조사하였다. TAM C최대,ss 농도가 높은 환자의 하위 군에서 EPS의 발생률이 더 높았다. 그러나, 모든 용량 및 용량 요법에 대해 리스페리돈 제제를 투여한 후 3상 연구 동안에 발생했던 모든 EPS 사건의 중증도 등급은 중증도에서 경증 또는 중등도였으며, 이때 중증 EPS 사건은 관찰되지 않았다. 단지 중등도의 중증도에 기반하여 EPS AE를 계층화한 경우, 위약과 치료 사이에서는 유의미한 차이가 관찰되지 않았으며(C최대,ss의 경우 p = 0.26), 이는 TAM C최대,ss 범위와 중등도 EPS AE 사이에서 명확한 E-R 관계가 없음을 암시한다.
실시예 10:
리스페리돈 제제 보관 및 안정성 시험
바이알 및 PFS 내 리스페리돈 제제를 시간이 지남에 따른 안정성에 대해 시험하였다. 리스페리돈 제제를 하기와 같이 시험하였다:
a) 5℃에서 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 및 36개월 동안 장기간;
b) 0, 3, 6개월 동안 25℃/60%RH에서 가속되었음.
c) 광안정성- 의약품을 25℃/60%RH에서 전체 조도가 120만 럭스 시간(lux hour)인 인공 일광 형광등에 그리고 200 watt hours/㎡ 이상의 통합된 근자외선 에너지에 노출하였다. 십 일(11)개의 기본 배치(batch)를 시험하였다. 본 연구를 1차 포장(PFS) 내 그리고 2차 포장(밀폐된 판지상자 내 PFS) 내 의약품에 대해 수행하여, 둘 다에 대한 빛으로부터의 보호를 평가하였다.
d) 동결-해동 순환 시험- 의약품을 -20℃에서 2일 동안 보관한 다음, 25℃/60%RH에서 2일 동안 보관하였다. 십 일(11)개의 기본 배치를 시험하였다. 시험 전에 이러한 3개의 주기를 반복하였다. 보관 및 유통 중에 발생할 수 있는 열 순환에 대한 의약품 민감도를 평가하기 위해 시험을 수행하였다.
e) 동결- 의약품을 -20℃에서 2주 동안 보관한 후, 5℃에서 2주 동안 보관하였다. 십 일(11)개의 기본 배치를 시험하였다. 유통 중에 발생할 수 있는 동결 조건에 대한 의약품 민감도를 평가하기 위해 시험을 수행하였다.
f) 열 이탈(thermal excursion)- 25℃/60%RH에서 장기간(1개월) 보관하는 것이 유통 기한 전체에 걸쳐 의약품의 안정성에 미치는 연구 효과를 시험하였다. 연구를 처음에 수행하였고, 의약품의 보관 및 유통 동안 발생할 수 있는 온도 이탈을 시뮬레이션하기 위해 십 일(11)개의 배치에 대해 유통 기한(24개월 및 36개월)의 종료 시에 반복하였다. 최대 3개월 동안 25℃/60% RH에서 장기간 보관할 때의 영향을, 의약품의 보관 및 유통 중에 발생할 수 있는 더 긴 온도 이탈을 평가하기 위해 유통 기한(36개월)의 종료 시에 체크하였다. 연구 동안, 의약품을 수평으로 보관하였다.
g) 7, 14, 21 및 28일 간격으로 유통 기한 동안 25℃/60%RH로의 의약품의 누적 노출을 연구하기 위한 누적 온도 효과. 28일의 누적 노출의 경우, 의약품을 0, 6, 12 및 24개월의 유통 기한 전체에 걸쳐 7일의 4개의 간격으로 25℃/60%RH에 노출하였다. 본 연구는, 유통 기한 전체에 걸쳐 사용하지 않을 경우 냉장고에서 반복적으로 꺼냈다가 반환되는 제품을 시뮬레이션하기 위해 십 일(11)개의 배치에 대해 수행하였다.
50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg 및 250 mg 리스페리돈 제제를 갖는 PFS 배치를 시험하였다.
하기 특징을 평가하기 위해 수평, 수직 및 거꾸로 된 위치에서의 PFS를 사용하여 장기 및 가속화된 보관 연구를 수행하였다: 보관 조건 및 실온에서의 외관, 미립자 물질, 검정(assay), 관련 화합물, 공중합체 분자량, 시험관 내 약물 방출 및 입자 크기 분포; 점도 및 수분 함량; 및 또는 세균 내독소 및 멸균상태(sterility).
개시력; 지속력; 용기 마개 무결성, 전달된 용량 및 전달된 부피를 평가하기 위해 수평, 수직 및 거꾸로 된 위치에서의 트레이 내 PFS를 사용하여 장기간 및 가속화된 보관 연구를 수행하였다.
결과: 5℃에서 최대 24개월 동안 보관하고 25℃/60%RH에서 최대 6개월 동안 보관한 후에도, 시험된 모든 매개변수에 대해 모든 배치에서 위에서 설명된 특징 중 어느 것에서도 중대한 변화가 관찰되지 않았다.
1차 포장(PFS) 내 의약품의 모든 배치에 대한 광안정성 연구 동안 매개변수 외관에서의 변화가 일어났다. 2차 포장에 넣은 의약품에 대해서는 이러한 변화가 일어나지 않았다. 2차 포장은 빛으로부터 의약품의 적절한 보호를 제공한다. 2차 포장의 예는 판지상자, 상자, 봉투, 파우치, 알루미늄 호일 커버링 등을 포함한다.
동결 및 순환 시험 중에 의약품의 품질에서 중대한 변화가 나타나지 않았다; 상기 제품은 동결 및 단기 온도 순환을 견딘다.
유통 기한 초기의 열 이탈 연구 동안 품질에서의 중대한 변화는 일어나지 않았다; 제품은 실온에서의 보관 시 (냉장고로부터의) 해동 후 3개월 이내에 사용될 수 있다.
PFS는 적어도 12개월, 24개월, 또는 30개월 또는 36개월 동안 2-8℃에서 보관될 수 있다. 리스페리돈 제제는 최대 90일 동안(예를 들어, 최대 30일, 최대 60일 또는 90일 동안) 개봉하지 않은 상태에서 실온 68 내지 77℉(20-25℃)에서 보관될 수 있고, 개봉하지 않은 한 90일 이내에 냉장 보관으로 반환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 빛으로부터 보호하기 위해 원래 판지상자에 들어 있는 상태로 36 내지 46℉(2 내지 8℃)의 냉장고에 보관된다. 사용 전, 상기 키트는 투여 전 적어도 30분 동안 실온에서 포장된 상태로 놓여 있을 수 있다. 키트는 원래 포장 그대로 개봉하지 않은 상태에서 실온에서 최대 90일 동안 보관될 수 있다. 개봉하지 않은 경우, 키트는 90일 이내에 냉장 보관으로 반환될 수 있다. 리스페리돈 제제는 사용 전 여러 번 냉장 보관되고 즉, 실온에서 "해동"될 수 있고, 인간 대상체에서 사용하도록 안정성을 계속해서 유지할 수 있다. 일단 판지상자가 개봉되면, 리스페리돈 제제는 피하 투여될 수 있다.
여기서 개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법은 본 개시에 비추어 과도한 실험 없이도 제조 및 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 실시예의 관점에서 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않는 변형이 적용될 수 있음을 알 수 있다. 여기서 개시된 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌들은 각 개별 공개문헌들이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 통합되는 것으로 표시된 것과 같이 여기에 참조로서 통합된다. 제형, 방법 및 키트는 바람직한 실시예들 및 선택적 특징들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 당업자에 의해 변형예 및 개념의 수정이 이루어질 수 있으며, 그러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은 다음의 항목들을 참조하여 더 상세하게 기술된다:
1. 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제 1 mL 이하를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하며,
상기 제제는,
a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위이며, z는 7 내지 327 범위의 반복 단위 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며,
상기 제제는 매달 1회 이하의 빈도로 피하 투여되고, 상기 제제는 적어도 1개월 동안 치료 유효량의 리스페리돈을 제공한다.
2. 항목 1의 방법으로서, 상기 제제는 2개월마다 1회 이하의 빈도로 피하 투여되고, 상기 제제는 적어도 2개월 동안 치료 유효량의 리스페리돈을 제공한다.
3. 항목 1 또는 항목 2의 방법으로서, 상기 대상체는 부하 용량의 리스페리돈이 투여되지 않는다.
4. 항목 1 또는 항목 3의 방법으로서, 상기 제제는 약 50 mg 내지 약 125 mg의 리스페리돈을 포함한다.
5. 항목 2 또는 항목 3의 방법으로서, 상기 제제는 약 100 mg 내지 약 250 mg의 리스페리돈을 포함한다.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나의 방법으로서, 정신 질환 또는 장애는 정신분열병이다.
7. 항목 6의 방법으로서, 상기 방법은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 재발 위험을 감소시킨다.
8. 항목 7의 방법으로서, 상기 재발 위험은 적어도 50% 감소된다.
9. 항목 7의 방법으로서, 상기 재발 위험은 적어도 60-80% 감소된다.
10. 항목 6의 방법으로서, 상기 방법은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 재발률이 더 낮아지게 한다.
11. 항목 6의 방법으로서, 상기 방법은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 재발까지의 시간을 연장한다.
12. 항목 11의 방법으로서, 재발까지의 시간은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 적어도 2배 연장된다.
13. 항목 11의 방법으로서, 재발까지의 시간은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 적어도 2.5배 내지 5배 연장된다.
14. 대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 요법으로 전환하는 방법으로서:
i. 일일 경구 리스페리돈 요법의 최종 투여를 경구적으로 투여하고, 그 후에는 더 이상 경구 리스페리돈 요법을 투여하지 않는 단계; 및
ii. 다음 날 대상체에게 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하며, 상기 제제는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하여,
대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제요법으로 전환하는 단계;를 포함한다.
15. 항목 14의 방법으로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 요법은 1개월마다 1회 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 투여를 포함한다.
16. 항목 14의 방법으로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 요법은 격월 1회(즉, 2개월마다 1회) 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 투여를 포함한다.
17. 항목 15의 방법으로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 약 50 mg 내지 약 125 mg 리스페리돈을 포함한다.
18. 항목 16의 방법으로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 약 100 mg 내지 약 250 mg의 리스페리돈을 포함한다.
19. 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 매월 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서:
i. 매월 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 요법의 최종 용량을 피하 투여하는 단계; 및
ii. 1개월 후, 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사제 리스페리돈 요법을 피하 투여하는 단계;를 포함하며,
상기 매월 1회 및 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 요법의 제제는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
상기 방법은 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행된다.
20. 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 매월 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서:
i. 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 요법의 최종 용량을 피하 투여하는 단계; 및
ii. 2개월 후, 매월 1회의 지속성의 주사제 리스페리돈 요법을 피하 투여하는 단계;를 포함하며,
상기 매월 1회 및 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 요법의 제제는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
상기 방법은 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행된다.
21. 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고, 1개월에 1회 또는 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 투여된 대상체에서 리스페리돈 용량을 초기 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 후속 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서,
i. 초기 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 투여를 피하 투여하는 단계; 및
ii. 다음 투여 시, 후속 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계;를 포함하며,
여기서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 상기 초기 용량 및 후속 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 상이한 용량들이며, 상기 제제는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
상기 방법은, 환자에게 임의의 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행된다.
22. 항목 21의 방법으로서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량보다 더 높은 용량의 리스페리돈을 포함한다.
23. 항목 21의 방법으로서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량보다 낮은 용량의 리스페리돈을 포함한다.
24. 항목 21 내지 23 중 어느 한 항의 방법으로서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량의 투여 1개월 후에 투여된다.
25. 항목 21 내지 23 중 어느 한 항의 방법으로서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량을 투여 2개월 후에 투여된다.
26. 이전 항목들 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 피하 투여는 대상체의 상완 또는 대상체의 복부에 실행된다.
27. 항목 26의 방법으로서, 상기 피하 투여는 대상체의 상완에 실행된다.
28. 항목 26의 방법으로서, 상기 피하 투여는 대상체의 복부에 실행된다.
29. 이전 항목들 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 21 이상의 게이지 수 및 5/8인치 이하의 길이를 갖는 바늘이 장착된 사전충전형 주사기로부터 투여된다.
30. 지속성의 주사용 리스페리돈 요법을 받고 있는 대상체에게 리스페리돈을 투여하는 방법으로서, 상기 대상체는 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 용량을 놓쳤고(missed), 상기 방법이 1개월에 1회 또는 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하고;
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
상기 방법은 대상체에게 임의의 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행된다.
31. 항목 1 내지 30 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 피하 투여는 PANSS 총 점수의 후 안정화 감소를 초래한다.
32. 항목 1 내지 31 중 어느 한 항의 방법으로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 피하 투여는 단일 흡수 피크를 초래한다.
33. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하기 위한 사전충전형 주사기(PFS)로서, 상기 사전충전형 주사기는,
지속성의 주사용 리스페리돈 제제; 및
21 이상의 게이지 수 및/또는 5/8인치 이하의 길이를 갖는 바늘;을 포함하며,
상기 제제는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
(c) 화학식: 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이다.
34. 항목 33의 사전충전형 주사기로서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 실온에서 적어도 30일 동안 안정하다.
35. 항목 33 또는 항목 34의 사전충전형 주사기로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 2℃ 내지 8℃에서 적어도 36개월 동안 안정하다.
36. 키트로서,
i. 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 포함하는 사전충전형 주사기로서, 상기 제제는,
a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인, 사전충전형 주사기;
ii. 21 이상의 게이지 수 및/또는 5/8 인치 이하의 길이를 갖는 바늘; 및
iii. 사용 설명서;를 포함한다.
37. 항목 1 내지 32 중 어느 하나의 방법, 항목 33 내지 35 중 어느 하나의 사전충전형 주사기, 또는 항목 36의 키트로서, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 상기 제제의 총 중량%의 10%(w/w) 삼블록 공중합체 및 15%(w/w) 이블록 공중합체를 포함한다.
38. 항목 37의 방법, 사전충전형 주사기, 또는 키트로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 상기 제제의 총 중량%의 45% DMSO를 포함한다.
39. 항목 37 또는 항목 38의 방법, 사전충전형 주사기, 또는 키트로서, 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 상기 제제의 총 중량%의 360 mg/mL 리스페리돈 염기를 포함한다.
Claims (59)
- 대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서:
i. 일일 경구 리스페리돈 요법의 최종 투여(즉, 마지막 용량)를 경구적으로 투여하고, 그 후에는 더 이상 경구 리스페리돈 요법을 투여하지 않는 단계; 및
ii. 다음 날 대상체에게,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하여,
대상체를 일일 경구 리스페리돈 요법에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 단계를 포함하는, 방법. - 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 지속성의 주사용 항정신병제에서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서:
i. 지속성의 주사용 항정신병제의 최종 용량을 투여하는 단계; 및
ii. 다음 투여 시, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계로서,
여기서 상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는:
a. 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b. 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
c. 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인, 단계를 포함하며;
상기 방법은 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 1개월마다 1회 투여되는, 방법. - 제3항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 약 0.1 mL 내지 약 0.5 mL의 부피에서 약 50 mg 내지 약 125 mg 리스페리돈을 포함하는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 2개월마다 1회 투여되는, 방법. - 제5항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 약 0.2 mL 내지 약 1.0 mL의 부피에서 약 100 mg 내지 약 250 mg의 리스페리돈을 포함하는, 방법. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 항정신병제는 지속성의 근육 내 주사용 제품인, 방법. - 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 항정신병제는 지속성의 피하 주사용 제품인, 방법. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 항정신병제는 리스페리돈, 9-OH-리스페리돈 또는 아리피프라졸을 포함하는, 방법. - 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 주사제에서 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서:
i. 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 용량을 피하 투여하는 단계; 및
ii. 1개월 후, 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계;를 포함하며,
여기서 상기 1개월에 1회 및 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 각각이,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체를 포함하고;
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
상기 방법은 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는 방법. - 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 대상체를 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 1개월에 1회의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서:
i. 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 용량을 피하 투여하는 단계; 및
ii. 2개월 후, 1개월에 1회의 지속성의 주사제 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계;를 포함하며,
상기 1개월에 1회 및 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수이다)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
상기 방법은 대상체에게 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는 방법. - 경구 리스페리돈 보충 요법을 필요로 하지 않고 1개월에 1회 또는 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제가 투여된 대상체에서 리스페리돈 용량을 초기 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제에서 후속 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제로 전환하는 방법으로서,
i. 초기 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 최종 투여를 피하 투여하는 단계; 및
ii. 다음 투여 시, 후속 용량의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하는 단계;를 포함하며,
여기서 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 상기 초기 용량 및 후속 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 상이한 용량들이고, 이는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x이다)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
상기 방법은 환자에게 임의의 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는, 방법. - 제12항에 있어서,
지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량보다 더 높은 용량의 리스페리돈을 포함하는, 방법. - 제12항에 있어서,
지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량보다 낮은 용량의 리스페리돈을 포함하는, 방법. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량의 투여 1개월 후에 투여되는, 방법. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 후속 용량은 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 초기 용량을 투여 2개월 후에 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피하 투여는 대상체의 상완 또는 대상체의 복부에 실행되는, 방법. - 제17항에 있어서,
상기 피하 투여는 대상체의 상완의 뒤쪽에 실행되는, 방법. - 제17항에 있어서,
상기 피하 투여는 대상체의 복부에 실행되는, 방법. - 지속성의 주사용 리스페리돈 요법을 받고 있는 대상체에게 리스페리돈을 투여하는 방법으로서, 상기 대상체는 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 용량을 놓쳤고(missed), 상기 방법이 1개월에 1회 또는 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)의 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 용량을 피하 투여하는 단계를 포함하고;
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
(c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며;
상기 방법은 대상체에게 임의의 경구 리스페리돈 보충 요법을 투여하지 않고 수행되는, 방법. - 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
1개월마다 1회 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 약 50 mg 내지 약 125 mg 리스페리돈을 포함하고, 2개월마다 1회 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 약 100 mg 내지 약 250 mg 리스페리돈을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 21 이상의 게이지 수 및 5/8인치 이하의 길이를 갖는 바늘이 장착된 주사기로부터 투여되고, 및/또는 바람직하게는 상기 주사기는 사전충전형 주사기인, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 정신분열병, 양극성 장애 및 자폐증 관련 과민성(IAA)로부터 선택되는 정신 질환을 앓고 있는, 방법. - 제23항에 있어서,
상기 대상체는 정신분열병을 앓고 있는, 방법. - 제24항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 피하 투여는 PANSS 총 점수의 후 안정화 감소를 초래하는, 방법. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 18세 내지 65세의 성인 또는 13세 내지 17세의 청소년인, 방법. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제의 피하 투여는, 동일한 투여 기간에 걸쳐 투여된 경구 리스페리돈(2 mg/일 내지 5 mg/일)과 동일한 TAM의 평균 노출(AUC0-tau)을 초래하는, 방법. - 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 피하 투여하기 위한 사전충전형 주사기(PFS)로서, 상기 사전충전형 주사기는,
지속성의 주사용 리스페리돈 제제; 및
21 이상의 게이지 수 및/또는 5/8인치 이하의 길이를 갖는 바늘;을 포함하며,
상기 제제는,
(a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체;
(c) 화학식: 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327 범위의 단위의 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19인,
사전충전형 주사기. - 제28항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 2℃ 내지 8℃에서 적어도 12개월, 또는 적어도 24개월, 또는 적어도 36개월 동안 안정한, 사전충전형 주사기. - 제28항 또는 제29항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 20℃ 내지 25℃에서 적어도 30일 동안, 적어도 60일 동안, 또는 적어도 90일 동안 안정한, 사전충전형 주사기. - 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 적어도 3개월 또는 적어도 6개월 동안 안정한, 사전충전형 주사기. - 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는, 제1 시간 기간 동안 -20℃에서 저장하고 제2 시간 기간 동안 25℃ 및 60% 상대 습도에서 저장하여 해동할 때 안정하고, 선택적으로 -20℃ 및 해동을 두 번 반복할 때 안정하며, 상기 제1 시간 기간은 적어도 2일이고 제2 시간 기간은 적어도 2일인, 사전충전형 주사기. - 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는, 제1 시간 기간 동안 -20℃에서 저장하고 제2 시간 기간 동안 5℃에서 저장할 때 안정하며, 상기 제1 시간 기간은 적어도 2주이고 제2 시간 기간은 2주 이하인, 사전충전형 주사기. - 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 사전충전형 주사기;
21 이상의 게이지 수 및 5/8인치 이하의 길이를 갖는 바늘; 및 선택적으로
사용 설명서;
를 포함하는 키트. - 제34항에 있어서,
상기 사전충전형 주사기를 물리적으로 보호하기 위한 수단을 더 포함하는, 키트. - 제34항 또는 제35항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 최대 36개월 동안 광안정성을 가지는, 키트. - 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는, 상기 제제의 총 중량%의 10%(w/w) 삼블록 공중합체 및 15%(w/w) 이블록 공중합체를 포함하는, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 사전충전형 주사기, 또는 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 키트.
- 제37항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 DMSO를 더 포함하는,
방법, 사전충전형 주사기, 또는 키트. - 제37항 또는 제38항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제는 360 mg/mL 리스페리돈 염기를 포함하는, 방법, 사전충전형 주사기, 또는 키트. - 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
대상체에게 지속성의 주사용 리스페리돈-중합체 제제를 피하 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여는 동일한 투여 기간에 걸쳐 투여된 경구 리스페리돈(2 mg/일 내지 5 mg/일)과 동일한 TAM의 평균 노출(AUC0-tau)을 초래하는, 방법. - 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
대상체에게 지속성의 주사용 리스페리돈-중합체 제제를 피하 투여하는 것을 포함하며, 상기 리스페리돈 제제는 리스페리돈 및 중합체를 포함하고, 상기 투여는 대상체의 상완 및/또는 복부로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제27항, 및 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 상완에 피하 투여한 후, 다음 투여 시, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 복부에 피하 투여하거나; 또는,
상기 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 복부에 피하 투여한 후, 다음 투여 시, 지속성의 주사용 리스페리돈 제제를 상완에 피하 투여하는, 방법. - 대상체에서 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
지속성의 주사용 리스페리돈 제제 1 mL 이하를 28일마다 1회 이하의 빈도로 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하며, 상기 제제는,
a) 약 250-400 mg/mL 농도의 리스페리돈, 또는 리스페리돈과 등가인 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 화학식: 폴리(락트산)V-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(락트산)x(여기서 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v=x 또는 v≠x)을 갖는 생분해성 삼블록 공중합체; 및
c) 화학식: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(락트산)z(여기서 y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 50 범위의 반복 단위이며, z는 7 내지 327 범위의 반복 단위 수)을 갖는 생분해성 이블록 공중합체;를 포함하고,
여기서 수성 환경에서 용해되지 않는, 상기 제제 내, (b)의 생분해성 삼블록 공중합체 및 (c)의 생분해성 이블록 공중합체의 비가 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이며,
상기 리스페리돈 제제는 적어도 28일 동안 치료 유효량의 리스페리돈을 제공하는, 방법. - 제43항에 있어서,
상기 제제는 1개월에 1회로 피하 투여되며, 상기 제제는 적어도 1개월 동안 치료 유효량의 리스페리돈을 제공하는, 방법. - 제43항에 있어서,
상기 제제는 격월 1회(즉, 2개월마다 1회)로 피하 투여되며, 상기 제제는 적어도 2개월 동안 치료 유효량의 리스페리돈을 제공하는, 방법. - 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 부하 용량(loading dose)의 리스페리돈이 투여되지 않는, 방법. - 제43항, 제44항, 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제는 약 50 mg 내지 약 125 mg 의 리스페리돈을 포함하는, 방법. - 제43항, 제45항, 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제는 약 100 mg 내지 약 250 mg의 리스페리돈을 포함하는, 방법. - 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 정신 질환 또는 장애는 정신분열병인, 방법. - 제49항에 있어서,
상기 방법은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 재발 위험을 감소시키는, 방법. - 제50항에 있어서,
상기 재발 위험은 적어도 50% 또는 적어도 60-80% 감소되는, 방법. - 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 재발률이 더 낮아지게 하는, 방법. - 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 재발까지의 시간을 연장하는, 방법. - 제53항에 있어서,
재발까지의 시간은 정신분열병을 갖는 대상체에서 위약과 비교하여 적어도 2배 또는 2.5배 내지 5배 연장되는, 방법. - 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 안정성을 유지할 가능성이 증가되고, 증가된 가능성은 위약을 받는 대상체와 비교하여 80%를 초과하는, 방법. - 제55항에 있어서,
상기 안정성은 적어도 6개월 동안 유지되는, 방법. - 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는, 위약을 받는 대상체와 비교하여 PANSS 점수로 평가되는 후-안정성 개선을 보이는, 방법. - 제57항에 있어서,
상기 후-안정성 개선은 적어도 12개월동안 유지되는, 방법. - 제1항 내지 제27항, 또는 제37항 내지 제58항 중 어느 한 항에 정의된 방법에서 사용을 위한, 제1항 내지 제27항, 또는 제37항 내지 제58항 중 어느 한 항에 정의된 지속성의 주사용 리스페리돈 제제.
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