CN116832054A - 一种水溶性膳食纤维及其在制备促进鞣花酸代谢为尿石素a的药物中的应用和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种水溶性膳食纤维及其在制备促进鞣花酸代谢为尿石素A的药物中的应用和药物组合物，属于生物药物技术领域。本发明提供的水溶性膳食纤维，包括以下至少两种组分：结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、果胶、β‑葡聚糖、聚葡萄糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉。本发明中将上述不同组合的水溶性膳食纤维和鞣花酸复配饲喂小鼠，能显著小鼠粪便中尿石素A的平均含量。可见，所述水溶性膳食纤或与鞣花酸组合能改善机体鞣花酸代谢类型，提高尿石素A的含量，为糖尿病、肥胖、衰老以及神经中枢病变等治疗提供了新手段。

Description

一种水溶性膳食纤维及其在制备促进鞣花酸代谢为尿石素A 的药物中的应用和药物组合物
技术领域
本发明属于生物药物技术领域，具体涉及一种水溶性膳食纤维及其在制备促进鞣花酸代谢为尿石素A的药物中的应用和药物组合物。
背景技术
鞣花酸是一种天然多酚，在自然界中以鞣花单宁的形式存在于浆果(石榴，草莓等)和坚果(核桃，栗子等)中，来源广泛，提取方便。在胃肠道中鞣花单宁被水解释放六羟基二苯酸并迅速缩合成鞣花酸。鞣花酸是一种强极性分子，几乎无法被胃肠道吸收利用。因此，鞣花酸本身的生物利用度低，无法发挥有效的生物活性。人体肠道内具有特定的菌群能够有效代谢鞣花酸并产生一系列尿石素，相比于鞣花酸，尿石素能够被有效利用并产生一系列益生活性，日本专利JP2022190124研究表明尿石素A在糖尿病，肥胖，衰老以及神经中枢病变的小鼠模型中的均能发挥益生活性，因此，作为尿石素的前体物质，鞣花酸因其来源广泛其易于提取，在食品领域得到广泛关注。
现有研究表明，鞣花酸在结肠中代谢可以产生不同的尿石素衍生物。其中，尿石素A，异构尿石素A以及尿石素B为鞣花酸代谢的终产物。根据不同人群代谢EA终产物的不同，可以将人群的鞣花酸的代谢类型分为A型、B型和0型；A型人群最终产生尿石素A，B型人群产生尿石素A、尿石素B和异构尿石素A，0型人群则无法代谢鞣花酸产生尿石素(Tomás-BarberánF A,Garcia-Villalba R,Gonzalez-Sarrias A,et al.Ellagic acid metabolism byhuman gut microbiota:consistent observation of three urolithin phenotypes inintervention trials,independent of food source,age,and health status[J].Journal ofAgricultural and Food Chemistry,2014,62(28):6535-6538.)。因此，在0型人群中，鞣花酸无法被代谢成尿石素A产生有效的益生活性，而在B型人群中，尿石素A产量降低，无法达到有效剂量。这使得鞣花酸在0型和B型人群中应用受限。人群代谢终产物的差异主要和人群肠道菌群组成差异有关，因此，亟需开发一种改善0型和B型人群鞣花酸代谢转化的方法。
与多糖复配能有效提高鞣花酸生物活性：CN113812629公布了一种淀粉-鞣花酸包结组合物的制备方法及其再抗氧化食品中的应用，通过将鞣花酸和淀粉高速研磨形成组合物，该组合物具有较好的缓释性能及体外抗氧化活性。CN115191540公开了一种含鞣花酸的组合物及其制备方法和用途，采用壳寡糖、菊糖、鞣花酸制备复合物，并能够有效抑制胃癌细胞及肠癌细胞生长。CN111107908公布了包括鞣花酸化合物的组合物，采用不同甘油磷脂以及金属氧化物与鞣花酸复配，提高鞣花酸的抗氧化性，并提高了组合物整体的稳定性。然而，目前尚无关于多糖与鞣花酸复配，促进鞣花酸代谢的报道。
膳食纤维是公认的人类健康营养素。先前的研究证明，膳食纤维通过调节肠道微生物群对胃肠健康具有重要意义。此外，机理研究表明，不同膳食纤维的生理功能在很大程度上取决于它们的物理化学特性，其中之一是溶解度。与不溶性膳食纤维相比，可溶性膳食纤维很容易被肠道中的纤维降解微生物获取和代谢，并产生一系列有益和功能性的代谢产物。鉴于鞣花酸在体内被代谢为尿石素A的效果较低，且目前还未有关于能改善鞣花酸代谢为尿石素A的膳食纤维的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种水溶性膳食纤维，通过将不同类型的可溶性膳食纤维组合来改善肠道菌群结构，从而促进鞣花酸代谢为尿石素A的效率。
本发明提供了一种水溶性膳食纤维，包括以下至少两种组分：结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉。
优选的，包括以下至少一组：结冷胶、瓜尔胶和卡拉胶形成的第一水溶性膳食纤维，低聚果糖、低聚木糖和低聚异麦芽糖形成的第二水溶性膳食纤维，果胶、β-葡聚糖和聚葡萄糖形成的第三水溶性膳食纤维，海藻酸钠、阿拉伯胶和抗性糊精形成的第四水溶性膳食纤维和黄原胶、黄蓍胶和菊粉形成的第五水溶性膳食纤维；
所述第一水溶性膳食纤维、第二水溶性膳食纤维、第三水溶性膳食纤维、第四水溶性膳食纤维或第五水溶性膳食纤维中三种组分的质量比依次为1～3：1～3：1～3。
本发明提供了一种促进鞣花酸代谢为尿石素A的药物组合物，包括所述水溶性膳食纤维和鞣花酸；
所述水溶性膳食纤维和鞣花酸的质量比为(100～250)：3。
优选的，所述水溶性膳食纤维和鞣花酸的质量比为250:3。
优选的，所述鞣花酸的结构式如式I所示：
本发明提供了所述水溶性膳食纤维或所述药物组合物在制备促进鞣花酸代谢为尿石素A的药物中的应用。
本发明提供了一种促进鞣花酸代谢为尿石素A的产品，以所述水溶性膳食纤维或所述药物组合物为活性成分，还包括辅料。
优选的，所述产品包括以下至少一种：药物、保健品和保健食品。
本发明提供了所述水溶性膳食纤维或所述药物组合物在制备预防和/或治疗以下至少一种疾病的药物中的应用：糖尿病、肥胖、衰老和神经中枢病变。
优选的，所述疾病的患者属于鞣花酸代谢A型人群、B型人群和/或0型人群。
本发明提供了一种水溶性膳食纤维，包括以下至少两种组分：结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉。本发明从众多的水溶性膳食纤维中通过筛选优化获得了多种具有影响鞣花酸代谢类型的组分。本发明中将上述不同类型的水溶性膳食纤维和鞣花酸组合饲喂小鼠，监测小鼠鞣花酸代谢情况，结果表明小鼠粪便中尿石素A的平均含量从41.0～32.3μg/g粪便(对照组，仅饲喂鞣花酸)提高至41.4～87.4μg/g粪便。可见，不同种类水溶性膳食纤维的组合有利于提高机体内鞣花酸代谢为尿石酸A的水平，为通过尿石酸A治疗多种疾病提供了新的手段，具有重要的临床疾病治疗意义。
进一步的，本发明具体限定了若干个水溶性膳食纤维的组合方案，不同种类的水溶性膳食纤维组合对鞣花酸代谢类型的影响程度是不用的，其中黄原胶、黄蓍胶和菊粉形成的第五水溶性膳食纤维提高鞣花酸代谢为尿石素A的含量方面效果最佳，其次为低聚果糖、低聚木糖和低聚异麦芽糖形成的第二水溶性膳食纤维。
附图说明
图1为具有促进鞣花酸代谢为尿石素A的水溶性膳食纤维的筛选结果；
图2为实施例2、3、4、5和6中不同组合的水溶性膳食纤维促进鞣花酸代谢为尿石素A的含量变化图；其中与对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
具体实施方式
本发明提供了一种水溶性膳食纤维，包括以下至少两种组分：结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉。
在本发明中，所述水溶性膳食纤维优选包括以下至少一组：结冷胶、瓜尔胶和卡拉胶形成的第一水溶性膳食纤维，低聚果糖、低聚木糖和低聚异麦芽糖形成的第二水溶性膳食纤维，果胶、β-葡聚糖和聚葡萄糖形成的第三水溶性膳食纤维，海藻酸钠、阿拉伯胶和抗性糊精形成的第四水溶性膳食纤维和黄原胶、黄蓍胶和菊粉形成的第五水溶性膳食纤维，更优选为第二水溶性膳食纤维和第五水溶性膳食纤维，最优选为第五水溶性膳食纤维。所述第一水溶性膳食纤维、第二水溶性膳食纤维、第三水溶性膳食纤维、第四水溶性膳食纤维或第五水溶性膳食纤维中三种组分的质量比依次优选为1～3：1～3：1～3，更优选为1：1：1。本发明对上述水溶性膳食纤维的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员所熟知的水溶性膳食纤维的来源即可。在本发明实施例中，所述结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉购自Sigma。
在本发明实施例中，对众多种水溶性膳食纤维进行筛选发现，不同水溶性膳食纤维的组合能够明显影响鞣花酸代谢为尿石素A的效率。例如，从结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、琼脂、明胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚半乳糖、果胶、壳聚糖、β-葡聚糖、聚葡萄糖、木聚糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉20种膳食纤维中进行动物实验筛选，发现结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉这15种膳食纤维能够促进小鼠体内鞣花酸代谢。
本发明提供了一种促进鞣花酸代谢为尿石素A的药物组合物，包括所述水溶性膳食纤维和鞣花酸；所述水溶性膳食纤维和鞣花酸的质量比为(100～250)：3。所述水溶性膳食纤维和鞣花酸的质量比优为250:3。
在本发明中，所述药物组合物中，所述水溶性膳食纤维通过改善机体内肠道益生菌的结构，从而改善鞣花酸代谢为尿石素A的效率。所述鞣花酸作为代谢底物存在。所述鞣花酸可提取自石榴、黑莓、草莓、石榴、枸杞、覆盆子、白橡实、蔓越莓、山核桃的一种或几种。所述鞣花酸的结构式优选如式I所示，购自Sigma公司。
本发明提供了所述水溶性膳食纤维或所述药物组合物在制备促进鞣花酸代谢为尿石素A的药物中的应用。
本发明实施例结果证明，结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶与鞣花酸组合饲喂小鼠，监测小鼠鞣花酸代谢情况，结果表明小鼠粪便中尿石素A的平均含量从31.9μg/g粪便提升至59.1μg/g粪便；果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖与鞣花酸组合饲喂小鼠，小鼠粪便中尿石素A的平均含量从31.9μg/g粪便提升至63.5μg/g粪便。海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精与鞣花酸组合饲喂小鼠，小鼠粪便中尿石素A的平均含量从31.9μg/g粪便提升至62.4μg/g粪便。低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖与鞣花酸组合饲喂小鼠使小鼠粪便中尿石素A的平均含量从31.9μg/g粪便提升至77.1μg/g粪便。黄原胶、黄蓍胶、菊粉与鞣花酸组合饲喂小鼠使小鼠粪便中尿石素A的平均含量从31.9μg/g粪便提升至87.4μg/g粪便。
本发明提供了一种促进鞣花酸代谢为尿石素A的产品，以所述水溶性膳食纤维或所述药物组合物为活性成分，还包括辅料。
在本发明中，优选的，所述产品包括以下至少一种：药物、保健品和保健食品。在本发明实施例中，所述药物组合物作为添加剂添加到动物饲料中，制备得到能够促进小鼠鞣花酸代谢为尿石素A的药物饲料。在本发明中，所述药物优选以鞣花酸以不低于5mg/kg体重的日剂量提供给人群。所述鞣花酸以60mg/kg体重的日剂量提供给小鼠，所述水溶性膳食纤维以5000mg/kg体重的日剂量提供给小鼠。
鉴于通过尿石素A能够达到多种疾病的治疗目的，本发明提供了所述水溶性膳食纤维或所述药物组合物在制备预防和/或治疗以下至少一种疾病的药物中的应用：糖尿病、肥胖、衰老和神经中枢病变。
在本发明中，所述疾病的患者优选属于鞣花酸代谢A型人群、B型人群和/或0型人群。
本发明对所述药物的剂型和制备方法均没有特殊限制，采用本领域所熟知的药物的剂型和制备方法即可。
下面结合实施例对本发明提供的一种水溶性膳食纤维及其在制备促进鞣花酸代谢为尿石素A的药物中的应用和药物组合物进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
从众多水溶性膳食纤维中优化筛选具有促进鞣花素代谢为尿石素A功能的成分的方法
选取168只代谢型为A型的SPF级C57BL/6小鼠，使用Ain93G纯化饲料作为基础饲料。鞣花酸的添加比例为0.06％，结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、琼脂、明胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚半乳糖、果胶、壳聚糖、β-葡聚糖、聚葡萄糖、木聚糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉的添加比例为5％。将小鼠随机分为21组(n＝8)，对照组饲喂7天只含有鞣花酸的Ain93G饲料。其余组分别饲喂7天含有鞣花酸和其中一种上述膳食纤维的混合饲料。实验最后一天收集小鼠粪便，监测小鼠鞣花酸代谢情况。
结果表明，20种膳食纤维种结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉能有效促进小鼠体内鞣花酸代谢。
实施例2
结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶与鞣花酸组合
选取40只SPF级C57BL/6小鼠，使用Ain93G纯化饲料作为基础饲料。鞣花酸的添加比例为0.06％，结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶的添加比例为5％，前7天每天饲喂只含有鞣花酸的Ain93G饲料，后7天中，每天饲喂含结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶(质量比为1：1：1)和鞣花酸的饲料。实验过程中每7天收集小鼠粪便，监测小鼠鞣花酸代谢情况。将小鼠粪便按照质量体积比1：10加入二甲基亚砜中，研磨仪研磨充分后，4℃，8000rpm离心10min，上清液过0.22μm有机膜后进行HPLC检测。尿石素A的HPLC检测方法如下：
液相色谱仪为Waters e2695色谱仪，检测器为Waters 2489紫外-可见光检测器，检测波长为305nm，色谱柱为Eclipse XDB-C18色谱柱(250mm×4.6mm,5.0μm；Agilent)，柱温为30℃，进样量为10μL，洗脱速度为1.0mL/min；
流动相为含0.5％甲酸的水溶液(A)和乙腈(B)。即，A由0.5％甲酸和99.5％的双蒸水组成，B由100％乙腈组成，％为体积％；
洗脱梯度：0-20min，5％-25％B；20-25min，25％-70％B；25-26min，70％-5％B；26-35min，5％B。
结果表明，小鼠粪便中尿石素A的平均含量从32.3μg/g粪便提升至59.1μg/g粪便(p<0.05)。
实施例3
低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖与鞣花酸组合
选取40只SPF级C57BL/6小鼠，使用Ain93G纯化饲料作为基础饲料。鞣花酸的添加比例为0.06％，低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖的添加比例为5％，前7天每天饲喂只含有鞣花酸的Ain93G饲料，后7天中，每天饲喂含低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖(质量比为1：1：1)和鞣花酸的混合饲料。实验过程中每7天收集小鼠粪便，监测小鼠鞣花酸代谢情况。尿石素A的HPLC检测方法同实施例2。
结果表明，小鼠粪便中尿石素A的平均含量从30.3μg/g粪便提升至77.1μg/g粪便(p<0.0001)。
实施例4
果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖与鞣花酸组合
选取40只SPF级C57BL/6小鼠，使用Ain93G纯化饲料作为基础饲料。鞣花酸的添加比例为0.06％，果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖的添加比例为5％，前7天每天饲喂只含有鞣花酸的Ain93G饲料，后7天中，每天饲喂果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖(质量比为1：1：1)与鞣花酸的混合饲料。实验过程中每7天收集小鼠粪便，监测小鼠鞣花酸代谢情况。尿石素A的HPLC检测方法同实施例2。
结果表明，小鼠粪便中尿石素A的平均含量从14.0μg/g粪便提升至63.5μg/g粪便(p<0.01)。
实施例5
海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精与鞣花酸组合
选取40只SPF级C57BL/6小鼠，使用Ain93G纯化饲料作为基础饲料。鞣花酸的添加比例为0.06％，海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精的添加比例为5％，前7天每天饲喂只含有鞣花酸的Ain93G饲料，后7天中，每天饲喂海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精(质量比为1：1：1)与鞣花酸的混合饲料。实验过程中每7天收集小鼠粪便，监测小鼠鞣花酸代谢情况。尿石素A的HPLC检测方法同实施例2。
发现小鼠粪便中尿石素A的平均含量从22.5μg/g粪便提升至62.4μg/g粪便(p<0.05)。
实施例6
黄原胶、黄蓍胶、菊粉与鞣花酸组合
选取40只SPF级C57BL/6小鼠，使用Ain93G纯化饲料作为基础饲料。鞣花酸的添加比例为0.06％，黄原胶、黄蓍胶、菊粉的添加比例为5％，前7天每天饲喂只含有鞣花酸的Ain93G饲料，后7天中，每天饲喂黄原胶、黄蓍胶、菊粉(质量比为1：1：1)与鞣花酸的混合饲料。实验过程中每7天收集小鼠粪便，监测小鼠鞣花酸代谢情况。尿石素A的HPLC检测方法同实施例2。
结果表明，小鼠粪便中尿石素A的平均含量从23.4μg/g粪便提升至87.4μg/g粪便(p<0.05)。
实施例7
菊粉、聚葡萄糖、海藻酸钠与鞣花酸组合
选取40只SPF级C57BL/6小鼠，使用Ain93G纯化饲料作为基础饲料。鞣花酸的添加比例为0.06％，菊粉、聚葡萄糖、海藻酸钠的添加比例为5％，前7天每天饲喂只含有鞣花酸的Ain93G饲料，后7天中，每天饲喂菊粉、聚葡萄糖、海藻酸钠(质量比为1：1：1)与鞣花酸的混合饲料。实验过程中每7天收集小鼠粪便，监测小鼠鞣花酸代谢情况。尿石素A的HPLC检测方法同实施例2。
结果表明，小鼠粪便中尿石素A的平均含量从19.8μg/g粪便提升至41.4μg/g粪便(p<0.05)。
实施例8
卡拉胶、低聚果糖、果胶与鞣花酸组合
选取40只SPF级C57BL/6小鼠，使用Ain93G纯化饲料作为基础饲料。鞣花酸的添加比例为0.06％，卡拉胶、低聚果糖、果胶的添加比例为5％，前7天每天饲喂只含有鞣花酸的Ain93G饲料，后7天中，每天饲喂卡拉胶、低聚果糖、果胶(质量比为1：1：1)与鞣花酸的混合饲料。实验过程中每7天收集小鼠粪便，监测小鼠鞣花酸代谢情况。尿石素A的HPLC检测方法同实施例2。
结果表明，小鼠粪便中尿石素A的平均含量从31.9μg/g粪便提升至43.7μg/g粪便(p<0.05)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种水溶性膳食纤维，其特征在于，包括以下至少两种组分：结冷胶、瓜尔胶、卡拉胶、低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、果胶、β-葡聚糖、聚葡萄糖、海藻酸钠、阿拉伯胶、抗性糊精、黄原胶、黄蓍胶和菊粉。
2.根据权利要求1所述水溶性膳食纤维，其特征在于，包括以下至少一组：结冷胶、瓜尔胶和卡拉胶形成的第一水溶性膳食纤维，低聚果糖、低聚木糖和低聚异麦芽糖形成的第二水溶性膳食纤维，果胶、β-葡聚糖和聚葡萄糖形成的第三水溶性膳食纤维，海藻酸钠、阿拉伯胶和抗性糊精形成的第四水溶性膳食纤维和黄原胶、黄蓍胶和菊粉形成的第五水溶性膳食纤维；
所述第一水溶性膳食纤维、第二水溶性膳食纤维、第三水溶性膳食纤维、第四水溶性膳食纤维或第五水溶性膳食纤维中三种组分的质量比依次为1～3：1～3：1～3。
3.一种促进鞣花酸代谢为尿石素A的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述水溶性膳食纤维和鞣花酸；
所述水溶性膳食纤维和鞣花酸的质量比为(100～250)：3。
4.根据权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述水溶性膳食纤维和鞣花酸的质量比为250:3。
5.根据权利要求3或4所述药物组合物，其特征在于，所述鞣花酸的结构式如式I所示：
6.权利要求1或2所述水溶性膳食纤维或权利要求3～5中任意一项所述药物组合物在制备促进鞣花酸代谢为尿石素A的药物中的应用。
7.一种促进鞣花酸代谢为尿石素A的产品，其特征在于，以权利要求1或2所述水溶性膳食纤维或权利要求3所述药物组合物为活性成分，还包括辅料。
8.根据权利要求7所述产品，其特征在于，所述产品包括以下至少一种：药物、保健品和保健食品。
9.权利要求1或2所述水溶性膳食纤维或权利要求3～5中任意一项所述药物组合物在制备预防和/或治疗以下至少一种疾病的药物中的应用：糖尿病、肥胖、衰老和神经中枢病变。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述疾病的患者属于鞣花酸代谢A型人群、B型人群和/或0型人群。
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