CN116808063B - 糖尿病的标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了糖尿病的标志物及其应用，具体的，所述的标志物为miR‑705。本发明提供了miR‑705的抑制剂在制备预防或治疗糖尿病的药物组合物中的应用。本发明还提供了检测miR‑705的表达水平的试剂在制备诊断糖尿病的试剂盒中的应用。

Description

糖尿病的标志物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及糖尿病的标志物及其应用。
背景技术
糖尿病是一种遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传性复杂疾病。2型糖尿病发病率占糖尿病总发病率的95％以上。糖尿病及心血管、视网膜等多种并发症严重影响人民健康，造成巨大社会负担和经济花费。新近研究发现生命早期环境对成年期慢性病的发生具有重要驱动作用。针对生命早期不良环境进行尽早干预是及其重要的。作为重大慢性疾病之一，糖尿病的早期防治具有重要价值。多项大型流行病学研究显示，早期预防及早期干预可延缓糖尿病发生，改善心血管并发症预后。
MicroRNA(miRNA)是一类内生的、长度约为20-24个核苷酸的小RNA，在细胞内具有多种重要的调节作用。MiRNA与糖代谢的也存在密切关系。因此，研究miRNA与生命早期不良环境导致的糖代谢紊乱的相关性，寻找与糖尿病发生发展相关的miRNA标志物，对揭示糖尿病的发病机制，实现糖尿病早期防控具有重要意义。
目前对糖尿病的药物治疗，临床使用最广泛的是胰岛素刺激剂——磺脲类和胰岛素增敏剂——双胍类。然而，磺脲类只能刺激胰腺产生胰岛素，胰岛素的靶组织对胰岛素的敏感性并未得到有效改善。双胍类具有一定的肾毒性。长期用药使胰腺长期处于紧张的工作状态，最终导致需要体外胰岛素来帮助降糖，这样会进一步导致胰岛功能的部分或全部丧失。同时由于血糖反复反弹,使血液的粘稠度增加,血液的微循环发生障碍,最终仍会发生心、脑、肾及皮肤、神经等方面的并发症。因此，探索糖尿病潜在的分子机制和新的治疗靶点，对糖尿病治疗具有重要意义。
发明内容
鉴于此，为了克服本领域目前存在的技术缺陷，本发明的目的在于提供糖尿病的标志物及其在诊断和治疗糖尿病中的应用。
本发明为实现上述目的，采用了如下技术方案：
本发明第一方面提供了如下任一项应用：
(1)miR-705的抑制剂在制备预防或治疗糖尿病的药物组合物中的应用；
(2)miR-705的抑制剂在制备改善肝细胞糖代谢的药物组合物中的应用。
术语“糖尿病”是指特征在于长时间高血糖水平的疾病。术语“糖尿病”可以指糖尿病的所有或任何类型，包括但不限于，1型糖尿病、2型糖尿病、囊性纤维化相关糖尿病、外科手术性糖尿病、妊娠糖尿病和线粒体糖尿病。在一些情况下，糖尿病可以是遗传性糖尿病的形式。在本发明的具体实施例中，糖尿病是生命早期高脂饮食暴露引发的糖尿病。
本文中使用的术语“治疗”，是指涉及人类或动物(例如，被兽医所应用)的治疗，其中可达到某些预期的治疗效果，例如，抑制病症的发展(包括降低发展速度、使发展停止)、改善病症和治愈病症。还包括作为预防措施(例如预防)的治疗。对还没有发展为病症但有发展为该病症危险的患者的用途，也包括在术语“治疗”中。
本发明中，所述的抑制剂为降低miR-705表达水平的试剂。
进一步，所述的抑制剂包括shRNA、siRNA、dsRNA或反义核酸。
进一步，所述的抑制剂为反义核酸。
进一步，所述的反义核酸的序列为UGCCCACCCCACCUCCCACC。
进一步，所述的药物组合物还包括与miR-705的抑制剂配伍的其他药类以及药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步，所述的药学上可接受的载体和/或辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂。
本发明第二方面提供了一种筛选预防或治疗糖尿病的候选药物的方法，所述的方法包括：
(1)在测试组中，向待测对象施用测试化合物，检测测试组中来源于所述对象的样品中miR-705的表达水平V1；在对照组中，向待测对象施用空白对照，检测对照组中来源于所述对象的样品中miR-705的表达水平V2；
(2)比较上一步骤检测得到的表达水平V1和表达水平V2，从而确定所述测试化合物是否是预防或治疗糖尿病的候选化合物。
本发明第三方面提供了miR-705在筛选预防或治疗糖尿病的候选药物中的应用。
本发明第四方面提供了一种诊断糖尿病的试剂盒，所述的试剂盒包含检测样品中miR-705的表达水平的试剂。
进一步，所述的糖尿病为生命早期高脂饮食暴露导致的糖尿病。
进一步，所述的试剂盒包括特异性结合miR-705的引物、探针或芯片。
进一步，所述试剂盒还包括核酸抽提试剂、聚合酶链反应试剂、显色剂或指示剂、核酸分析软件或使用说明书。
所述的试剂盒可以采用例如试纸条、膜、芯片、盘、测试条、滤器、微球、载片、多孔板或光纤。所述试剂盒的固相支持物可以是例如塑料、硅片、金属、树脂、玻璃、膜、颗粒、沉淀物、凝胶、聚合物、薄片、球、多糖、毛细管、胶片、板或载片。
在本发明中，术语“表达的水平”或“表达水平”一般指生物学样品中生物标志物的量。“表达”一般指信息(例如基因编码和/或表观遗传信息)转化成细胞中存在并运行的结构的过程。因此，如本文中使用的，“表达”可以指转录成多核苷酸。作为一种优选的实施方式，本发明中，“表达的基因”指转录成RNA但不翻译成多肽的基因。
“表达上调”指相对于对照诸如不具有疾病或病症(例如糖尿病)的个体，内部对照(例如持家型生物标志物)，或来自一个患者组/群体的样品中生物标志物的中值表达水平，个体中生物标志物的增加的表达或增加的水平。
“表达下调”指相对于对照诸如不具有疾病或病症(例如糖尿病)的个体或内部对照(例如持家型生物标志物)，或来自一个患者组/群体的样品中生物标志物的中值表达水平，个体中生物标志物的降低的表达或降低的水平。在一些实施方案中，降低的表达是很少的表达或不表达。
本发明第五方面提供了检测miR-705的表达水平的试剂在制备本发明第四方面所述的试剂盒中的应用。
进一步，所述的试剂包括通过数字成像技术、染料技术、核酸测序技术、核酸杂交技术、色谱技术、质谱技术检测样品中miR-705的表达水平的试剂。
进一步，所述的样品为肝脏组织。
本发明所述的核酸测序技术是指高通量测序技术，所述高通量测序技术又称下一代测序技术，是对传统测序技术的一次革命性的改变，高通量测序技术一次可对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，极大地提高了测序效率。这类大规模测序技术极大地提高了多个物种遗传信息的解读速度，为获取所有miRNA的序列信息，解密miRNA图谱提供了保证。同时高通量测序使得对一个物种的转录组和基因组进行细致全貌的分析成为可能，所以又被称为深度测序(deep sequencing)，高通量测序平台的代表是罗氏公司的454测序仪(RochGSFLX sequencer)，Illumina公司的Solexa基因组分析仪(Illumina GenomeAnalyzer)和ABI的SOLiD测序仪(ABI SOLiD sequencer)。
本发明中所述的核酸杂交技术包括探针杂交技术、基因芯片技术，所述探针杂交技术是指将经标记的探针与miRNA样品进行杂交，进而进行信号检测，确定miRNA的表达水平。所述探针杂交方法包括northern杂交方法、miRNA表达谱芯片、核酶保护分析技术、RAKE法、原位杂交、基于微球的流式细胞术等技术；所述基因芯片技术是指通过微阵列(Microarray)技术将高密度DNA片段通过高速机器人或原位合成方式以一定的顺序或排列方式使其附着在如膜、玻璃片等固相表面，以同位素或荧光标记的DNA探针，借助碱基互补杂交原理，进行大量的基因表达及监测等方面研究的方法，其测序原理是杂交测序方法，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方法，在一块基片表面固定了序列已知的靶核苷酸的探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序列与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全互补的探针序列。据此可重组出靶核酸的序列。
进一步，所述的试剂选自：
特异性识别miR-705的探针、或
特异性扩增miR-705的引物。
在本发明中，术语“引物”表示寡核苷酸，不管是在纯化的限制性消化物中天然存在还是合成产生，当置于诱导与核酸链互补的引物延伸产物合成的条件下，即在存在核苷酸和诱导剂如DNA聚合酶并在合适温度和pH下时它能作为合成起点。引物可以是单链或双链，并且必须足够长以在诱导剂存在下引发合成预期的延伸产物。引物的确切长度依赖于很多因素，其中包括温度、引物来源和使用方法。例如，对于诊断应用，依赖于靶序列的复杂性，寡核苷酸引物通常含有15-25个或更多核苷酸，尽管它可以含有更少核苷酸。参与确定引物适当长度的因素对于本领域技术人员容易知道。
术语“探针”指能与特别预期的靶生物分子，例如由内在基因编码的或相应于内在基因的核苷酸转录物或蛋白选择性结合的分子。探针可以由本领域技术人员合成，或者可以来自于合适的生物制备物。可以特异性地设计探针以对其进行标记。可以用作探针的分子的实例包括，但不限于RNA、DNA、蛋白、抗体、和有机分子。作为一种优选的实施方式，用作探针的分子包括RNA、DNA。
作为探针，可以使用荧光标记、放射标记、生物素标记等对疾病检测用多核苷酸进行了标记的标记探针。多核苷酸的标记方法本身是公知的。可通过如下方法检查试样中是否存在受试核酸：固定受试核酸或者其扩增物，与标记探针进行杂交，洗涤，以及然后测定与固相结合的标记。备选地，还可固定疾病检测用多核苷酸，使受试核酸与其杂交，然后应用标记探针等检测结合于固相上的受试核酸。在这种情况下，结合于固相上的疾病检测用多核苷酸也称为探针。使用多核苷酸探针测定受试核酸的方法在本领域也是公知的。可以如下进行该方法：在缓冲液中使多核苷酸探针与受试核酸在Tm或者其附近(优选在±4℃以内)接触用于杂交，洗涤，然后测定杂交的标记探针或者与固相探针结合的模板核酸。
在作为探针使用的多核苷酸的大小优选为18个或更多个核苷酸、更优选为20个或更多个核苷酸，以及编码区域的全长或更少。作为引物使用时，该多核苷酸大小优选为18个或更多个核苷酸，以及50个或更少核苷酸。这些探针具有与靶点基因的特定的碱基序列互补的碱基序列。
本发明的引物或探针可以使用磷酰亚胺固相支持法或其他熟知方法化学合成。也可以使用本领域已知的许多手段修饰所述核酸序列。这些修饰的非限制性实例是甲基化、加帽、用天然核苷酸的一种或多种类似物进行的置换和在核苷酸之间的修饰，例如，修饰不带电荷的连接体(例如，磷酸甲酯、磷酸三酯、磷酰亚胺、氨基甲酸酯等)，或修饰带电荷的连接体(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)。
进一步，所述的miR-705的探针的序列为GGUGGGAGGUGGGGUGGGCA。
进一步，所述的试剂盒包括RT-PCR试剂盒、竞争性RT-PCR试剂盒、实时RT-PCR试剂盒或DNA芯片试剂盒。
本发明第六方面提供了一种非治疗目的的提高肝细胞的葡萄糖消耗量的方法，所述的方法包括向肝细胞施用miR-705抑制剂。
进一步，所述的抑制剂包括shRNA、siRNA、dsRNA或反义核酸。
进一步，所述的抑制剂为反义核酸。
进一步，所述的反义核酸的序列为UGCCCACCCCACCUCCCACC。
本发明第七方面提供了一种用于糖尿病筛查的系统，所述系统包括：(1)糖尿病评估装置：包括控制单元和存储单元，用于评估受试者是否患有糖尿病或患有糖尿病的风险概率；
(2)彼此通信连接的信息通信终端装置：用于提供关于来自受试者的样品中miR-705的表达水平的数据；
所述糖尿病评估装置的控制单元包括如下四个单元：
1)数据接收单元：用于接收从所述信息通信终端设备传输的关于所述样品中miR-705的表达水平的数据；
2)判别值计算单元：其基于对由所述数据接收单元接收的所述样品中miR-705的表达水平以及存储在所述存储单元中的作为解释变量的miR-705的表达水平的判别来计算判别值；
3)判别值基准评价单元：其基于由所述判别值计算单元计算的判别值，对所述受试者糖尿病的发生风险情况进行评价；
4)评估结果发送单元：其将由所述判别值基准评估单元获得的所述受试者的评估结果发送到所述信息通信终端装置；
进一步，所述的糖尿病为生命早期高脂饮食暴露导致的糖尿病。
相对于现有技术，本发明的有益效果：
本发明首次发现miR-705可用于糖尿病的诊断和治疗，本发明为糖尿病的诊断和治疗提供的新方法，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为检测母代高脂饮食对子代小鼠糖代谢的影响的结果图，其中，图A为检测母代高脂(HFD)饮食对子代小鼠口服糖耐量试验(OGTT)的影响的结果图，图B为OGTT血糖曲线下面积统计图，图C为检测母代高脂饮食对子代小鼠肝脏miR-705表达的结果图，图中**表示P<0.01，SD表示对照饲料组，HFD表示高脂饲料组；
图2为证明miRNA-705抑制剂转染改善肝细胞高糖诱导的葡萄糖摄取的结果图，其中，图A为检测miRNA-705抑制剂转染后肝细胞miRNA-705相对表达的结果图，图B为检测高糖刺激及miR-705抑制剂转染对小鼠原代肝细胞葡萄糖摄取的影响的结果图，图中**表示P<0.01与对照(control)或正常葡萄糖组(NG)比较，##表示P<0.01与高糖(HG)处理组比较。Control：对照组；NG：正常葡萄糖组；HG：高糖处理组。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现结合具体实施例对本发明的技术方案进行以下详细说明，应理解这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照仪器制造商所建议的条件。
实施例1生命早期高脂饮食暴露小鼠肝脏miR-705表达显著上调
1、实验材料
C57BL/6J小鼠(北京华阜康生物科技有限公司)
正常啮齿类饲料(北京华阜康生物科技有限公司)
高脂饲料(北京华阜康生物科技有限公司)
葡萄糖(Sigma)
血糖仪(拜耳拜安康)
血糖试纸(拜耳拜安康)
TRIzol试剂(Sigma)
氯仿(上海化学试剂有限公司)
异丙醇(上海化学试剂有限公司)
逆转录试剂盒(TaKaRa)
Taqman miRNA检测试剂盒(ABI)
ViiaA7实时定量PCR系统(ABI)
Taqman探针序列见表1。
表1miRNA-705Taqman探针序列
2、实验方法
购买5周龄C57BL/6J小鼠(北京华阜康生物科技有限公司，雌性16只，雄性8只)。雌鼠随机分为正常饮食组(SD，n＝8)和高脂饮食组(HFD，n＝8)。正常饮食组给予正常啮齿类饲料(北京华阜康生物科技有限公司)，饲料能量比为脂肪10％、蛋白质20％、碳水化合物70％。高脂饮食组给予高脂饲料(北京华阜康生物科技有限公司)，饲料能量比为脂肪45％、蛋白质20％、碳水化合物35％。自由饮食、摄食。3周后，雌鼠与雄鼠(给予正常饲料)以2:1的数量合笼。以见阴栓为妊娠第一天。孕鼠在孕期和哺乳期继续给予正常饲料或高脂饲料。子代3周龄时行口服糖耐量试验，空腹10小时，葡萄糖溶液(2g/kg体重)灌胃，检测葡萄糖负荷前，负荷后30分钟，60分钟，120分钟血糖。随后，处死小鼠，取肝脏。
大约50mg肝脏，加入1mL TRIzol试剂，匀浆。匀浆后，室温静置5min。随后加入0.2mL氯仿。室温孵育3min。4℃12000g离心15min。离心后，将最上层上清液转移至无RNA酶ep管。加入0.5mL异丙醇，混匀后，室温孵育10min，4℃12000g离心10min。弃去上清，得到RNA沉淀。采用逆转录试剂盒(TaKaRa)进行逆转录。得到cDNA，配置实时定量PCR反应体系。在实时定量PCR仪上运行以下程序：95℃，10min；40个PCR循环(95℃，10sec；60℃，60sec(收集荧光))。为了建立PCR产物的熔解曲线，扩增反应结束后，按(95℃，10sec；60℃，60sec；95℃，15sec)；并从60℃缓慢加热到99℃。以Actin为内参，使用实时定量PCR法检测miR-705表达，2-△△Ct法进行相对定量。
3、实验结果
如图1所示，口服糖耐量试验中，生命早期高脂饮食暴露小鼠服糖后30分钟、60分钟、120分钟血糖显著升高(均P<0.01),血糖曲线下面积显著增加(P<0.01)。生命早期高脂饮食暴露小鼠肝脏miR-705表达显著上调(P<0.01)。
实施例2miR-705抑制剂改善肝细胞糖代谢
1、实验材料
细胞孵箱(Thermo)
C57BL/6J小鼠(北京华阜康生物科技有限公司)
DMEM培养基(Gibco)
胎牛血清(Gibco)
葡萄糖(Sigma)
Lipofectamine RNAiMAX转染试剂盒(Thermo Fisher公司)
葡萄糖检测试剂盒(北京索莱宝科技公司)
2、实验方法
从C57BL/6J小鼠肝脏分离原代肝细胞。分离的小鼠原代肝细胞使用DMEM培养基，37℃，5％CO2孵箱培养。根据miR-705序列，设计miR-705抑制剂，合成miR-705抑制剂(广州锐博公司)。转染前24h接种约1x 106个/孔肝细胞于六孔板中，在细胞密度达到70％时，将培养基换成无血清培养基。将稀释好的miR-705抑制剂与Lipofectamine RNAiMAX转染试剂混合，轻柔混匀，室温孵育20min，形成转染复合物。然后，将上述混合物加入细胞培养基中，轻轻混匀，在5％CO2、37℃培养箱中培养，6h后更换完全培养基。16h后更换高糖培养基(33mmol/L)处理肝细胞。
细胞处理24h后，取培养基上清，按照葡萄糖检测试剂盒说明，在505nm处，酶标仪测定各孔OD值，每个样品3个复孔。
细胞处理24h后，吸取培养基，PBS洗2次。每孔加入1mL TRIzol试剂，反复吹打混匀，使细胞充分裂解，室温静置10min。将裂解液转移到ep管中，加入0.2mL氯仿。室温孵育3min。4℃12000g离心15min。离心后，将最上层上清液转移至无RNA酶ep管。加入0.5mL异丙醇，混匀后，室温孵育10min，4℃12000g离心10min。弃去上清，得到RNA沉淀。采用逆转录试剂盒(TaKaRa)进行逆转录。得到cDNA，配置实时定量PCR反应体系。在实时定量PCR仪上运行以下程序：95℃，10min；40个PCR循环(95℃，10sec；60℃，60sec(收集荧光))。为了建立PCR产物的熔解曲线，扩增反应结束后，按(95℃，10sec；60℃，60sec；95℃，15sec)；并从60℃缓慢加热到99℃。以Actin为内参，使用实时定量PCR法检测miR-705表达，2-△△Ct法进行相对定量。
表2miRNA-705抑制剂序列
miRNA抑制剂名称 序列 SEQIDNO.
miR-705抑制剂 UGCCCACCCCACCUCCCACC 2
3、实验结果
如图2所示，高糖刺激的小鼠原代肝细胞转染miR-705抑制剂后，miR-705水平显著降低(P<0.01)。转染miR-705抑制剂入小鼠原代肝细胞，改善高糖诱导的葡萄糖消耗量(P<0.01)。可见，miR-705抑制剂能改善肝细胞糖代谢。
需要说明的是：以上实施例仅用于说明本发明的实施过程和特点，而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，均应涵盖在本发明的保护范围当中。

Claims (17)

1.miR-705的抑制剂在制备预防或治疗糖尿病的药物组合物中的应用，所述的抑制剂为反义核酸，所述的反义核酸的序列为UGCCCACCCCACCUCCCACC。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，miR-705的抑制剂通过改善肝细胞糖代谢预防或治疗糖尿病。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的载体包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂。
5.一种非治疗或诊断目的的筛选预防或治疗糖尿病的候选药物的方法，其特征在于，所述的方法包括：
(1)在测试组中，向待测对象施用测试化合物，检测测试组中来源于所述对象的样品中miR-705的表达水平V1；在对照组中，向待测对象施用空白对照，检测对照组中来源于所述对象的样品中miR-705的表达水平V2；
(2)比较上一步骤检测得到的表达水平V1和表达水平V2，从而确定所述测试化合物是否是预防或治疗糖尿病的候选化合物。
6.miR-705在非治疗和诊断目的的筛选预防或治疗糖尿病的候选药物中的应用。
7.一种诊断糖尿病的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包含检测样品中miR-705的表达水平的试剂。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述的糖尿病为生命早期高脂饮食暴露导致的糖尿病。
9.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包括特异性结合miR-705的引物、探针或芯片。
10.检测miR-705的表达水平的试剂在制备权利要求7-9任一项所述的试剂盒中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的试剂包括通过数字成像技术、染料技术、核酸测序技术、核酸杂交技术、色谱技术、质谱技术检测样品中miR-705的表达水平的试剂。
12.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的试剂选自：
特异性识别miR-705的探针、或
特异性扩增miR-705的引物。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的miR-705的探针的序列为GGUGGGAGGUGGGGUGGGCA。
14.根据权利要求10-13任一项所述的应用，其特征在于，所述的试剂盒包括RT-PCR试剂盒、竞争性RT-PCR试剂盒、实时RT-PCR试剂盒或DNA芯片试剂盒。
15.一种非治疗目的的提高糖尿病中肝细胞的葡萄糖消耗量的方法，其特征在于，所述的方法包括向肝细胞施用miR-705抑制剂，
所述的抑制剂为反义核酸，
所述的反义核酸的序列为UGCCCACCCCACCUCCCACC。
16.一种用于糖尿病筛查的系统，其特征在于，所述系统包括：
(1)糖尿病评估装置：包括控制单元和存储单元，用于评估受试者是否患有糖尿病或患有糖尿病的风险概率；
(2)彼此通信连接的信息通信终端装置：用于提供关于来自受试者的样品中miR-705的表达水平的数据；
所述糖尿病评估装置的控制单元包括如下四个单元：
1)数据接收单元：用于接收从所述信息通信终端装置传输的关于所述样品中miR-705的表达水平的数据；
2)判别值计算单元：其基于对由所述数据接收单元接收的所述样品中miR-705的表达水平以及存储在所述存储单元中的作为解释变量的miR-705的表达水平的判别来计算判别值；
3)判别值基准评价单元：其基于由所述判别值计算单元计算的判别值，对所述受试者糖尿病的发生风险情况进行评价；
4)评估结果发送单元：其将由所述判别值基准评估单元获得的所述受试者的评估结果发送到所述信息通信终端装置。
17.根据权利要求16所述的系统，其特征在于，所述的糖尿病为生命早期高脂饮食暴露导致的糖尿病。
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