CN116768900A - 一种用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，旨在提供一种阿昔洛韦的质量控制提供合格的对照品的制备方法，该对照品将阿昔洛韦溶解在有机溶剂，加入醛和催化剂，在0‑100℃条件下，反应8‑16h得到含有用于阿昔洛韦质量控制的对照品的反应液，最后经过柱纯化处理得到；其合成方法的合成路线简单，反应条件温和，采用原料和试剂价格便宜易得；属于有机合成技术领域。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种用于阿昔洛韦质量控制的对照品，本发明还涉及该对照品的制备方法。
技术背景
阿昔洛韦(ACV)，又名无环鸟苷，英文名acyclovir，化学名9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤，为一种合成的嘌呤核苷类似物，是一种高效光谱的抗病毒药物，1981年英国首先合成应用，主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。该药对I型及II型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，现已被列入我们基本治疗药物。有关物质(杂质)研究是药物质量研究的重点和难点，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、限度控制研究是不可少的。
发明内容
针对上述不足，本发明的目的是提供一种用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，该方法以阿昔洛韦为原料，在二碘甲烷和碱的作用下生成了用于阿昔洛韦质量控制的对照品，该合成方法的合成路线简单，反应条件温和，采用原料和试剂价格便宜易得。
为此，本发明提供的技术方案是上述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，依次包括下述步骤：
将阿昔洛韦溶解在有机溶剂，加入醛和催化剂，在0-100℃条件下，反应8-16h得到含有用于阿昔洛韦质量控制的对照品的反应液，最后经过柱纯化处理得到；
所述的阿昔洛韦与酸的摩尔比为：1∶0.5～1；
所述的阿昔洛韦与醛的摩尔比为：1∶0.2～2。
其合成路线如下：
结构式如式1所示：
进一步的，上述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，所述的阿昔洛韦与酸酸的摩尔比为：1：0.75。
进一步的，上述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，所述的阿昔洛韦与醛的摩尔比为：1∶1。
进一步的，上述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，所述的催化剂为酸。
进一步的，上述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，所述的酸为盐酸、硝酸、三氟乙酸的其中之一或者任一组合；
进一步的，上述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，所述的醛为甲醛、多聚甲醛的其中之一或者任一组合。
进一步的，上述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，所述的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷的其中之一或者任一组合。
进一步的，上述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品制备方法，柱纯化过程中使用的柱纯化展开剂为(DCM∶CH3OH)体系或者(EA∶CH3OH)体系。
进一步的，上述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品制备方法，柱所述的DCM∶CH3OH的体积比为1∶1。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有如下技术优点：
1、本发明提供的技术方案一种阿昔洛韦羟甲基杂质的制备方法，该方法以阿昔洛韦为原料，在甲醛和酸的作用下生成了阿昔洛韦羟甲基杂质，对更深入地研究阿昔洛韦相关的质量研究，提升相关制剂的用药安全、可靠性和稳定性，及对原料药和制剂生产过程中的质量控制有很大的促进作用。
2、本发明提供的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法合成路线简单，反应条件温和，采用原料和试剂价格便宜易得，而且对于一般杂质制备采用的制备液相分离技术，本方法可以直接得到较多的目标产物，在目前杂质市场价格较高且难买到的情况下，为阿昔洛韦杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，且大大降低了成本。
附图说明
图1是实施例1提供的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的HPLC图。
图2是实施例1提供的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的质谱图。
图3是实施例1提供的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的HNMR图。
图4是实施例1提供的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的CNMR图。
具体实施方式
下面对本发明实施的技术方案进行清楚、完整的描述，对于未特别注明的工艺参数或者条件，可参照常规技术进行。
所采用硝酸的质量分数为为69.2％。
实施例1
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(4.5g)，DMF 50ml，三氟乙酸2.7g，37％甲醛溶液3ml，加热至30℃反应16h，反应结束，用硅胶柱纯化(EA∶CH3OH＝1∶1)，得到白色固体，HPLC检测纯度大于95.2％。
实施例2
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(4.5g)，二甲基亚砜50ml，硝酸13.8ml，37％甲醛溶液0.3ml，加热至40℃反应15h，反应结束，用硅胶柱纯化(EA∶CH3OH＝1∶1，体积比)，得到白色固体，HPLC检测纯度95.6％。
实施例3
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(4.5g)，甲醇50ml，硝酸13.8ml，甲醛3ml，加热至50℃反应13h，反应结束，用硅胶柱纯化(EA∶CH3OH＝1∶1)，得到白色固体，HPLC检测纯度95.7％。
实施例4
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(4.5g)，四氢呋喃50ml，三氟乙酸2.7g，多聚甲醛0.36g，加热至60℃反应10h，反应结束，用硅胶柱纯化(EA∶CH3OH＝1∶1，体积比)，得到白色固体，HPLC检测纯度95.4％。
实施例5
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(4.5g)，乙腈50ml，三氟乙酸2.7g，多聚甲醛3.6g，加热至70℃反应10h，反应结束，用硅胶柱纯化(EA∶CH3OH＝1∶1，体积比)，得到白色固体，HPLC检测纯度95.5％。
实施例6
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(4.5g)，N，N-二甲基甲酰胺50ml，三氟乙酸2.7g，甲醛0.3g，，加热至80℃反应12h，反应结束，用硅胶柱纯化(DCM∶CH3OH＝1∶1，体积比)，得到白色固体，HPLC检测纯度95.7％。
实施例7
向100ml单口瓶中加入阿昔洛韦(4.5g)，DMSO 50ml，盐酸(3M)7ml，多聚甲醛0.8g，加热至50℃反应16h，用硅胶柱纯化(EA∶CH3OH＝1∶1)，得到白色固体，HPLC检测纯度95％。
MS、HNMR、CNMR和HPLC检测图谱见图1至图4；具体为分析如下：
图1为本实施制备的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的HPLC检测结果图。
图2为质谱解析：MS结果[M+I]＝256，[2M+1]＝511，与目标产物分子量255相符。
图3为HNMR解析：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.70(s，1H)，δ7.86(s，1H)，δ6.97(s，1H)，δ5.61(s，1H)，δ5.42(s，2H)，δ4.79(s，2H)，δ4.65(s，1H)，δ3.53-3.49(m，4H)与目标产物结构相符。
图4为CNMR解析：13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ157.26，δ152.80，δ151.29，δ138-47，δ117.37，δ72.43，δ71.13，δ65.04，δ60.37与目标产物结构相符。
Claims (9)
1.一种用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：
将阿昔洛韦溶解在有机溶剂，加入醛和催化剂，在0-100℃条件下，反应8-16h得到含有用于阿昔洛韦质量控制的对照品的反应液，最后经过柱纯化处理得到；
所述的阿昔洛韦与酸的摩尔比为：1∶0.5～1；
所述的阿昔洛韦与醛的摩尔比为：1∶0.2～2。
2.根据权利要求1所述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，其特征在于，所述的阿昔洛韦与酸酸的摩尔比为：1∶0.75。
3.根据权利要求1所述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，其特征在于，所述的阿昔洛韦与醛的摩尔比为：1∶1。
4.根据权利要求1所述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为酸。
5.根据权利要求4所述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸、硝酸、三氟乙酸的其中之一或者任一组合。
6.根据权利要求1所述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，其特征在于，所述的醛为甲醛、多聚甲醛的其中之一或者任一组合。
7.根据权利要求1所述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷的其中之一或者任一组合。
8.根据权利要求1所述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，其特征在于，柱纯化过程中使用的柱纯化展开剂为(DCM∶CH3OH)体系或者(EA∶CH3OH)体系。
9.根据权利要求1所述的用于阿昔洛韦质量控制的对照品的制备方法，其特征在于，柱所述的DCM∶CH3OH的体积比为1∶1。
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