CN116768744A - 一种脂质化合物、脂质纳米颗粒组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及脂质化合物技术领域，具体涉及一种脂质化合物、脂质纳米颗粒组合物和应用，所述脂质化合物为：

Description

一种脂质化合物、脂质纳米颗粒组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种脂质化合物、脂质纳米颗粒组合物和应用，属于脂质化合物技术领域。
背景技术
目前，基于核酸的治疗具有巨大潜力，但需要将核酸更有效地递送至细胞或生物体内的适当位点，以便实现这种治疗目的。 然而，在治疗环境中使用寡核苷酸目前面临着两个问题：第一，游离的RNA易于在血浆中被核酸酶消化；第二，游离RNA进入存在相关翻译机制的细胞内隔室的能力受限。由阳离子脂质与其他脂质组分形成的脂质纳米颗粒可以用于阻止RNA在血浆中的降解并促进寡核苷酸的细胞摄取。
但是目前用于递送寡核苷酸的阳离子脂质和脂质纳米颗粒种类相对比较少，在具体应用过程中很容易受产量和垄断等问题的限制，因此开发用于递送寡核苷酸的新型脂质化合物和脂质纳米颗粒具有重要的价值。
另外，通过改进脂质化合物和脂质纳米颗粒，可以提供优化的药物脂质比，保护核酸不在血清中被降解和清除，适于全身或局部递送，并且提供核酸的细胞内递送。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种脂质化合物、脂质纳米颗粒组合物和应用，所述脂质化合物可以有效增强LNP（脂质纳米颗粒）递送核酸的能力。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种脂质化合物，所述脂质化合物为：
；
G1、G2、G3相同或不同，G1、G2、G3各自独立的选自C1-C24亚烷基、C2-C24亚烯基、C3-C8亚环烷基或C3-C8亚环烯基；G4选自C2-C12烷基、含有酯基的C1-C12烷基、含有端基羟基的C1-C24烷基中的任意一种；
L1、L2、L3相同或不同，L1选自-O(C＝O)R1、-(C＝O)OR1、-C(＝O)R1、-OR1、-S(O)xR1、-C(＝O)SR1、-SC(＝O)R1、-NRaC(＝O)R1、-(C＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)OR1或-R1；
L2选自-O(C＝O)R2、-(C＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OR2、-S(O)xR2、-C(＝O)SR2、-SC(＝O)R2、-NRdC(＝O)R2、-C(＝O)NReRf、-NRdC(＝O)NReRf、-OC(＝O)NReRf、-NRdC(＝O)OR2或-R2；
L3选自选自-O(C＝O)R3、-(C＝O)OR3、-C(＝O)R3、-OR3、-S(O)xR3、-C(＝O)SR3、-SC(＝O)R3、-NRgC(＝O)R3、-C(＝O)NRhRl、-NRgC(＝O)NRhRl、-OC(＝O)NRhRl、-NRgC(＝O)OR3或-R3；
Ra、Rb、Rd、Re、Rg、Rh各自独立地选自H、C1-C12烷基或C2-C12烯基；Rc和Rf、Rl各自独立地选自C1-C12烷基或C2-C12烯基；R1、R2和R3各自独立地选自支化的C6-C24烷基或支化的C6-C24烯基；
n为0、1、2、3、4或5；x为0、1或2。
进一步的，所述脂质化合物选自如下结构中的任意一种：
；
Ra、Rb、Rd、Re、Rg、Rh各自独立地选自H、C1-C12烷基或C2-C12烯基；Rc和Rf、Rl各自独立地选自C1-C12烷基或C2-C12烯基；R1、R2和R3各自独立地选自支化的C6-C24烷基或支化的C6-C24烯基；
x1、y1、z1各自独立地选自范围为1至12的整数。
进一步的，所述G4选自如下结构中的任意一种：
、。
进一步的，R1、R2和R3各自独立地选自如下结构：
。
进一步的，所述脂质化合物选自如下结构中的任意一种：
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
。
本发明还公开了一种脂质纳米颗粒组合物，所述的脂质纳米颗粒组合物包括脂质化合物；所述脂质纳米颗粒组合物还包括中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质中的任意一种或几种组合。
优选的，所述中性脂质选自DSPC（二硬脂酰基磷脂酰胆碱）、DMPC（二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱）、DOPC（二油酰基卵磷脂）、DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱）中的任意一种或几种组合；
所述类固醇为胆固醇；所述聚合物缀合的脂质为PEG脂质。
优选的，按照摩尔份数计，所述的脂质纳米颗粒组合物包括脂质化合物45-55份、中性脂质 8-12份、类固醇38-40份、聚合物缀合的脂质1-2份。
优选的，按照摩尔份数计，所述的脂质纳米颗粒组合物包括脂质化合物50份、DSPC10份、胆固醇38.5份、PEG脂质1.5份。
本发明还公开了所述脂质纳米颗粒组合物的应用，所述脂质纳米颗粒组合物应用于递送治疗剂。
本发明的有益效果是：
（1）包含本发明所述脂质化合物的脂质纳米颗粒组合物可以保护核酸不在血清中被降解和清除，适于核酸在全身或局部递送，而且能够提供核酸的细胞内递送。
（2）本发明所述脂质化合物有接近7的pKa值，可以有效地地保持包被药物在系统循环的稳定性，降低不必要的代谢毒性，延长药物半衰期和给药间隔；另外，所述脂质化合物可在系统循环中（pH~7.5）保持中性，在作用位点（pH~6.5）显阳离子性质并电离，促使搭载药物透膜。
（3）本发明所述脂质化合物可以显著促进搭载药物在作用位点（肝脏）的快速分布，加快药物作用。
（4）本发明所述脂质化合物包被的药物在肝部有着更平缓的释放曲线，有利于药物的长期作用，减小肝毒性风险。本发明所述脂质化合物包被的药物在一定时间内有较低的肝代谢活性，可以有效降低肝首过效应，结合靶向修饰可以使更高丰度的药物递送至病灶，达到快速起效的作用。本发明所述脂质化合物对高和低剂量包被药物均有稳定的表现，适合不同剂量药物的包被和递送。
（5）本发明所述脂质化合物制备过程可控，使用本发明所述脂质化合物进行组装的纳米颗粒过程简洁，适用于高能和低能组装，易于规模性扩大。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做详细说明。本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。所使用的术语只为描述具体实施方式，不为限制本发明。
一、脂质化合物制备实施例
实施例1
一种脂质化合物（化合物1）的制备：
；
（1）中间体1的制备
氮气保护下，向容积为2L的带有电动搅拌反应釜中加入3-((叔丁氧羰基）氨基）丙基甲磺酸酯（253.3g，1mol）、乙醇胺（73.3g，1.2 mol）、碳酸钾（414.0g，3mol）、碘化钾（16.6g，0.1mol）及溶剂1000g四氢呋喃。启动搅拌，保持转速不低于150rpm，开始加热，当温度达到60-65℃时保温回流8h。反应完毕后，加入1000.0g甲苯萃取，水洗至中性，分液。有机相在60-65℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到192.1 g白色固体1,1-二甲基乙基N-[3-[(2-羟乙基）氨基]丙基]氨基甲酸酯，即为中间体1。以3-((叔丁氧羰基）氨基）丙基甲磺酸酯计算产率为88%，经气相色谱分析，产品纯度为93.4%。气质分子量M/Z为218。粗产物无需进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
（2）中间体2的制备
氮气保护下，向容积为1L的带有电动搅拌反应釜中加入中间体1（109.2g，0.5mol）和溶剂500g二氯甲烷。启动搅拌，保持转速不低于150rpm，室温下滴加三氟乙酸（98.0g，1mol），40 min滴毕，将反应液在室温搅拌4h，最后滴加1.0M盐酸（200mL）。反应完毕后，水洗有机相至中性，然后分液。有机相在30-40℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到53.2g白色固体，即为中间体2。以中间体1计算产率为90%，经气相色谱分析，产品纯度为95.2%。气质分子量M/Z为118。粗产物无需进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
（3）化合物1的合成
氮气保护下，向容积为5 L的带有电动搅拌反应釜中加入中间体2(59.1 g，0.5mol)、2-己基-6-溴己酸酯(713.1 g，1.7 mol)、N,N-二异丙基乙胺(193.3 g，1.5 mol)和溶剂2500 g甲苯。启动搅拌，保持转速不低于150 rpm，开始加热，当温度达到70-80℃时保温16 h。反应完毕后，用400 g×3水洗有机相至中性，分液。有机相在60-70℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到396.9 g白色固体的粗产物。以中间体2计算产率为70%，液质分子量[M+H]+为1134。
向2L单口瓶中加入粗产物396.9g、396.9g甲苯和1190.7g甲醇，升温至60℃全溶，降至40℃时析出固体，转至低温浴槽中-10-0℃保温搅拌2h，抽滤，在60-70℃，-0.09MPa减压脱干溶剂得337.4 g化合物1。以中间体2计算产率为59.5%。
化合物1的核磁数据为：
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH4.16 (1H，-OH)，δH4.49 (2H，3×CH2)，δH3.42 (2H，CH2)，δH3.57 (2H，CH2)，δH2.36 (2H，2×CH2)，δH3.01 (2H，3×CH2)，δH1.89 (1H，3×CH)，δH2.32 (2H，2×CH2)，δH2.32 (2H，3×CH2)，δH1.56 (2H，1×CH2)，δH1.36 (2H，3×CH2)，δH1.19 (2H，6×CH2)，δH1.58 (2H，3×CH2)，δH1.33 (2H，3×CH2)，δH1.25 (2H，12×CH2)，δH1.26 (2H，18×CH2)，δH0.88 (3H，6×CH3)；13C NMR(400 MHz, CDCl3) δC173.1 (3×C)，δC67.5 (3×CH2)，δC59.3 (1×CH2)，δC60.1 (1×CH2)，δC52.8 (2×CH2)，δC57.2 (3×CH2)，δC37.4 (3×CH)，δC33.9 (3×CH2)，δC25.3 (1×CH2)，δC28.0 (3×CH2)，δC31.4 (6×CH2)，δC24.7 (3×CH2)，δC26.7 (3×CH2)，δC27.1 (6×CH2)，δC29.9 (3×CH2)，δC29.6 (6×CH2)，δC29.3 (3×CH2)，δC31.8 (3×CH2)，δC31.9 (3×CH2)，δC22.7 (6×CH2)，δC28.0 (3×CH2)，δC14.1 (6×CH2)。
实施例2
一种脂质化合物（化合物2）的制备：
；
（1）中间体1的制备
氮气保护下，向容积为2L的带有电动搅拌反应釜中加入3-((叔丁氧羰基）氨基）丙基甲磺酸酯（253.3g，1mol）、乙醇胺（73.3g，1.2 mol）、碳酸钾（414.0g，3mol）、碘化钾（16.6g，0.1mol）及溶剂1000g四氢呋喃。启动搅拌，保持转速不低于150rpm，开始加热，当温度达到60-65℃时保温回流8h。反应完毕后，加入1000.0g甲苯萃取，水洗至中性，分液。有机相在60-65℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到192.1 g白色固体1,1-二甲基乙基N-[3-[(2-羟乙基）氨基]丙基]氨基甲酸酯，即为中间体1。以3-((叔丁氧羰基）氨基）丙基甲磺酸酯计算产率为88%，经气相色谱分析，产品纯度为93.4%。气质分子量M/Z为218。粗产物无需进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
（2）中间体2的制备
氮气保护下，向容积为1L的带有电动搅拌反应釜中加入中间体1（109.2g，0.5mol）和溶剂500g二氯甲烷。启动搅拌，保持转速不低于150rpm，室温下滴加三氟乙酸（98.0g，1mol），40 min滴毕，将反应液在室温搅拌4h，最后滴加1.0M盐酸（200mL）。反应完毕后，水洗有机相至中性，然后分液。有机相在30-40℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到53.2g白色固体，即为中间体2。以中间体1计算产率为90%，经气相色谱分析，产品纯度为95.2%。气质分子量M/Z为118。粗产物无需进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
（3）化合物2的合成
氮气保护下，向容积为5 L的带有电动搅拌反应釜中加入中间体2(59.1 g，0.5mol)、6-溴-N-(2-己基癸基)乙酰胺(711.5 g，1.7 mol)、N,N-二异丙基乙胺(193.3 g，1.5mol)和溶剂2500 g四氢呋喃。启动搅拌，保持转速不低于150 rpm，开始加热，当温度达到60-65℃时保温24 h。反应完毕后，用1500.0 g甲苯萃取，用400 g×3水洗有机相至中性，分液。有机相在60-70℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到537.0 g白色固体的粗产物。以中间体2计算产率为95.5%，经液相色谱分析，产品纯度为80.2%。液质分子量[M+H]+为1131。
向2L单口瓶中加入粗产物537 g、537 g甲苯和1074 g无水乙醇，升温至60℃全溶，降至45℃时析出固体，转至低温浴槽中-10-0℃保温搅拌2h，抽滤，在60-70℃，-0.09MPa减压脱干溶剂得310.5 g化合物2。以中间体2计算产率为54.91%，产品纯度为95.7%。
化合物2的核磁数据为：
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH4.16 (1H，-OH)，δH8.01 (1H，3×NH)，δH3.42 (2H，CH2)，δH2.57 (2H，CH2)，δH2.36 (2H，2×CH2)，δH3.01 (2H，3×CH2)，δH3.25 (2H，3×CH2)，δH1.92 (H，3×CH)，δH2.13 (2H，3×CH2)，δH1.56 (2H，CH2)，δH1.36 (2H，3×CH2)，δH1.19(2H，6×CH2)，δH1.28 (2H，3×CH2)，δH1.33 (2H，3×CH2)，δH1.25 (2H，12×CH2)，δH1.26(2H，18×CH2)，δH0.88 (3H，6×CH3)；13C NMR(400 MHz, CDCl3) δC172 (3×C)，δC59.3 (1×CH2)，δC60.1 (1×CH2)，δC52.8 (2×CH2)，δC57.2 (3×CH2)，δC42.6 (3×CH2)，δC37.5 (3×CH)，δC36.5 (3×CH2)，δC25.3 (1×CH2)，δC27.6 (3×CH2)，δC32.3 (6×CH2)，δC25.3 (3×CH2)，δC26.3 (3×CH2)，δC27.1 (6×CH2)，δC29.9 (3×CH2)，δC29.6 (6×CH2)，δC29.3 (3×CH2)，δC31.8 (3×CH2)，δC31.9 (3×CH2)，δC22.7 (6×CH2)，δC28.0 (3×CH2)，δC14.1 (6×CH2)。
实施例3
一种脂质化合物（化合物3）的制备：
；
（1）中间体1的制备
氮气保护下，向容积为2L的带有电动搅拌反应釜中加入3-((叔丁氧羰基）氨基）丙基甲磺酸酯（253.3g，1mol）、乙醇胺（73.3g，1.2 mol）、碳酸钾（414.0g，3mol）、碘化钾（16.6g，0.1mol）及溶剂1000g四氢呋喃。启动搅拌，保持转速不低于150rpm，开始加热，当温度达到60-65℃时保温回流8h。反应完毕后，加入1000.0g甲苯萃取，水洗至中性，分液。有机相在60-65℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到192.1 g白色固体1,1-二甲基乙基N-[3-[(2-羟乙基）氨基]丙基]氨基甲酸酯，即为中间体1。以3-((叔丁氧羰基）氨基）丙基甲磺酸酯计算产率为88%，经气相色谱分析，产品纯度为93.4%。气质分子量M/Z为218。粗产物无需进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
（2）中间体2的制备
氮气保护下，向容积为1L的带有电动搅拌反应釜中加入中间体1（109.2g，0.5mol）和溶剂500g二氯甲烷。启动搅拌，保持转速不低于150rpm，室温下滴加三氟乙酸（98.0g，1mol），40 min滴毕，将反应液在室温搅拌4h，最后滴加1.0M盐酸（200mL）。反应完毕后，水洗有机相至中性，然后分液。有机相在30-40℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到53.2g白色固体，即为中间体2。以中间体1计算产率为90%，经气相色谱分析，产品纯度为95.2%。气质分子量M/Z为118。粗产物无需进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
（3）中间体3的制备
氮气保护下，向容积为2 L的带有电动搅拌反应釜中加入中间体2(59.1 g，0.5mol)、6-溴-2-辛基癸酯己酸(268.5 g，0.6 mol)、N,N-二异丙基乙胺(64.4 g，0.5 mol)和溶剂1350 g甲苯。启动搅拌，保持转速不低于150 rpm，开始加热，当温度达到70-80℃时保温20 h。反应完毕后，用400 g×3水洗有机相至中性，分液。有机相在60-70℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到217 g白色固体的中间体3。以中间体2计算产率为95.02%，经液相色谱分析，产品纯度为65.2%，液质分子量[M+H]+为457。
向2L单口瓶中加入217 g中间体、434 g甲苯和651 g无水乙醇，升温至60℃全溶，降至40℃时析出固体，转至低温浴槽中-10-0℃保温搅拌2h，抽滤，在60-70℃，-0.09MPa减压脱干溶剂得103.4 g中间体3。以中间体2计算产率为45.3%，产品纯度为94.9%。
（4）化合物3的合成
氮气保护下，向容积为5 L的带有电动搅拌反应釜中加入中间体3(228.38 g，0.5mol)、6-溴-N-(2-辛基癸基)乙酰胺(491.2 g，1.1 mol)、N,N-二异丙基乙胺(128.9 g，1.0mol)和溶剂3500 g甲苯。启动搅拌，保持转速不低于150 rpm，开始加热，当温度达到80-90℃时保温20 h。反应完毕后，用600 g×3水洗有机相至中性，分液。有机相在60-70℃，-0.09MPa减压蒸出溶剂，得到591.0 g白色固体的粗产物。以中间体3计算产率为97.2%，经液相色谱分析，产品纯度为84.2%。液质分子量[M+H]+为1217。
向2L单口瓶中加入粗产物591 g、591 g甲苯和1773 g甲醇，升温至60℃全溶，降至45℃时析出固体，转至低温浴槽中-10-0℃保温搅拌2h，抽滤，在60-70℃，-0.09MPa减压脱干溶剂得381 g化合物3。以中间体3计算产率为62.7%，产品纯度为96.5%。
化合物3的核磁数据为：
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δH4.16 (1H，-OH)，δH8.01 (1H，2×NH)，δH3.86 (2H，CH2)，δH3.42 (2H，CH2)，δH2.57 (2H，CH2)，δH2.36 (2H，2×CH2)，δH3.01 (2H，3×CH2)，δH3.12 (2H，2×CH2)，δH1.89 (H，1×CH)，δH1.92 (H，2×CH)，δH2.32 (2H，CH2)，δH2.13 (2H，2×CH2)，δH1.56 (2H，CH2)，δH1.36 (2H，3×CH2)，δH1.19 (2H，6×CH2)，δH1.58 (2H，CH2)，δH1.28 (2H，2×CH2)，δH1.33 (2H，3×CH2)，δH1.29 (2H，6×CH2)，δH1.26 (2H，18×CH2)，δH0.88 (3H，6×CH3)；13C NMR(400 MHz, CDCl3) δC173.1 (1×C)，δC172.6 (2×C)，δC67.5(1×CH2)，δC59.3 (1×CH2)，δC60.1 (1×CH2)，δC52.8 (2×CH2)，δC57.2 (3×CH2)，δC42.6(2×CH2)，δC37.5 (3×CH)，δC33.9 (1×CH2)，δC36.5 (2×CH2)，δC25.3 (1×CH2)，δC27.6(3×CH2)，δC31.4 (2×CH2)，δC32.3 (4×CH2)，δC25.3 (3×CH2)，δC26.3 (3×CH2)，δC27.1(6×CH2)，δC29.9 (3×CH2)，δC29.6 (6×CH2)，δC29.3 (6×CH2)，δC31.9 (6×CH2)，δC22.7(6×CH2)，δC14.1 (6×CH2)。
本发明中涉及的其他脂质化合物与实施例1-3中的脂质化合物结构类似，所以本发明中涉及的其他脂质化合物的制备方法与实施例1-3类似结构脂质化合物的制备方法相同，只需根据结构需求更换相应结构的原料，所以此处不再一一详细列举其他脂质化合物的制备方法。
二、脂质纳米颗粒组合物
所述的脂质纳米颗粒组合物包括脂质化合物，所述脂质纳米颗粒组合物还包括中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质中的任意一种或几种组合。
具体的，所述中性脂质选自DSPC、DMPC、DOPC、DPPC中的任意一种或几种组合；所述类固醇为胆固醇；所述聚合物缀合的脂质为PEG脂质。
具体的，按照摩尔份数计，所述的脂质纳米颗粒组合物包括脂质化合物45-55份、中性脂质 8-12份、类固醇38-40份、聚合物缀合的脂质1-2份。
本发明实施例中，按照摩尔份数计，所述的脂质纳米颗粒组合物包括脂质化合物50份、DSPC（武汉峰耀同辉化学制品有限公司）10份、胆固醇（高纯度注射级胆固醇CHO-HP；艾伟拓(上海)医药科技有限公司）38.5份、PEG脂质（PEG2000-C-DMG；艾伟拓(上海)医药科技有限公司）1.5份。
将本发明的脂质化合物、DSPC、胆固醇、PEG脂质按照50：10：38.5：1.5的摩尔比加入圆底烧瓶中，并加入乙醇溶液在37℃下搅拌12h，之后将反应液蒸发至瓶壁形成一层脂质体膜，40℃真空干燥12h。干燥完毕后得到脂质纳米颗粒组合物，以20:1的脂质纳米颗粒组合物与mRNA的重量比制备脂质纳米颗粒（LNP）。具体地，首先用磷酸盐缓冲溶液（PBS，pH7.4）将脂质体膜水化，并置于磁力搅拌器（500 rpm）上搅拌至完全溶解，将脂质纳米颗粒组合物溶液与mRNA（0.1 mg/mL）水溶液以约5:1（体积/体积）的比例混合。待完全溶解后将混合液置于-80℃的冰箱中反复冻融三次，之后将溶液在65℃的水浴中利用高压均质机匀质循环25次，并趁热使用挤压器分别通过400nm和200nm的聚碳酸酯膜各 10-15 次，得到脂质纳米颗粒产品。脂质纳米颗粒的粒径使用动态光散射纳米激光粒度仪（Dynamiclightscattering, DLS, Nanozs900）测定，直径为70-120 nm。所述脂质纳米颗粒组合物对mRNA包封率为~80%。
三、小鼠实验
6周龄左右的雌性Balb/c小鼠购自于大连医科大学 SPF实验动物中心。根据美国国立卫生研究院出版的《实验室动物护理和使用指南》进行的关于老鼠方面的实验。本动物方案经大连理工大学动物伦理委员会地方科研伦理评审委员会批准（证件号码//伦理审批号为 2018-043）。将雌性Balb/c小鼠麻醉后，通过尾静脉向注射不同浓度（1.0 mg/kg）的脂质纳米颗粒，并在给药后的不同的时间点将小鼠进行安乐死处理。收集其肝脏和脾脏并进行称重，立即在液氮中快速冷冻，并且在-80°C下储存，直至用于分析。脂质化合物及相关活性如下表1。
表1 脂质化合物及相关活性
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从以上表格数据可以看出，本发明所述脂质化合物接近7的pKa可以有效地保持包被药物在系统循环的稳定性，降低不必要的代谢毒性，延长药物半衰期和给药间隔化合物包被的药物在肝部有着更平缓的释放曲线，有利于药物的长期作用，减小肝毒性风险。本发明所述脂质化合物包被的药物在一定时间内有较低的肝代谢活性，可以有效降低肝首过效应，结合靶向修饰可以是更高丰度的药物递送至病灶，达到快速起效的作用。本发明所述脂质化合物对高和低剂量包被药物均有稳定的表现，适合不同剂量药物的包被和递送。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合穷举，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种脂质化合物，其特征在于，所述脂质化合物为：
；
G1、G2、G3相同或不同，G1、G2、G3各自独立的选自C1-C24亚烷基、C2-C24亚烯基、C3-C8亚环烷基或C3-C8亚环烯基；G4选自C2-C12烷基、含有酯基的C1-C12烷基、含有端基羟基的C1-C24烷基中的任意一种；
L1、L2、L3相同或不同，L1选自-O(C＝O)R1、-(C＝O)OR1、-C(＝O)R1、-OR1、-S(O)xR1、-C(＝O)SR1、-SC(＝O)R1、-NRaC(＝O)R1、-(C＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRaC(＝O)OR1或-R1；
L2选自-O(C＝O)R2、-(C＝O)OR2、-C(＝O)R2、-OR2、-S(O)xR2、-C(＝O)SR2、-SC(＝O)R2、-NRdC(＝O)R2、-C(＝O)NReRf、-NRdC(＝O)NReRf、-OC(＝O)NReRf、-NRdC(＝O)OR2或-R2；
L3选自选自-O(C＝O)R3、-(C＝O)OR3、-C(＝O)R3、-OR3、-S(O)xR3、-C(＝O)SR3、-SC(＝O)R3、-NRgC(＝O)R3、-C(＝O)NRhRl、-NRgC(＝O)NRhRl、-OC(＝O)NRhRl、-NRgC(＝O)OR3或-R3；
Ra、Rb、Rd、Re、Rg、Rh各自独立地选自H、C1-C12烷基或C2-C12烯基；Rc和Rf、Rl各自独立地选自C1-C12烷基或C2-C12烯基；R1、R2和R3各自独立地选自支化的C6-C24烷基或支化的C6-C24烯基；
n为0、1、2、3、4或5；x为0、1或2。
2.根据权利要求1所述一种脂质化合物，其特征在于，所述脂质化合物选自如下结构中的任意一种：
；
Ra、Rb、Rd、Re、Rg、Rh各自独立地选自H、C1-C12烷基或C2-C12烯基；Rc和Rf、Rl各自独立地选自C1-C12烷基或C2-C12烯基；R1、R2和R3各自独立地选自支化的C6-C24烷基或支化的C6-C24烯基；
x1、y1、z1各自独立地选自范围为1至12的整数。
3.根据权利要求1或2所述一种脂质化合物，其特征在于，所述G4选自如下结构中的任意一种：
、。
4.根据权利要求1或2所述一种脂质化合物，其特征在于，R1、R2和R3各自独立地选自如下结构：
。
5.根据权利要求1所述一种脂质化合物，其特征在于，所述脂质化合物选自如下结构中的任意一种：
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
。
6.一种脂质纳米颗粒组合物，其特征在于，所述的脂质纳米颗粒组合物包括脂质化合物，所述脂质化合物为权利要求1-5任意一项所述一种脂质化合物；所述脂质纳米颗粒组合物还包括中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质中的任意一种或几种组合。
7.根据权利要求6所述一种脂质纳米颗粒组合物，其特征在于，所述中性脂质选自DSPC、DMPC、DOPC、DPPC中的任意一种或几种组合；
所述类固醇为胆固醇；所述聚合物缀合的脂质为PEG脂质。
8.根据权利要求6所述一种脂质纳米颗粒组合物，其特征在于，按照摩尔份数计，所述的脂质纳米颗粒组合物包括脂质化合物45-55份、中性脂质 8-12份、类固醇38-40份、聚合物缀合的脂质1-2份。
9.根据权利要求8所述一种脂质纳米颗粒组合物，其特征在于，按照摩尔份数计，所述的脂质纳米颗粒组合物包括脂质化合物50份、DSPC 10份、胆固醇38.5份、PEG脂质1.5份。
10.一种根据权利要求6-9任意一项所述脂质纳米颗粒组合物的应用，其特征在于，所述脂质纳米颗粒组合物应用于递送治疗剂。
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