CN116747186A - 一种针尖富集药物的可溶性微针贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种针尖富集药物的可溶性微针贴片及其制备方法，属于微针技术领域，制备方法包括：(1)以亲水性药物和可溶性聚合物为溶质配制成载药溶液，将载药溶液注入微针模具针体部分，进行低温离心干燥；(2)以可溶性聚合物为溶质配制聚合物溶液，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，离心干燥后脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片。较常规自然干燥成型法，本发明的两步离心干燥法能够将药物富集在微针针尖的位置，从而能够实现药物从微针中的快速释放，提高药物利用率，减少药物因可溶微针针体无法全部进入皮肤内造成的浪费，同时，使用可溶性基质制备得到的微针避免了有机溶剂残留，生物安全性良好，穿刺效果好。
Description
技术领域
本发明属于微针技术领域，具体涉及一种针尖富集药物的可溶性微针贴片及其制备方法。
背景技术
可溶性微针具有安全性高、生物相容性良好、可在体内降解等诸多优势，然而，传统的制备方法所得到的可溶性微针进入皮肤后并不能完全得到有效利用，由于皮肤具有一定的弹性，而微针针体并不能够完全没入皮肤中，只有接近一半的微针针体能完全溶解在皮肤中，其余部分因无法完整被包埋于角质层以下而得不到有效利用，使得药物递送效率受到限制并且浪费了一部分药物。
公开号为CN107349175A的中国专利文献公开了一种负载脂肪褐变剂的微针贴片，包括基底和微针阵列，其中，微针为由聚合物材料制成的锥形结构，聚合物材料为透明质酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或两者的混合物，脂肪褐变剂通过与聚合物材料共浇注的方式负载在微针的针体内。该微针贴片可直接皮下给药至皮下脂肪，经短暂的拇指按压，载药微针即可嵌入皮肤给药，操作简便。但是如上所述，该发明制得的微针可能存在药物浪费的问题。
公开号为CN115969771A的中国专利文献公开了一种可溶性载药微针，该发明首先通过离心挤压将可溶性微针基质填充至聚二甲基硅氧烷微针模具中，经干燥后制得具有一定机械强度的可溶性微针外壳；然后将中药挥发油浇注在模具表面，经真空填充后移除多余挥发油；随后将柔性背衬材料浇注在模具表面，经真空挤压后低温处理使其流平并排空气泡，最后低温烘干，制得可溶性微针。该方法通过微针基质和背衬材料将中药挥发油包封在针体内部，制备方法较为繁琐。
当药物聚集在靠近微针针尖的位置时，才可在穿刺皮肤时尽可能的释放多的药物，然而，普通的制备工艺通常会发生药物扩散至基底的情况，这进一步降低了药物的利用率，传统方法中为达到含药层与基底层分离的效果，通常需要用到有机溶剂，有机溶剂可能会使得生物大分子类药物活性降低或者失活，还可能造成有机溶剂残留。因此，限制药物扩散，使药物集中在靠近针尖的位置将能提高药物的利用率。
发明内容
本发明提供了一种针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法，采用两步离心干燥方法将药物富集在微针针尖的位置，从而能够实现药物从微针中的快速释放，提高药物利用率，减少药物因可溶微针针体无法全部进入皮肤内造成的浪费。
具体采用的技术方案如下：
一种针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)以亲水性药物和可溶性聚合物为溶质配制成载药溶液，将载药溶液注入微针模具针体部分，进行低温离心干燥；
(2)以可溶性聚合物为溶质配制聚合物溶液，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，离心干燥后脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片；
步骤(1)中，低温离心干燥的参数为：温度0-15℃，离心转速2000-5000rpm，离心时间30min-2.5h；
步骤(2)中，离心干燥的参数为：温度0-40℃，离心转速1000-5000rpm，离心时间0.1-4h。
步骤(1)中，若离心温度过低，则载药溶液将结冰，难以干燥以及聚集，若离心温度过高，药物分子溶液易形成外壳包裹整个针体，而非聚集到针尖，并且高温将导致药物分子的活性受到影响；转速过低，则无法充分将药物分子聚集至针尖部分，且干燥时间过长，转速过高，则导致微针制备成本过高；离心时间过短，则载药溶液无法充分干燥，离心时间过长，则导致微针制备成本过高。
现有技术中采用离心过程仅是为了将溶液填充模具，无法用于干燥以及针尖富集药物；而本发明步骤(1)中，低温离心干燥的目的为：通过离心使针尖部分干燥形成载药针尖，同时使载药溶液在重力作用下保持聚集到针尖部位，以达到针尖富集药物的效果，且低温条件使得载药溶液干燥速度减慢，可缓慢挥发溶剂而保持一定压缩形态，避免了载药溶液在常温离心导致干燥速度过快而附着在针腔内壁上，同时，低温条件有助于药物分子尤其是生物大分子保持更好的生物活性；步骤(2)中，离心干燥过程既能够使聚合物溶液通过离心加速干燥形成微针基底，同时维持足够的重力作用避免药物分子扩散到整个针体或者基底，最终基底干燥后，仍保持药物聚集在针尖部分。
本发明通过先低温离心干燥后离心干燥的工艺，将药物富集在微针针尖的位置，且确保富集药物的针尖部分和其余部分更紧密的结合。
微针模具包括背衬部分和针体部分，在步骤(1)进行低温离心干燥后，注入微针模具针体部分的载药溶液体积减少，将聚合物溶液注入微针模具剩余的针体部分和背衬部分，进一步离心干燥后制备得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
步骤(1)和步骤(2)中，所述的可溶性聚合物包括但不限于明胶、羧甲基纤维素、聚丙烯酸、海藻糖、透明质酸、蔗糖、淀粉、麦芽糖、硫酸软骨素、壳聚糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇或丝素蛋白等，步骤(1)和步骤(2)中使用的可溶性聚合物可以相同也可以不同。
所述的亲水性药物选自小分子药物和/或生物大分子药物。
所述的生物大分子药物包括但不限于疫苗抗原、多肽、蛋白质、生长因子、抗体、核酸等。
优选的，所述的载药溶液中，可溶性聚合物的浓度为10mg/mL-10g/mL，亲水性药物的浓度为1μg/mL-5g/mL。
优选的，所述的聚合物溶液中，可溶性聚合物的浓度为10mg/mL-10g/mL。
具体的，所述的载药溶液或聚合物溶液中，溶剂可以选用去离子水、PBS缓冲液、碳酸盐缓冲液等。
优选的，步骤(1)中，低温离心干燥的参数为：温度4-10℃，离心转速3000-4500rpm，离心时间0.5-1.5h。在上述优选的参数内，具有提高针尖载药聚集度的技术效果。
步骤(2)中，离心干燥的参数为：温度20-40℃，离心转速3000-4000rpm，离心时间0.5-2h。上述参数下进行离心干燥，能耗更少，能够加快基底的干燥，耗时更短、条件更为温和。
本发明还提供了所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法制得的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
本发明还提供了所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片作为经皮给药制剂的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
传统的可溶性微针贴片的制备方法主要依靠自然干燥成型，自然干燥得到的微针药物均匀分布于微针针体，而当应用于皮肤时，针体不能完全溶解，造成药物浪费以及给药量不准确的问题，而本发明改进了制备工艺，利用先低温离心干燥后离心干燥的方式制备得到针尖负载药物的可溶微针，将药物富集在接近微针的针尖位置，使得微针穿刺皮肤内时，微针的针尖部分快速溶解后即可将药物完全递送入皮肤内，解决了药物递送量不准确的问题，且低温条件有助于药物分子活性的保持，同时，使用可溶性基质制备得到的微针避免了有机溶剂残留，具有生物安全性良好，穿刺效果好的优点。
附图说明
图1中的a为实施例7的技术路线图，b为实施例7制得的针尖富集药物的可溶性微针贴片中微针形貌和药物分布情况图。
图2中的a为对比例1的技术路线图，b为对比例1制得的可溶性微针贴片中微针形貌和药物分布情况图。
图3中的a为对比例2的技术路线图，b为对比例2制得的可溶性微针贴片中微针形貌和药物分布情况图。
图4中的a为对比例3的技术路线图，b为对比例3制得的可溶性微针贴片中微针形貌和药物分布情况图。
具体实施方式
下面结合实施例与附图，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
将血管内皮生长因子(VEGF)与明胶混合溶解在PBS缓冲液中配制成载药溶液，载药溶液中，血管内皮生长因子浓度为10μg/mL，明胶浓度为100mg/mL，将载药溶液注入微针模具针体部分，在15℃、3000rpm条件下离心干燥30分钟；
将明胶溶解在PBS缓冲液中配制成聚合物溶液，明胶浓度为250mg/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，在25℃、3000rpm离心干燥30分钟，脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
实施例2
将荧光素酶mRNA(mLuc)与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合溶解在PBS缓冲液中配制成载药溶液，载药溶液中，荧光素酶mRNA(mLuc)浓度为5μg/μL，PVP浓度为500mg/mL，将载药溶液注入微针模具针体部分，在4℃、2000rpm条件下离心干燥30分钟；
将PVP溶解在去离子水中配制成聚合物溶液，PVP浓度为1g/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，在20℃、3000rpm离心干燥40min，脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
实施例3
将PD-1单抗与海藻糖混合溶解在去离子水中配制成载药溶液，载药溶液中，PD-1单抗浓度为5μg/μL，海藻糖浓度为50mg/mL，将载药溶液注入微针模具针体部分，在12℃、3500rpm条件下离心干燥40分钟；
将聚乙烯醇(PVA)及蔗糖溶液以2：1的质量比溶解在去离子水中配制成聚合物溶液，PVA浓度为100mg/mL，蔗糖浓度为50mg/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，在25℃、4500rpm离心干燥60min，脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
实施例4
将IL-17单抗与葡聚糖混合溶解在去离子水中配制成载药溶液，载药溶液中，IL-17单抗浓度为0.5μg/μL，葡聚糖浓度为200mg/mL，将载药溶液注入微针模具针体部分，在15℃、4500rpm条件下离心干燥50分钟；
将葡聚糖及透明质酸溶液以1：1的质量比溶解在去离子水中配制成聚合物溶液，葡聚糖浓度为150mg/mL，透明质酸浓度为150mg/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，在25℃、3200rpm离心干燥1.5h，脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
实施例5
将胰岛素与海藻糖混合溶解在去离子水中配制成载药溶液，载药溶液中，胰岛素浓度为5μg/μL，海藻糖浓度为50mg/mL，将载药溶液注入微针模具针体部分，在15℃，3600rpm条件下离心干燥40分钟；
将葡聚糖溶解在去离子水中配制成聚合物溶液，葡聚糖浓度为500mg/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，在25℃、4500rpm离心干燥1.5h，脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
实施例6
将利多卡因与壳聚糖混合溶解在醋酸溶液中配制成载药溶液，载药溶液中，利多卡因浓度为50μg/μL，壳聚糖浓度为50mg/mL，将载药溶液注入微针模具针体部分，在12℃，3500rpm条件下离心干燥40分钟；
将透明质酸溶解在去离子水中配制成聚合物溶液，透明质酸浓度为250mg/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，在30℃、4500rpm离心干燥2h，脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
实施例7
将卵清蛋白(OVA)与透明质酸混合溶解在去离子水中配制成载药溶液，载药溶液中，卵清蛋白(OVA)浓度为5μg/μL，透明质酸浓度为50mg/mL，将载药溶液注入微针模具针体部分，在10℃，3500rpm条件下离心干燥50分钟；
将透明质酸溶解在去离子水中配制成聚合物溶液，透明质酸浓度为350mg/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，在25℃、4000rpm离心干燥1.5h，脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
本实施例的技术路线图如图1中的a所示，制得的针尖富集药物的可溶性微针贴片中微针形貌和药物分布情况如图1中的b所示，结果表明，本发明工艺能够将药物富集在接近微针的针尖位置。
对比例1
本对比例的技术路线图如图2中的a所示，将卵清蛋白(OVA)与透明质酸混合溶解在去离子水中配制成载药溶液，载药溶液中，卵清蛋白(OVA)浓度为5μg/μL，透明质酸浓度为50mg/mL，将载药溶液注入微针模具针体部分，在10℃，3500rpm条件下离心干燥50分钟；
将透明质酸溶解在去离子水中配制成聚合物溶液，透明质酸浓度为350mg/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，通过25℃、3000rpm离心5min填充微针模具剩余部分，室温干燥后脱模得到可溶性微针贴片。
本对比例中，可溶性微针贴片中微针形貌和药物分布情况图如图2中b所示，可见步骤(2)中进行离心填充及常温干燥并不能实现针尖富集药物的技术效果。
对比例2
本对比例的技术路线图如图3中的a所示，将卵清蛋白(OVA)与透明质酸混合溶解在去离子水中配制成载药溶液，载药溶液中，卵清蛋白(OVA)浓度为5μg/μL，透明质酸浓度为50mg/mL，将载药溶液注入微针模具针体部分，通过25℃，3500rpm条件下离心3分钟，使载药溶液填充针体部分，置于室温条件下至完全干燥；
将透明质酸溶解在去离子水中配制成聚合物溶液，透明质酸浓度为350mg/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，在25℃、4000rpm离心1.5h，脱模得到可溶性微针贴片。
本对比例中，可溶性微针贴片中微针形貌和药物分布情况图如图3中b所示，可见步骤(1)中进行离心填充及常温干燥并不能实现针尖富集药物的技术效果。
对比例3
本对比例的技术路线图如图4中的a所示，将卵清蛋白(OVA)与透明质酸混合溶解在去离子水中配制成载药溶液，载药溶液中，卵清蛋白(OVA)浓度为5μg/μL，透明质酸浓度为50mg/mL，通过25℃，3500rpm条件下离心3分钟，使载药溶液填充针体部分，置于室温条件下至完全干燥；
将透明质酸溶解在去离子水中配制成聚合物溶液，透明质酸浓度为350mg/mL，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，通过25℃、3000rpm离心5min填充微针模具剩余部分，室温干燥后脱模得到可溶性微针贴片。
本对比例中，可溶性微针贴片中微针形貌和药物分布情况图如图4中b所示，可见常规的两步离心填充及常温干燥并不能实现针尖富集药物的技术效果。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述的仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以亲水性药物和可溶性聚合物为溶质配制成载药溶液，将载药溶液注入微针模具针体部分，进行低温离心干燥；
(2)以可溶性聚合物为溶质配制聚合物溶液，将聚合物溶液注入微针模具剩余部分，离心干燥后脱模得到所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片；
步骤(1)中，低温离心干燥的参数为：温度0-15℃，离心转速2000-5000rpm，离心时间30min-2.5h；
步骤(2)中，离心干燥的参数为：温度0-40℃，离心转速1000-5000rpm，离心时间0.1-4h。
2.根据权利要求1所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述的可溶性聚合物包括明胶、羧甲基纤维素、聚丙烯酸、海藻糖、透明质酸、蔗糖、淀粉、麦芽糖、硫酸软骨素、壳聚糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇或丝素蛋白。
3.根据权利要求1所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，所述的亲水性药物选自小分子药物和/或生物大分子药物。
4.根据权利要求1所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，所述的载药溶液中，可溶性聚合物的浓度为10mg/mL-10g/mL，亲水性药物的浓度为1μg/mL-5g/mL。
5.根据权利要求1所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，所述的聚合物溶液中，可溶性聚合物的浓度为10mg/mL-10g/mL。
6.根据权利要求1所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，低温离心干燥的参数为：温度4-10℃，离心转速3000-4500rpm，离心时间0.5-1.5h。
7.根据权利要求1所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，离心干燥的参数为：温度20-40℃，离心转速3000-4000rpm，离心时间0.5-2h。
8.根据权利要求1-7任一所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片的制备方法制得的针尖富集药物的可溶性微针贴片。
9.根据权利要求8所述的针尖富集药物的可溶性微针贴片作为经皮给药制剂的应用。
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| CN202310649115.2A CN116747186A (zh) | 2023-06-02 | 2023-06-02 | 一种针尖富集药物的可溶性微针贴片及其制备方法 |
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