CN116744939A - At-527半硫酸盐的有利形态 - Google Patents

Abstract

有利的经分离的AT‑527半硫酸盐的晶型III及其制备方法，与无定形形式相比其表现出更快的溶出速率，从而提高了生物利用度，并由此提高了以固体剂型治疗性施用治疗病毒性适应症的功效。

Description

AT-527半硫酸盐的有利形态

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年1月26日提交的63/141,789号美国临时申请的权益。出于一切目的，该申请的全部内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明提供有利的经分离的((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙胺酸异丙基酯(AT-527)半硫酸盐形式，其可以固体剂型用于药物组合物中或用于制备药物组合物的中间体，包括喷雾干燥的剂型。

背景技术

转让给Atea Pharmaceuticals的美国专利第9,828,410号、第10,000,523号、第10,005,811号、第10,239,911号、第10,519,186号、第10,815,266号、第10,870,672号、第10,870,673号、第10,875,885号及PCT申请PCT/US16/21276(WO2016/144918)、PCT/US2017/50323(WO2018/048937)、PCT/US18/16301(WO2018/144640)及PCT/US2019/26837(WO2019/200005)公开了化合物A(也称为AT-527)和化合物B。化合物A是化合物B的半硫酸盐，且已显示具有比化合物B改善的治疗效应。已发现化合物A不成比例地集中在肺和肝中，而肺和肝是某些病毒性疾病的治疗靶点。此外，化合物A具有优越的安全性，在临床试验中未观察到与药物相关的严重不良事件。

转让给Atea Pharmaceuticals的美国专利第10,874,687记载使用化合物A及化合物B治疗SARS-CoV-2，即引起COVID-19的病毒。令人惊讶地发现，化合物A针对SARS-CoV-2是强效的。化合物A是一种口服施用的药物，已在中度COVID-19的全球II期试验中进行研究。口服施用对于促进广泛的患者获取和依从性尤其有利。化合物A单独或与另一活性剂组合可代表全球对抗COVID-19的重大进步。

化合物A及化合物B也具有抗HCV的活性(参见，例如，美国专利第10,906,928号)。化合物A完成了对感染HCV的患者的II期临床试验。多部分研究评估了单剂量及多剂量化合物A在健康受试者、非肝硬化HCV感染患者及肝硬化HCV感染患者中的作用。当在所有测试的HCV感染的同类群组中施用时，化合物A诱导显著的抗病毒物质减少(Good et al.PLoS ONE15(1):e0227104)。

化合物A及化合物B也显示抗正链RNA病毒活性(参见，例如，美国专利第10,946,033号)。

鉴于化合物A在感染或有风险感染对化合物A敏感的病毒(例如正链RNA病毒疾病，包括SARS-CoV-2及HCV)的人类的治疗性治疗中的重要性，确定改进的药物制剂及其制备方法将是有用的。

发明内容

已发现，化合物A(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙胺酸异丙基酯(AT-527)的半硫酸盐，也称AT-527)可被制备为高度纯化的有利形式。

这种高度纯化的有利形式称为“晶型III”。晶型III是化合物A的展现出比其他形式优异的结晶度的一种形式。重要的是，化合物A晶型III相比于无定形化合物A具有高溶出度。根据实施例5中所述的在体外使用稀HCl(0.1N)的方法评价本文所述的溶出度。

作为非限制性说明，实施例5显示，尽管由喷雾干燥的无定形化合物A产生的片剂需要60分钟以达到约99％的化合物A溶出度，但使用优异的晶型III产生的片剂在20分钟内达到约99％的化合物A溶出度。临床结果表明，更快的溶出度导致更高的暴露及临床功效。高度结晶的晶型III显示出比无定形形式更高的溶出度是不同寻常的。这样不同寻常的特征造就了用于药物疗法，例如对宿主(例如有此需要的人)的抗病毒疗法的改进的药物组合物。

因此，本发明包括具有优异性质的固体剂型及药物组合物，其容纳有效量的化合物A的晶型III，任选地与一种或多种赋形剂和/或一种或多种可具有或可不具有药物活性的其他组分组合。在一些非限制性实施方案中，有效量的化合物A晶型III以固体剂型使用，用于施用给有需要的宿主(例如人类)。相比于无定形或喷雾干燥的化合物A，包括化合物A晶型III的固体剂型展现出预料不到地高的溶出度。

在另一实施方案中，化合物A晶型III可用作药物固体剂型的高纯度制备中间体，包括喷雾干燥的分散体。晶型III的纯度、结晶度及稳定性对于制备是有利的。通过XRPD及HPLC-UV测得，在环境条件下一年后，晶型III显示出几乎没有或没有降低的化学纯度。在加速降解的条件(40℃及75％RH)下储存三个月后，未引起可测得的纯度下降，或未产生杂质。

在一些非限制性实施方案中，可使用例如实施例3或实施例4的程序大规模制备晶型III。作为非限制性说明，在实施方案中，大规模制备可包括以下步骤：在丙酮中浆化所述AT-527半硫酸盐，除去所述丙酮，在庚烷中浆化，随后干燥。已发现这些是用于产生化合物A晶型III的更优条件。当化合物A在丙酮中被浆化时，其被破碎并部分溶解，以备晶体形成。虽然丙酮是制备用于结晶的化合物A的良好溶剂，但其被去除得太快而无法发生良好的结晶。因此，所述丙酮被除去以形成滤饼，庚烷被加入其中。已发现庚烷是用于化合物A的结晶的优良溶剂，因为其剥离缓慢、促进溶剂的去除，且允许随时间推移最佳结晶以成晶型III。

更具体地，所述半硫酸盐可在热丙酮中浆化，冷却并过滤以得到湿滤饼，其随后在冷却的庚烷中浆化，过滤并干燥。在替代性实施方案中，以另一具有类似性质的非极性溶剂替代庚烷。非极性溶剂的非限制性实例包括但不限于庚烷(可以是正庚烷或混合庚烷)、环己烷、己烷(其可以是正己烷或己烷的混合物)、石油醚、辛烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二丁基醚或其他二烷基醚。在另一非限制性实施方案中，通过化合物A在甲醇及丙酮中的结晶、也如本文更详细描述地来产生化合物A晶型III。在一些非限制性实施方案中，通过在甲醇和丙酮的混合物中结晶化合物A来产生化合物A晶型III。该方法的非限制性实施方案在实施例2中。在一些非限制性实施方案中，将化合物A溶解于甲醇中，然后缓慢添加丙酮，并加热混合物。随后冷却并过滤以分离晶型III。

除了晶型III外，也制备了化合物A晶型I-II及IV-V，并在本文中提供。与晶型III(实施例2)相比，晶型I-II及IV-V具有更多无定形特征。

在一个方面，化合物A晶型III的特征在于实质上类似于图2中所述的XRPD图谱。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的特征在于包含至少5个、6个、7个、8个、9个或10个选自表2的2θ值的XRPD图谱。在一些方面中，化合物A晶型III的特征在于包含至少3个、4个、5个、6个或全部7个选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的峰的2θ值的XRPD图谱。例如，化合物A晶型III的特征可在于包含至少为或选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值的XRPD图谱。在另一方面中，晶型III的特征在于包含至少为或选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值的XRPD图谱。在另一非限制性实施方案中，化合物A晶型III的特征在于包含至少5.2±0.2°及21.8±0.2°的2θ值的XRPD图谱。在另一方面中，晶型III的特征在于包含至少5.2±0.2°的2θ值的XRPD图谱。在替代性实施方案中，标准偏差是±0.3°2θ或±0.4°2θ。

因此，本发明提供化合物A的经分离的形态晶型III、包含该形式(包括固体剂型)的药物组合物、及用于治疗对化合物A晶型III敏感的病毒(例如正链RNA病毒，包括SARS-CoV-2及来自黄病毒科的病毒，例如HCV、登革热病毒、西尼罗热病毒、黄热病病毒及寨卡病毒)的方法，其包括有效量的晶型III以治疗有需要的宿主(例如人类)。

化合物A晶型III有利地以固体剂型药物制剂提供。在一些实施方案中，制剂包含至少约400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg或700mg的化合物A晶型III(当在重量计算中包括核苷酸及半硫酸盐二者时)。在一些实施方案中，制剂包含约200mg至约1,200mg化合物A。在一些实施方案中，制剂包含约300mg至约1,200mg化合物A。在一些实施方案中，制剂包含约400mg至约800mg化合物A。在一些实施方案中，制剂包含约500mg至约700mg化合物A。在一些实施方案中，制剂包含至少约600mg化合物A。当剂型在本文中指毫克重量剂量时，除非另有相反说明，否则其是指化合物A的量(即，半硫酸盐及核苷酸的重量)。例如，约600mg化合物A相当于约550mg化合物B。

在具体实施方案中，制剂适于口服递送，例如固体剂型。在一些实施方案中，包含化合物A晶型III的固体剂型在30分钟内至少约70％、75％、80％、85％或90％溶于水性介质(其中，如本文所用，是指例如稀HCl，例如0.1N HCl)中。在一些实施方案中，包含化合物A晶型III的固体剂型在20分钟内大于90％溶于水性介质中。在一些实施方案中，固体剂型包括在30分钟内约99％或更多可溶于水性介质的化合物A晶型III。固体剂型的高溶出度和高溶解度被认为通过增加的生物利用度造就增强的功效。

在其他实施方案中，化合物A晶型III材料因其高纯度及稳定性用于制备药物组合物，例如以喷雾干燥的固体分散体或粒状分层的固体分散体的形式。

在本发明的另一方面，有效量的化合物A晶型III被施用至有需要的宿主，以治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)或严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)。在另一实施方案中，有效量的化合物A晶型III被施用至受黄病毒科病毒(包括C型肝炎病毒、登革热病毒、西尼罗病毒、兹卡病毒、黄热病病毒、或日本脑炎病毒)感染的有需要的宿主。

因此，本发明包括以下特征：

(a)化合物A的经分离的结晶形态晶型III：

(b)化合物A晶型III，其特征在于XRPD图谱包含选自5.2±0.4°、7.3±0.4°、8.9±0.4°、13.6±0.4°、17.0±0.4°、19.9±0.4°及21.8±0.4°的2θ值；

(c)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、

17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少六个2θ值；

(d)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少五个2θ值；

(e)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少四个2θ值；

(f)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少三个2θ值；

(g)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少两个2θ值；

(h)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少一个2θ值；

(i)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少一个2θ值；

(j)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少一个2θ值；

(k)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱至少包括5.2±0.2°和21.8±0.2°的2θ值；

(l)化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱至少包括5.2±0.2°的2θ值；

(m)实施方案(b)-(l)，其中标准偏差是±0.3°2θ；

(n)实施方案(b)-(l)，其中标准偏差是±0.2°2θ；

(o)一种药物组合物，其包含如实施方案(a)-(l)中任一项所述的化合物A晶型III和药学上可接受的载体；

(p)如(o)的药物组合物，其为适于口服施用的固体剂型；

(q)如(o)或(p)的药物组合物，其中所述固体剂型是片剂；

(r)如(o)或(p)的药物组合物，其中所述固体剂型是胶囊；

(s)如(o)-(r)的药物组合物，其递送约600mg至约1,200mg之间的化合物A晶型III；

(t)如(o)-(r)的药物组合物，其递送约400mg至约1,000mg之间的化合物A晶型III；

(u)如(o)-(r)的药物组合物，其递送约500mg至约800mg之间的化合物A晶型III；

(v)如(o)-(r)的药物组合物，其递送至少约900mg至约1,200mg之间的化合物A晶型III；

(w)如(o)-(r)的药物组合物，其递送至少约500mg的化合物A晶型III；

(x)如(o)-(r)的药物组合物，其递送至少约600mg的化合物A晶型III；

(y)如(o)-(r)的药物组合物，其递送至少约700mg或约800mg的化合物A晶型III；

(z)如(o)-(y)的药物组合物，其每天施用一次；

(aa)如(o)-(y)的药物组合物，其每天施用两次；

(bb)如(o)-(y)的药物组合物，其每天施用至少两次；

(cc)如(o)-(aa)的药物组合物，其是使用化合物A晶型II制备的；

(dd)如(o)-(aa)的药物组合物，其中至少约90％的化合物A晶型III在30分钟内溶解于水性溶剂中。

(ee)如实施方案(o)-(aa)的药物组合物，其中具有化合物A晶型III的所述剂型在20分钟内至少约98％溶解。

(ff)如实施方案(o)-(aa)的药物组合物，其中具有化合物A晶型III的所述剂型在20分钟内至少约99％溶解。

(gg)如实施方案(o)-(ff)的药物组合物，其在环境温度下经1年保持至少约90％的纯度。

(hh)如实施方案(o)-(ff)的药物组合物，其在环境温度下经1年保持至少约98％的纯度。

(ii)如实施方案(o)-(ff)的药物组合物，其在环境温度下经1年保持至少约99％的纯度。

(jj)如实施方案(o)-(ii)的药物组合物，其不需要冷藏储存。

(kk)一种喷雾干燥的固体分散体，其使用化合物A晶型III制备；

(ll)一种粒状分层的固体分散体，其使用化合物A晶型III制备；

(mm)一种治疗冠状病毒(例如SARS-CoV-2)的方法，其包含向有需要的宿主施予有效量的如实施方案(a)-(n)中任一项的化合物A晶型III、如实施方案(o)-(jj)的药物组合物或如实施方案(kk)或(ll)的固体分散体，任选地在药学上可接受的载体中；

(nn)一种治疗HCV的方法，其包含向有需要的宿主施予有效量的如实施方案(a)-(n)中任一项的化合物A晶型III、如实施方案(o)-(jj)的药物组合物或如实施方案(kk)或(ll)的固体分散体，任选地在药学上可接受的载体中；

(oo)一种治疗黄病毒科病毒的方法，其包含向有需要的宿主施予有效量的如实施方案(a)-(n)中任一项的化合物A晶型III、实施方案(o)-(jj)的药物组合物或实施方案(kk)或(ll)的固体分散体，任选地在药学上可接受的载体中；

(pp)如实施方案(mm)-(oo)中任一项的方法，其中所述化合物A晶型III是以适于口服施用的剂型施用；

(qq)如实施方案(mm)-(pp)中任一项的方法，其中所述宿主是人类；

(rr)如实施方案(a)-(n)中任一项的化合物A晶型III、实施方案(o)-(jj)的药物组合物、或实施方案(kk)或(ll)的固体分散体，任选地在药学上可接受的载体中，用于治疗有需要的宿主的SARS-CoV-2或SARS-CoV；

(ss)如实施方案(a)-(n)中任一项的化合物A晶型III、实施方案(o)-(jj)的药物组合物、或实施方案(kk)或(ll)的固体分散体，任选地在药学上可接受的载体中，用于治疗有需要的宿主的HCV；

(tt)如实施方案(a)-(n)中任一项的化合物A晶型III、实施方案(o)-(jj)的药物组合物、或实施方案(kk)或(ll)的固体分散体，任选地在药学上可接受的载体中，用于治疗有需要的宿主的黄病毒科病毒；

(uu)如实施方案(rr)-(tt)中任一项的化合物A晶型III或固体分散体，其中所述宿主是人类。

(vv)任选地在药学上可接受的载体中的如实施方案(a)-(n)中任一项的化合物A晶型III、实施方案(o)-(jj)的药物组合物、或实施方案(kk)或(ll)的固体分散体在制备用于治疗有需要的宿主的SARS-CoV-2或SARS-CoV的药物中的用途；

、(ww)任选地在药学上可接受的载体中的如实施方案(a)-(n)中任一项的化合物A晶型III、实施方案(o)-(jj)的药物组合物、或实施方案(kk)或(ll)的固体分散体在制备用于治疗有需要的宿主的HCV的药物中的用途；

(xx)任选地在药学上可接受的载体中的如实施方案(a)-(n)中任一项的化合物A晶型III、实施方案(o)-(jj)的药物组合物、或实施方案(kk)或(ll)的固体分散体在制备用于治疗有需要的宿主的黄病毒科病毒的药物中的用途；

(yy)如(vv)-(xx)的用途，其中所述宿主是人类。

(zz)一种化合物A晶型III的制备，其包括以下步骤：在丙酮中浆化所述AT-527半硫酸盐，除去所述丙酮，在庚烷中浆化，随后干燥。

(aaa)一种化合物A晶型III的制备，其包括在热丙酮中浆化，冷却和过滤以提供湿滤饼，随后将其在冷却庚烷的中浆化、过滤并干燥。

(bbb)一种化合物A晶型III的制备，其包括在甲醇和丙酮中结晶。

(ccc)一种化合物A晶型III的制备，其通过在甲醇中溶解化合物A，并随后缓慢加入丙酮，接着加热、冷却，随后过滤。

(ddd)一种药物组合物，其包含化合物A晶型III和一种或多种赋形剂。

(eee)如(ddd)的药物组合物，其包含甘露醇。

(fff)如(ddd)-(eee)的药物组合物，其包含微晶纤维素。

(ggg)如(ddd)-(fff)的药物组合物，其包含硅化微晶纤维素。

(hhh)如(ddd)-(ggg)的药物组合物，其包含胶态二氧化硅。

(iii)如(ddd)-(hhh)的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠。

(jjj)如(ddd)-(iii)的药物组合物，其包含硬脂酸镁。

(kkk)如(ddd)-(jjj)的药物组合物，其包含微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

(lll)如(ddd)-(kkk)的药物组合物，其包含微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

(mmm)如(ddd)-(lll)的药物组合物，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

(nnn)如(ddd)-(mmm)的药物组合物，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

(ooo)如(ddd)-(nnn)的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒内赋形剂。

(ppp)如(ddd)-(ooo)的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒外赋形剂。

(qqq)如(ddd)-(ppp)的药物组合物，其包含硬脂酸镁作为颗粒内赋形剂。

(rrr)如(ddd)-(qqq)的药物组合物，其包含硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。

(sss)如(ddd)-(rrr)的药物组合物，其包含无水磷酸氢钙。

(ttt)一种固体剂型，其包含化合物A晶型III和一种或多种赋形剂。

(uuu)如(ttt)的固体剂型，其包含甘露醇。

(vvv)如(ttt)-(uuu)的固体剂型，其包含微晶纤维素。

(www)如(ttt)-(vvv)的固体剂型，其包含硅化微晶纤维素。

(xxx)如(ttt)-(www)的固体剂型，其包含胶态二氧化硅。

(yyy)如(ttt)-(xxx)的固体剂型，其包含交联羧甲基纤维素钠。

(zzz)如(ttt)-(yyy)的固体剂型，其包含硬脂酸镁。

(aaaa)如(ttt)-(zzz)的固体剂型，其包含微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

(bbbb)如(ttt)-(aaaa)的固体剂型，其包含微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

(cccc)如(ttt)-(bbbb)的固体剂型，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

(dddd)如(ttt)-(cccc)的固体剂型，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

(eeee)如(ttt)-(dddd)的固体剂型，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒内赋形剂。

(ffff)如(ttt)-(eeee)的固体剂型，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒外赋形剂。

(gggg)如(ttt)-(ffff)的固体剂型，其包含硬脂酸镁作为颗粒内赋形剂。

(hhhh)如(ttt)-(gggg)的固体剂型，其包含硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。

(iiii)如(ttt)-(hhhh)的固体剂型，其包含无水磷酸氢钙。

(jjjj)一种药物组合物，其由化合物A晶型III和一种或多种赋形剂制备。

(kkkk)如(jjjj)的药物组合物，其包含甘露醇。

(llll)如(jjjj)-(kkkk)的药物组合物，其包含微晶纤维素。

(mmmm)如(jjjj)-(llll)的药物组合物，其包含硅化微晶纤维素。

(nnnn)如(jjjj)-(mmmm)的药物组合物，其包含胶态二氧化硅。

(oooo)如(jjjj)-(nnnn)的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠。

(pppp)如(jjjj)-(oooo)的药物组合物，其包含硬脂酸镁。

(qqqq)如(jjjj)-(pppp)的药物组合物，其包含微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

(rrrr)如(jjjj)-(qqqq)的药物组合物，其包含微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

(ssss)如(jjjj)-(rrrr)的药物组合物，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

(tttt)如(jjjj)-(ssss)的药物组合物，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

(uuuu)如(jjjj)-(tttt)的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒内赋形剂。

(vvvv)如(jjjj)-(uuuu)的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒外赋形剂。

(wwww)如(jjjj)-(vvvv)的药物组合物，其包含硬脂酸镁作为颗粒内赋形剂。

(xxxx)如(jjjj)-(wwww)的药物组合物，其包含硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。

(yyyy)如(jjjj)-(xxxx)的药物组合物，其包含无水磷酸氢钙。

附图说明

图1是如实施例1中所述的湿化合物A晶型III的XRPD图谱。标记的峰对应于表1中的峰。x轴是以度数测得的2θ，且y轴是以计数测得的强度。

图2是如实施例1中所述的干化合物A晶型III的XRPD图谱。标记的峰对应于表2中的峰。x轴是以度数测得的2θ，且y轴是以计数测得的强度。

图3是如实施例2中所述的化合物A晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV及晶型V的XRPD图谱的叠加。化合物A晶型III是结晶的，而晶型I-II及IV-V在特征上更加无定形。x轴是以度数测得的2θ，且y轴是以计数测得的强度。

图4是如实施例2中所述的干化合物A晶型I的XRPD图谱。x轴是以度数测得的2θ，且y轴是以计数测得的强度。

图5是如实施例2中所述的干化合物A晶型II的XRPD图谱。x轴是以度数测得的2θ，且y轴是以计数测得的强度。

图6是如实施例2中所述的干化合物A晶型IV的XRPD图谱。x轴是以度数测得的2θ，且y轴是以计数测得的强度。

图7是如实施例2中所述的干化合物A晶型V的XRPD图谱。x轴是以度数测得的2θ，且y轴是以计数测得的强度。

图8是如实施例3中所述的干化合物A晶型III的XRPD图谱。x轴是以度数测得的2θ，且y轴是以计数测得的强度。

图9是如实施例4中所述的干化合物A晶型III的XRPD图谱。x轴是以度数测得的2θ，且y轴是以计数测得的强度。

具体实施方式

化合物是否以结晶形式或以多于一种固体形式存在、或与何溶剂化物其存在、或存在一种或多种任意固体形式时的各种特性是什么，都是无法事先预期的。作为一个实例，药物利托那韦在一种形态下具有活性，而在另一种形态下无活性，并且无活性形式更稳定。

I.定义

“患者”或“宿主”或“受试者”是需要医学治疗的人类或非人类动物。通常，宿主是人类。“患者”或“宿主”或“受试者”也指例如哺乳动物、灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鸟等。

术语“预防性”或“防治性”在使用时是指施用活性化合物以预防本文所述的病毒感染、降低其发生或复发的可能性，或相比于不进行所述治疗的感染，使新感染最小化。本发明包括治疗及预防性或防治性疗法二者。在一些非限制性实施方案中，活性化合物被施用至已暴露于病毒感染并因此有风险患上病毒感染的宿主。在另一替代性实施方案中，提供预防传播的方法，其包括在暴露于可被感染的人群之前，包括在旅行或公共活动或会议期间，包括(例如)在可传播情况之前至多3天、5天、7天、10天、12天、14天或更多天，向人类施予有效量的本文所述的化合物中的一者达足够长的时间。

术语“共施用(coadminister)”、“共施用(coadministration)”或“组合”用于描述化合物A晶型III与至少一种其他抗病毒活性剂组合施用。共施用的时间最好由治疗患者的医学专家决定。有时期望同时施用所述试剂。或者，选择用于组合疗法的药物可在不同时间施用给患者。当然，当存在一种以上病毒或其他感染或其他病症时，本发明化合物可与其他药物组合，以根据需要治疗其他感染或病症。

“剂型”意指活性剂的施用单位。剂型的非限制性实施方案包括片剂、胶囊和胶囊锭。

“载体”意指提供于药物组合物中的稀释剂、赋形剂或媒剂。

“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，其通常是安全的，足够无毒，且在生物学上或其他方面都并非不合需要的。

如本文所用，“经分离的”是指基本上纯的形式的材料。经分离的化合物没有实质影响化合物的性质的另一组分。在特定实施方案中，经分离的形式的纯度是至少60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％。

如本文所用，“正链RNA病毒”意指含有由核糖核酸组成的单链基因体的病毒。这样基因体是“正链”，即RNA可直接转录成蛋白质而无需合成互补链。正链RNA病毒的非限制性实施方案包括网巢病毒目(包括以下科：动脉炎病毒科、冠状病毒科、中等套病毒科及杆状套病毒科)、小核糖病毒目(包括以下科：二顺反子病毒科、丝状病毒科、海洋RNA病毒科、小核糖核酸病毒科及伴生豇豆病毒科)、芜菁黄花叶病毒目(包括以下科：α弯曲病毒科、β弯曲病毒科、γ弯曲病毒科及芜菁变黄镶嵌病毒科)、以及α四病毒科、蜂窝状病毒科、星状病毒科、杆菌状核糖核酸病毒科、布尼亚病毒科、雀麦花叶病毒科、杯状病毒科、卡尔莫四病毒科、修道院病毒科、黄病毒科、镰孢菌病毒科、肝炎病毒科、光滑噬菌体科、黄症病毒科、裸露核糖病毒科、野田病毒科、派氏病毒科、马铃薯Y病毒科、披膜病毒科、西红柿丛矮病毒科及帚状病毒科。

II.化合物A和化合物B

化合物A此前公开于转让给Atea Pharmaceuticals的美国专利第10,519,186号、第10,894,804号及第10,906,928号；及PCT申请案WO 2018/144640、WO 2019/200005及WO2020/117966。化合物A是化合物B的半硫酸盐。

化合物B((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-(甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙胺酸异丙基酯及化合物B的合成此前公开于转让给Atea Pharmaceuticals的美国专利第9,828,410号、第10,000,523号、第10,005,811号、第10,239,911号、第10,815,266号、第10,870,672号、第10,870,673号及第10,875,885号及PCT申请案WO2016/144918、WO2018/048937、WO2019/200005及WO2020/117966。

现提供化合物A的有利的结晶的及稳定的形式，即形式晶型III。四种其他晶型，晶型I-II和IV-V也被提供并可用于在任何本文所述的治疗方法中替代晶型III。晶型III展现出优于无定形化合物A的优异的溶出。在一些实施方案中，由化合物A晶型III产生的片剂在20分钟内至少约99％溶出，而喷雾干燥的无定形物质需耗费逾60分钟才能99％溶出(参见实施例5)。这样增强的溶解性提供更高的暴露及临床功效。

在另一实施方案中，化合物A晶型III用作高纯度制备中间体。化合物A晶型III作为制备中间体是有利的，因为其已显示出是令人惊讶地稳定的。环境条件下的稳定性研究显示，经12个月纯度没有可测得的下降。

在一些实施方案中，化合物A晶型III在40℃±2℃、75％RH±5％RH下经至少一个月的过程稳定。

在一些实施方案中，化合物A晶型III在40℃±2℃、75％RH±5％RH下经至少两个月的过程稳定。

在一些实施方案中，化合物A晶型III在40℃±2℃、75％RH±5％RH下经至少三个月的过程稳定。

在一些实施方案中，在40℃±2℃、75％RH±5％RH下储存至少三个月后，根据HPLC-UV，化合物A晶型III为至少约或大于90％纯。

在一些实施方案中，在40℃±2℃、75％RH±5％RH下储存三个月后，化合物A晶型III具有至少少于或不多于0.05％的杂质。

在一些实施方案中，在40℃±2℃、75％RH±5％RH下储存三个月后，化合物A晶型III含有少于或不多于1.1％的水。

在一些实施方案中，化合物A晶型III在环境条件下经至少一年的过程稳定。

在一些实施方案中，化合物A晶型III在25℃±2℃、60％RH±5％RH下经至少一个月的过程稳定。

在一些实施方案中，化合物A晶型III在25℃±2℃、60％RH±5％RH下经至少两个月的过程稳定。

在一些实施方案中，化合物A晶型III在25℃±2℃、60％RH±5％RH下经至少三个月的过程稳定。

在一些实施方案中，在25℃±2℃、60％RH±5％RH下储存至少三个月后，根据HPLC-UV，化合物A晶型III为至少约或大于90％纯。

在一些实施方案中，在25℃±2℃、60％RH±5％RH下储存至少三个月后，根据HPLC-UV，化合物A晶型III具有少于或不多于0.05％的杂质。

在一些实施方案中，在25℃±2℃、60％RH±5％RH下储存至少三个月后，化合物A晶型III含有少于或不多于1.0％的水。

本发明的一个方面是化合物A的经分离的形式晶型III：

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的特征在于实质上类似于图2中所述的XRPD图谱。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的特征在于包含至少5个、6个、7个、8个、9个或10个选自表2的2θ值的XRPD图谱。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的特征在于包含以下的XRPD图谱：

(a)至少为或选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(b)至少九个选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(c)至少八个选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(d)至少七个选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(e)至少六个选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(f)至少五个选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(g)至少三个选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(h)至少两个选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(i)至少一个选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(j)包括至少为或选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(k)至少四个包括至少为或选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(l)至少三个包括至少为或选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(m)至少一个选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(n)至少一个选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(o)至少一个选自5.2±0.2°、8.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(p)至少一个选自5.2±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(q)至少5.2±0.2°的2θ值；

(r)如实施方案(a)-(q)中的任一项，其中标准偏差是±0.3°2θ；及

(s)如实施方案(a)-(q)中的任一项，其中标准偏差是±0.4°2θ。

在替代性实施方案中，化合物A晶型III是湿的且特征在于实质上类似于图2中所述的XRPD图谱。在一些非限制性实施方案中，湿化合物A晶型III的特征在于包含至少5个、6个、7个、8个、9个或10个选自表1的2θ值的XRPD图谱。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的特征在于包含以下的XRPD图谱：

(a)至少为或选自5.2±0.2°、7.0±0.2°、7.3±0.2°、8.7±0.2°、10.3±0.2°、13.6±0.2°、16.8±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°及24.7±0.2°的2θ值；

(b)至少两个、三个或四个选自5.2±0.2°、7.0±0.2°、7.3±0.2°、8.7±0.2°、10.3±0.2°、13.6±0.2°、16.8±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°及24.7±0.2°的2θ值；

(c)至少五个、六个或七个选自5.2±0.2°、7.0±0.2°、7.3±0.2°、8.7±0.2°、10.3±0.2°、13.6±0.2°、16.8±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°及24.7±0.2°的2θ值；

(d)至少八个、九个或十个选自5.2±0.2°、7.0±0.2°、7.3±0.2°、8.7±0.2°、10.3±0.2°、13.6±0.2°、16.8±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°及24.7±0.2°的2θ值：；

(e)包括至少为或选自5.2±0.2°、8.7±0.2°、13.6±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(f)至少一个选自5.2±0.2°、19.9±0.2°及21.8±0.2°的2θ值；

(g)5.2±0.2°的2θ值；

(h)如实施方案(a)-(g)中的任一项，其中标准偏差是±0.3°2θ；及

(i)如实施方案(a)-(g)中的任一项，其中标准偏差是±0.4°2θ

在一些非限制性实施方案中，化合物A的结晶形式是晶型I。

在一些非限制性实施方案中，化合物A的结晶形式是晶型II。

在一些非限制性实施方案中，化合物A的结晶形式是晶型III。

在一些非限制性实施方案中，化合物A的结晶形式是晶型IV。

在一些非限制性实施方案中，化合物A的结晶形式是晶型V。

化合物A的合成记载于美国专利第10,519,186号、第10,894,804号和第10,906,928号中。化合物A的制备的一个非限制说明性方法包括：

(i)在烧瓶或容器中将化合物B溶解于有机溶剂(例如丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙腈、或醚等)中的第一步骤；

(iii)在环境温度或稍微升高或降低的温度(例如23-35℃)下，向步骤(i)的化合物B的溶液中逐滴添加滴加H₂SO₄；

(iv)在例如环境温度或稍微升高或降低的温度下搅拌步骤(iii)的反应，直至出现化合物A的沉淀；

(v)任选地过滤自步骤(iv)得到的沉淀，并用有机溶剂洗涤；及

(vi)任选地在升高的温度(例如55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃)下、任选地在真空中干燥所得化合物A。

在一些非限制性实施方案中，步骤(i)的溶剂是丙酮。

同样转让给Atea Pharmaceuticals的美国专利第10,874,687号记载化合物B及化合物A用于治疗SARS-CoV-2的用途。化合物A，一种口服施用的药物，目前正针对中度COVID-19的住院患者进行2期临床试验研究。

化合物B的代谢途径记载于Good et al.(2020)Preclinical evaluation of AT-527,a novel guanosine nucleotide prodrug with potent,pan-genotypic activityagainst hepatitis C virus.PLoS ONE 15(1):e0227104(如下流程1)，且涉及氨基磷酸酯(化合物B)的初始脱酯化以形成代谢物1-1，其自发分解成代谢物1-2。代谢物1-2接着转化为N⁶-甲基-2,6-二胺基嘌呤-5’-单磷酸衍生物(代谢物1-3)，其又代谢成游离5’-羟基-N6-甲基-2,6-二胺基嘌呤核苷(代谢物1-8)及呈5’-单磷酸形式的磷酸二氢((2R,3R,4R,5R)-5-(2-胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基酯(代谢物1-4)。代谢物1-4合成代谢成相应二磷酸酯(代谢物1-5)，随后是活性三磷酸酯衍生物(代谢物1-6)。5’-三磷酸酯可进一步代谢以产生2-胺基-9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(1-7)。代谢物1-7在血浆中是可测量的，且因此是在血浆中不可测量的活性三磷酸酯(1-6)的代用品。

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III.化合物A晶型III的制备方法

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III可以例如通过以下步骤大规模合成。

1.在极性非质子溶剂中浆化化合物A，任选地在低于溶剂沸点的高温下；

2.任选地冷却；

3.收集固体，任选地通过过滤；

4.在非极性溶剂中浆化所得固体，在室温或任选地在降低的温度下；

5.过滤固体；和

6.干燥以允许结晶。

极性非质子溶剂(例如，用作化合物A的溶剂或部分溶剂)的实例包括但不限于丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氯乙烷、二氯乙烷、二甲亚砜、碳酸甲酯、碳酸丙烯酯、甲基正丙基酮、氯仿、甲基异戊基酮、硝基甲烷、吡啶或乙酸甲酯。

非极性溶剂的实例包括但不限于戊烷(正戊烷或异构体的混合物)、己烷(正己烷或异构体的混合物)、环己烷、庚烷(正庚烷或异构体的混合物)、石油醚、辛烷、二乙醚、甲基叔丁基醚、二丁基醚、正丁基氯、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、四氯乙烷、环戊烷和二硫化碳。

在步骤1的一些非限制性实施方案中，化合物A在选自丙酮、甲基乙基酮和乙酸甲酯的溶剂中被浆化。

在步骤1的一些非限制性实施方案中，化合物A在丙酮中被浆化。

在步骤1的一些非限制性实施方案中，化合物A在约室温至略低于溶剂沸点的温度下被浆化。

在步骤1的一些非限制性实施方案中，化合物A在约室温至低于溶剂沸点不大于约10℃的温度下被浆化。

在步骤1的一些非限制性实施方案中，化合物A在约室温至低于溶剂沸点不大于约15℃的温度下被浆化。

在步骤1的一些非限制性实施方案中，化合物A在约55℃至约58℃的温度下被浆化，且溶剂是丙酮。

在步骤1的一些非限制性实施方案中，化合物A被浆化至溶液饱和或足够长的时间，以尽可能多地分解化合物以备结晶。

在步骤1的一些非限制性实施方案中，化合物A被浆化一个至多个小时。

在步骤1的一些非限制性实施方案中，化合物A被浆化长达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20小时或更长时间。

在步骤2的一些非限制性实施方案中，在收集固体之前悬浮液被允许冷却。

在步骤2的一些非限制性实施方案中，悬浮液被允许冷却。

在步骤2的一些非限制性实施方案中，悬浮液被允许冷却至室温。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，通过过滤收集固体。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，通过真空过滤收集固体。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，过滤在环境条件下进行。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，在控制湿度的同时进行过滤。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，在将湿度控制为小于或不大于75％相对湿度的同时进行过滤。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，在将湿度控制为小于或不大于50％相对湿度的同时进行过滤。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，在将湿度控制为小于或不大于40％相对湿度的同时进行过滤。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，以极性非质子溶剂洗涤收集的固体，所述极性非质子溶剂包括但不限于丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氯乙烷、二氯乙烷、二甲亚砜、碳酸甲酯、碳酸丙烯酯、甲基正丙基酮、氯仿、甲基异戊基酮、硝基甲烷、吡啶或乙酸甲酯。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，以与用于浆化的相同的溶剂洗涤收集的固体。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，以二氯甲烷、丙酮、乙酸甲酯、甲基乙基酮或甲基异丁基酮洗涤收集的固体。

在步骤3的一些非限制性实施方案中，以丙酮洗涤收集的固体。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在非极性溶剂(例如反溶剂)中被浆化，所述非极性溶剂包括但不限于庚烷、戊烷、己烷、环己烷、石油醚、辛烷、二乙醚、甲基叔丁基醚、二丁基醚、正丁基氯、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、四氯乙烷、环戊烷和二硫化碳。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在选自庚烷、戊烷、己烷、环己烷、石油醚、辛烷、乙醚、甲基叔丁基醚、二丁醚、甲苯、二甲苯或苯的非极性溶剂中被浆化。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在选自庚烷、戊烷、己烷、环己烷或石油醚的非极性溶剂中被浆化。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在庚烷中被浆化。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在环境温度下被浆化。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在降低的温度下被浆化。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在约-20℃至约25℃的温度下被浆化。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在约-10℃至约15℃的温度下被浆化。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在约0℃至约10℃的温度下被浆化。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体在约0℃至约5℃的温度下被浆化。

在步骤4的一些非限制性实施方案中，步骤3中收集的固体被浆化足够的时间以诱导结晶。

在步骤5的一些非限制性实施方案中，过滤步骤4的悬浮液以收集固体。

在步骤5的一些非限制性实施方案中，通过真空过滤来过滤步骤4的悬浮液以收集固体。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，干燥步骤5中收集的固体。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，步骤5中收集的固体被干燥。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，步骤5中收集的固体被充分缓慢地干燥以实现良好的结晶。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，步骤5中收集的固体在真空下被干燥。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，步骤5中收集的固体在一个大气压下被干燥。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，步骤5中收集的固体在连续的温度下被干燥。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，步骤5中收集的固体在升高的温度和降低的压力下被干燥。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，步骤5中收集的固体在约15℃至约60℃的温度和降低的压力下被干燥。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，步骤5中收集的固体在约25℃至约40℃的温度和降低的压力下被干燥。

在步骤6的一些非限制性实施方案中，步骤5中收集的固体被干燥直至残余溶剂蒸发。

选择性结晶

化合物A晶型III可使用选择性结晶来制备。所述方法可通过任选地在一或多种包含化合物A晶型III的晶种存在下，在提供化合物A晶型III结晶的条件下，处理包含一或多种适宜溶剂及化合物A的溶液来实施。选择性结晶可在任何适宜有机溶剂中实施。例如，其可在非质子溶剂、质子溶剂或其混合物中实施。

质子溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃和乙腈。

非质子溶剂的非限制性实例包括丙酮、二氯甲烷和二噁烷。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III从甲醇和丙酮中结晶。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III从乙醇和丙酮中结晶。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III从正丙醇和丙酮中结晶。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III从异丙醇和丙酮中结晶。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III从甲醇和二氯甲烷中结晶。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III从甲醇和二噁烷结晶。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III在约室温至溶剂的沸点之间结晶。

在一些非限制性实施方案中，溶液接种有化合物A晶型III的晶体。

在一些非限制性实施方案中，在过滤之前溶液被冷却至室温。

在一些非限制性实施方案中，通过过滤收集的固体在真空下被干燥。

在一些非限制性实施方案中，通过过滤收集的固体在环境压力下被干燥。

在一些非限制性实施方案中，将化合物B溶解在溶剂中并添加硫酸以提供化合物A；然后将其结晶，得到化合物A晶型III。

在一些非限制性实施方案中，使用硫酸从游离碱化合物B形成化合物A晶型III，然后在甲醇和丙酮中结晶。

在一些非限制性实施方案中，使用硫酸从游离碱化合物B形成化合物A晶型III，然后在丙酮和庚烷中结晶。

在一些非限制性实施方案中，可由化合物B合成化合物A晶型III。将化合物B溶解于丙酮中，加入硫酸，引发固体的逐渐沉淀，过滤；然后将固体溶解在热甲醇中，缓慢加入丙酮，搅拌，然后冷却，过滤，干燥。

在一些非限制性实施方案中，，选择性结晶可以在例如约20至约50℃、约20至约40℃或约20至约30℃范围内的温度下进行。

IV.药物组合物和剂型

本文所述的经分离的化合物A晶型III固体形式可以有效量施用给宿主，以使用能实现所需治疗结果的任何适宜方法来治疗本文所述的病症中的任一者。化合物A晶型III施用的量及时间将取决于所治疗的宿主、监管医学专家的指示、暴露的时程、施用方式、特定活性化合物的药物动力学性质以及处方医生的判断。因此，由于宿主-宿主间可变性，下文给出的剂量是指南，且医生可滴定化合物的剂量，以实现医生认为适合宿主的治疗。在考虑所需的治疗程度时，医师可平衡各种因素，例如宿主的年龄及体重、原有疾病的存在以及其他疾病的存在。

药物组合物可配制为任何药学上可用的形式，例如丸剂、胶囊、片剂、经皮贴剂、皮下贴剂、干粉末、吸入制剂、医疗装置、栓剂、经颊或舌下制剂。一些剂型(例如片剂及胶囊)被细分成含有适当量的活性成分(例如实现所需目的的有效量)的适当大小的单位剂量。

本文所述化合物A晶型III的治疗有效剂量将由健康护理从业者根据患者的病症、体型及年龄以及递送途径来确定。一般而言，取决于所治疗的病症或感染、患者的体型和施用途径，药物剂型中化合物A晶型III的治疗有效量可在患者每天约0.1mg/kg至大于约25mg/kg的范围内，或显著更多，每天一次或多次。例如，取决于药物在患者中的药物动力学，化合物A晶型III可以患者每天约0.1mg/kg至约15mg/kg范围内的量施用。除非另有相反说明，否则当本文的剂型是指毫克重量剂量时，其是指化合物A的量(即半硫酸盐及核苷酸的重量)。例如，约600mg化合物A相当于约550mg化合物B。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III可以固体剂型以约250微克至高达约1200毫克或更多的量每天至少一次、两次或三次施用。例如，根据健康照护提供者的指导，至少约5毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克、400毫克、450毫克、500毫克、550毫克、600毫克、650毫克、700毫克、750毫克、800毫克、850毫克、900毫克、950毫克、1000毫克、1050毫克、1100毫克、1150毫克、1200毫克、1300毫克、1400毫克、1500毫克或更多，每天一次、两次、三次或多至四次。化合物A晶型III通常口服施用，但也可非经肠、局部或以栓剂形式施用，以及鼻内、作为鼻喷雾或如本文所述的其他方式施用。更通常地，化合物A晶型III可以片剂、胶囊、乳液、植入物、颗粒、球体、乳膏、软膏剂、栓剂、可吸入形式、经皮形式、经颊、舌下、局部、凝胶、黏膜等形式施用。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III是以递送至少约600mg的剂型施用。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III是以递送至少约900mg或1200mg的剂型施用。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III是以递送至少约500mg或550mg的剂型施用。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III是以递送至少约700mg的剂型施用。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III是以递送至少约1200mg的剂型施用。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III每天施用一次。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III每天施用两次。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III每天施用三次、四次或更多次。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III是以递送至少约600mg的剂型施用，每天两次。

在一些实施方案中，化合物A晶型III是以递送初始剂量(或负载剂量)之后至少约500mg、至少约550mg、至少约650mg或至少约750mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg的维持剂量的剂型施用，且所述剂量每天服用一次或两次。在一些非限制性实施方案中，负载剂量是维持剂量的约1.5倍、约2倍、约2.5倍或3倍。在一些非限制性实施方案中，负载剂量在第一维持剂量之前施用一次、两次、三次、四次或更多次。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III是以1200mg的负载剂量之后600mg的维持剂量施用，每天两次。

例如，对于COVID-19感染的治疗，以下施用方案是说明性的。在主要实施方案中，化合物A每天提供一次、两次或三次，持续5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19或20天或更多天。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用两次，持续高达12天。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用两次，持续高达10天。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用两次，持续高达8天。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用两次，持续高达6天。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用两次，持续高达5天。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用两次，持续高达1周、2周或3周。

对于HCV感染或其他可能的RNA病毒感染，根据健康护理专家的意见，更长的施用方案可为有用的。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用一次，持续至少3周或4周。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用一次，持续至少6周。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用一次，持续至少8周。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用一次，持续至少10周。在一些实施方案中，化合物A晶型III每天至少施用一次，持续至少12周。在一些非限制性实施方案中，至少约700mg化合物A晶型III每天至少施用一次，持续高达6周。在一些非限制性实施方案中，至少约600mg化合物A晶型III每天至少施用一次，持续高达6周。在一些非限制性实施方案中，至少约500mg化合物A晶型III每天至少施用一次，持续高达6周。在一些非限制性实施方案中，至少约400mg化合物A晶型III每天至少施用一次，持续高达6周。在一些非限制性实施方案中，至少300mg化合物A晶型III每天至少施用一次，持续高达6周。在一些非限制性实施方案中，至少200mg化合物A晶型III每天至少施用一次，持续高达6周。在一些非限制性实施方案中，至少100mg化合物A晶型III每天至少施用一次，持续高达6周。

化合物A晶型III可口服、局部、非经肠、通过吸入或喷雾、舌下、经由植入物、经皮、经由经颊施用、经直肠、肌内、吸入、主动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下或直肠或通过其他方式以含有通常药学上可接受的载体的剂量单位制剂施用。化合物A晶型III的制剂的非限制性实例可参见实施例9-14。

根据目前公开的方法，用于施用的固体口服剂型可呈任何所需形式，其中化合物A晶型III作为固体是稳定的。在一些实施方案中，化合物A晶型III以固体微粒或纳米颗粒递送。当经由吸入施用时，经分离的化合物A晶型III可呈具有任何所需粒度的多个固体颗粒或液滴的形式。

可使用相转化方法由本文所述的化合物A晶型III形成颗粒。在这样的方法中，化合物A晶型III被溶解于适宜溶剂中，且溶液被倾倒至强非溶剂中，使化合物在有利条件下自发产生微粒或纳米颗粒。所述方法可用于产生宽范围尺寸的纳米颗粒，包括例如纳米级颗粒至微米级颗粒，其通常具有窄的粒径分布。

在替代性实施方案中，使化合物A晶型III经受研磨过程(包括但不限于手工研磨、转子研磨、球磨研磨及喷射研磨)，以获得微米级颗粒及纳米级颗粒。

在一些非限制性实施方案中，颗粒介于约0.1nm至约10,000nm之间、介于约1nm至约1000nm之间、介于约10nm至1000nm之间、介于约1nm至100nm之间、介于约1nm至10nm之间、介于约1nm至50nm之间、介于约100nm至800nm之间、介于约400nm至600nm之间，或为约500nm。在一些非限制性实施方案中，微粒不超过约0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm或2000nm。

药物制剂可包含由化合物A晶型III在任何药学上可接受的载体中制得的活性剂型。

载体包括赋形剂及稀释剂，且必须具有足够高的纯度及足够低的毒性，以使其适于施用至所治疗的患者。载体可是惰性的，或其可具有其自身的医药益处。与化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实际量的施用物质。

载体的种类包括但不限)黏合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、矫味剂、滑动剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、制片剂及润湿剂。一些载体可列入超过一个种类中，例如，植物油可在一些制剂中用作润滑剂，而在其他制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石及植物油。药物组合物中可包括可选的活性剂，其实质上不会干扰本发明化合物的活性。

在晶型III结晶化合物用于药物制剂中的情况下，取决于预期施用方式，药物组合物可呈化合物A晶型III在其中稳定的固体形式或半固体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末或诸如这样类，优选为适于精确剂量的单次施用的单位剂型。组合物将包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，且另外可包括其他药物剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。

因此，本公开的组合物可作为药物制剂施用，包括那些适于口服(包括经颊及舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道施用的药物制剂，或者以适于通过吸入或吹入施用的形式施用。优选的施用方式是使用可根据患病程度调整的便利日剂量方案的口服施用。对于固体组合物，通常的无毒固体载体包括，例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。

在再一个实施方案中，使用渗透增强赋形剂，包括聚合物，例如：聚阳离子(几丁聚醣及其四级铵衍生物、聚L-精胺酸、胺化明胶)；多阴离子(N-羧基甲基几丁聚醣、聚丙烯酸)；及硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱胺酸、聚卡波非-半胱胺酸、几丁聚醣-硫代丁基脒、几丁聚醣-巯基乙酸、几丁聚醣-麸胱甘肽偶联物)。

对于口服施用，组合物通常采取片剂或胶囊的形式。片剂及胶囊是优选的口服施用形式。用于口服的片剂及胶囊可包括一或多种常用载体，例如乳糖及玉米淀粉。通常也添加润滑剂，例如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等)组合。另外，在所需或需要时，适宜的黏合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂也可掺入混合物中。适宜的黏合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于所述等剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

除化合物A晶型III或由化合物A晶型III制得的活性物质外，药物制剂可含有其他添加剂，例如pH调整添加剂。具体而言，有用的pH调整剂包括酸(例如盐酸)、碱或缓冲剂(例如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡萄糖酸钠)。此外，制剂可含有抗微生物防腐剂。有用的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及苄醇。当将制剂置于被设计为用于多剂量使用的小瓶中时，通常采用抗微生物防腐剂。本文所述的药物制剂可使用本领域公知的技术冻干。

对于口服施用，药物组合物可采取片剂、丸剂、胶囊、粉末等形式。含有各种赋形剂(例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸钙)的片剂可与各种崩解剂(例如淀粉，例如马铃薯或木薯淀粉，及一些复合硅酸盐)以及黏合剂(例如聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起采用。另外，润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石)通常对于压片目的极为有用。类似类型的固体组合物可在软及硬填充明胶胶囊中用作填充剂。

也提供药物制剂，其提供本文所述化合物的控制释放，包括经由使用如本领域已知的可降解聚合物。

适于直肠施用的制剂常用以单位剂量栓剂的形式呈递。这些可通过将公开的活性化合物与一或多种常用固体载体(例如可可脂)混合、然后将所得混合物成型来制备。

适于局部施用至皮肤的制剂优选采取维持经分离形式的稳定性的软膏剂、乳膏、洗剂、膏糊、凝胶、喷雾、气雾剂或油的形式。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、经皮增强剂及其两种或更多种的组合。

适于经皮施用的制剂可以适于保持与接受者表皮长期密切接触的离散贴剂形式呈递。在一些非限制性实施方案中，提供微针贴剂或装置用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴剂或装置允许以临床相关的速率将药物递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激最小化或不存在。

适于施用至肺的制剂可通过多种被动呼吸驱动及主动动力驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)来递送。最常用于呼吸递送的装置包括雾化器、定剂量吸入器及干粉吸入器。若干类型的雾化器都是可用的，包括喷射雾化器、超音波雾化器及振动网雾化器。适宜肺递送装置的选择取决于例如药物及其制剂的性质、作用部位及肺的病理生理学等参数。

V.固体剂型

本发明的一个方面是有效量的化合物A晶型III的固体剂型，任选地在药学上可接受的载体中。

在一些非限制性实施方案中，由化合物A晶型III直接制备的这样固体剂型可比通过喷雾干燥产生的剂型具有更大的溶出和/或更大的稳定性。实施例5中提供了评价溶出度的方法，且通常在体外使用稀(0.1N)HCl。

在一些非限制性实施方案中，由化合物A晶型III形成的片剂在30分钟内溶解至少约90％。

在一些非限制性实施方案中，由化合物A晶型III形成的片剂在20分钟内溶解至少约90％。

在一些非限制性实施方案中，由化合物A晶型III形成的片剂在30分钟内溶解至少约95％。

在一些非限制性实施方案中，由化合物A晶型III形成的片剂在30分钟内溶解至少约98％。

在一些非限制性实施方案中，由化合物A晶型III形成的片剂在30分钟内溶解至少约99％。

在一些非限制性实施方案中，本文所述的化合物A晶型III用于产生喷雾干燥的分散体(SDD),将其施予有需要的患者。在这样方法中，将化合物A晶型III溶解于有机溶剂(例如丙酮、二氯甲烷或其他有机溶剂)中。溶液经由由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴泵送，且所得气溶胶悬浮于加热的空气气旋中，从而使溶剂自微滴中蒸发，形成颗粒。可使用这样方法获得微米级颗粒及纳米级颗粒。

在另一实施方案中，使用化合物A晶型III制备的喷雾干燥的分散体(SDD)也包含一或多种如本文定义的药学上可接受的赋形剂。在另一实施方案中，使用化合物A晶型III制备的喷雾干燥的分散体(SDD)也包含附加性的治疗剂。在进一步实施方案中，使用化合物A晶型III制备的喷雾干燥的分散体(SDD)也包含附加性治疗剂及一或多种药学上可接受的赋形剂。在另一实施方案中，可对任意所述喷雾干燥的分散体进行包衣以形成包衣片剂。在替代性实施方案中，喷雾干燥的分散体被配制成片剂，但未包衣。在一些非限制性实施方案中，本文所述的化合物A晶型III用于产生粒状分层固体分散体。

在其他实施方案中，固体分散体也含有至少一种选自共聚维酮、泊洛沙姆及HPMC-AS的赋形剂。在一些非限制性实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆407或可包括泊洛沙姆407的泊洛沙姆的混合物。在一些非限制性实施方案中，HPMC-AS是HPMC-AS-L。

在其他实施方案中，自化合物A晶型III制备的固体剂型也包含以下赋形剂中的一或多者：磷酸甘油酯；磷酯酰胆碱；二棕榈酰基磷酯酰胆碱(DPPC)；二油基磷脂酰乙醇胺(DOPE)；二油基氧基丙基三乙基铵(DOTMA)；二油酰基磷酯酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰基甘油；二酰基甘油琥珀酸酯；二磷脂酰基甘油(DPPG)；己烷癸醇；脂肪醇，例如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，例如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸甘油单酯；脂肪酸甘油二酯；脂肪酸酰胺；山梨醇酐三油酸酯甘胆酸酯；山梨醇酐单月桂酸酯/>聚山梨醇酯20/>聚山梨醇酯60聚山梨醇酯65/>聚山梨醇酯80/>聚山梨醇酯85/>聚氧乙烯单硬脂酸酯；枯草菌表面活素；泊洛沙姆；山梨醇酐脂肪酸酯，例如山梨醇酐三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷酯酰丝胺酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂；磷酸鲸蜡酯；二棕榈酰基磷脂酰基甘油；硬脂胺；十二烷基胺；十六烷基胺；棕榈酸乙酰基酯；甘油蓖麻油酸酯；硬脂酸十六烷基酯；肉豆蔻酸异丙基酯；泰洛沙泊；聚乙二醇5000-磷脂酰乙醇胺；聚乙二醇400-单硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性剂性质的合成和/或天然清洁剂；脱氧胆酸酯；环糊精；高离液盐；离子配对剂；葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺及神经胺酸；聚三葡萄糖、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、葡聚糖、环糊精、糖原、羟乙基淀粉、鹿角菜胶、糖基、直链淀粉、几丁聚醣、N,O-羧基甲基几丁聚醣、藻素及海藻酸、淀粉、几丁质、菊粉、蒟蒻、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、玻尿酸、凝胶多糖及黄原胶、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇、及乳糖醇、普朗尼克(pluronic)聚合物、聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二噁烷-2酮))、聚酸酐(例如聚癸二酸酐)、聚富马酸丙基酯、聚酰胺(例如聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟酸(例如聚β-羟基烷酸酯)、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚胺基甲酸酯、聚磷氮烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯、及多胺、聚离胺酸、聚离胺酸-PEG共聚物、及聚次乙亚胺、聚伸乙基亚胺-PEG共聚物,单辛基癸酸甘油酯、丙二醇、维生素E TPGS(也称为d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、明胶、二氧化钛、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。

在其他实施方案中，由化合物A晶型III制备的固体剂型也包含一或多种以下表面活性剂：聚氧乙烯二醇、聚氧丙烯二醇、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、聚氧乙烯二醇辛基酚、Triton X-100、甘油烷基酯、月桂酸甘油酯、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、十二烷基二甲基胺氧化物及泊洛沙姆。泊洛沙姆的实施方案包括泊洛沙姆188、237、338及407。所述泊洛沙姆可以商标名购得(购自BASF,Mount Olive,N.J.)且分别对应于F-68、F-87、F-108及F-127。泊洛沙姆188(对应于/>F-68)是平均分子质量为约7,000至约10,000Da、或约8,000至约9,000Da、或约8,400Da的嵌段共聚物。泊洛沙姆237(对应于/>F-87)是平均分子质量为约6,000至约9,000Da、或约6,500至约8,000Da、或约7,700Da的嵌段共聚物。泊洛沙姆338(对应于/>F-108)是平均分子质量为约12,000至约18,000Da、或约13,000至约15,000Da、或约14,600Da的嵌段共聚物。泊洛沙姆407(对应于/>F-127)是比率介于约E101 P56 E101至约E106 P70 E106之间、或为约E101 P56E101、或约E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，其中平均分子质量为约10,000至约15,000Da、或约12,000至约14,000Da、或约12,000至约13,000Da、或约12,600Da。

在进一步其他的实施方案中，由化合物A晶型III制备的固体剂型也包含以下表面活性剂中的一种或多中：聚乙酸乙烯酯、胆酸钠盐、二辛基磺基琥珀酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、皂素、糖酯、Triton X系列、山梨醇酐三油酸酯、山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯、油基聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、氧乙烯及氧丙烯的嵌段共聚物、二乙二醇二油酸酯、油酸四氢糠基酯、油酸乙基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、十六烷醇、十八烷醇、氯化十六烷基吡啶鎓、氯化苄烷铵、橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉籽油及葵花籽油

在替代性实施方案中，由化合物A晶型III制备的固体剂型是通过包括以下的方法来制备：溶剂或干法制粒，任选地随后压制或压实、喷雾干燥、纳米悬浮液处理、热熔挤出、挤出/滚圆、模制、滚圆、分层(例如喷雾分层悬浮液或溶液)等。所述此技术的实施方案包括使用适当冲头及模具的直接压制，例如其中冲头及模具安装至适宜压片机；使用适宜制粒设备(例如高剪切制粒器)的湿法制粒，以形成要干燥成颗粒的湿粒子；制粒，随后使用适当冲头及模具压制，其中冲头及模具安装至适宜压片机；挤出湿物质以形成圆柱形挤出物，所述挤出物在重力及磨耗下切割成所需长度或断裂成所需长度；挤出/滚圆，其中挤出物滚圆成球形粒子并通过滚圆致密化；使用例如常用盘或Wurster柱等技术将悬浮液或溶液喷涂分层至惰性核上；使用安装至压制单元的适宜模具的注射或压缩模制；等。

示例性崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维钠素)、粉末化纤维素、几丁聚醣、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、部分预胶化淀粉、预明胶淀粉、淀粉、羧基甲基淀粉钠、等，或其组合。

示例性润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、轻质矿物油、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸锌、二氧化硅、胶态二氧化硅、用二氧化硅处理的二甲基二氯硅烷、滑石，或其组合。

本文所述的剂型的核可经包衣以形成包衣片剂。来自核的剂量可经功能性或非功能性包衣或功能性及非功能性包衣的组合来包衣。“功能性包衣”包括改变总组合物的释放性质的片剂包衣，例如，持续释放或延迟释放包衣。“非功能性包衣”包括不为功能性包衣的包衣，例如表面包衣。非功能性包衣可由于包衣的初始溶解、水合、穿孔等而对活性剂的释放具有一些影响，但不应视为与未经包衣组合物的显著偏差。非功能性包衣也可遮蔽包括活性医药成分的未包衣的组合物的味道。包衣可包含阻光材料、吸光材料或阻光材料及吸光材料。

示例性聚甲基丙烯酸酯包括丙烯酸及甲基丙烯酸酯的共聚物，例如a.胺基甲基丙烯酸酯共聚物USP/NF，例如聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(例如EUDRAGIT E 100、EUDRAGIT EPO及EUDRAGIT E 12.5；CAS编号24938-16-7)；b.聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙基酯)1:1(例如EUDRAGIT L30 D-55、EUDRAGITL100-55、EASTACRYL 30D、KOLLICOAT MAE 30D AND 30DP；CAS编号25212-88-8)；c.聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:1(例如EUDRAGIT L 100、EUDRAGIT L 12.5及12.5P；也称为甲基丙烯酸共聚物，类型ANF；CAS编号25806-15-1)；d.聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:2(例如EUDRAGIT S100、EUDRAGIT S12.5及12.5P；CAS编号25086-15-1)；e.聚(甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸)7:3:1(例如Eudragit FS 30D；CAS编号26936-24-3)；f.聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙基三甲基氯化铵)1:2:0.2或1:2:0.1(例如EUDRAGITS RL 100、RL PO、RL 30D、RL 12.5、RS100、RS PO、RS 30D或RS12.5；CAS编号33434-24-1)；g.聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如EUDRAGIT NE 30D、EudragitNE 40D、Eudragit NM 30D；CAS编号9010-88-2)；等或其组合。

适宜的烷基纤维素包括例如甲基纤维素、乙基纤维素等或其组合。示例性水基乙基纤维素包衣包括AQUACOAT，一种进一步含有月桂基硫酸钠及十六烷醇的30％分散液，可购自FMC、Philadelphia、PA；SURELEASE，一种进一步含有稳定剂或其他包衣组分(例如油酸铵、癸二酸二丁基酯、胶态无水二氧化硅、中链甘油三酯等)的25％分散液，可购自Colorcon、West Point、PA；乙基纤维素，可购自Aqualon或Dow Chemical Co(Ethocel)、Midland、MI。本领域技术人员能够了解，其他纤维素聚合物(包括其他烷基纤维素聚合物)可部分或全部替代乙基纤维素。

可用于制备功能性包衣的其他适宜材料包括羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)；邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)；邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯；中性或合成蜡、脂肪醇(如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇或特别是鲸蜡硬脂醇)、脂肪酸(包括脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油单酯、甘油二酯及甘油三酯))、氢化脂肪、烃、普通蜡、硬脂酸、硬脂醇、具有烃主链的疏水及亲水材料或其组合。适宜蜡包括蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、小烛树蜡及蜡状物质，例如在室温下通常为固体且熔点为约30℃至约100℃的物质，或其组合。

在其他实施方案中，功能性包衣可包括可消化的长链(例如，C8-C50，特别是C12-C40)、经取代或未经取代的烃，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物油及植物油、蜡或其组合。可使用熔点介于约25℃与约90℃之间的烃。具体而言，可使用长链烃材料、脂肪(脂肪族)醇。

包衣可任选地包含附加性的药学上可接受的赋形剂，例如塑化剂、稳定剂、水溶性组分(例如成孔剂)、抗黏剂(例如滑石)、表面活性剂等或其组合。

功能性包衣可包括影响功能性包衣的释放性质的释放改性剂。释放改性剂可，例如，起成孔剂或基质破坏剂的作用。释放改性剂可为有机或无机的，且包括可在使用环境中自包衣溶解、萃取或沥滤出的材料。释放改性剂可包含一或多种亲水聚合物，包括纤维素醚及其他纤维素，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基乙酸纤维素；聚维酮；聚乙烯醇；丙烯酸聚合物，例如胃溶性Eudragit FS 30D、pH敏感性Eudragit L30D 55、L 100、S100或L100-55；或其组合。其他示例性释放改性剂包括聚维酮；糖(例如乳糖等)；金属硬脂酸盐；无机盐(例如磷酸氢钙、氯化钠等)；聚乙二醇(例如，聚乙二醇(PEG)1450等)；糖醇(例如山梨醇、甘露醇等)；碱性烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠)；聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如，聚山梨醇酯)；或其组合。示例性基质破坏剂包括水不溶性有机或无机材料。有机聚合物包括但不限于纤维素、纤维素醚(例如乙基纤维素)、纤维素酯(例如乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及乙酸丙酸纤维素)；且淀粉可起基质破坏剂的作用。无机破坏剂的实例包括许多钙盐，例如磷酸一钙、磷酸二钙及磷酸三钙；二氧化硅及滑石。

包衣可任选地含有塑化剂以改进包衣的物理性质。例如，由于乙基纤维素具有相对高的玻璃转换温度，且在正常包衣条件下不形成柔性膜，故在使用乙基纤维素作为包衣材料之前向乙基纤维素中添加塑化剂可为有利的。通常，包衣溶液中包括的塑化剂的量是基于聚合物的浓度，例如，取决于聚合物，可为约1％至约200％，但最常用为约1重量％至约100重量％的聚合物。然而，塑化剂的浓度可通过常规实验来确定。

用于乙基纤维素及其他纤维素的塑化剂的实例包括塑化剂，例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酸甘油酯或其组合，尽管使用其他水不溶性塑化剂(例如乙酰化甘油单酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)是可能的。

用于丙烯酸聚合物的塑化剂的实例包括柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯NF、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、1,2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、三乙酸甘油酯或其组合，尽管使用其他塑化剂(例如乙酰化甘油单酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)是可能的。

可使用适宜方法将包衣材料应用至剂型核的表面。可使用例如简单或复杂凝聚、界面聚合、液体干燥、热及离子凝胶化、喷雾干燥、喷雾致冷、流化床包衣、盘包衣或静电沉积等方法。

在一些实施方案中，在剂型核与外部包衣之间使用可选的中间体包衣。此种中间体包衣可用于保护核亚单元的活性剂或其他组分免受外部包衣中所用材料的影响，或提供其他性质。示例性中间体包衣通常包括水溶性膜形成聚合物。此种中间体包衣可包括膜形成聚合物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、等或其组合；及塑化剂。塑化剂可用于降低脆性并增加拉伸强度及弹性。示例性塑化剂包括聚乙二醇丙二醇及甘油。

VI.用于治疗SARS-CoV-2病毒感染的方法

在一些非限制性实施方案中，提供了一种方法，其包括施用有效量的化合物A晶型III，用于治疗或预防引起COVID-2019的严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)感染。

对感染SARS-CoV-2的宿主的治疗包括耐药性及多重耐药性形式的病毒及病毒感染的相关疾病状态、病症或并发症，包括肺炎，例如2019新型冠状病毒感染的肺炎(NCIP)、急性肺损伤(ALI)及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。附加性的非限制性并发症包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸衰竭(ARF)、急性肝损伤、急性心脏损伤、急性肾损伤、败血性休克、弥散性血管内凝血、血栓、多系统炎症综合征、慢性疲劳、横纹肌溶解症和细胞因子风暴。

在一些非限制性实施方案中，向有需要的患者施予化合物A晶型III导致进行性呼吸功能不全(PRI)的发生率降低，如通过使用下述6层分级水平的呼吸支持方法以维持令人满意的氧合(SpO₂≥93％)所需的呼吸支持方法中增加大于或等于1级或甚至2级或更多的增加来测量。

增加呼吸支持水平的量表包括：

1级：室内空气下正常氧合(SpO₂≥93％)，无需补充O₂

2级：室内空气下持续低氧血症(SpO₂≥93％),需要通过鼻导管或面罩低水平补充O₂(高达2L/min)以维持SpO₂≥93％

3级：需要通过鼻导管或面罩更高水平地被动补充O2(高达2L/min)以维持SpO₂≥93％

4级：对正压装置氧合的要求，例如，持续气道正压(CPAP)或双水平气道正压(BiPAP)或其他侵入性正压呼吸支持方法，以维持令人满意的氧合和/或通气

5级:需要侵入性呼吸支持(插管机械通气或ECMO)

6级：死亡

在一些非限制性实施方案中，PRI的减轻是自5级改善至3级、自5级改善至2级或自5级改善至1级。在一些非限制性实施方案中，PRI的减轻是自4级改善至2级或自4级改善至1级。在一些非限制性实施方案中，PRI的减轻是自3级改善至1级。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的施用将临床恢复的中位时间(使用改编的国家过敏及传染病研究所(NIAID)临床状态的顺序量表的NIAID临床状态量表中的状态6、7或8)减少至少3天、4天、5天或更多天。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的施用导致如通过临床状态的改编的顺序量表测得的改进。

从最严重的疾病到逐渐不太严重的疾病，总体临床状态的改进的顺序量表的阶段定义如下：

1.死亡

2.住院，使用侵入性机械通气或ECMO

3.住院，使用非侵入性通气或高流量氧气装置

4.住院，需要补充氧气

5.住院，不需要补充氧气-需要正在进行的医疗护理(COVID-19相关或其他)

6.住院，不需要补充氧气；不再需要针对COVID-19的严密医疗护理

7.未住院，但活动受限，且需要对COVID-19表现进行严密门诊护理

8.未住院，活动未受限，无需持续的严密医疗护理。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的施用将临床恢复的中位时间(使用改编的国家过敏及传染病研究所(NIAID)临床状态的顺序量表的NIAID临床状态量表中的状态6、7或8)减少至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天或至少10天。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的施用减少感染COVID-19的患者的住院持续时间。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的施用减少在感染COVID-19的患者的鼻和/或喉中持续的无法检出的SARS-CoV-2病毒的时间。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III的施用降低在治疗至少约5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天后医院人群中SARS-CoV-2阳性患者的比例。

VII.治疗C型肝炎(HCV)的方法

在另一个方面，本发明是预防或防治HCV感染或疾病状态或相关或后续疾病状态、HCV感染的病症或并发症的方法，包括肝硬化及相关肝毒性、虚弱、食欲不振、体重减轻、乳房增大(尤其在男性中)、皮疹(尤其在手掌上)、凝血困难、皮肤上的蜘蛛状血管、意识模糊、昏迷(脑病)、腹腔内液体(腹水)积聚、食管静脉曲张、门静脉高压症、肾衰竭、脾肿大、血球减少、贫血、血小板减少、黄疸及肝细胞(肝)癌，所述方法包含向处于风险下的患者施予有效量的如上所述的化合物A晶型II和药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合，任选地与另一抗HCV剂的组合。在另一实施方案中，本发明的活性化合物可施予肝炎相关肝移植后的患者以保护新器官。

化合物A晶型III也可用于治疗一系列HCV基因型。全球已鉴别至少六种不同的HCV基因型，其各自具有多种亚型。基因型1-3在世界范围内普遍存在，而基因型4、5及6在地理上更受限。基因型4常见于中东及非洲。基因型5主要在南非发现。基因型6主要存在于东南亚。尽管在美国最常见的基因型是基因型1，但界定基因型及亚型可有助于治疗类型及持续时间。例如，不同基因型对不同药物有不同的反应，且最佳治疗时间根据基因型感染而变化。在基因型内，亚型(例如基因型1a及基因型1b)对治疗的反应也不同。感染一种类型的基因型并不排除在后感染不同的基因型。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型1、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5或HCV基因型6。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型1a。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型1b。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型2a。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型2b。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型3a。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型4a。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型4d。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型5a。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型6a。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III用于治疗HCV基因型6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6o、6p、6q、6r、6s、6t或6u。

VIII.治疗其他RNA病毒感染的方法

在本发明的一个方面，化合物A晶型III以有效量施予有需要的宿主用于治疗RNA病毒。本发明包括RNA病毒的治疗及预防性或防治性疗法。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III施予已暴露于RNA病毒并因此处于RNA病毒感染风险或再感染风险的宿主。例如，可向尚未暴露于或感染RNA病毒、但对RNA病毒易感或处于暴露或感染RNA病毒的风险下的受试者施予预防性治疗。在一些非限制性实施方案中，向处于感染或再感染风险下的宿主无限期施用化合物A晶型III，直至暴露风险不再存在。

在一些非限制性实施方案中，提供一种预防传播的方法，所述方法包括在暴露于可被感染的人群之前，包括在旅行或公共活动或会议期间，包括例如在可传播情况之前高达3天、5天、7天、10天、12天、14天或更多天，向人类施予有效量的化合物A晶型III达足够长的时间，这是因为人被感染或为了预防在可传播情况下被感染者感染。

在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III在感染后以有效量施用至少两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月或更长时间。

本发明涉及治疗或预防RNA病毒的方法，包括耐药性及多重耐药性形式的RNA病毒及RNA病毒感染的相关疾病状态、病症或并发症、以及继发于RNA病毒感染的其他病症，例如虚弱、食欲不振、体重减轻、乳房增大(尤其在男性中)、皮疹(尤其在手掌上)、凝血困难、皮肤上的蜘蛛状血管、意识模糊、昏迷(脑病)、腹腔内液体(腹水)积聚、食管静脉曲张、门静脉高压、肾衰竭、脾增大、血球减少、贫血、血小板减少及黄疸。所述方法包含向有需要的宿主施予有效量的化合物A晶型III，任选地与至少一种附加性生物活性剂、例如附加性抗RNA病毒剂组合，进一步与药学上可接受的载体添加剂和/或赋形剂组合。

在另一方面，本发明是预防或防治RNA病毒感染或疾病状态或相关或后续疾病状态、RNA病毒感染的病症或并发症的方法，尤其包括肝毒性、虚弱、食欲不振、体重减轻、乳房增大(尤其在男性中)、皮疹(尤其在手掌上)、凝血困难、皮肤上的蜘蛛状血管、意识模糊、昏迷(脑病)、腹腔内液体(腹水)积聚、食管静脉曲张、门静脉高压症、肾衰竭、脾肿大、血球减少、贫血、血小板减少、黄疸及肝细胞(肝)癌，所述方法包含向处于风险下的患者施予有效量的如上所述的根据本发明的至少一种化合物与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂的组合，任选地与另一抗RNA病毒剂的组合。

巴尔的摩(Baltimore)分类系统根据病毒的基因体将病毒分选成组，标记为I-VII。DNA病毒属I、II及VII组，而RNA病毒属III-VI组。RNA病毒使用核糖核酸作为其遗传物质。RNA病毒可具有双链(ds)RNA或单链RNA，且也可为正链或负链。III组病毒是双链RNA病毒。IV及V组二者皆是单链RNA病毒，但IV组病毒是正义的且V组是负义的。VI组是经由DNA中间体复制的正义单链RNA病毒。

在一些非限制性实施方案中，将化合物A晶型III施予感染双链RNA病毒的宿主。

在一些非限制性实施方案中，将化合物A晶型III施予感染单链RNA病毒的宿主。

在一些非限制性实施方案中，将化合物A晶型III施予感染正链RNA病毒的宿主。

在替代性实施方案中，将化合物A晶型III施予感染负链RNA病毒的宿主。

在一些非限制性实施方案中，将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗选自以下的III组dsRNA病毒：混合病毒科、双核糖核酸病毒科、金色病毒科、囊状噬菌体科、内源核糖核酸病毒科、减毒病毒科、巨型双核糖核酸病毒科、分体病毒科、小双核糖核酸病毒科、四组分病毒科、呼肠孤病毒科及整体病毒科。

在一些非限制性实施方案中，将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗IV组正义ssRNA病毒。网巢病毒目包括以下科：动脉炎病毒科、冠状病毒科、中等套病毒科及杆状套病毒科。小核糖病毒目包括以下科：二顺反子病毒科、丝状病毒科、海洋RNA病毒科、小核糖核酸病毒科及伴生豇豆病毒科。芜菁黄花叶病毒目包括以下科：α弯曲病毒科、β弯曲病毒科、γ弯曲病毒科及芜菁变黄镶嵌病毒科。以下正义ssRNA病毒包括来自以下未分配科的病毒：α四病毒科、蜂窝状病毒科、星状病毒科、杆菌状核糖核酸病毒科、布尼亚病毒科、雀麦花叶病毒科、杯状病毒科、卡尔莫四病毒科、修道院病毒科、黄病毒科、镰孢菌病毒科、肝炎病毒科、光滑噬菌体科、黄症病毒科、裸露核糖病毒科、野田病毒科、派氏病毒科、马铃薯Y病毒科、披膜病毒科、西红柿丛矮病毒科及帚状病毒科。

在一些非限制性实施方案中将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。在其他实施方案中，将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗其他冠状病毒科病毒感染。冠状病毒科病毒感染包括感染以下属的病毒：α冠状病毒、β冠状病毒(其包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV))、γ冠状病毒及δ冠状病毒。在一些非限制性实施方案中将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)。

在一些非限制性实施方案中将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗黄病毒科病毒感染，包括但不限于感染黄病毒属、肝炎病毒属及瘟疫病毒属的病毒。黄病毒感染包括登革热、科萨努森林病、波瓦桑病、韦氏病、西尼罗热、黄热病、兹卡病毒、里约布拉沃病毒、罗西奥病毒、根岸病毒及脑炎，包括：日本B型脑炎、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒、中欧脑炎(蜱传脑炎)、伊列乌斯病毒、墨累溪谷脑炎、圣路易斯脑炎、羊跳跃病及俄罗斯春夏脑炎。

肝炎病毒属的物种包括A型肝炎病毒–N型肝炎病毒。C型肝炎病毒(HCV)是由C型嗜肝病毒引起，且在一些非限制性实施方案中，施用化合物A晶型III以治疗HCV。

瘟疫病毒属感染主要包括家畜疾病，包括猪中的猪瘟、BVDV(牛病毒腹泻病毒)及边界病病毒感染。

在一些非限制性实施方案中，将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗微小RNA病毒感染，包括但不限于感染以下属的病毒：口蹄疫病毒属、水栖哺乳动物病毒属、禽肝病毒属、心病毒属、寇沙病毒属、地西皮病毒属、肠病毒属、马鼻病毒属、嗜肝病毒属、脊病毒属、梅格病毒属、副肠孤病毒属、萨力病毒属、萨佩罗病毒属、塞尼卡病毒属、铁士古病毒属及禽脑脊髓炎病毒属。

在一些非限制性实施方案中将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗披膜病毒科病毒。披膜病毒科包含四个属：α病毒属、动脉炎病毒属、风疹病毒属及瘟疫病毒属。α病毒属含有四种产生脑炎的病毒：东方马脑炎(EEE)病毒、委内瑞拉马脑炎(VEE)病毒、西方马脑炎(WEE)病毒及大沼泽地病毒。另外，α病毒属包括屈公病病毒、马亚罗病毒、奥克尔布病毒、阿尼昂-尼昂病毒、罗氏河病毒、塞姆利基森林病毒及辛得比斯病毒(SINV)。动脉炎病毒属含有单一成员：马动脉炎病毒。瘟病毒属含有具有兽医重要性的三者病毒，即牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪霍乱病毒及边界病病毒。风疹病毒属的唯一成员是德国麻疹病毒。

在一些非限制性实施方案中，将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗V组负义ssRNA病毒，包括但不限于单股反链病毒目。单股反链病毒目包括但不限于以下科及病毒：玻那病毒科，玻那疾病病毒；丝状病毒科，伊波拉病病毒及马尔堡病毒；副黏液病毒科，麻疹病毒、腮腺炎病毒、立百病毒、亨德拉病毒、呼吸道融合病毒(RSV)及新城鸡瘟病毒(NDV)；弹状病毒科，狂犬病病毒；及尼亚米病毒科，尼亚病毒。未分配的科及病毒包括但不限于：沙粒病毒科，拉萨病毒；布尼亚病毒科，汉他病毒、克里米雅-刚果出血热；蛇形病毒科及正黏液病毒科，流行性感冒病毒。

在一些非限制性实施方案中，将化合物A晶型III施予有需要的宿主(包括人类)，以治疗布尼亚病毒科病毒。布尼亚病毒科包含超过200种已命名的病毒，且所述科分为五个属：汉他病毒、诺罗病毒、正布尼亚病毒、白蛉病毒及蕃茄斑萎病毒。汉他病毒属包括汉江病毒。诺罗病毒属包括克里米亚-刚果出血热病毒及杜比病毒。正布尼亚病毒属由约170种病毒组成，所述等病毒分成多个血清群。血清群包括按蚊A型血清群(Anopheles Aserogroup)、按蚊B型血清群(Anopheles B serogroup)、巴考血清群(Bakau serogroup)、布尼亚韦拉血清群(Bunyamwera serogroup)、班姆巴血清群(Bwamba serogroup)、加利福尼亚血清群(California serogroup)、卡皮姆血清群(Capim serogroup)、冈比亚血清群(Gamboa serogroup)、C组血清群(Group C serogroup)、瓜马血清群(Guama serogroup)、孔格尔血清群(Koongol serogroup)、马普塔血清群(Mapputta serogroup)、米纳蒂特兰血清群(Minatitlan serogroup)、尼扬多血清群(Nyando serogroup)、奥利凡斯莱血清群(Olifanstlei serogroup)、帕托瓦斯血清群(Patois serogroup)、西姆布血清群(Simbuserogroup)、太特血清群(Tete serogroup)、特洛克血清群(Turlock serogroup)、怀俄米亚血清群(Wyeomyia serogroup)及未分类的组。按蚊A型血清群包括按蚊A型病毒、塔卡厄马病毒(Tacaiuma virus)、维尔京河病毒(Virgin River virus)、特龙贝塔斯复合物(Trombetas complex)、阿鲁马特病毒(Arumateua virus)、卡拉皮病毒(Caraipe virus)、特龙贝塔斯病毒及土库瑞病毒(Tucurui virus)。按蚊B型血清群包括按蚊B型病毒及博拉塞亚病毒(Boraceia virus)。巴考血清群包括巴考病毒及诺拉病毒(Nola virus)。布尼亚韦拉血清群包括比劳病毒(Birao virus)、博若病毒(Bozo virus)、布尼亚韦拉病毒(Bunyamwera virus)、卡奇谷病毒(Cache Valley virus)、谢尔曼堡病毒(Fort Shermanvirus)、杰米斯顿病毒(Germiston virus)、瓜罗阿病毒(Guaroa virus)、依莱沙病毒(Ilesha virus)、凯里病毒(Kairi virus)、梅恩君病毒(Main Drain virus)、诺斯韦病毒(Northway virus)、普拉亚斯病毒(Playas virus)、波托西病毒(Potosi virus)、肖克韦病毒(Shokwe virus)、斯坦菲尔德病毒(Stanfield virus)、滕索病毒(Tensaw virus)、欣古河病毒(Xingu virus)、巴泰病毒(Batai virus)、恰洛沃病毒(Calovo virus)、奇图尔病毒(Chittoor virus)、加里萨病毒(Garissa virus)、KV-141病毒及阿里病毒(Ngari virus)。班姆巴血清群包括班姆巴病毒及蓬戈拉病毒(Pongola virus)。加利福尼亚血清群包括加利福尼亚脑炎病毒(California encephalitis virus)、查坦伽病毒(Chatanga virus)、印古病毒(Inkoo virus)、詹姆斯敦峡谷病毒(Jamestown Canyon virus)、杰里·斯劳病毒(Jerry Slough virus)、基思通病毒(Keystone virus)、卡坦加病毒(Khatanga virus)、拉克罗斯病毒(La Crosse virus)、腰鼓病毒(Lumbo virus)、梅劳病毒(Melao virus)、莫罗贝病毒(Morro Bay virus)、圣安吉洛病毒(San Angelo virus)、塞拉多纳沃病毒(Serrado Navio virus)、雪鞋野兔病毒(Snowshoe hare virus)、南河病毒(South Rivervirus)、塔赫纳病毒(Tahyna virus)及特里费塔图斯病毒(Trivittatus virus)。卡皮姆血清群包括阿卡拉病毒(Acara virus)、本内维德斯病毒(Benevides virus)及卡皮姆病毒(Capim virus)。冈比亚血清群包括阿拉胡埃拉病毒(Alajuela virus)、冈比亚病毒(Gamboa virus)、普韦布洛维耶霍病毒(Pueblo Viejo virus)及圣胡安病毒(San Juanvirus)。C组血清群包括但不限于布鲁肯尼亚病毒(Bruconha virus)、欧萨病毒(Ossavirus)、阿珀病毒(Apeu virus)、布鲁肯尼亚病毒(Brunconha virus)、卡拉珀鲁病毒(Caraparu virus)、宾塞斯病毒(Vinces virus)、马德里病毒(Madrid virus)、冈姆博林姆搏病毒(Gumbo limbo virus)、马里图巴病毒(Marituba virus)、穆鲁图库病毒(Murutucuvirus)、尼普约病毒(Nepuyo virus)、雷斯坦病毒(Restan virus)、伊塔奎病毒(Itaquivirus)及奥里博卡病毒(Oriboca virus)。瓜马血清群包括但不限于贝尔蒂奥加病毒(Bertioga virus)、比米提病毒(Bimiti virus)、卡纳内亚病毒(Cananeia virus)、瓜马病毒、瓜纳图巴病毒(Guaratuba virus)、伊蒂米林病毒(Itimirim virus)及米林病毒(Mirimvirus)。孔格尔血清群包括但不限于孔格尔病毒及王盖病毒(Wongal virus)。马普塔血清群包括但不限于水牛河病毒(Buffalo Creek virus)、马普塔病毒(Mapputta virus)、马普里克病毒(Maprik virus)、马兰比吉病毒(Murrumbidgee virus)及盐灰病毒(Salt Ashvirus)。米纳蒂特兰血清群包括但不限于米纳蒂特兰病毒及巴勒斯坦病毒(Palestinavirus)。尼扬多血清群包括但不限于前肢蚊病毒(Eretmapodites virus)及尼亚姆多病毒(Nyamdo virus)。奥利凡斯莱血清群包括但不限于博坦比病毒(Botambi virus)及奥利凡斯莱病毒(Olifanstlei virus)。帕托瓦斯血清群包括但不限于阿布拉斯病毒(Abrasvirus)、巴巴奥约病毒(Babahoyo virus)、帕哈约基病毒(Pahayokee virus)、帕托瓦斯病毒(Patois virus)及鲨鱼河病毒(Shark River virus)。西姆布血清群包括但不限于伊基托斯病毒(Iquitos virus)、贾托巴病毒(Jatobal virus)、莱尼尔病毒(Leanyer virus)、马德雷德蒂奥斯病毒(Madre de Dios virus)、奥罗波克病毒(Oropouche virus)、奥亚病毒(Oya virus)、蒂米里病毒(Thimiri virus)、阿卡斑病毒(Akabane virus)、蒂纳罗病毒(Tinaroo virus)、道格拉斯病毒(Douglas virus)、萨苏佩里病毒(Sathuperi virus)、艾罗病毒(Aino virus)、舒尼病毒(Shuni virus)、皮顿病毒(Peaton virus)、沙门达病毒(Shamonda virus)、施马伦贝格病毒(Schmallenberg virus)及西姆布病毒。太特血清群包括但不限于巴塔马病毒(Batama virus)及太特病毒。特洛克血清群包括但不限于姆波科病毒(M’Poko virus)、特洛克病毒(Turlock virus)及安布雷病毒(Umbre virus)。怀俄米亚血清群包括但不限于安亨比病毒(Anhembi virus)、卡乔埃拉·波塔拉病毒(CachoeiraPorteira virus)、亚科病毒(Iaco virus)、马卡乌病毒(Macaua virus)、索罗罗卡病毒(Sororoca virus)、塔亚苏病毒(Taiassui virus)、图坎杜巴病毒(Tucunduba virus)及怀俄米亚病毒(Wyeomyia virus)。未分类的血清群包括但不限于巴塔马病毒(Batamavirus)、贝尔蒙病毒(Belmont virus)、恩塞纳达病毒(Enseada virus)、埃斯特罗雷亚尔病毒(Estero Real virus)、罗讷病毒(Jurona virus)、肯科伊病毒(Kaeng Khei virus)及高旺山病毒(Kowanyama virus)。白蛉病毒属包括但不限于那不勒斯及西西里白蛉热病毒(Naples and Sicilian Sandfly Fever virus)及裂谷热病毒(Rift Valley Fevervirus)。蕃茄斑萎病毒属包括但不限于西红柿斑萎病毒型属及以下种：豆坏死花叶病毒、番椒黄化病毒、落花生芽坏死病毒、落花生环斑病毒、落花生黄斑病毒、凤仙花坏死斑病毒、鸢尾黄斑病毒、甜瓜黄斑病毒、花生芽坏死病毒、花生黄斑病毒、大豆脉坏死相关病毒、西红柿褪绿斑病毒、西红柿坏死环斑病毒、西红柿黄环病毒、西红柿环纹斑点病毒、西瓜芽坏死病毒、西瓜银斑驳病毒及西葫芦致死病毒。

黄病毒科病毒感染

在本发明的一个方面，提供一种方法，其包括向有需要的宿主(包括人类)施予化合物A晶型III，用于治疗或预防黄病毒科病毒感染。在一些非限制性实施方案中，黄病毒科的病毒属黄病毒属，包括但不限于登革热病毒、黄热病病毒、兹卡病毒及西尼罗病毒。在一些非限制性实施方案中，黄病毒属的病毒是登革热。在一些非限制性实施方案中，登革热是登革热1(DENV-1)。在一些非限制性实施方案中，登革热是登革热2(DENV-2)。在一些非限制性实施方案中，登革热是登革热3(DENV-3)。在一些非限制性实施方案中，登革热是登革热4(DENV-4)。在一些非限制性实施方案中，黄病毒属的病毒是脑炎，包括中欧脑炎、伊列乌斯病毒、墨累溪谷脑炎、圣路易斯脑炎、日本B型脑炎、羊跳跃病及俄罗斯春夏啮齿类动物脑炎。在一些非限制性实施方案中，黄病毒属的病毒是日本B型脑炎。

在替代性实施方案中，黄病毒属的病毒选自阿波伊病毒(Apoi virus)、阿罗阿病毒(Aroa virus)、巴马加病毒(Bamaga virus)、巴加扎病毒(Bagaza virus)、班齐病毒、博博衣病毒(Bouboui virus)、布卡拉沙蝙蝠病毒(Bukalasa bat virus)、卡西帕科利病毒(Cacipacore virus)、卡勒岛病毒(Carey Island virus)、牛骨山脊病毒(Cowbone Ridgevirus)、达喀尔蝙蝠病毒(Dakar bat virus)、埃杰山病毒(Edge Hill virus)、恩德培蝙蝠病毒(Entebbe bat virus)、加德格兹谷病毒(Gadgets Gully virus)、以色列火鸡脑膜炎病毒(Israel turkey meningoencephalomyelitis virus)、朱格拉病毒(Jugra virus)、朱蒂亚帕病毒(Jutiapa virus)、卡丹病毒(Kadam virus)、凯多各病毒(Kedougou virus)、科科百拉病毒、科坦戈病毒(Koutango virus)、科萨努森林病病毒、兰加特病毒(Langatvirus)、米班病毒(Meaban virus)、莫多克病毒(Modoc virus)、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒、恩塔亚病毒(Ntaya virus)、鄂木斯克出血热病毒(Omsk hemorrhagic fevervirus)、粉判蝙蝠病毒(Phnom Penh bat virus)、布氏病毒(Powassan virus)、里约布拉沃病毒、皇家农场病毒(Royal Farm virus)、萨博亚病毒(Saboya virus)、萨尔别霍病毒(SalVieja virus)、圣帕利塔病毒(San Perlita virus)、索马里滋里夫病毒(Saumarez Reefvirus)、塞皮克病毒(Sepik virus)、坦布苏病毒(Tembusu virus)、蜱传脑炎病毒、秋列尼病毒(Tyuleniy virus)、乌干达S病毒(Uganda S virus)、乌苏图病毒(Usutu virus)、韦塞尔斯布朗病毒(Wesselsbron virus)、雅温德病毒(Yaounde virus)及横须贺病毒(Yokosevirus)。

在一些非限制性实施方案中，黄病毒科的病毒属趋肝性病毒属。在一些非限制性实施方案中，趋肝性病毒属的病毒选自A型趋肝性病毒、B型趋肝性病毒、C型趋肝性病毒、D型趋肝性病毒、E型趋肝性病毒、F型趋肝性病毒、G型趋肝性病毒、H型趋肝性病毒、I型趋肝性病毒、J型趋肝性病毒、K型趋肝性病毒及西法卡趋肝性病毒(Sifaka pegivirus)。

黄病毒科的瘟疫病毒属感染主要包括家畜疾病，包括猪中的猪瘟、牛中的BVDV(牛病毒性腹泻病毒)及边界病病毒感染。

IX.组合及交替疗法

如本文所述的化合物A晶型III可在当前护理标准上施用，或可与健康照护提供者认为对患者有益的任何其他化合物或疗法组合或交替施用。组合和/或交替疗法可为治疗性的、辅助性的或姑息性的。

众所周知，在抗病毒剂长期治疗后，可出现病毒的耐药性变体。耐药性最通常地因编码病毒复制中使用的酶的基因的突变而出现。通过将化合物与另一种、或甚至两种或三种其他抗病毒化合物组合或交替施用，可延长、增强或恢复药物抗RNA病毒感染的功效，所述其他抗病毒化合物诱导与主要药物不同的突变或经由不同的路径起作用。或者，可通过所述组合疗法(若认为是协同的，则其可包括交替疗法)来改变药物的药代动力学、生物分布、半衰期或其他参数。由于公开的嘌呤核苷酸是聚合酶抑制剂，故向宿主施予所述化合物与例如以下的组合可能是有用的：

(1)蛋白酶抑制剂；

(2)另一聚合酶抑制剂；

(3)变构聚合酶抑制剂；

(4)干扰素α-2a，其可以是聚乙二醇化的或以其他方式修饰的，和/或为利巴韦林；

(5)非底物型抑制剂；

(6)解旋酶抑制剂；

(7)反义寡脱氧核苷酸(S-ODN)；

(8)适体；

(9)抗核酸酶核酶；

(10)iRNA，包括微小RNA及SiRNA；

(11)针对病毒的抗体、部分抗体或结构域抗体；或

(12)诱导宿主抗体应答的病毒性抗原或部分抗原。

SARS-CoV-2

目前针对由SARS-CoV-2病毒引起的疾病COVID-19仅有一种上市疫苗(Comirnaty,Pfizer-BioNTech)和一种上市药物(Veklury,remdesivir)。FDA已向另外两种疫苗(由Janssen Pharmaceuticals和Moderna Therapeutics生产)以及七种抗病毒药物颁发了紧急使用授权，包括莫诺拉韦、帕罗韦德(与利托那韦共同包装的nirmatrelvir)、Evusheld(与cilgavimab共同包装的tixagevimab)、Actemra(托珠单抗)、Sotrovimab、Bamlanivimab和Etesevimab以及REGEN-COV(卡西里维单抗和Imdevimab)。然而，由于SARS-CoV-2病毒奥密克戎变种的传播，FDA限制了Bamlanivimab和Etesevimab以及REGEN-COV的授权使用。随着新变种的不断发展，更多目前授权用于紧急使用的疫苗和药物可能会失效。

已观察到，COVID-19患者可经历疾病的不同阶段，且护理标准可基于患者呈现的疾病阶段或发展到的疾病阶段而不同。COVID-19值得注意的是免疫系统与凝血系统之间“交叉串扰”的发展。随着疾病进展，患者的免疫系统可产生过度反应，这可导致许多严重牵涉，包括细胞因子风暴。经由免疫系统与凝血系统之间的交叉串扰，患者可在身体的各个区域(包括呼吸系统、脑、心脏及其他器官)开始凝血。在COVID-19患者中观察到全身多处凝块，需要抗凝治疗。认为若不进行治疗及缓解疾病，则所述等凝块可导致长期或甚至永久性损害。

更具体地，COVID-19已被记载为进展经过疾病的三个一般阶段：阶段1(早期感染)、阶段2(肺部期)及阶段3(过度发炎期/细胞因子风暴)。

阶段1的特征在于非特异性且常为轻度的症状。病毒复制正在发生，且适当地立即开始用本文所述的化合物，或许与另一抗病毒疗法组合或交替治疗。也可施用干扰素-β以增强对病毒的先天免疫反应。因此，在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III以有效量与干扰素-β和/或附加性抗病毒药物组合或交替使用。

COVID-19的阶段2是肺部期，其中患者可经历急性低氧性呼吸衰竭。事实上，COVID-19的主要器官衰竭是低氧性呼吸衰竭。已显示，经由类固醇(例如地塞米松)的适度免疫抑制可有益于患有急性低氧性呼吸衰竭的患者和/或进行机械通气的患者。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III以有效量与皮质类固醇组合使用，皮质类固醇可为糖皮质激素。非限制性实例是布地奈德(Entocort EC)、倍他米松(Celestone)、泼尼松(Prednisone Intensol)、泼尼松龙(Orapred、Prelone)、阿赛松(关节内己酸丙炎松、病灶内己酸丙炎松、Kenalog)、甲基普赖苏浓(Medrol、Depo-Medrol、Solu-Medrol)、氢化可的松或地塞米松(Dexamethasone Intensol、DexPak 10天、DexPak 13天、DexPak 6天)。

阶段3，疾病的最后阶段，其特征在于进行性弥散性血管内凝血(DIC)，即一种在整个血流中形成小血凝块的病症。该阶段也可包括多器官衰竭(例如血管舒张性休克、心肌炎)。也观察到许多患者以“细胞因子风暴”对COVID-19感染的此种严重阶段起反应。DIC与细胞因子风暴之间确实存在双向的协同关系。为了对抗DIC，通常向患者施予抗凝剂，其可为例如间接凝血酶抑制剂或直接口服抗凝剂(”DOAC”)。非限制性实例是低分子量肝素、华法林、比伐卢定(Angiomax)、利伐沙班(Xarelto)、达比加群酯(Pradaxa)、阿哌沙班(Eliquis)或依杜沙班(Lixiana)。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III与抗凝血疗法组合或交替施用。在COVID患者的一些严重凝血情况下，可施予TPA(组织纤维蛋白溶酶原活化剂)。

已观察到，高含量的细胞因子介白素-6(IL-6)是COVID-19患者呼吸衰竭及死亡的先兆。为了治疗这样种可构成细胞因子风暴的免疫应答激增，可向患者施予靶向IL-6的单克隆抗体、药物抑制剂或蛋白质降解剂，例如结合至IL-6也结合至介导降解的蛋白质的双特异性化合物。抗体的实例包括托珠单抗(tocilizumab)、沙利姆单抗(sarilumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、奥洛组单抗(olokizumab)及克拉扎珠单抗(clazakizumab)。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III与托珠单抗或沙利姆单抗组合或交替施用。用于治疗免疫系统过度反应的免疫抑制药物的附加性非限制性实例包括杰纳斯(Janus)激酶抑制剂(托法替尼(Xeljanz))；钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素(Neoral、Sandimmune、SangCya))、他克莫司(AstagrafXL、Envarsus XR、Prograf))；mTOR抑制剂(西罗莫司(Rapamune)、依维莫司Afinitor、Zortress))；及IMDH抑制剂(硫唑嘌呤(Azasan、Imuran)、来氟米特(Arava)、霉酚(CellCept、Myfortic))。附加性抗体及生物剂包括阿巴西普(Orencia)、阿达木单抗(Humira)、anakinra(Kineret)、certolizumab(Cimzia)、etanercept(Enbrel)、戈利木单抗(Simponi)、英利昔单抗(Remicade)、依奇珠单抗(Taltz)、那他珠单抗(Tysabri)、利妥昔单抗(Rituxan)、苏金单抗(Cosentyx)、托珠单抗(Actemra)、优特克单抗(Stelara)、维多珠单抗(vedolizumab)(Entyvio)、巴利昔单抗(Simulect)及达利珠单抗(Zinbryta))。

IL-1阻断IL-6及其他促炎性细胞因子的产生。COVID患者有时也用抗IL-1疗法治疗以减少过度发炎反应，例如静脉施用anakinra。抗IL-1疗法通常可为例如靶向单克隆抗体、药物抑制剂或蛋白质降解剂，例如结合至IL-1也结合至介导降解的蛋白质的双特异性化合物。

患有COVID的患者通常会发生病毒性肺炎，其可导致细菌性肺炎。患有严重COVID-19的患者也可受败血症或“败血症休克”影响。对继发于COVID的细菌性肺炎或败血症的治疗包括施用抗生素，例如大环内酯抗生素，包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉或罗红霉素。附加性抗生素包括阿莫西林、多西环素、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、磺胺甲噁唑、甲氧苄氨嘧啶、阿莫西林、克拉维酸或左氧氟沙星。因此，在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III与抗生素(例如阿奇霉素)组合或交替施用。这些抗生素中的一些(例如阿奇霉素)具有独立的抗发炎性质。此类药物既可用作COVID患者的抗发炎剂，也对继发性细菌感染具有治疗效应。

治疗感染COVID-19的患者的一个独特挑战是，若患者需要机械通气，则需要相对长期的镇静，这可能持续长达或大于5天、10天或甚至14天。对于这样治疗期间的进行性疼痛，可依序添加止痛药，且对于进行性焦虑，可依序添加镇静剂。止痛药的非限制性实例包括乙酰氨基酚、氯胺酮和PRN阿片类药物(氢吗啡酮、芬太尼和吗啡)。镇静剂的非限制性实例包括褪黑激素、具有镇静作用的非典型抗精神病药(奥氮平、喹硫平)、丙泊酚或右美托咪定、氟哌啶醇和苯巴比妥。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III与止痛药(例如乙酰胺酚、氯胺酮、氢吗啡酮、芬太尼或吗啡)组合或交替施用。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III与镇静剂(例如褪黑激素、奥氮平、喹硫平、丙泊酚、右美托咪定、氟哌啶醇或苯巴比妥)组合或交替施用。

可用于治疗COVID患者的附加性药物包括但不限于法匹拉韦、芬戈莫德(Gilenya)、甲泼尼龙、贝伐单抗(Avastin)、Actemra(托珠单抗)、umifenovir、氯沙坦以及REGN3048和REGN3051或利巴韦林的单克隆抗体组合。这些药物或疫苗中的任一者可与本文提供的活性化合物组合或交替使用，以治疗对此敏感的病毒感染。

在一些非限制性实施方案中，本发明化合物以有效量与抗冠状病毒疫苗疗法(包括但不限于RNA-1273(Moderna,Inc.)、AZD-1222(straZeneca及University of Oxford)、BNT162(Pfizer及BioNTech)、CoronaVac(Sinovac)、NVX-CoV 2372(NovoVax)、SCB-2019(Sanofi及GSK)、ZyCoV-D(Zydus Cadila)、CoVaxin(Bharat Biotech)及JNJ-78436735(也称为Ad26.COV2.S，Janssen)组合使用。在另一实施方案中，本发明的化合物以有效量与被动抗体疗法或恢复期血浆疗法组合使用。

进入宿主细胞后，SARS-CoV-2基因组被宿主核糖体翻译成长多肽，然后裂解成病毒蛋白。有两种蛋白酶执行此功能：主蛋白酶(MPro)和木瓜蛋白酶样蛋白酶在另一实施方案中(PLPro)。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III以有效量与蛋白酶抑制剂组合使用。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III以有效量与SARS-CoV-2MPro蛋白酶抑制剂组合使用。SARS-CoV-2在另一实施方案中MPro在另一实施方案中蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括在另一实施方案中nirmatrelvir(帕罗韦德)、GC376、MAC-5576、PF-07304814在另一实施方案中和在另一实施方案中PF-00835231。

为了防止蛋白酶抑制剂的系统前代谢，将CYP3A4抑制剂与蛋白酶抑制剂抑制剂可能是有利的。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III以有效量与除CYP3A4抑制剂之外的蛋白酶抑制剂组合使用，所述蛋白酶抑制剂包括但不限于利托那韦、可比司他和酮康唑。

SARS-CoV-2不断突变，许多突变增加毒力和传播速度。抗病毒剂长期治疗后可能出现病毒的耐药变体。耐药性可能是由于编码病毒复制所用酶的基因突变而产生的。通过将化合物与另一种、或甚至两种或三种其他抗病毒化合物组合或交替施用，可延长、增强或恢复药物抗RNA病毒感染的功效，所述其他抗病毒化合物诱导与主要药物不同的突变或经由不同的路径起作用。

HCV

对于HCV的治疗，向宿主施予化合物A晶型III与例如以下的组合可能是有用的：

(1)蛋白酶抑制剂，例如NS3/4A蛋白酶抑制剂；

(2)另一NS5A抑制剂；

(3)另一NS5B聚合酶抑制剂；

(4)NS5B非底物型抑制剂；

(5)干扰素α-2a，其可以是聚乙二醇化的或以其他方式修饰的，和/或为利巴韦林；

(6)非底物型抑制剂；

(7)解旋酶抑制剂；

(8)反义寡脱氧核苷酸(S-ODN)；

(9)适体；

(10)抗核酸酶核酶；

(11)iRNA，包括微小RNA及SiRNA；

(12)针对病毒的抗体、部分抗体或结构域抗体，或

(13)诱导宿主抗体反应的病毒性抗原或部分抗原。

可进一步与化合物A晶型III组合或交替施用的附加性抗HCV剂的非限制性实例包括

(i)蛋白酶抑制剂，例如特拉匹韦(telaprevir)波普瑞韦(boceprevir)(VictrelisTM)、司美匹韦(simeprevir)(OlysioTM)、帕瑞他韦(paritaprevir)(ABT-450)、吉匹普韦(glecaprevir)(ABT-493)、利托那韦(ritonavir)(Norvir)、ACH-2684、AZD-7295、BMS-791325、丹诺普韦(danoprevir)、非利布韦(Filibuvir)、GS-9256、GS-9451、MK-5172、如杂西韦(Ruzasvir)(MK-8408)、赛妥布韦(Setrobuvir)、索瓦普韦(Sovaprevir)、替格布韦(Tegobuvir)、VX-135、VX-222、ALS-220及伏西瑞韦(voxilaprevir)。

(ii)NS5A抑制剂，例如ACH-2928、ACH-3102、IDX-719、达喀尔他韦(daclatasvir)、雷迪帕韦(ledispasvir)、维帕他韦(velpatasvir)(Epclusa)、艾尔巴韦(elbasvir)(MK-8742)、格拉瑞韦(grazoprevir)(MK-5172)及奥毕他韦(Ombitasvir)(ABT-267)；

(iii)NS5B抑制剂，例如AZD-7295、克立咪唑(Clemizole)、达沙布韦(dasabuvir)(Exviera)、ITX-5061、PPI-461、PPI-688、索非布韦(sofosbuvir)MK-3682及美西他滨(mericitabine)；

(iv)NS5B抑制剂，例如ABT-333及MBX-700；

(v)抗体，例如GS-6624；

(vi)组合药物，例如Harvoni(雷迪帕韦/索非布韦)；Viekira Pak(奥毕他韦/帕瑞他韦/利托那韦/达沙布韦)；Viekirax(奥毕他韦/帕瑞他韦/利托那韦)；G/P(帕瑞他韦及吉匹普韦)；TechnivieTM(奥毕他韦/帕瑞他韦/利托那韦)、Epclusa(索非布韦/维帕他韦)、Zepatier(艾尔巴韦及格拉瑞韦)、Mavyret(吉匹普韦及pibrentasvir)及Vosevi(索非布韦、维帕他韦及伏西瑞韦)。

在一些非限制性实施方案中，若施用化合物A晶型III以治疗导致肝癌或肝硬化的晚期C型肝炎病毒，则化合物A晶型III可与另一药物组合或交替施用，所述另一药物通常用于治疗肝细胞癌(HCC)，例如如Andrew Zhu于“New Agents on the Horizon inHepatocellular Carcinoma”Therapeutic Advances in Medical Oncology,V 5(1),January 2013,41-50中所述。其中宿主患有或处于患有HCC风险下的组合疗法的适宜化合物的实例包括抗血管生成剂、舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、雷莫芦单抗、贝伐单抗、西地尼布、帕唑帕尼、TSU-68、乐伐替尼、抗EGFR抗体、mTor抑制剂、MEK抑制剂、及组织蛋白去乙酰酶抑制剂、卡培他滨、顺铂、卡铂、阿霉素、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、奥沙利铂、拓扑替康及其他拓扑异构酶。在一些非限制性实施方案中，化合物A与如Ruzasvir(MK-8408)组合施予患有HCV感染的患者。

在一些非限制性实施方案中，组合部分中所述的附加性治疗剂以药学上可接受的盐(例如下述盐)的形式施用。因此，术语“盐”是指目前公开的化合物的相对无毒的无机及有机酸加成盐。这些盐可在化合物的最终分离及纯化期间制备，或通过单独使游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。碱性化合物能够与各种无机及有机酸形成多种不同盐。碱性化合物的酸加成盐是通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以常用方式产生盐来制备的。游离碱形式可通过使盐形式与碱接触并以常用方式分离游离碱来再生。游离碱形式可在一些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上不同于其各自的盐形式。药学上可接受的碱加成盐可利用金属或胺(例如碱金属及碱土金属氢氧化物、或有机胺)形成。用作阳离子的金属的实施方案包括但不限于钠、钾、镁、钙等。适宜的胺的实例包括但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺及普鲁卡因。酸性化合物的碱加成盐是通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以常用方式产生盐来制备。游离酸形式可通过使盐形式与酸接触并以常用方式分离游离酸来再生。游离酸形式可在一些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上稍微不同于其各自的盐形式。

盐可由无机酸硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物(例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸)、磷等来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐及羟乙磺酸盐等。盐也可由有机酸(例如脂肪族一羧酸及二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷烃二酸、芳香族酸、脂香族及芳香族磺酸等)来制备。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可包括基于碱金属及碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离子，以及非毒性铵、四级铵及胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。也考虑胺基酸的盐，例如精胺酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。参见，例如，Berge et al.,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19，其以引用的方式并入本文。

附加性RNA病毒的治疗

目前批准用于治疗流行性感冒的药物是金刚烷胺、金刚乙胺、巴洛沙韦磷酸奥司他韦/>扎那米韦/>及帕拉米韦/>这些药物中的任一者可与本文提供的活性化合物组合或交替使用，以治疗对此敏感的病毒感染。

目前，尚无批准用于西尼罗病毒的药物。建议医师提供强化支持疗法，其可涉及住院、静脉内输液、使用呼吸机辅助呼吸、控制癫痫发作、脑肿胀、恶心及呕吐的药物，以及使用抗生素防止细菌感染使疾病恶化。这突出了本发明化合物用于病毒医学治疗的重要性。

此外，没有针对寨卡病毒的疫苗或特异性治疗。相反，重点是缓解症状，包括休息、补液和对乙酰氨基酚治疗发热和疼痛。

也没有针对登革热的疫苗或特异性治疗。对这些感染的支持性情形包括补液及止痛药、以及乙酰胺酚、阿斯匹林及类固醇消炎药以治疗发热及其他症状。

黄热病疫苗(YF-Vax)由Sanofi Pasteur,Inc.生产，建议9岁及以上前往高风险地区(包括南美和非洲)的人士使用。在一些非限制性实施方案中，化合物A晶型III与YF-vax组合施予宿主。黄热病尚无治疗方法，但重点是缓解发烧、肌肉疼痛和脱水。由于存在内出血的风险，不建议使用阿司匹林和非甾体抗炎药。

实施例

实施例1.化合物A晶型III的制备

将化合物B(150g)添加至丙酮(180mL)中，并在20-30℃下搅拌混合物，以提供溶液。然后，在15-20℃下缓慢添加硫酸(12.6g,0.5eq)，固体逐渐沉淀。将混合物在15-20℃下搅拌30分钟，随后在40-45℃下搅拌4-5小时。将混合物冷却至25-30℃，并在此温度下搅拌1小时，然后过滤混合物。用丙酮(150mL)冲洗所得滤饼。

在30-40℃下将湿材料溶解在甲醇(150ml)中。添加丙酮(450ml)，然后在40-45℃下缓慢添加附加性丙酮。将混合物在40-45℃下搅拌8-10小时，然后冷却至25-30℃。过滤混合物，并用丙酮(150mL)冲洗所得滤饼。湿化合物A晶型III的XRPD图谱示于图1中，且峰列于表1中。表中的峰对应于图1中编号的峰。

将湿物质在30-35℃下真空干燥4-5小时，然后在50-60℃下真空干燥约15小时，以提供干燥的化合物A晶型III(130g)，产率87％。化合物A晶型III的XRPD图谱示于图2中，且峰列于表2中。表中的峰对应于图2中编号的峰。

表1.湿化合物A晶型III的XRPD峰

表2.干燥的化合物A晶型III的XRPD峰

可替代地，化合物晶型III也通过将化合物A(2g)装入甲醇(4ml)及丙酮(24ml)的混合物中来制备。将混合物在30℃下搅拌20小时。过滤后，将湿材料在60℃下非真空干燥20小时，以得到化合物A晶型III(1.7g，产率85％)。

实施例2.另外的化合物A形式的制备

除了晶型III，还制备了化合物A的四种其他晶型，晶型I-II及IV-V。每种晶型的溶剂及条件提供于表3中，且每种晶型的分析结果提供于表4中。五种晶型的XRPD重叠示于图3中。下文记载了每种形式的制备。

表3.化合物A形式晶型I-V的说明及条件

表4.化合物A形式晶型I-V的分析结果

晶型I

将化合物B(50g)装入甲醇(100mL)及丙酮(150mL)中。将混合物加热至约50℃，以提供透明溶液。缓慢添加硫酸(4g)，且混合物保持为溶液。在50-55℃下缓慢添加丙酮(600mL)后，将混合物冷却至25-30℃并在此温度下搅拌16-20小时。白色固体在36℃开始沉淀。然后通过抽吸收集固体，并用甲醇及丙酮的混合溶剂(10±150mL)冲洗滤饼。将所述材料在55℃下非真空干燥18小时，得到40g化合物A晶型I，产率75％。晶型I的XRPD图谱示于图4中。

可替代地，晶型I也是通过将化合物B(5g)添加至丙酮(60mL)中制备的。在20-30℃下搅拌混合物，以提供澄清溶液。在15-20℃下缓慢添加硫酸(0.42g，0.5eq)。在添加期间，固体逐渐沉淀。将混合物在15-20℃下搅拌30分钟，然后在30-45℃下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃。过滤后，用丙酮(10mL)冲洗滤饼。将湿物质在40℃下非真空干燥2小时，然后在60℃下非真空干燥20小时，以提供化合物A晶型I(4.8g，产率96％)。

晶型II

将化合物A(50g)装入异丙醇(500mL)中，并将混合物加热至50-55℃，以提供澄清溶液。然后缓慢添加乙酸异丙酯(250mL)，且混合物保持为溶液。添加化合物A(100mg)晶种。搅拌1小时后，一些固体逐渐沉淀，随后缓慢添加乙酸异丙酯(250mL)。将混合物在45-50℃下搅拌20小时后，加热停止，且温度缓慢降至约25-30℃。然后过滤固体，用乙酸异丙酯(50mL)洗涤，并在25-30℃下真空干燥4小时。然后研磨所述物质，并继续在60℃下真空干燥16小时，以提供化合物A晶型II(45g，90％产率)。晶型II的XRPD图谱示于图5中。

晶型III

替代实施例1中记载的程序，将化合物A(100g)装入甲醇(100mL)中，并将混合物加热至50℃，以提供透明溶液。然后在45-50℃下缓慢添加丙酮(300mL)。滴加后系统保持完全溶解。然后添加100mg化合物A晶型III的晶种。搅拌1小时后，固体逐渐沉淀。在45-50℃下在1小时内在搅拌下缓慢添加丙酮(300mL)。添加后，将混合物在40-45℃下搅拌18小时。随后加热停止，且温度缓慢降至约25-30℃。过滤固体，用丙酮(100mL)洗涤，并在60℃下真空干燥16小时，得到90g化合物A晶型III，产率90％。

晶型IV

将化合物A(120g)装入乙酸甲酯(1200mL)中，然后将混合物在约55℃下浆化20小时。随后加热停止，且温度缓慢降至约25-30℃。然后过滤固体，用乙酸甲酯(100mL)洗涤，并在60℃下真空干燥18小时，得到105g化合物A晶型IV，产率87.5％。晶型IV的XRPD图谱示于图6中。

晶型V

将化合物A(100g)装入乙酸乙酯(1000mL)中，然后将混合物在约78℃下浆化20小时。随后加热停止，且温度缓慢降至约25-30℃。然后过滤固体，用乙酸乙酯(100mL)洗涤，并在60℃下真空干燥16小时，得到96g化合物A晶型V，产率96％。晶型V的XRPD图谱示于图7中。

在替代性程序中，将化合物B(75g)添加至乙酸乙酯(750mL)中，并将混合物加热至60-65℃，以提供澄清溶液。然后在60-65℃下不经稀释缓慢添加硫酸(6.45g，0.5eq)，且在添加过程中固体逐渐沉淀。将所得混合物加热至约78℃，随后在此温度下搅拌20小时。然后将混合物冷却至25-30℃，并在此温度下搅拌3小时。通过抽吸收集白色固体，用乙酸乙酯(100mL)冲洗滤饼。在60℃下非真空干燥5小时后，使用刀片磨机研磨所述材料。所述材料再次在55℃下非真空干燥16小时。

实施例3.由化合物A大规模制备化合物A晶型III

在20-30℃下向配备有机械搅拌器的5L圆底烧瓶中装入丙酮(3200g，4000mL，10V)。接着，添加化合物A(200g)，从而提供悬浮液。然后将混合物在55-58℃下加热并搅拌1小时，随后在5min内添加第二批化合物A(200g)。将混合物在55-58℃下加热并搅拌16小时，然后在4小时的时段内冷却至20-25℃，并在20-25℃下再搅拌2小时。过滤固体(控制环境湿度≤40％)，然后用丙酮(400mL，1vol)冲洗，以湿滤饼提供化合物A(980g)。

向10L四颈玻璃烧瓶配备温度计，并在10-20℃下将正庚烷(6000ml)装入烧瓶中。在10-20℃下一次性装入化合物A(980g，湿滤饼)。将混合物在0-5℃下搅拌2小时。通过过滤收集固体，以产生白色固体状湿滤饼(1.1kg)。将湿滤饼放入两个托盘(30*40cm)中，并在35℃下在真空烘箱(-0.09MPa)中干燥20小时。在55℃下在真空(-0.09MPa)下继续干燥8小时。在55℃下在真空(-0.090MPa)中继续干燥16小时以提供化合物A晶型III，收率90％。

实施例3的产品的XRPD图谱示于图8中。

实施例4.由化合物B大规模制备化合物A晶型III

在20-30℃的内部温度下向配有机械搅拌器、加料漏斗及温度计的5L三颈玻璃烧瓶中装入丙酮(2000g，2500mL，10V)。在搅拌下一次性装入化合物B(250g，通过滴定90％分析)。在20-30℃下搅拌约5min后，形成澄清溶液。然后，向溶液中装入活性炭(7.5g)，且将所得混合物在20-30℃下搅拌30分钟。过滤活性炭并用丙酮(200g，250mL，1V)洗涤。

将滤液添加至5L三颈玻璃烧瓶中。在20-30℃下在2小时内将硫酸(98％w/w，19.3g，0.5eq)逐滴添加至溶液中。使悬浮液在20-25℃下老化30分钟，然后加热至55-58℃并老化16小时。然后在3hr内将悬浮液冷却至25℃(冷却速率为5-10℃/小时)，并在25℃下老化1小时。过滤固体(保持湿度低于40％)。在环境温度下用丙酮(400g，500mL，2V)洗涤湿滤饼，以得到化合物A湿滤饼(480g)。

在10-20℃下向配备有温度计的10L四颈玻璃烧瓶中添加正庚烷(3750ml)。在10-20℃下将化合物A湿滤饼(480g)一次性添加至反应器中。将混合物在0-5℃下搅拌2小时。通过过滤收集固体，以产生灰白色固体状化合物A(450g，湿滤饼)。将湿滤饼装载至托盘上，并在35℃下在真空烘箱(-0.09MPa)中干燥20小时。烘箱温度升至50℃，将化合物在真空(-0.09MPa)下干燥8小时。在50℃下在真空(-0.09MPa)中继续干燥16小时，以提供化合物A晶型III(产率：85％)。实施例4的产品的XRPD图谱示于图9中。

实施例5.使用无定形API产生的化合物A片剂vs由晶型III API制得的片剂的溶出度

根据美国药典<711>标准化溶解度试验测定溶出，使用篮式装置(USP装置I)。在USP装置I中将上述化合物A晶型III和化合物A无定形的片剂分散于0.1N HCl中。在不同时间点取样并通过UHPLC-UV进行分析以量化已溶解的化合物A的量。

条件如下。

UHPLC检测和溶出度测定的条件

溶出度研究中所用的片剂是根据如下方法制备的：

颗粒制备：

向V型共混机中添加一半的SMCC、胶态二氧化硅和一半的交联羧甲基纤维素钠。然后将混合物共混。向该混合物中添加甘露醇，并将所得混合物混合并过筛。将硬脂酸镁过筛，然后添加到共混物中并共混。然后收集共混物并造粒。

片剂制备：

将颗粒添加到V型共混机中，然后添加过筛的交联羧甲基纤维素钠和SMCC。将混合物共混，然后添加过筛的硬脂酸镁。将所得混合物共混，然后压制成片剂。

实施例6.在25℃±2℃、60％RH±5％RH下5kg批次的晶型III的稳定性

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当通过HPLC-UV测量时，化合物A晶型III在约25℃及约60％RH下储存经三个月的过程未显示出可测得的降解。这种有利的化学稳定性是相较于需要冷藏的化合物的无定形形式(包括喷雾干燥无定形形式)的改进。化合物A晶型III也不会明显地从大气中吸收水份或在储存后改变密度。这些性质有利于化合物在临床试验或临床应用中的使用。

实施例7.在40℃±2℃、75％RH±5％RH下5kg批次的晶型III的稳定性

在升高的温度及湿度下对化合物A晶型III的稳定性进行进一步研究。这些条件对于活性医药成分的储存是较不理想的，且可导致加速降解。然而，即使在这些条件下，化合物A晶型III经三个月也未显示出可测得的降解。

实施例8.0.1kg批次的晶型III的稳定性

对较小批次的化合物A晶型III实施附加性稳定性研究。这些研究在设定为25℃及60％RH、40℃及75％RH的稳定室中实施，持续长达8周。在其他实施方案中，研究可实施长达4周、长达2周及长达1周。稳定性研究也在环境条件、15-25℃、不控制湿度下实施。该研究实施12个月，且化合物A晶型III的纯度无可测得的降低。

实施例9.化合物A晶型III药物组合物1

向V型共混机中加入一半Prosolv SMCC 90LM并共混1分钟。向其中加入化合物A晶型III、Aerosil 200、Ac-Di-Sol SD-711和另一半Prosolv SMCC 90LM。然后将混合物共混3分钟。加入Pearlitol100SD并将所得混合物共混3分钟。然后将混合物通过US12目筛过筛。随后将Ligamed MF-2V通过US20目筛过筛并加入到混合物中。将所得混合物共混2分钟。将所得混合物双层装袋，其中干燥剂包插入袋之间，并密封在桶中储存。

辊压实机设有光滑辊、微型料斗、1.0mm筛网、2mm间隙宽度、5kN/cm的压实力及1转/分钟的辊速度。然后将化合物A共混物添加至料斗中，在处理期间视需要重新填充。将辊压实机的材料收集在干燥制粒袋中。

经由US12目筛筛选颗粒外Ac-Di-Sol SD-711及Prosolv SMCC90LM，并将其与粒状材料共混3分钟。接下来，经由US20目筛筛选LIGAMED MF-2-V并将其添加至共混物中。将所得混合物共混2分钟。

实施例10.化合物A晶型III药物组合物2

向V型共混机添加一半的Vivapur 105并共混一分钟。向其中添加化合物A晶型III、另一半Vivapur 105、Aerosil 200及Ac-Di-Sol SD-711，并共混3分钟。然后向共混物中添加Emcompress(无水)并进一步共混3分钟。然后经由US12目筛筛选共混物。然后LIGAMED MF-2-V经由US20目筛被筛选并被添加至共混物中。将所得混合物共混2分钟。将所得混合物双层装袋，其中干燥剂包插入袋之间，并密封在桶中储存。

辊压实机设有光滑辊、微型料斗、1.0mm筛网、2mm间隙宽度、5kN/cm的压实力及1转/分钟的辊速度。然后将化合物A共混物添加至料斗中，在处理期间视需要重新填充。将辊压实机的材料收集在干燥制粒袋中。

经由US12目筛筛选颗粒外Ac-Di-Sol SD-711及Prosolv SMCC90LM，并将其与粒状材料共混3分钟。接下来，经由US20目筛筛选LIGAMED MF-2-V并将其添加至共混物中。将所得混合物共混2分钟，随后收集在袋中。

实施例11.化合物A晶型III药物组合物3

在实施例11-14中，当提到275mg和550mg片剂时，其为不含半硫酸盐的核苷酸的重量。

化合物A晶型III药物组合物3的制备可遵循实施例9及10中所述的程序来实施。

实施例12.化合物A晶型III药物组合物4

化合物A晶型III药物组合物4的制备可遵循实施例9及10中所述的程序来实施。

实施例13.化合物A晶型III药物组合物

化合物A晶型III药物组合物5的制备可遵循实施例9及10中所述的程序来实施。

实施例14.化合物A晶型III药物组合物6

化合物A晶型III药物组合物6的制备可遵循实施例9及10中所述的程序来实施。

本说明书已参照本发明的实施方案加以记载。然而，本领域技术人员知晓，可在不背离如下权利要求范围中所述的本发明的范畴的情况下作出各种修改及改变。因此，本说明书应视作说明性而非限定性意义，且所有此等修改均意欲囊括于本发明范畴之中。

Claims (87)

1.一种经分离的结晶形态的化合物A晶型III，其中化合物具有以下结构：

2.如权利要求1所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括以下2θ值：5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°。

3.如权利要求1所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少六个2θ值。

4.如权利要求1所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少四个2θ值。

5.如权利要求1所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少三个2θ值。

6.如权利要求1所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、7.3±0.2°、8.9±0.2°、10.4±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少两个2θ值。

7.如权利要求3-6中任一项所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、13.6±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少一个2θ值。

8.如权利要求1所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、8.9±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的至少一个2θ值。

9.如权利要求1所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°、8.9±0.2°和21.8±0.2°的至少一个2θ值。

10.如权利要求1所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱包括选自5.2±0.2°和21.8±0.2°的至少一个2θ值。

11.如权利要求1所述的化合物A晶型III，其特征在于，XRPD图谱至少包括5.2±0.2°的2θ值。

12.一种药物组合物，其包含如权利要求1－11中任一项所述的化合物A晶型III和药学上可接受的载体。

13.如权利要求12所述的药物组合物，其为适于口服施用的固体剂型。

14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述固体剂型是片剂。

15.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述固体剂型是胶囊。

16.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含至少约400mg的化合物A晶型III。

17.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含至少约500mg的化合物A晶型III。

18.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含至少约600mg的化合物A晶型III。

19.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含至少约700mg的化合物A晶型III。

20.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含至少约900mg的化合物A晶型III。

21.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含至少约1200mg的化合物A晶型III。

22.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含约600mg至约1200mg之间的化合物A晶型III。

23.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含约400mg至约1000mg之间的化合物A晶型III。

24.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含约500mg至约800mg之间的化合物A晶型III。

25.如权利要求12-15中任一项所述的药物组合物，其包含至少约900mg至约1200mg的化合物A晶型III。

26.一种药物组合物，其由化合物A晶型III和一种或多种赋形剂制备。

27.如权利要求12-26中任一项所述的药物组合物，其包含甘露醇。

28.如权利要求12-27中任一项所述的药物组合物，其包含微晶纤维素。

29.如权利要求12-28中任一项所述的药物组合物，其包含硅化微晶纤维素。

30.如权利要求12-29中任一项所述的药物组合物，其包含胶态二氧化硅。

31.如权利要求12-30中任一项所述的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠。

32.如权利要求12-31中任一项所述的药物组合物，其包含硬脂酸镁。

33.如权利要求12-32中任一项所述的药物组合物，其包含微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

34.如权利要求12-33中任一项所述的药物组合物，其包含微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

35.如权利要求12-34中任一项所述的药物组合物，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

36.如权利要求12-35中任一项所述的药物组合物，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

37.如权利要求12-36中任一项所述的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒内赋形剂。

38.如权利要求12-37中任一项所述的药物组合物，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒外赋形剂。

39.如权利要求12-38中任一项所述的药物组合物，其包含硬脂酸镁作为颗粒内赋形剂。

40.如权利要求12-39中任一项所述的药物组合物，其包含硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。

41.如权利要求12-40中任一项所述的药物组合物，其包含无水磷酸氢钙。

42.一种固体剂型，其包含权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III和一种或多种赋形剂。

43.如权利要求42所述的固体剂型，其包含甘露醇。

44.如权利要求42或43所述的固体剂型，其包含微晶纤维素。

45.如权利要求42-44中任一项所述的固体剂型，其包含硅化微晶纤维素。

46.如权利要求42-45中任一项的固体剂型，其包含胶态二氧化硅。

47.如权利要求42-46中任一项所述的固体剂型，其包含交联羧甲基纤维素钠。

48.如权利要求42-47中任一项所述的固体剂型，其包含硬脂酸镁。

49.如权利要求42-48中任一项所述的固体剂型，其包含微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

50.如权利要求42-49中任一项所述的固体剂型，其包含微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

51.如权利要求42-50中任一项所述的固体剂型，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒内赋形剂。

52.如权利要求42-51中任一项所述的固体剂型，其包含硅化微晶纤维素作为颗粒外赋形剂。

53.如权利要求42-52中任一项所述的固体剂型，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒内赋形剂。

54.如权利要求42-53中任一项所述的固体剂型，其包含交联羧甲基纤维素钠作为颗粒外赋形剂。

55.如权利要求42-54中任一项所述的固体剂型，其包含硬脂酸镁作为颗粒内赋形剂。

56.如权利要求42-55中任一项所述的固体剂型，其包含硬脂酸镁作为颗粒外赋形剂。

57.如权利要求42-56中任一项所述的固体剂型，其包含无水磷酸氢钙。

58.如权利要求12-57中任一项所述的药物组合物或固体剂型，其每天施用一次。

59.如权利要求12-57中任一项所述的药物组合物或固体剂型，其每天施用两次。

60.如权利要求12-57中任一项所述的药物组合物或固体剂型，其每天施用三次。

61.如权利要求12-60中任一项所述的药物组合物或固体剂型，其中至少约90％的所述化合物A晶型III在30分钟内溶出于水性溶剂中。

62.如权利要求61所述的药物组合物或固体剂型，其中具有化合物A晶型III的所述剂型在20分钟内至少约98％溶出。

63.如权利要求61所述的药物组合物或固体剂型，其中具有化合物A晶型III的所述剂型在20分钟内至少约99％溶出。

64.如权利要求12-63中任一项所述的药物组合物或固体剂型，其在环境温度下经1年保持至少约90％的纯度。

65.如权利要求12-64中任一项所述的药物组合物或固体剂型，其在环境温度下经1年保持至少约98％的纯度。

66.如权利要求12-64中任一项所述的药物组合物或固体剂型，其在环境温度下经1年保持至少约99％的纯度。

67.如权利要求12-66中任一项所述的药物组合物或固体剂型，其不需要冷藏储存。

68.一种治疗SARS-CoV-2的方法，其包括向有需要的宿主施予有效量的如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III，任选地在药学上可接受的载体中。

69.一种治疗HCV的方法，其包括向有需要的宿主施予有效量的如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III，任选地在药学上可接受的载体中。

70.如权利要求68或69所述的方法，其中化合物A晶型III以适于口服给药的固体剂型施用。

71.如权利要求68-70中任一项所述的方法，其中所述宿主是人。

72.如权利要求68-71中任一项所述的方法，其中化合物A晶型III与另一种治疗性化合物组合施用。

73.一种治疗HCV的方法，其包括向有需要的宿主施予如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III与蛋白酶抑制剂的组合，任选地在药学上可接受的载体中。

74.如权利要求73所述的方法，其中所述化合物A晶型III和所述蛋白酶抑制剂在不同的剂型中。

75.如权利要求73所述的方法，其中所述化合物A晶型III和所述蛋白酶抑制剂在单一剂型中。

76.如权利要求74或75所述的方法，其中所述一种剂型或多种剂型适于口服施用。

77.如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III或权利要求12-67中任一项所述的药物组合物或固体剂型在制备用于治疗SARS-CoV-2的药物中的用途。

78.如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III或权利要求12-67中任一项所述的药物组合物或固体剂型在制备用于治疗HCV的药物中的用途。

79.如权利要求77或78所述的用途，其中化合物A晶型III以适于口服给药的固体剂型施用。

80.如权利要求77-79中任一项所述的用途，其中所述宿主是人。

81.如权利要求77-80中任一项所述的用途，其中化合物A晶型III与另一种治疗性化合物组合施用。

82.一种喷雾干燥的固体分散体，其使用如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III制备。

83.一种粒状分层的固体分散体，其使用如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III制备。

84.一种如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III的制备方法，其包括以下步骤：在丙酮中浆化所述AT-527半硫酸盐，除去所述丙酮，在庚烷中浆化，随后干燥。

85.一种如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III的制备方法，其包括在热丙酮中浆化，冷却和过滤以提供湿滤饼，随后将其在冷却的庚烷中浆化、过滤并干燥。

86.一种如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III的制备方法，其包括在甲醇和丙酮中结晶。

87.一种如权利要求1-11中任一项所述的化合物A晶型III的制备方法，其包括在甲醇中溶解化合物A，并随后缓慢加入丙酮，接着加热、冷却，然后过滤。